DE19919793A1 - Neue Sulfonamide - Google Patents
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Abstract
Die vorliegende Erfindung betrifft neue Verbindungen, die als Arzneimittel geeignet sind, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel, insbesondere als antivirale Mittel.
Description
Die vorliegende Erfindung betrifft neue Verbindungen, die als Arzneimittel geeignet
sind, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel, insbe
sondere als antivirale Mittel.
α,β-Naphthyl verknüpfte Phenylsulfonamide sind überwiegend aus phototechnischen
Publikationen bekannt [vgl. hierzu JP-06 122 669-A2, EP-684 51 S-A 1; JP-
59 174 836-A2, DE-29 02 074, US-3 925 347, US-4 035 401, US-3 622 603, US-
3 482 971, EP-284 130].
Die WO 90/09 787 offenbart Sulfonamide als Radio- oder Chemosensibilisierungs
mittel und ihre Verwendung bei der Behandlung von Tumoren.
Außerdem ist die Verbindung N-[4-[[[5-(Dimethylamino)-1-naphthalenyl]sulfonyl]-
amino]phenyl]-acetamid bekannt (J. Inst. Chem. (India) (1976), 48, Pt 6, 280-5).
Die Erfindung betrifft Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
worin
R1 für eine Gruppe steht, die aus den folgenden Formeln ausgewählt wird
R1 für eine Gruppe steht, die aus den folgenden Formeln ausgewählt wird
worin
---- für eine Einfach- oder eine Doppelbindung steht,
R3 für Wasserstoff, (C1-C6)Alkyl oder (C3-C6)Cycloalkyl steht, die jeweils durch 1 bis 3 Substituenten substituiert sein können, die aus der Gruppe ausgewählt werden, die besteht aus Hydroxy, Halogen, Amino, Mono- oder Di(C1-C6)-alkylamino, (C1-C6)Alkanoylamino, (C1-C6)Alkanoyloxy, (C1-C6)Alkanoyl, Carboxy, (C1-C6)Alkoxy carbonyl, Carbamoyl, Mono- oder Di(C1-C6)alkylaminocarbonyl und Cyano, oder
R3 für (C6-C10)Arylsulfonyl, (C6-C10)Arylcarbonyl steht, deren (C6- C10)Arylgruppe jeweils durch 1 bis 3 Substituenten substituiert sein kann, die aus der Gruppe ausgewählt werden, die besteht aus Halo gen, (C1-C3)Alkyl, Carboxy, (C1-C3)Alkoxycarbonyl, Carbamoyl, Mono- oder Di(C1-C6)alkylamino-carbonyl, Cyano, Hydroxy und (C1-C3)Alkoxy, oder
R3 für (C1-C6)Alkanoyl, (C1-C6)Alkylsulfonyl, (C3-C6)Cycloalkylcar bonyl, Camphersulfonyl oder (C3-C6)Cycloalkylsulfonyl steht, oder
R3 für R4-X-CO- oder R4-X-CS- steht, worin
X für O, S. NR5 steht, worin R5 für Wasserstoff oder (C1-C3)Alkyl steht, und
R4 für (C1-C6)Alkyl, (C3-C6)Cycloalkyl, (C6-C10)Aryl oder 5- bis 10-gliedriges Heteroaryl steht, und
R2 für
---- für eine Einfach- oder eine Doppelbindung steht,
R3 für Wasserstoff, (C1-C6)Alkyl oder (C3-C6)Cycloalkyl steht, die jeweils durch 1 bis 3 Substituenten substituiert sein können, die aus der Gruppe ausgewählt werden, die besteht aus Hydroxy, Halogen, Amino, Mono- oder Di(C1-C6)-alkylamino, (C1-C6)Alkanoylamino, (C1-C6)Alkanoyloxy, (C1-C6)Alkanoyl, Carboxy, (C1-C6)Alkoxy carbonyl, Carbamoyl, Mono- oder Di(C1-C6)alkylaminocarbonyl und Cyano, oder
R3 für (C6-C10)Arylsulfonyl, (C6-C10)Arylcarbonyl steht, deren (C6- C10)Arylgruppe jeweils durch 1 bis 3 Substituenten substituiert sein kann, die aus der Gruppe ausgewählt werden, die besteht aus Halo gen, (C1-C3)Alkyl, Carboxy, (C1-C3)Alkoxycarbonyl, Carbamoyl, Mono- oder Di(C1-C6)alkylamino-carbonyl, Cyano, Hydroxy und (C1-C3)Alkoxy, oder
R3 für (C1-C6)Alkanoyl, (C1-C6)Alkylsulfonyl, (C3-C6)Cycloalkylcar bonyl, Camphersulfonyl oder (C3-C6)Cycloalkylsulfonyl steht, oder
R3 für R4-X-CO- oder R4-X-CS- steht, worin
X für O, S. NR5 steht, worin R5 für Wasserstoff oder (C1-C3)Alkyl steht, und
R4 für (C1-C6)Alkyl, (C3-C6)Cycloalkyl, (C6-C10)Aryl oder 5- bis 10-gliedriges Heteroaryl steht, und
R2 für
steht,
worin
R6 (C2-C6)Alkenyl oder (C1-C8)Alkyl ist, das gegebenenfalls ein bis dreifach gleich oder verschieden durch Amino, geschütztes Amino, (C1-C4)Alkylamino, Hydroxy, Cyano, Halogen, Azido, Nitro, Trifluormethyl, Carboxyl oder Phenyl substituiert ist, wobei Phenyl seinerseits bis zu zweifach, gleich oder verschie den durch Nitro, Halogen, Hydroxy, (C1-C4)Alkyl oder (C1-C4)Alkoxy substituiert sein kann, oder
R6 für Reste der Formeln
worin
R6 (C2-C6)Alkenyl oder (C1-C8)Alkyl ist, das gegebenenfalls ein bis dreifach gleich oder verschieden durch Amino, geschütztes Amino, (C1-C4)Alkylamino, Hydroxy, Cyano, Halogen, Azido, Nitro, Trifluormethyl, Carboxyl oder Phenyl substituiert ist, wobei Phenyl seinerseits bis zu zweifach, gleich oder verschie den durch Nitro, Halogen, Hydroxy, (C1-C4)Alkyl oder (C1-C4)Alkoxy substituiert sein kann, oder
R6 für Reste der Formeln
steht,
worin
L für eine geradkettige oder verzweigte Alkandiylgruppe mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen steht,
Q für (C1-C6)Alkyl steht, das gegebenenfalls durch Car boxyl substituiert ist, oder
für Reste der Formeln
worin
L für eine geradkettige oder verzweigte Alkandiylgruppe mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen steht,
Q für (C1-C6)Alkyl steht, das gegebenenfalls durch Car boxyl substituiert ist, oder
für Reste der Formeln
steht,
worin
a die Zahl 1 oder 2 bedeutet,
R8 Wasserstoff bedeutet,
R9 (C3-C8)Cycloalkyl, (C6-C10)Aryl oder Wasser stoff bedeutet, oder (C1-C8)Alkyl bedeutet,
wobei das (C1-C8)Alkyl gegebenenfalls durch Cyano, Methylthio, Hydroxy, Mercapto, Guani dyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR12R13 oder R14-OC- substituiert ist,
worin
R12 und R13 unabhängig voneinander Wasser stoff, (C1-C8)Alkyl oder Phenyl bedeu ten,
und
R14 Hydroxy, Benzyloxy, (C1-C6)Alkoxy oder die oben aufgeführte Gruppe -NR12R13 bedeutet,
oder das (C1-C8)Alkyl gegebenenfalls durch (C3-C8)-Cycloalkyl oder durch (C6-C10)Aryl substi tuiert ist, das seinerseits durch Hydroxy, Halo gen, Nitro, (C1-C8)-Alkoxy oder durch die Gruppe NR12R13 substituiert ist,
worin R12 und R13 die oben angegebene Bedeu tung haben,
oder das (C1-C8)Alkyl gegebenenfalls durch einen 5- bis 6-gliedrigen stickstoffhaltigen Heterocyclus oder durch Indolyl substituiert ist, worin die entsprechenden -NH-Funktionen gegebenenfalls durch (C1-C6)-Alkyl substituiert oder durch eine Aminoschutzgruppe geschützt sind,
R10 und R11 gleich oder verschieden sind und Wasser stoff oder eine Aminoschutzgruppe bedeuten,
R7 für Wasserstoff oder für einen Rest der Formel
worin
a die Zahl 1 oder 2 bedeutet,
R8 Wasserstoff bedeutet,
R9 (C3-C8)Cycloalkyl, (C6-C10)Aryl oder Wasser stoff bedeutet, oder (C1-C8)Alkyl bedeutet,
wobei das (C1-C8)Alkyl gegebenenfalls durch Cyano, Methylthio, Hydroxy, Mercapto, Guani dyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR12R13 oder R14-OC- substituiert ist,
worin
R12 und R13 unabhängig voneinander Wasser stoff, (C1-C8)Alkyl oder Phenyl bedeu ten,
und
R14 Hydroxy, Benzyloxy, (C1-C6)Alkoxy oder die oben aufgeführte Gruppe -NR12R13 bedeutet,
oder das (C1-C8)Alkyl gegebenenfalls durch (C3-C8)-Cycloalkyl oder durch (C6-C10)Aryl substi tuiert ist, das seinerseits durch Hydroxy, Halo gen, Nitro, (C1-C8)-Alkoxy oder durch die Gruppe NR12R13 substituiert ist,
worin R12 und R13 die oben angegebene Bedeu tung haben,
oder das (C1-C8)Alkyl gegebenenfalls durch einen 5- bis 6-gliedrigen stickstoffhaltigen Heterocyclus oder durch Indolyl substituiert ist, worin die entsprechenden -NH-Funktionen gegebenenfalls durch (C1-C6)-Alkyl substituiert oder durch eine Aminoschutzgruppe geschützt sind,
R10 und R11 gleich oder verschieden sind und Wasser stoff oder eine Aminoschutzgruppe bedeuten,
R7 für Wasserstoff oder für einen Rest der Formel
steht,
worin
R8', R9', R10' und R11' die oben angegebene Bedeutung von R8, R9, R10 und R11 haben und mit dieser gleich oder verschieden sind,
und deren Salze.
worin
R8', R9', R10' und R11' die oben angegebene Bedeutung von R8, R9, R10 und R11 haben und mit dieser gleich oder verschieden sind,
und deren Salze.
Die erfindungsgemäßen Stoffe können auch als Salze vorliegen. Im Rahmen der Er
findung sind physiologisch unbedenkliche Salze bevorzugt.
Physiologisch unbedenkliche Salze können Salze der erfindungsgemäßen Verbin
dungen mit anorganischen oder organischen Säuren sein. Bevorzugt werden Salze
mit anorganischen Säuren wie beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure,
Phosphorsäure oder Schwefelsäure, oder Salze mit organischen Carbon- oder Sulfon
säuren wie beispielsweise Essigsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Äpfelsäure, Zitro
nensäure, Weinsäure, Milchsäure, Benzoesäure, oder Methansulfonsäure, Ethansul
fonsäure, Phenylsulfonsäure, Toluolsulfonsäure oder Naphthalindisulfonsäure.
Physiologisch unbedenkliche Salze können ebenso Metall- oder Ammoniumsalze der
erfindungsgemäßen Verbindungen sein. Besonders bevorzugt sind z. B. Natrium-,
Kalium-, Magnesium- oder Calciumsalze, sowie Ammoniumsalze, die abgeleitet sind
von Ammoniak, oder organischen Aminen, wie beispielsweise Ethylamin, Di-bzw.
Triethylamin, Di- bzw. Triethanolamin, Dicyclohexylamin, Dimethylaminoethanol,
Arginin, Lysin, Ethylendiamin oder 2-Phenylethylamin.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können in ver
schiedenen stereochemischen Formen auftreten, die sich entweder wie Bild und
Spiegelbild (Enantiomere), oder die sich nicht wie Bild und Spiegelbild (Diastereo
mere) verhalten. Die Erfindung betrifft sowohl die Antipoden als auch die Racem
formen sowie die Diastereomerengemische. Die Racemformen lassen sich ebenso
wie die Diastereomeren in bekannter Weise in die stereoisomer einheitlichen
Bestandteile trennen.
Weiterhin können bestimmte Verbindungen in tautomeren Formen vorliegen. Dies ist
dem Fachmann bekannt, und derartige Verbindungen sind ebenfalls vom Umfang der
Erfindung umfaßt.
(C1-C6)Alkyl steht im Rahmen der Erfindung im allgemeinen für geradkettige oder
verzweigtkettige Kohlenwasserstoffreste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Entspre
chend stehen (C1-C4)Alkyl bzw. (C1-C3)Alkyl im Rahmen der Erfindung im allge
meinen für geradkettige oder verzweigtkettige Kohlenwasserstoffreste mit 1 bis 4,
bzw. 1 bis 3 Kohlenstoffatomen. Es seien beispielsweise genannt: Methyl, Ethyl, Pro
pyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl, tert.-Butyl, Pentyl, Isopentyl, Hexyl und
Isohexyl.
(C3-C6)Cycloalkyl steht für Cycloalkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen schließt
beispielsweise ein: Cyclopropyl, Cyclopentyl und Cyclohexyl. Bevorzugt ist Cyclo
propyl.
Die (C1-C6)Alkoxygruppe, wie sie in der vorliegenden Erfindung verwendet wird,
und wie sie auch in den Definitionen (C1-C6)Alkoxycarbonyl verwendet wird,
schließt beispielsweise geradkettige oder verzweigtkettige Alkoxygruppen mit 1 bis
6 Kohlenstoffatomen ein, besonders bevorzugt Alkoxygruppen mit 1 bis 4 Kohlen
stoffatomen ((C1-C4)Alkoxy), noch bevorzugter Alkoxygruppen mit 1 bis 3 Kohlen
stoffatomen ((C1-C3)Alkoxy). Beispielsweise können erwähnt werden Methoxy,
Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, Isobutoxy, Pentoxy, Isopentoxy, Hexoxy und
Isohexoxy. Bevorzugt ist Methoxy, Ethoxy und Propoxy.
Mono- oder Di(C1-C6)Alkylamino schließt im Rahmen der Erfindung solche ein,
deren Alkylgruppen 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweisen. Dabei kann es sich um
symmetrische oder unsymmetrische Alkylaminogruppen handeln, wie beispielsweise
Dimethylamino, Diethylamino, Methyl, Ethylamino usw. Dies gilt auch für den
Mono- oder Di(C1-C6)Alkylamino-Teil in der Mono- oder Di(C1-C6)-Alkylamino
carbonyl-Gruppe.
(C6-C10)Aryl steht im Rahmen der Erfindung für einen aromatischen Rest mit 6 bis
10 Kohlenstoffatomen. Bevorzugte Arylreste sind Phenyl und Naphthyl.
5- bis 10-gliedriges Heteroaryl steht im Rahmen der Erfindung für 5- bis 10-gliedrige
Heteroatome enthaltende Ringe, die 1 bis 8 Heteroatome im Ring enthalten können,
die ausgewählt werden aus O, S und N und schließen beispielsweise ein Pyridyl,
Furyl, Thienyl, Pyrrolyl, Imidazolyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Isoxazolyl, Triazolyl,
Thiadiazolyl, Pyridazinyl, Pyrazinyl, Pyrimidinyl, Indolicenyl, Indolyl,
Benzo[b]thienyl, Benzimdiazolyl, Pyridoimidazolyl, Indazolyl, Chinolyl,
Isochinolyl, Naphthyridinyl, Chinazolinyl, etc.
5- bis 6-gliedrige stickstoffhaltige Heterocyclen schließen beispielsweise ein: Pyrro
lidin, Piperidin, Piperazin, Morpholin, Pyridyl, Furyl, Thienyl, Pyrolyl, Imidazolyl,
Pyrazolyl, Pyrazinyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl, etc.
Halogen schließt im Rahmen der Erfindung Fluor, Chlor, Brom und Iod ein. Bevor
zugt sind Chlor oder Fluor.
Bezüglich (C6-C10)Arylsulfonyl und -carbonyl sei auf die oben erwähnten Defini
tionen für (C6-C10)Aryl verwiesen.
(C1-C6)Alkanoyl sowie (C1-C6)Alkanoyl in der Definition (C1-C6)Alkanoyloxy und
(C1-C6)Alkanoylamino steht im Rahmen der Erfindung für geradkettiges oder ver
zweigtkettiges Alkanoyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise seien
erwähnt: Formyl, Acetyl, Propanoyl, Butanoyl" Pentanoyl, Pivaloyl und Hexanoyl.
Mit dem Begriff "Alkandiylgruppe mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen" werden hier
geradkettige oder verzweigtkettige Kohlenwasserstoff-Gruppen bezeichnet, die an
zwei Positionen mit weiteren Resten verknüpft sind. Beispiele für Alkandiylgruppen
sind: -CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-, -C(CH3)2-CH2-, -CH(CH3)-CH2-, -C(CH3)2-
CH2-CH2-, -CH(CH3)-CH2-CH2 etc.
Aminoschutzgruppen im Rahmen der Erfindung sind die üblichen in der Peptid-
Chemie verwendeten Aminoschutzgruppen.
Hierzu gehören bevorzugt: Benzyloxycarbonyl, 3,4-Dimethoxybenzyloxycarbonyl,
3,5-Dimethoxybenzyloxycarbonyl, 2,4-Dimethoxybenzyloxycarbonyl, 4-Methoxy
benzyloxycarbonyl, 4-Nitrobenzyloxycarbonyl, 2-Nitrobenzyloxycarbonyl, 2-Nitro-
4,5-dimethoxybenzyloxycarbonyl, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Propoxy
carbonyl, Isopropoxycarbonyl, Butoxycarbonyl, Isobutoxycarbonyl, tert.Butoxy
carbonyl, Allyloxycarbonyl, Vinyloxycarbonyl, 2-Nitrobenzyloxycarbonyl, 3,4,5-
Trimethoxybenzyloxycarbonyl, Cyclohexoxycarbonyl, 1,1-Dimethylethoxycarbonyl,
Adamantylcarbonyl, Phthaloyl, 2,2,2-Trichlorethoxycarbonyl, 2,2,2-Trichlor-tert
butoxycarbonyl, Menthyloxycarbonyl, Phenoxycarbonyl, 4-Nitrophenoxycarbonyl,
Fluorenyl-9-methoxycarbonyl, Formyl, Acetyl, Propionyl, Pivaloyl, 2-Chloracetyl,
2-Bromacetyl, 2,2,2-Trifluoracetyl, 2,2,2-Trichloracetyl, Benzoyl, 4-Chlorbenzoyl,
4-Brombenzoyl, 4-Nitrobenzoyl, Phthalimido, Isovaleroyl oder Benzyloxymethylen,
4-Nitrobenzyl, 2,4-Dinitrobenzyl oder 4-Nitrophenyl.
In einer bevorzugten Ausführungform schließt die Erfindung Verbindungen der For
meln ein
worin R1 und R2 die oben angegebene Bedeutung haben.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungform schließt die Erfindung Verbindungen
der allgemeinen Formel (I) ein, worin:
R1 für eine Gruppe steht, die aus den Formeln ausgewählt wird:
R1 für eine Gruppe steht, die aus den Formeln ausgewählt wird:
worin
---- für eine Einfach- oder eine Doppelbindung steht, und
R3 die oben angegebene Bedeutung besitzt,
und deren Salze.
---- für eine Einfach- oder eine Doppelbindung steht, und
R3 die oben angegebene Bedeutung besitzt,
und deren Salze.
In einer bevorzugten Ausführungform schließt die Erfindung Verbindungen der all
gemeinen Formel (I) ein, worin:
R3 für Wasserstoff, (C1-C6)Alkyl oder (C1-C6)Alkanoyl steht, und
R2 für
R3 für Wasserstoff, (C1-C6)Alkyl oder (C1-C6)Alkanoyl steht, und
R2 für
steht,
worin
R6 (C1-C5)Alkyl ist, das gegebenenfalls durch Halogen oder Hydroxy substituiert ist, und
R7 Wasserstoff ist,
und deren Salze.
worin
R6 (C1-C5)Alkyl ist, das gegebenenfalls durch Halogen oder Hydroxy substituiert ist, und
R7 Wasserstoff ist,
und deren Salze.
In einer bevorzugten Ausführungform schließt die Erfindung Verbindungen der all
gemeinen Formel (I) ein, worin R6 tert.-Butyl ist, das gegebenenfalls durch Halogen
oder Hydroxy substituiert ist, und deren Salze.
Die Erfindung betrifft weiterhin Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der
Formel (I).
Im Verfahren (A) setzt man Verbindungen der allgemeinen Formel (II)
worin R1 wie oben definiert ist, mit Verbindungen der allgemeinen Formel (III)
worin R2 wie oben definiert ist, zu Verbindungen der allgemeinen Formel (I) um.
Die Reaktion wird bevorzugt in Gegenwart von Basen, wie Pyridin, Triethylamin
und Hünig Base etc. durchgeführt.
Die Reaktion wird bevorzugt in einem Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran, 1,4-
Dioxan, Dichlormethan, etc. durchgeführt.
Die Reaktion wird bevorzugt in einem Temperaturbereich von -10°C bis 70°C
durchgeführt.
Die Reaktion wird bevorzugt bei Normaldruck durchgeführt.
Im Verfahren (B) setzt man Verbindungen der allgemeinen Formel (Ia):
worin R2 wie oben definiert ist, und
R1a für eine Gruppe steht, die aus den folgenden Formeln ausgewählt wird:
R1a für eine Gruppe steht, die aus den folgenden Formeln ausgewählt wird:
mit Verbindungen der Formel (IV):
R3-A (IV)
worin R3 wie oben definiert ist und A eine übliche Abgangsgruppe ist, in an sich
bekannter Weise in Gegenwart einer Base zu Verbindungen der allgemeinen Formel
(Ib) um:
worin R2 wie oben definiert ist und R1b für eine Gruppe steht, die aus den folgenden
Formeln ausgewählt wird:
worin R3 wie oben definiert ist.
A stellt dabei eine übliche, in nukleophilen Substitutionsreaktionen verwendete
Abgangsgruppe dar, wie z. B. Halogen (z. B. Chlor, Brom, Jod), OTs (Ts = Tosyl)
und OMes (Mes = Mesyl).
In der Reaktion bevorzugte Basen sind tertiäre Amine, wie Pyridin, Hünig Base etc.,
Alkalihydroxid und Alkalicarbonat.
Die Reaktion wird bevorzugt in inerten Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran, 1,4-
Dioxan, Dichlormethan, Dimethylformamid etc. durchgeführt.
Die Reaktion wird bevorzugt in einem Temperaturbereich von -10°C bis 100°C
durchgeführt.
Die Reaktion wird bevorzugt bei Normaldruck durchgeführt.
Im Verfahren (C) setzt man Verbindungen der allgemeinen Formel (Ic)
worin R2 wie oben definiert ist und R1c für eine Gruppe steht, die aus den folgenden
Formeln ausgewählt wird:
worin R3 wie oben definiert ist, durch Oxidation mit DDQ (2,3-Dichlor-5,6-dicyano
para-benzochinon) in an sich bekannter Weise zu Verbindungen der allgemeinen
Formel (Id) um:
worin R2 wie oben definiert ist, R1d für eine Gruppe steht, die aus den folgenden
Formeln ausgewählt wird:
worin R3 wie oben definiert ist.
Die Reaktion wird bevorzugt in einem Lösungsmittel wie 1,4-Dioxan oder 1,2-
Dichlorethan durchgeführt.
Die Reaktion wird bevorzugt in einem Temperaturbereich von Raumtemperatur bis
zum Siedepunkt des jeweiligen Lösemittels bei Normaldruck durchgeführt.
Die Reaktion wird bevorzugt bei Normaldruck durchgeführt.
Im Verfahren (D) setzt man Verbindungen der allgemeinen Formel (Ie)
worin R2 wie oben definiert ist und R1e die folgende Formeln aufweist:
in an sich bekannter Weise in Gegenwart von Wasser mit Alkalimetallhydroxiden zu
Verbindungen der Formel (Ia) um.
Alkalimetallhydroxiden schließen dabei beispielsweise Lithiumhydroxid, Natrium
hydroxid, Kaliumhydroxid, etc. ein, wobei Lithiumhydroxid bevorzugt ist.
Die Reaktion wird bevorzugt in homogenen wässrigen Lösemittelsystemen durchge
führt.
Die Reaktion wird bevorzugt in einem Temperaturbereich von Raumtemperatur bis
70°C durchgeführt.
Die Reaktion wird bevorzugt bei Normaldruck durchgeführt.
Im Verfahren (E) setzt man Verbindungen der allgemeinen Formel (If)
worin R2 wie oben definiert ist und R1f die folgende Formeln aufweist:
worin R3b für (C1-C6)Alkanoyl steht, in an sich bekannter Weise mit komplexen
Metallhydriden zu Verbindungen der allgemeinen Formel (Ig) um:
worin R2 wie oben definiert ist und R1g die folgende Formeln aufweist:
worin R3c für (C1-C6)Alkyl steht.
In der Reaktion bevorzugt verwendete komplexe Metallhydride sind Lithiumalumi
niumhydrid, Diisobutylaluminiumhydrid, etc.
Die Reaktion wird bevorzugt in einem Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran, 1,4-
Dioxan etc. durchgeführt.
Die Reaktion wird bevorzugt in einem Temperaturbereich von -50°C bis 40°C
durchgeführt.
Die Reaktion wird bevorzugt bei Normaldruck durchgeführt.
Die erfindungsgemäßen Verfahren können durch folgende Reaktionschemata illu
striert werden.
Die Darstellung der Indol- und Indolin-Verbindungen kann wie folgt erfolgen:
Aus den unsubstituierten Indol- und Indolinverbindungen (R3 = Wasserstoff) sind
dann durch Umsetzung mit R3-A die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) wie
oben beschrieben erhältlich.
Die Isoindolinverbindungen sind z. B. nach folgendem Schema erhältlich:
Aus den unsubstituierten Isoindolinverbindungen (R3 = Wasserstoff) sind dann durch
Umsetzung mit R3-A die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) wie oben
beschrieben erhältlich.
Die Herstellung der Sulfonylchlorid-Ausgangsverbindungen der Formel (II) wird
durch folgendes Reaktionsschema illustriert:
Dabei erfolgt die Herstellung des Sulfonylchlorids 1 z. B. gemäß A. L. Borrer, E.
Chinoporos, M. Filosa, S. R. Herrchen, C. R. Petersen, C. A. Stern, J. Org. Chem.
53, 2047 (1988).
Die Herstellung des Sulfonylchlorids 3 kann in Analogie zur obigen Umsetzung
erfolgen.
Die Herstellung des Sulfonylchlorids 2 erfolgt z. B. gemäß P. R. Carlier, M. P.
Lockshin, M. P. Filosa, J. Org. Chem. 59, 3232 (1994).
Aus diesen Verbindungen sind dann nach Umsetzung mit den Aminen der Formel
(III), Verseifen der Acetylgruppe z. B. mit LiOH/H2O und anschließender Umsetzung
mit R3-A die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) erhältlich.
Die Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (III) wird beispielsweise
anhand folgenden Reaktionsschemas erläutert:
Darin bedeutet Pyr. Pyridin.
Die Herstellung des Anilins 4 erfolgt z. B. gemäß US-Patent Nr. 3979202.
Die Herstellung des Anilins 6 erfolgt z. B. gemäß S. Rajappa, R. Sreenivasan, A.
Khalwadekar, J. Chem. Res. Miniprint 5, 1657 (1986).
Die Herstellung des Anilins 7 erfolgt z. B. gemäß WO 9631462.
Die Herstellung des Anilins 8 erfolgt z. B. gemäß R. W. Hartmann, M. Reichert, S.
Goehring, Eur. J. Med. Chem Chim. Ther. 29, 807 (1994).
Die Herstellung der Aniline 5 und 9 erfolgt in analoger Weise.
Bezüglich der genauen Reaktionsbedingungen sei auf die Beispiele und Ausgangs
beispiele verwiesen.
Die Erfindung betrifft weiterhin Verbindungen der Formel (I) zur Verwendung als
Arzneimittel.
Die Erfindung betrifft weiterhin eine pharmazeutische Zusammensetzung, die eine
Verbindung der allgemeinen Formel (I) in Mischung mit mindestens einem pharma
zeutisch verträglichen Träger oder Exzipienten umfaßt.
Die Erfindung betrifft weiterhin die Verwendung der Verbindung der allgemeinen
Formel (I) zur Herstellung eines Arzneimittels.
Die Erfindung betrifft weiterhin die Verwendung einer Verbindung der allgemeinen
Formel (I) zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von viralen Infektio
nen, insbesondere Infektionen durch Cytomegalieviren.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formeln (I) zeigen ein nicht
vorhersehbares überraschendes Wirkspektrum. Sie zeigen eine antivirale Wirkung
gegenüber Vertretern der Gruppe der Herpes viridae, besonders gegenüber dem
humanen Cytomegalievirus (HCMV). Sie eignen sich somit zur Behandlung und
Prophylaxe von Erkrankungen, die durch Herpes-Viren, insbesondere Erkrankungen,
die durch humanes Cytomegalievirus (HCMV) hervorgerufen werden.
Die Anti-HCMV-Wirkung wurde in einem Screening-Testsystem in 96-Well-Mikro
titerplatten unter Zuhilfenahme von humanen embryonalen Lungenfibroblasten
(HELF)-Zellkulturen bestimmt. Der Einfluß der Substanzen auf die Ausbreitung des
cytopathogenen Effektes wurde im Vergleich zu der Referenzsubstanz Ganciclovir
(CymeveneR-Natrium), einem klinisch zugelassenen anti-HCMV-Chemotherapeuti
kum, bestimmt (EC50, entsprechend der effektiven Konzentration, bei der eine 50%-
ige Inhibierung der Virusaktivität erreicht wird).
Die in DMSO (Dimethylsulfoxid) gelösten Substanzen (50 mM) werden auf Mikro
titerplatten (96-Well) in Doppelbestimmungen (4 Substanzen/Platte) untersucht.
Toxische und cytostatische Substanzwirkungen werden dabei miterfaßt (CC50, ent
sprechend der Konzentration, bei der die Hälfte der Zellen aufgrund der
Substanzgabe zerstört werden). Nach den entsprechenden Substanzverdünnungen
(1 : 2) auf der Mikrotiterplatte wird eine Suspension von 50-100 HCMV-infizierten
HELF-Zellen und 30 × 105 nichtinfizierten HELF-Zellen in Eagle's MEM mit 10%
fötalem Kälberserum in jedes Näpfchen gegeben, und die Platten bei 37°C in einem
CO2-Brutschrank über mehrere Tage inkubiert. Nach dieser Zeit ist der Zellrasen in
den substanzfreien Viruskontrollen, ausgehend von 50-100 infektiösen Zentren,
durch den cytopathogenen Effekt des HCMV völlig zerstört (100% CPE). Nach einer
Anfärbung mit Neutralrot und Fixierung mit Formalin/Methanol werden die Platten
mit Hilfe eines Projektions-Mikroskopes (Plaque-Viewer) ausgewertet.
Im folgenden werden die Ergebnisse für zwei beispielhafte Verbindungen gegeben:
Die erfindungsgemäßen Verbindungen stellen somit wertvolle Wirkstoffe zur
Behandlung und Prophylaxe von Erkrankungen dar, die durch humanes Cytomega
lievirus ausgelöst werden. Als Indikationsgebiete können beispielsweise genannt
werden:
- 1. Behandlung und Prophylaxe von HCMV-Infektionen bei AIDS-Patienten (Retinitis, Pneumonitis, gastrointestinale Infektionen).
- 2. Behandlung und Prophylaxe von Cytomegalievirus-Infektionen bei Knochen mark- und Organtransplantationspatienten, die an einer HCMV-Pneumonitis, Enzephalitis, sowie an gastrointestinalen und systemischen HCMV-Infektio nen oft lebensbedrohlich erkranken.
- 3. Behandlung und Prophylaxe von HCMV-Infektionen bei Neugeborenen und Kleinkindern.
- 4. Behandlung einer akuten HCMV-Infektion bei Schwangeren.
5 Wochen alte männliche Mäuse, Stamm NOD/LtSz-Prkdc(scid)/J, wurden von
einem kommerziellen Züchter (The Jackson Lab., Bar Harbor) bezogen. Die Tiere
wurden unter sterilen Bedingungen (einschließlich Einstreu und Futter) in Isolatoren
gehalten.
Murines Cytomegalievirus (MCMV), Stamm Smith, wurde in vivo (BALB/c) passa
giert und über eine fraktionierte Zentrifugation aufgereinigt. Der Titer wurde mit
Hilfe eines Plaqueassays auf primären embryonalen Mäusefibroblasten untersucht.
Die Infektion der Mäuse erfolgte mit einer Dosis von 5 × 105 pfu in einem Gesamt
volumen von 0,2 ml intraperitoneal. Diese Dosis führt bei 100% der infizierten Tiere
nach ca. 11 Tagen zum Tode.
24 Stunden nach der Infektion wurden die Mäuse über einen Zeitraum von 8 Tagen
zweimal täglich (morgens und abends) per os mit Substanz behandelt. Die Dosis
betrug 25 mg/kg Körpermasse, das Applikationsvolumen 10 ml/kg Körpermasse. Die
Formulierung der Substanzen erfolgte in Form einer 0,5%igen Tylosesuspension. 16
Stunden nach der letzten Substanzapplikation wurden die Tiere schmerzlos getötet
und Speicheldrüse, Leber und Niere entnommen.
Aus 25 mg der Gewebe wurde über Phenol/Chloroform-Extraktion genomische DNA
aufgereinigt. Die Quantifizierung der DNA erfolgte photometrisch und mit Hilfe der
Formel OD260 × 50 = mg/ml.
Die Reinheit der DNA wurde über den Quotienten OD260/OD280 kontrolliert und die
DNA anschließend mit Tris-EDTA pH = 8,0 eingestellt.
Die Quantifizierung der MCMV-DNA erfolgte mittels DNA-Dot-Blot-Hybridisie
rung. Als Sonde wurde ein Digoxygenin-gelabeltes (Boehringer-Mannheim, eben
falls aufgeführte Puffer, wenn nicht anders beschrieben) 1,2 kb Fragment aus dem
Bereich MCMV, Smith, HindIII J, verwendet. Die Detektion der Signale erfolgte
mittels Chemolumineszenz. Dafür wurde die Membran für 3 Minuten in 1 × Digoxy
genin-Waschpuffer 1 gewaschen. Im Anschluß wurden die Filter für 30 Minuten bei
Raumtemperatur unter Schütteln in 1 × Digoxygenin Blockierungslösung inkubiert.
Die Filter wurden danach für 30 Minuten in 20 ml/100 cm2 Membran mit der Anti-
DIG-Alkalische-Phosphatase-Konjugatlösung (1 : 20000 in 1 × Digoxygenin Blockie
rungslösung) inkubiert. 2 je 15 Minuten dauernde Waschschritte mit 1 × Digoxy
genin-Waschpuffer schlossen sich an. Es folgten 5 Minuten Äquilibrierung der Filter
in 1 × Digoxygenin-Detektionspuffer und die Detektion mittels 1 ml/100 cm2 Mem
branfläche 1 : 100 verdünnte CDP-Star-Lösung. Nach Ausstreichen der CDP-Star-
Lösung und 5 minütiger Inkubation in einer dunklen Box erfolgte der Nachweis der
Chemolumineszenz bzw. die Auswertung mittels Röntgenfilm (Kodak) oder
Lumilmager (Boehringer Mannheim).
Alle Ergebnisse wurden statistisch gesichert (Varianzanalyse mittels Statistika;
StatSoft Inc.).
Die neuen Wirkstoffe können in bekannter Weise in die üblichen Formulierungen
überführt werden, wie Tabletten, Dragees, Pillen, Granulate, Aerosole, Sirupe, Emul
sionen, Suspensionen und Lösungen, unter Verwendung inerter, nicht-toxischer,
pharmazeutisch geeigneter Trägerstoffe oder Lösemittel. Hierbei soll die therapeu
tisch wirksame Verbindung jeweils in einer Konzentration von etwa 0,5 bis
90 Gew.-% der Gesamtmischung vorhanden sein, d. h. in Mengen, die ausreichend
sind, um den angegebenen Dosierungsspielraum zu erreichen.
Die Formulierungen werden beispielsweise hergestellt durch Verstrecken der Wirk
stoffe mit Lösemitteln und/oder Trägerstoffen, gegebenenfalls unter Verwendung
von Emulgiermitteln und/oder Dispergiermitteln, wobei z. B. im Fall der Benutzung
von Wasser als Verdünnungsmittel gegebenenfalls organische Lösemittel als Hilfs
lösemittel verwendet werden können.
Die Applikation erfolgt in üblicher Weise, vorzugsweise oral, parenteral oder
topisch, insbesondere perlingual, intravenös oder intravital gegebenenfalls als Depot
in einem Implantat.
Für den Fall der parenteralen Anwendung können Lösungen der Wirkstoffe unter
Verwendung geeigneter flüssiger Trägermaterialien eingesetzt werden.
Im allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, bei intravenöser Applikation
Mengen von etwa 0,001 bis 10 mg/kg, vorzugsweise etwa 0,01 bis 5 mg/kg Körper
gewicht zur Erzielung wirksamer Ergebnisse zu verabreichen, und bei oraler Appli
kation beträgt die Dosierung etwa 0,01 bis 25 mg/kg, vorzugsweise 0,1 bis 10 mg/kg
Körpergewicht.
Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den genannten Mengen
abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit vom Körpergewicht bzw. der Art des Appli
kationsweges, vom individuellen Verhalten gegenüber dem Medikament, der Art von
dessen Formulierung und dem Zeitpunkt bzw. Intervall, zu welchem die Verabrei
chung erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der
vorgenannten Mindestmenge auszukommen, während in anderen Fällen die
genannnte obere Grenze überschritten werden muß. Im Falle der Applikation größe
rer Mengen kann es empfehlenswert sein, diese in mehreren Einzelgaben über den
Tag zu verteilen.
Gegebenenfalls kann es sinnvoll sein, die erfindungsgemäßen Verbindungen mit
anderen Wirkstoffen zu kombinieren.
N-Acetyl-indolin-5-sulfonylchlorid wurde nach Literaturverfahren (A. L.
Borrer, E. Chinoporos, M. Filosa, S. R. Herrchen, C. R. Petersen, C. A. Stern,
J. Org. Chem. 53, 2047 (1988)) ebenso wie N-Acetyl-indolin-6-
sulfonylchlorid (P. R. Carlier, M. P. Lockshin, M. P. Filosa, J Org. Chem. 59,
3232 (1994)). N-Acetylisoindolin-5-sulfonylchlorid wurde aus N-
Acetylisoindolin und Chlorsulfonsäure in Analogie zu N-Acetyl-indolin-5-
sulfonylchlorid hergestellt.
Die erforderlichen Aniline wurden nach Literaturverfahren hergestellt (Mon
santo, US-A 3 979 202, S. Rajappa, R. Sreenivasan, A. Khalwadekar, J.
Chem. Res. Miniprint 5, 1657 (1986), WO 96/31462, R. W. Hartmann, M.
Reichert, S. Göring, Eur. J. Med. Chem. Chim. Ther. 29, 807 (1994)) wie in
den obigen Schemata dargestellt.
Eine Lösung von 3,50 g (16,65 mmol) N-3-Fluor-2,2-dimethylpropanoyl)-1,3-diami
nobenzol in 10 ml trockenem THF wurde tropfenweise zu einer Lösung von 3,93 g
(15,13 mmol) N-Acetyl-indolin-5-sulfonylchlorid und 5,99 g (75,67 mmol) Pyridin
in 50 ml trockenem THF bei 0°C gegeben. Das Eisbad wurde entfernt, und das
Rühren wurde bei Raumtemperatur für 24 Stunden fortgesetzt. Dann wurde das
Lösungsmittel und überschüssiges Pyridin im Vakuum entfernt. Die resultierende
Aufschlämmung wurde mit einer Mischung von 25 ml Ether, 5 ml Ethylacetat und 2-
molarer wäßriger Salzsäure behandelt. Das kristalline Produkt wurde isoliert und
nacheinander mit Wasser und Ether gewaschen. 4,90 g (11,30 mmol, 75% Ausbeute)
eines schwach blaß rosafarbenen Feststoffes wurden erhalten.
Rf: 0.40 (Ethylacetat).
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 10.09 (1H, s), 9.31 (1H, s), 8.07 (1H, d), 7.62 (1H, s), 7.61 (1H, d), 7.53 (1H, t), 7.24 (1H, dd), 7.11 (1H, t), 6.78 (1H, dd), 4.49 (2H, d), 4.11 (2H, t), 3.13 (2H, t), 2.13 (3H, s), 1.22 (6H, s). MS (ESI+, CH3CN/H2O/CH3CO2H, m/z): 434.2 (M+H+).
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 10.09 (1H, s), 9.31 (1H, s), 8.07 (1H, d), 7.62 (1H, s), 7.61 (1H, d), 7.53 (1H, t), 7.24 (1H, dd), 7.11 (1H, t), 6.78 (1H, dd), 4.49 (2H, d), 4.11 (2H, t), 3.13 (2H, t), 2.13 (3H, s), 1.22 (6H, s). MS (ESI+, CH3CN/H2O/CH3CO2H, m/z): 434.2 (M+H+).
In der gleichen Weise wurden die anderen N-Acetyl-indolin- und isoindolin
sulfonamide der Beispiele 25, 28, 32, 33, 18, 36, 56, 50, 49, 63, 61 und 59, wie in der
Tabelle unten gezeigt, hergestellt.
Bei 0°C wurde eine Lösung von 1,0 g (2,31 mmol) N-(N-Acetylindolin-5-sulfonyl)-
N'-(3-fluor-2,2-dimethylpropanoyl)-1,3-diaminobenzol in 30 ml trockenem THF mit
2,80 ml (2,77 mmol) einer 1-molaren Lösung von Lithiumaluminiumhydrid in THF
umgesetzt. Das Eiswasserbad wurde entfernt und das Rühren bei Raumtemperatur für
2 Stunden fortgesetzt. Die Reaktion wurde durch Zugabe von Methanol beendet. Die
Mischung wurde mit Ethylacetat verdünnt und nacheinander mit wäßriger
Seignette-Salzlösung, wäßriger (5%iger) Natriumhydrogenphosphatlösung, Wasser
und Kochsalzlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet.
Das Produkt wurde durch präparative HPLC gereinigt. 105 mg (0,25 mmol, 11%
Ausbeute) eines weißen Feststoffes wurden erhalten.
Rf: 0,17 (Cyclohexan/Ethylacetat, 1 : 1).
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 9.87 (1H, s), 9.31 (1H, s), 7.51 (1H, t), 7.42 (1H, dd), 7.34 (1 H,d), 7.23 (1H, dd), 7.10 (1H, t), 6.78 (1H, d), 4.49 (2H, d), 3.44 (2H, t), 3.17 (2H, quart.), 2.91 (2H, t), 1.05 (3H, t). MS (ESI+, CH3CN/H2O/CH3CO2H, m/z): 442 (M+Na+), 420 (M+H+).
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 9.87 (1H, s), 9.31 (1H, s), 7.51 (1H, t), 7.42 (1H, dd), 7.34 (1 H,d), 7.23 (1H, dd), 7.10 (1H, t), 6.78 (1H, d), 4.49 (2H, d), 3.44 (2H, t), 3.17 (2H, quart.), 2.91 (2H, t), 1.05 (3H, t). MS (ESI+, CH3CN/H2O/CH3CO2H, m/z): 442 (M+Na+), 420 (M+H+).
In der gleichen Weise wurden die anderen N-Ethylindolin- und -isoindolinsulfon
amide der Beispiele 15, 20, 35, 30, 34, 8, 11, 27, 46, 41, 40, 62, 60 und 57 der fol
genden Tabelle erhalten.
300 mg (0,72 mmol) [N-(N Acetylindolin-5-sulfonyl)]amino-N-tert.-butyl)benzoe
säureamid wurden in 21 ml wäßriger (5%ig) Lithiumhydroxidlösung gelöst. Die
Mischung wurde bei 60°C für 24 Stunden gehalten. Nach Abkühlen wurde wäßrige
(5%ige) Natriumhydrogenphosphatlösung hinzugegeben. Die wäßrige Schicht
wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit
Wasser und Kochsalzlösung nacheinander gewaschen und über wasserfreiem
Natriumsulfat getrocknet. Das Produkt wurde aus Ether umkristallisiert. 230 mg
(0,62 mmol, Ausbeute 85%) eines weißen Feststoffes wurden erhalten.
Rf: 0.56 (Ethylacetat).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 10.18 (1H, s), 7.63 (2H, d), 7.53 (1H, s), 7.36 (1H, d), 7.35 (1H, s), 7.08 (2H, d), 6.42 (1H, s), 6.41 (1H, d), 3.49 (2H, t), 2.93 (2H, t), 1.32 (9H, s). MS (Cl, NH3, m/z): 391 (M+NH4 +), 374 (M+H+).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 10.18 (1H, s), 7.63 (2H, d), 7.53 (1H, s), 7.36 (1H, d), 7.35 (1H, s), 7.08 (2H, d), 6.42 (1H, s), 6.41 (1H, d), 3.49 (2H, t), 2.93 (2H, t), 1.32 (9H, s). MS (Cl, NH3, m/z): 391 (M+NH4 +), 374 (M+H+).
In der gleichen Weise wurden die anderen Indolin und Isoindolinsulfonamide der
Beispiele 24, 38, 23, 37, 31, 55, 54, 53, 58, 65 und 64 der folgenden Tabelle erhalten.
Eine Mischung von 200 mg (0,481 mmol) 4-[N Acetylindolin-5-sulfonyl]amino-N-
tert.-butyl)benzoesäureamid und 164 mg (0,722 mmol) DDQ in 10 ml trockenem
1,4-Dioxan wurde für 48 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach 6 und 24 Stunden
wurden 80 mg (0,352 mmol) DDQ jeweils hinzugegeben. Das Produkt wurde durch
Flash-Chromatographie (Silicagel, Ethylacetat/Cyclohexan, 4 : 1) isoliert. 85 mg
(0,206 mmol, 42% Ausbeute) eines weißen Feststoffes wurden erhalten.
Rf: 0,62 (Ethylacetat).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 10.54 (1H, s), 8.43 (1H, d), 8.11 (1H, d), 8.01 (1H, d), 7.74 (1H, dd), 7.61 (2H, d), 7.53 (1H, s), 7.11 (2H, d), 6.88 (1H, d), 2.66 (3H, s), 1.30 (9H, s), MS (Cl, NH3, m/z): 431 (M+NH4 +), 414 (M+H+).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 10.54 (1H, s), 8.43 (1H, d), 8.11 (1H, d), 8.01 (1H, d), 7.74 (1H, dd), 7.61 (2H, d), 7.53 (1H, s), 7.11 (2H, d), 6.88 (1H, d), 2.66 (3H, s), 1.30 (9H, s), MS (Cl, NH3, m/z): 431 (M+NH4 +), 414 (M+H+).
In der gleichen Weise wurden die anderen N-Acetylindolsulfonamide der Beispiele
4, 7, 21, 29, 13, 43, 47 und 48 der folgenden Tabelle erhalten.
N-[(N-Ethylindol)-5-sulfonyl]-N'-(3-fluor-2,2-dimethylpropanoyl)-1,3-diaminoben
zol und 27 mg (0,25 mmol) DDQ in 7 ml trockenem 1,4-Dioxan wurde für 3 Stunden
unter Rückfluß erhitzt. Nach Eindampfen des Lösungsmittels wurde das Produkt
durch Flash-Chromatographie (Silicagel, Cyclohexan/Ethylacetat, 1 : 1) isoliert.
55 mg (0,132 mmol, 79% Ausbeute) eines weißen Feststoffes wurden erhalten.
Rf: 0,30 (Cyclohexan/Ethylacetat, 1 : 1).
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 10.08 (1H, s), 9.80 (1H, s), 8.07 (1H, d), 7.63-7.52 (4H, m), 7.21 (1H, d), 7.08 (1H, t), 6.81 (1H, d), 6.59 (1H, d), 4.48 (2H, d), 4.22 (2H, quart,), 1.32 (3H, t), 1.20 (6H, s). MS (Cl, NH3, m/z): 435 (M+NH4 +), 418 (M+H+).
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 10.08 (1H, s), 9.80 (1H, s), 8.07 (1H, d), 7.63-7.52 (4H, m), 7.21 (1H, d), 7.08 (1H, t), 6.81 (1H, d), 6.59 (1H, d), 4.48 (2H, d), 4.22 (2H, quart,), 1.32 (3H, t), 1.20 (6H, s). MS (Cl, NH3, m/z): 435 (M+NH4 +), 418 (M+H+).
In der gleichen Weise wurden die anderen N-Ethylindolsulfonamide der Beispiele 9,
22, 3, 5, 10, 44, 51 und 45 der folgenden Tabelle erhalten.
Eine Mischung von 230 mg 4-(Indolin-5-sulfonyl)amino-N (tert.-butyl)benzoesäure
amid und 210 mg (0,924 mmol) DDQ in 10 ml trockenem 1,4-Dioxan wurde für 4
Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach Eindampfen des Lösungsmittels wurde das
Produkt durch Flash-Chromatographie (Silicagel, Cyclohexan/Ethylacetat, 1 : 1)
isoliert. 78 mg (0,21 mmol, 34% Ausbeute) eines weißen Feststoffes wurden erhal
ten.
Rf: 0,30 (Dichlormethan/Methanol, 100 : 5)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 10.58 (1H, s), 10.40 (1H, s), 8.08 (1H, s), 7.60 (2H, d), 7.52-7.50 (4H, m), 7.12 (2H, d), 6.60 (1H, d), 1.30 (9H, s). MS (Cl, NH3, m/z): 743 (2M+H+), 389 (M+NH4 +), 372 (M+H+).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 10.58 (1H, s), 10.40 (1H, s), 8.08 (1H, s), 7.60 (2H, d), 7.52-7.50 (4H, m), 7.12 (2H, d), 6.60 (1H, d), 1.30 (9H, s). MS (Cl, NH3, m/z): 743 (2M+H+), 389 (M+NH4 +), 372 (M+H+).
In der gleichen Weise wurden die anderen Indolsulfonamide der Beispiele 12, 17, 42,
52 und 39 der folgenden Tabelle erhalten.
Die folgende Tabelle zeigt die Beispiele 1 bis 65, ihre Strukturformeln und die
erhaltenen Rf-Werte.
Claims (10)
1. Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
worin
R1 für eine Gruppe steht, die aus den folgenden Formeln ausgewählt wird
worin
---- für eine Einfach- oder eine Doppelbindung steht,
R3 für Wasserstoff, (C1-C6)Alkyl oder (C3-C6)Cycloalkyl steht, die jeweils durch 1 bis 3 Substituenten substituiert sein können, die aus der Gruppe ausgewählt werden, die besteht aus Hydroxy, Halogen, Amino, Mono- oder Di(C1-C6)-alkylamino, (C1-C6)Alkanoylamino, (C1-C6)Alkanoyloxy, (C1-C6)Alkanoyl, Carboxy, (C1-C6)Alkoxycar bonyl, Carbamoyl, Mono- oder Di(C1-C6)alkylaminocarbonyl und Cyano, oder
R3 für (C6-C10)Arylsulfonyl, (C6-C10)Arylcarbonyl steht, deren (C6-C10)Arylgruppe jeweils durch 1 bis 3 Substituenten substituiert sein kann, die aus der Gruppe ausgewählt werden, die besteht aus Halogen, (C1-C3)Alkyl, Carboxy, (C1-C3)Alkoxycarbonyl, Carbamoyl, Mono- oder Di(C1-C6)alkylamino-carbonyl, Cyano, Hydroxy und (C1-C3)Alkoxy, oder
R3 für (C1-C6)Alkanoyl, (C1-C6)Alkylsulfonyl, (C3-C6)Cycloalkyl carbonyl, Camphersulfonyl oder (C3-C6)Cycloalkylsulfonyl steht, oder
R3 für R4-X-CO- oder R4-X-CS- steht, worin
X für O, S, NR5 steht, worin R5 für Wasserstoff oder (C1-C3)Alkyl steht, und
R4 für (C1-C6)Alkyl, (C3-C6)Cycloalkyl, (C6-C10)Aryl oder 5- bis 10-gliedriges Heteroaryl steht, und
R2 für
steht,
worin
R6 (C2-C6)Alkenyl oder (C1-C8)Alkyl ist, das gegebenenfalls ein bis dreifach gleich oder verschieden durch Amino, geschütztes Amino, (C1-C4)Alkylamino, Hydroxy, Cyano, Halogen, Azido, Nitro, Trifluormethyl, Carboxyl oder Phenyl substituiert ist, wobei Phenyl seinerseits bis zu zweifach, gleich oder verschie den durch Nitro, Halogen, Hydroxy, (C1-C4)Alkyl oder (C1- (C1-C4)Alkoxy substituiert sein kann, oder
R6 für Reste der Formeln
steht,
worin
L für eine geradkettige oder verzweigte Alkandiylgruppe mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen steht,
Q für (C1-C6)Alkyl steht, das gegebenenfalls durch Carboxyl substituiert ist, oder
für Reste der Formeln
steht
worin a die Zahl 1 oder 2 bedeutet,
R8 Wasserstoff bedeutet,
R9 (C3-C8)Cycloalkyl, (C6-C10)Aryl oder Wasser stoff bedeutet, oder (C1-C8)Alkyl bedeutet,
wobei das (C1-C8)Alkyl gegebenenfalls durch Cyano, Methylthio, Hydroxy, Mercapto, Guani dyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR12R13 oder R14-OC- substituiert ist,
worin
R12 und R13 unabhängig voneinander Wasser stoff, (C1-C8)Alkyl oder Phenyl bedeu ten,
und
R14 Hydroxy, Benzyloxy, (C1-C6)Alkoxy oder die oben aufgeführte Gruppe NR12R13 bedeutet,
oder das (C1-C8)Alkyl gegebenenfalls durch (C3-C8)-Cycloalkyl oder durch (C6-C10)Aryl substi tuiert ist, das seinerseits durch Hydroxy, Halo gen, Nitro, (C1-C8)-Alkoxy oder durch die Gruppe NR12R13 substituiert ist,
worin R12 und R13 die oben angegebene Bedeu tung haben,
oder das (C1-C8)Alkyl gegebenenfalls durch einen 5- bis 6-gliedrigen stickstoffhaltigen Heterocyclus oder durch Indolyl substituiert ist,
worin die entsprechenden -NH-Funktionen gegebenenfalls durch (C1-C6)-Alkyl substituiert oder durch eine Aminoschutzgruppe geschützt sind,
R10 und R11 gleich oder verschieden sind und Wasser stoff oder eine Aminoschutzgruppe bedeuten,
R7 für Wasserstoff oder für einen Rest der Formel
steht,
worin
R8', R9', R10'und R11' die oben angegebene Bedeutung von R8, R9, R10 und R11 haben und mit dieser gleich oder verschieden sind,
und deren Salze.
worin
R1 für eine Gruppe steht, die aus den folgenden Formeln ausgewählt wird
worin
---- für eine Einfach- oder eine Doppelbindung steht,
R3 für Wasserstoff, (C1-C6)Alkyl oder (C3-C6)Cycloalkyl steht, die jeweils durch 1 bis 3 Substituenten substituiert sein können, die aus der Gruppe ausgewählt werden, die besteht aus Hydroxy, Halogen, Amino, Mono- oder Di(C1-C6)-alkylamino, (C1-C6)Alkanoylamino, (C1-C6)Alkanoyloxy, (C1-C6)Alkanoyl, Carboxy, (C1-C6)Alkoxycar bonyl, Carbamoyl, Mono- oder Di(C1-C6)alkylaminocarbonyl und Cyano, oder
R3 für (C6-C10)Arylsulfonyl, (C6-C10)Arylcarbonyl steht, deren (C6-C10)Arylgruppe jeweils durch 1 bis 3 Substituenten substituiert sein kann, die aus der Gruppe ausgewählt werden, die besteht aus Halogen, (C1-C3)Alkyl, Carboxy, (C1-C3)Alkoxycarbonyl, Carbamoyl, Mono- oder Di(C1-C6)alkylamino-carbonyl, Cyano, Hydroxy und (C1-C3)Alkoxy, oder
R3 für (C1-C6)Alkanoyl, (C1-C6)Alkylsulfonyl, (C3-C6)Cycloalkyl carbonyl, Camphersulfonyl oder (C3-C6)Cycloalkylsulfonyl steht, oder
R3 für R4-X-CO- oder R4-X-CS- steht, worin
X für O, S, NR5 steht, worin R5 für Wasserstoff oder (C1-C3)Alkyl steht, und
R4 für (C1-C6)Alkyl, (C3-C6)Cycloalkyl, (C6-C10)Aryl oder 5- bis 10-gliedriges Heteroaryl steht, und
R2 für
steht,
worin
R6 (C2-C6)Alkenyl oder (C1-C8)Alkyl ist, das gegebenenfalls ein bis dreifach gleich oder verschieden durch Amino, geschütztes Amino, (C1-C4)Alkylamino, Hydroxy, Cyano, Halogen, Azido, Nitro, Trifluormethyl, Carboxyl oder Phenyl substituiert ist, wobei Phenyl seinerseits bis zu zweifach, gleich oder verschie den durch Nitro, Halogen, Hydroxy, (C1-C4)Alkyl oder (C1- (C1-C4)Alkoxy substituiert sein kann, oder
R6 für Reste der Formeln
steht,
worin
L für eine geradkettige oder verzweigte Alkandiylgruppe mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen steht,
Q für (C1-C6)Alkyl steht, das gegebenenfalls durch Carboxyl substituiert ist, oder
für Reste der Formeln
steht
worin a die Zahl 1 oder 2 bedeutet,
R8 Wasserstoff bedeutet,
R9 (C3-C8)Cycloalkyl, (C6-C10)Aryl oder Wasser stoff bedeutet, oder (C1-C8)Alkyl bedeutet,
wobei das (C1-C8)Alkyl gegebenenfalls durch Cyano, Methylthio, Hydroxy, Mercapto, Guani dyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR12R13 oder R14-OC- substituiert ist,
worin
R12 und R13 unabhängig voneinander Wasser stoff, (C1-C8)Alkyl oder Phenyl bedeu ten,
und
R14 Hydroxy, Benzyloxy, (C1-C6)Alkoxy oder die oben aufgeführte Gruppe NR12R13 bedeutet,
oder das (C1-C8)Alkyl gegebenenfalls durch (C3-C8)-Cycloalkyl oder durch (C6-C10)Aryl substi tuiert ist, das seinerseits durch Hydroxy, Halo gen, Nitro, (C1-C8)-Alkoxy oder durch die Gruppe NR12R13 substituiert ist,
worin R12 und R13 die oben angegebene Bedeu tung haben,
oder das (C1-C8)Alkyl gegebenenfalls durch einen 5- bis 6-gliedrigen stickstoffhaltigen Heterocyclus oder durch Indolyl substituiert ist,
worin die entsprechenden -NH-Funktionen gegebenenfalls durch (C1-C6)-Alkyl substituiert oder durch eine Aminoschutzgruppe geschützt sind,
R10 und R11 gleich oder verschieden sind und Wasser stoff oder eine Aminoschutzgruppe bedeuten,
R7 für Wasserstoff oder für einen Rest der Formel
steht,
worin
R8', R9', R10'und R11' die oben angegebene Bedeutung von R8, R9, R10 und R11 haben und mit dieser gleich oder verschieden sind,
und deren Salze.
2. Verbindungen nach Anspruch 1 der Formeln
worin R1 und R2 die oben angegebene Bedeutung haben.
worin R1 und R2 die oben angegebene Bedeutung haben.
3. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) nach Anspruch 1 oder 2, worin
R1 für eine Gruppe steht, die aus den Formeln ausgewählt wird:
worin
---- für eine Einfach- oder eine Doppelbindung steht, und
R3 die oben angegebene Bedeutung besitzt, und deren Salze.
worin
---- für eine Einfach- oder eine Doppelbindung steht, und
R3 die oben angegebene Bedeutung besitzt, und deren Salze.
4. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) nach irgendeinem der Ansprüche
1 bis 3, worin
R3 für Wasserstoff, (C1-C6)Alkyl oder (C1-C6)Alkanoyl steht, und R2 für
steht,
worin
R6 (C1-C8)Alkyl ist, das gegebenenfalls durch Halogen oder Hydroxy substituiert ist, und
R7 Wasserstoff ist,
und deren Salze.
R3 für Wasserstoff, (C1-C6)Alkyl oder (C1-C6)Alkanoyl steht, und R2 für
steht,
worin
R6 (C1-C8)Alkyl ist, das gegebenenfalls durch Halogen oder Hydroxy substituiert ist, und
R7 Wasserstoff ist,
und deren Salze.
5. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) nach irgendeinem der Ansprüche
1 bis 4, worin R6 tert.-Butyl ist, das gegebenenfalls durch Halogen oder
Hydroxy substituiert ist, und deren Salze.
6. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I) nach Anspruch 1,
dadurch gekennzeichnet, daß man
- A) Verbindungen der allgemeinen Formel (II)
worin R1 wie oben definiert ist, mit Verbindungen der allgemeinen Formel (III)
worin R2 wie oben definiert ist, zu Verbindungen der allgemeinen Formel (I) umsetzt, - B) Verbindungen der allgemeinen Formel (Ia)
worin R2 wie oben definiert ist, und
R1a für eine Gruppe steht, die aus den folgenden Formeln ausge wählt wird:
mit Verbindungen der Formel (IV)
R3-A (IV)
worin R3 wie oben definiert ist und A eine übliche Abgangsgruppe ist, in an sich bekannter Weise in Gegenwart einer Base zu Verbindungen der allgemeinen Formel (Ib) umsetzt:
worin R2 wie oben definiert ist und R1b für eine Gruppe steht, die aus den folgenden Formeln ausgewählt wird:
worin R3a wie oben definiert ist, oder - C) Verbindungen der allgemeinen Formel (Ic)
worin R2 wie oben definiert ist und R1c für eine Gruppe steht, die aus den folgenden Formeln ausgewählt wird:
worin R3 wie oben definiert ist, durch Oxidation mit DDQ (2,3- Dichlor-5,6-dicyano-para-benzochinon) in an sich bekannter Weise zu Verbindungen der allgemeinen Formel (Id) umsetzt:
worin R2 wie oben definiert ist, R1d für eine Gruppe steht, die aus den folgenden Formeln ausgewählt wird:
worin R3 wie oben definiert ist, oder - D) Verbindungen der allgemeinen Formel (Ie)
worin R2 wie oben definiert ist und R1e die folgende Formeln auf weist:
in an sich bekannter Weise in Gegenwart von Wasser mit Alkalime tallhydroxiden zu Verbindungen der Formel (Ia) umsetzt, die wie oben definiert ist, oder - E) Verbindungen der allgemeinen Formel (If)
worin R2 wie oben definiert ist und R1f die folgenden Formeln auf weist:
worin R3b für (C1-C6)Alkanoyl steht, in an sich bekannter Weise mit komplexen Metallhydriden zu Verbindungen der allgemeinen Formel (gh) umsetzt:
worin R2 wie oben definiert ist und R1g die folgende Formeln aufweist:
worin R3c für (C1-C6)Alkyl steht.
7. Verbindungen nach Anspruch 1, zur Verwendung als Arzneimittel.
8. Pharmazeutische Zusammensetzung, die eine Verbindung der allgemeinen
Formel (I) nach Anspruch 1 in Mischung mit mindestens einem pharmazeu
tisch verträglichen Träger oder Exzipienten umfaßt.
9. Verwendung der Verbindung der allgemeinen Formel (I) nach Anspruch 1 zur
Herstellung eines Arzneimittels.
10. Verwendung einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) nach Anspruch 1
zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von viralen Infektionen,
insbesondere Infektionen durch Cytomegalieviren.
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