DE69403695T2

DE69403695T2 - Indol-sulfonamide als Antitumormittel

Info

Publication number: DE69403695T2
Application number: DE69403695T
Authority: DE
Inventors: Gerald Burr Grindey; Cora Sue Grossman; James Jeffry Howbert; James Edward Ray; John Eldon Toth
Original assignee: Eli Lilly and Co
Current assignee: Eli Lilly and Co
Priority date: 1993-03-10
Filing date: 1994-03-09
Publication date: 1997-10-30
Anticipated expiration: 2014-03-10
Also published as: DE69403695D1; HUT72897A; ZA941500B; FI954213A0; BR9405997A; NO953557L; DK0614887T3; EP0614887B1; NO953557D0; GR3023827T3; EP0614887A1; KR960700710A; NZ263080A; FI954213A7; HU218660B; CA2157801A1; JPH08507532A; ES2102774T3; ATE154345T1; AU687042B2

Description

In den letzten Jahren wurden fündamentale Fortschritte bei der Entwicklung von chemischen Mitteln und Therapieplänen zur Bekämpfüng von neoplastischen Erkrankungen gemacht. Trotz dieser ständigen Fortschritte, verursachen Krebsarten weiterhin untolerierbare Mengen an menschlichem Schmerz und Leid. Der Bedarf für neue und bessere Verfahren zur Behandlung von Neoplasmen und Leukämien treibt weiterhin die Anstrengungen zur Auffindung neuer Klassen an Antitumorverbindungen voran, speziell im Bereich der inoperablen oder metastatischen soliden Tumoren, wie den verschiedenen Formen von Lungenkrebs. Von der einen Million, die an neuen Krebsfallen jedes Jahr in den Vereinigten Staaten diagnostiziert werden, sind mehr als 90 % nichthämatopoetische Tumoren, bei denen die Verbesserungen in den fünfjährigen Überlebensraten bestenfalls moderat waren. BE. Henderson, et al., Science, 254:1131-1137(1991).
Die kürzliche Informationslawine in Bezug auf die grundlegenden biologischen Prozesse, die bei Neoplasmen involviert sind, führte zu einem tieferen Verständnis der Heterogenität von Tumoren. Die weitergehende Arbeit führte zur Feststellung, daß individuelle Tumoren viele Subpopulationen von neoplastischen Zellen enthalten können, die sich in wesentlichen Eigenschalten unterscheiden können, wie dem Karyotyp, der Morphologie, der Immunogenität, der Wachstumsrate, der Fähigkeit zur Metastasierung und der Reaktion auf antineoplastische Mittel.
Aufgrund dieser extremen Heterogenität unter den Populationen von neoplastischen Zellen sollten neue chemotherapeutische Mittel ein breites Aktivitätsspektrum und einen breiten therapeutischen Index aufweisen. Zusätzlich müssen solche Mittel chemisch stabil und mit anderen Mitteln kompatibel sein. Es ist ebenfalls wichtig, daß jeder chemotherapeutische Verabreichungsplan für den Patienten so bequem und schmerzfrei wie möglich ist.
Die Erfindung beschreibt eine Reihe an neuen Sulfonylharnstoffen, die bei der Behandlung von soliden Tumoren brauchbar sind. Diese Verbindungen sind oral wirksam, was natürlich zu geringeren Schmerzen für den Patienten führt, und sind relativ untoxisch. Diese Verbindungen haben ebenfalls einen ausgezeichneten therapeutischen Index. Die Verbindungen und ihre Formulierungen sind neu.
Es sind viele Sulfonylharnstoffe in der Technik bekannt. Von bestimmten Verbindungen ist bekannt, daß sie hypoglykämische Aktivitäten aufweisen und medizinisch als solche Mittel eingesetzt wurden. Zusätzlich wurden von manchen Sulfonylharnstoffen herbizide und antimykotische Aktivitäten beschrieben. Mlgemeine Zusammenfassungen von Verbindungen dieses Strukturtyps werden von Kurzer, Chemical Reviews, 50: 1 (1952) und C.R. Kahn und Y. Shechter, Goodman and Gilman's, The Pharmacological Basis of Therapeutics, (Gilman et al., 8. Ausgabe 1990) 148-1487 gegeben.
Einige Diarylsulfonylharnstoffe wurden als aktive Antitumormittel beschrieben, beispielsweise in US-A 5 169 860, von F. Mohamadi und M. Spees vom 8. Dezember 1992, US-A 4 845 129 von Harper et al., vom 4. Juli 1989, US-A 5 110 830 von Harper et al., vom 5. Mai 1992, US-A 5 116 874 von G.A. Poore, vom 26. Mai 1992, EP-A 0 467 613 (vom 22. Januar 1992), Grindey et al., American Association of Cancer Research, 27: 277(1986) und Houghton et al., Cancer Chemotherapy and Pharmacology, 25: 84-88 (1989).
Die Erfindung liefert neue Verbindungen der Formel I
worin A steht für
R¹ für C&sub1;-C&sub6;alkyl steht,
R² und R³ unabhängig aus der Gruppe ausgewhhlt sind, die besteht aus Wasserstoff, Halogen, C&sub1;-C&sub6;alkyl und Trifluormethyl, mit der Maßgabe, daß nicht mehr als einer von R² und R³ für Wasserstoff steht, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder Solvat hiervon und die Salze und Solvate hiervon. Solche Verbindungen sind besonders brauchbar bei der Behandlung von empfindlichen Neoplasmen in Säugern.
Wie hierin verwendet, bezieht sich der Ausdruck "Halogen" auf Fluor, Chlor, Brom und Iod. Der Ausdruck "C&sub1;-C&sub6;alkyl" steht für gerade und verzweigte Ketten mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und beinhaltet unter anderem Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, t-Butyl, Pentyl, Isopentyl und Hexyl.
Bevorzugte Verbindungen sind die der Formel I, worin R&sub2; und R³ unabhängig aus der Gruppe ausgewählt sind, die besteht aus Wasserstoff, Chlor, Fluor, Brom, Iod, Methyl, Ethyl und Trifluormethyl.
Die Verbindungen der Formel I werden allgemein als Derivate von N-[[(substituiertes Phenyl)amino]carbonyl]2,3-dihydro-1H-indolsulfonamiden oder N-[((substituiertes Phenyl)amino]carbonyl]-(N&sub1;- substituiertes Indol)sulfonamiden bezeichnet. Alternativ dazu können die Verbindungen als 1-(substituiertes Phenyl)-3-(N&sub1;-substituiertes Indolsulfonyl)harnstoffe oder 1-(substituiertes Phenyl)-3-(2,3-dihydro-1H- indolsulfonyl)harnstoffe oder N- und N'-substituierte Sulfonylharnstoffe bezeichnet werden.
Die Verbindungen der Formel I können durch in der Literatur bekannte Verfahren hergestellt werden. Im allgemeinen umfassen diese Verfahren entweder die Umsetzung eines Sulfonamids mit eineni Isocyanat oder eine Umsetzung eines Sulfonylcarbamats mit einem geeignet substituierten Anilin.
Ein bevorzugtes Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel list gekennzeichnet durch die Umsetzung eines geeignet substituierten Sulfonamids der Formel II
mit einem Isocyanat der Formel III
Die Umsetzung wird im allgemeinen in einem Gemisch aus Wasser und wassermischbarem, nichtreaktivem Lösemittel, wie Tetrahydrofüran oder Aceton in Gegenwart einer Base, wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Lithiumhydroxid, Natriummethoxid und Natriumhydrid durchgeführt. Im allgemeinen wird die Verbindung III äquimolar oder im leichten Überschuß verwendet, obwohl andere Verhältnisse geeignet sind. Gewöhnlich ist die Menge an verwendeter Base etwa äquimolar zur Menge an Verbindung II. Die Reaktion wird im allgemeinen bei 0ºC bis 100ºC durchgeführt. Bei der bevorzugten Temperatur von 20ºC bis 30ºC ist die Reaktion gewöhnlich innerhalb von drei Stunden vollständig.
Ein alternatives bevorzugtes Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I umfaßt die Umsetzung eines Sulfonamids der Formel II mit einem Alkylhalogenformiat der Formel XCOOR&sup4;, worin X für Brom oder Chlor steht und R&sup4; für eine Alkylgruppe, vorzugsweise C&sub1;-C&sub3;Alkyl steht, unter Bildung des Carbamats der Formel IV
Das Carbamat der Förmel IV wird dann mit einem Anilinderivat der Formel V
unter Bildung des entsprechenden Produkts der Formel I umgesetzt. Die Transformation von II in IV wird gewöhnlich in einem nicht-reaktiven Lösemittel erreicht, wie Aceton oder Methylethylketon, in Gegenwart eines Säurefangers, wie eines Alkalimetallcarbonats, beispielweise Kaliumcarbonat. Gewöhnlich wird ein molarer Uberschuß des Halogenformiats zugegeben, obwohl andere Verhältnisse geeignet sind. Das Reaktionsgemisch wird auf eine Temperatur zwischen 30ºC und der Rückflußtemperatur des Gemisches für eine Zeitspanne von 1-6 Stunden erhitzt, um das gewiinschte Zwischenprodukt IV bereitzustellen.
Das Zwischenproduktcarbamat IV und das substituierte Anilin V werden dann zusammen in einem inerten hochsiedenden Lösemittel, wie Dioxan, Toluol oder Diethylenglycoldimethylether bei Temperaturen von 50ºC bis zur Rückflußtemperatur des Gemisches zusammen erhitzt, um das gewünschte Produkt der Formel I bereitzustellen.
Das Carbamat der Formel IV kann auch durch das von Atkins und Burgess beschriebene Verfahren hergestellt werden. G. Atkins und E. Burgess, Journal of the American Chemical Society 94: 6135 (1972). In diesem Verfahren werden Trimethylamin und ein substituiertes Anilin in Gegenwart eines Lösemitteis, wie Benzol, gemischt. Zu diesem Gemisch wird ein Sulfamoylchlorid unter Bildung des Carbamats der Formel IV gegeben.
Die Zwischenprodukte II, III und V und alle anderen Reagenzien, die flir diese Hersteliverfahren erforderlich sind, sind im Handel erhältlich oder können durch in der Technik bekannte Verfahren hergestellt werden.
Die Erfindung umfaßt Verfahren zur Verwendung der pharmazeutisch annehmbaren Salze der Verbindungen der Formel I und umfaßt ebenfalls die pharmazeutisch annehmbaren Salze der Verbindungen der Formel I. Die Verbindungen der Formel I können mit basischen Materialien, wie Hydroxide, Carbonate und Bicarbonate von Alkalimetallen oder Erdakalimetallen, einschließlich und ohne Beschränkung Natriumhydroxid, Natriumcarbonat, Kaliumhydroxid, Calciumhydroxid, Lithiumhydroxid unter Bildung von pharmazeutisch annehmbaren Salzen umgesetzt werden, wie dem entsprechenden Natrium-, Kalium-, Lithium- oder Calciumsalz. Organische Basen können auch verwendet werden, einschließlich primären, sekundären und tertiären Alkylaminen, wie Methylamin und Triethylamin.
Die Erfindung umfaßt ferner die pharmazeutisch annehmbaren Solvate der Verbindungen der Formel I. Die Verbindungen der Formel I können mit Lösemitteln, wie Wasser, Methanol, Ethanol und Acetonitril unter Bildung von pharmazeutisch annehmbaren Solvaten, wie dem entsprechenden Hydrat, Methanolat, Ethanolat und Acetonitrilat kombinieren.
Die Ausdrücke und Abkurzungen, die in den folgenden Beispielen verwendet werden, haben die normale Bedeutung, falls nichts anderes angegeben ist. Beispielsweise bedeutet "ºC" Grad Celcius, "N" bedeutet normal oder Normalität, "mmol" bedeutet Millimol oder Millimole, "G" bedeutet Gramm, "ml" meint Milliliter, "M" bedeutet molar oder Molarität, "FDMS" bedeutet Felddesorptionsmassenspektrometrie, "EIMS" bedeutet Elektronenionisationsmassenspektrometrie und "NMR" bedeutet magnetische Kernresonanz.
Die folgenden Beispiele erläutern die Herstellung der Verbindungen der Formel I. Diese Beispiele sind nur erläuternd und sollen den Schutzumfang der Erfindung in keiner Weise beschränken.

Beispiel 1

N-[[(4-Chlorphenyl)amino]carbonyl]-2,3-dihydro-1H-indol-5-sulfonamid

N-Acetylindolin (10 g, 0,062 mol) wird in 30 ml Methylenchlorid gelöst und auf 0ºC abgekühlt. Chlorsulfonsäure (28,9 g, 0,248 mol) wird über 15 Minuten tropfenweise zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird auf 40ºC erwärmt und für etwa 2 Stunden bei dieser Temperatur gehalten.
Nach den zwei Stunden wird das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abgekuhlt und vorsichtig auf 300 ml Eis gegossen. Dann werden Methylenchlorid (50 ml) und Tetrahydrofüran (10 ml) zugegeben. Die organische Phase läßt man dann durch Natriumsulfat tropfen. Man führt zwei weitere Extraktionen mittels jeweils 50 ml Methylenchlorid durch und läßt durch Natriumsulfat tropfen. Die drei organischen Phasen werden vereinigt und zu einem Feststoff eingedampft.
Der entstehende Feststoff wird in der kleinst möglichen Menge Aceton rückgelöst und in 200 ml konzentriertes Ammoniumhydroxid gegossen. Die entstehende Lösung wird auf 60ºC erwärmt, und dann mit 400 ml Wasser verdünnt. Diese Lösung wird auf Raumtemperatur abgekuhlt und kann sich für mehrere Stunden absetzen.
Der entstehende Feststoff, der N-Acetylindolin-5-sulfonamid enthält, wird durch Filtration gesammelt, mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet. Ausbeute: 8,01 g (54 %).
Das N-Acetyl-indolin-5-sulfonamid (7,2 g, 0,030 mol) wird in Aceton (16 ml) suspendiert und 31,5 ml 1 N Natriumhydroxid (0,0315 mol) werden zugegeben. Innerhalb von 5 Minuten bildet sich eine klare, leicht gelbe Lösung, die bei Raumtemperatur für 15 Minuten gerührt wird.
4-Chlorphenylisocyanat (5,07 g, 0,033 mol) wird in 16 ml Aceton gelöst und wird dann tropfenweise zur Lösung gegeben, die das N-Acetylindolin-5-sulfonmid enthält. Dieses Gemisch wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Ein Feststoff, der sich gebildet hat, wird durch Futration entfernt, und das Filtrat wird mit 31,5 ml 1 N Chlorwasserstoffsäure angesäuert, was die Bildung eines gummiartigen weißen Präzipitats verursacht. Dieses Gemisch wird mit 150 ml Wasser verdünnt und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das entstehende Produkt, N-[[(4-Chlorphenyl)amino]carbonyl]-1-acetyl-2,3-dihydro-1H-indol-5-sulfonamid, wird durch Filtration gesammelt, mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet. Ausbeute: 10,64 g (90 %).
Das N-[[(4-Chlorphenyl)amino)carbonyl]-1-acetyl-2,3-dihydro-1H-indol-5-sulfonamid (0,79 g, 0,002 mol) wird durch die Zugabe von Hydrazinhydrat (0,01 mol) deacetyliert. Dieses Gemisch wird auf 70ºC erwärmt und bei dieser Temperatur für 5 Stunden gehalten. Das Gemisch wird dann auf Raumtemperatur abgekühlt und zu einem Öl eingedampft. Das Öl wird in Wasser aufgenommen und mit einem Ethylacetat 1 Tetrahydrofürangemisch extrahiert. Die organische Phase läßt man durch Natriumsulfat tropfen und dampft sie zu einem Öl ein. Das Titelprodukt wird durch Blitzchromatographie (3:1 Ether : Hexan plus 1 % Essigsäure) mit 0,17 g Feststoff (24 %) erhalten.
Eine Analyse des Produkts ergibt die folgenden Ergebnisse: ¹H NMR (300 MHz, d&sub6;-DMSO) δ 2,99 (t, J=8 Hz, 2H, CH&sub2;CH&sub2;), 3,55 (t, J=8 Hz, 2H, CH&sub2;CH&sub2;), 6,49 (d, J=8 Hz, 1H, ArH), 6,55 (brs. 1H, CH&sub2;NH), 7,34 (ABq, J=8 Hz, Δ ν=21 Hz, 2H, ArH), 7,51 (s überlappend d, 2H, ArH), 8,80 (s, 1H, ArNH), 10,40 (brs, 1H, SO&sub2;NH), UV(EtOH) λmax (8)252(24510) nm, IR (KBr) 3340, 1607, 1541, 1494, 1450, 1170, 1145, 1117, 1065, 576 und 550cm-¹, EIMS m/e 351 (M&spplus;).
Analyse für C&sub1;&sub5;H&sub1;&sub4;ClN&sub3;O&sub3;S:
Theorie: C 51,21, H 4,01, N 11,94, S 9,11.
Gefünden: C 51,41, H 4,19, N 11,70, 5 8,98.

Beispiel 2

N-[[(3,4-Dichlorphenyl)amino]carbonyl]-2,3-dihydro-1H-indol-5-sulfonamid Herstellung von Ethylindolin-5-sulfonamid-1-carboxylat

Zu einem Kolben, der Chlorsulfonsäure (125 ml, 1,9 mol) enthält, wird Ethylindolin-1-carboxyiat (70,5 g, 0,37 mol) in Portionen unter Stickstoffbegasung und starkem Rühren über 20 Minuten zugegeben. Das Ethylindolin-1-carboxylat wird durch in der Technik bekannte Verfahren hergestellt. Siehe beispielsweise B. de Oliveira et al., Journal of the Chemical Society, Perkins Transactions 1, 1977:1477 (1977). Nach 90 Minuten bei Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch sorgfältig auf 500 g zerkleinertes Eis gegossen und mit Methylenchlond (3 x 200 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden über Filtration durch Calciumsulfat getrocknet und eingedampft. Das entstehende rohe Sulfonylchlorid wird mit konzentriertem Animoniumhydroxid (500 ml) für 2 Stunden gerührt. Nach der Filtration erfolgt ein Waschschritt mit Wasser (500 ml), wonach ein Waschschritt mit Diethylether (500 ml) und eine Vakuumtrocknung unter Bildung von 80,4 g (81 %) des Sulfonamidprodukts als weißer Feststoff erfolgt.
Die Analyse des Produkts ergibt die folgenden Ergebnisse: Smp 164-165ºC, Rf(1/1 EtOAc 1 Hexan) = 0,28, 1 H NMR (300 MHz d&sub6;-DMSO) δ 1,26 (t, 3H, J=7,1Hz, CH&sub2;CH&sub3;), 3,13 (t, 2H, J 8,7 Hz, CH&sub2;CH&sub2;), 3,97 (t, 2H, J=8,7 Hz, CH&sub2;CH&sub2;), 4,19 (q, 2H, J=7,1 Hz, CH&sub2;CH&sub3;), 7,18 (s, 2H, tauscht mit D&sub2;O aus, SO&sub2;NH&sub2;), 7,61-7,63 (s überlappt mit d, 2H, ArH) und 7,70 (bs, 1H, ArH), UV (EtOH) λmax (&epsi;) 262,6 (20668), 208,6 (20726) und 204,6 (20527) nm, IR (KBr) 3326,3229, 1693, 1489, 1325, 1186, 1046, 911, 828 und 768 cm&supmin;¹
FDMS (MeOH) m/e 270 (M&spplus;).
Analyse für C&sub1;&sub1;H&sub1;&sub4;N&sub2;O&sub4;S:
Theorie: C 48,88, H 5,22, N 10,36.
Gefünden C 49,08, H 5,40, N 10,56.
Zu einer Lösung von Ethylindolin-5-sulfonamid-1-carbexylat (12,0 g, 44,0 mmol) in 1 N Natnumhydroxidlösung (44 ml) und Aceton (22 ml) wird tropfenweise eine Lösung von 3,4-Dichlorphenylisocyanat (8,6 g, 44,3 mmol) in Aceton (22 ml) über 10 Minuten gegeben. Zwei Stunden später wird das Gemisch filtriert und das Filtrat wird mit einer 1 N Chlorwasserstoffsäurelösung (44 ml) behandelt. Der entstehende Feststoff wird durch Futration gesammelt und mit Wasser gewaschen (100 ml) und dann in Ethanol (250 ml) für 1 Stunde aufgeschlämmt. Nach der Futration erfolgt ein Waschschritt mit Ethanol (50 ml), der von einem Waschschritt mit Diethylether (200 ml) und einer Vakuumtrocknung unter Bildung des gereinigten N-[[(3,4-Dichlorphenyl)amino]- carbonyl]-2,3-dihydro-1-ethylcarboxylat-1H-indol-5-sulfonamids gefolgt wird. Ausbeute: 17,8 g (89 %).
Die Analyse des Produkts ergibt die folgenden Ergebnisse: Smp = 187-188ºC, Rf (9/1, CHCl&sub3;/MeOH) 0,35, ¹H NMR (300 MHz, d&sub6;-DMSO) δ 1,26 (t, 3H, J=7,0 Hz, OCH&sub2;CH&sub3;), 3,15 (t, 2H, J=8,4, Hz, CH&sub2;CH&sub2;), 4,00 (t, 2H, J=8,4 Hz, CH&sub2;CH&sub2;), 4,19 (q, 2H, J=7,0 Hz, OCH&sub2;CH&sub3;), 7,27 (m, 1H, ArH), 7,50 (d, 1H, J=8,8 Hz, ArH), 7,68 (s, 1H, ArH), 7,73-7,85 (m überlappt mit s, 3H, ArH), 9,10 (s, 1H, tauscht mit D&sub2;O aus, NH) und 10,9 (bs, 1H, tauscht mit d&sub2;O aus, SO&sub2;NH), IR(KBr) 3350, 1732, 1677, 1595, 1540, 1449, 1320, 1197, 1050 und 889 cm&supmin;¹, UV (EtOH) λmax (&epsi;) 265,0 (19475), 252,4 (20830) und 208,8 (34048) nm, FDMS (MeOH) m/e 457, 459, 461 (M&spplus;).
Analyse für C&sub1;&sub8;H&sub1;&sub7;Cl&sub2;N&sub3;O&sub4;S:
Theorie: C 47,17, H 3,74, N 9,17.
Gefünden: C 47,37, H 3,91, N 9,02.
Das oben hergestellte Carbamat (11,0 g, 25,0 mmol) wird in einer 2 N Kaliumhydroxidlöung (125 ml) für 1 Stunde am Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen in einem Eisbad wird das Reaktionsgemisch durch die Zugabe von 5 N Chlorwasserstoffsäure (50 ml) gestoppt. Eine Futration und ein Trocknen ergeben das rohe Titelprodukt, das durch Auflösen in 1 N Natnumhydroxid (50 ml) und Wasser (450 ml) gereinigt wird, wonach eine Filtration zur Entfernung des unlöslichen Materials erfolgt. Die Behandlung des Filtrats mit 1 N Chlorwasserstoffsäure (50 ml) fällt einen Feststoff aus, der durch Filtration gesammelt und unter Bildung von 3,9 g (40 %) von N-[[(3,4- Dichlorphenyl)amino]carbonyl]-2,3-dihydro-1H-indol-5-sulfonamid getrocknet wird.
Eine Analyse des Produkts ergibt die folgenden Ergebnisse: Smp = 125ºC, Rf (THF) = 0,52, ¹NMR (300 MHz, d&sub6;-DMSO) δ 2,96 (t, 2H, J=8,4 Hz, CH&sub2;CH&sub2;), 3,52 (t, 2H, J=8,4 Hz, CH&sub2;CH&sub2;), 6,45 (d, 1H, J=8,1 Hz, ArH), 6,55 (bs, 1H,tauscht mit D&sub2;O aus, NH), 7,25 (m, 1H, ArH), 7,46 (d überlappt s, 3H, ArH), 7,67 (m, 1H, ArH), 9,02 (s, 1H, tauscht mit D&sub2;O aus, NH) und 10,6 (bs, 1H, tauscht mit D&sub2;O aus, SO&sub2;NH), UV (1:1 pH 7 Puffer 1 MeOH) λmax (&epsi;) 258,2(30477) und 209,6(43326) nm, IR (KBr) 3344, 1707, 1607, 2477, 1171, 1119 und 857 cm&supmin;¹, FDMS (MeOH) m/e 385, 387, 389 (M&spplus;).
Analyse für C&sub1;&sub5;H&sub1;&sub3;Cl&sub2;N&sub3;O&sub3;S:
Theorie: C 46,64, H 3,39, N 10,80.
Gefünden C 46,68, H 3,40, N 10,81.

Beispiel 3

N-[[(3,4-Dichlorphenyl)amino]carbonyl]-1-methyl-1H-indol-5-sulfonamid N-Methylindolin-5-sulfonamid

Ein 3 Liter Dreihalskolben mit mechanischem Rührer und Stickstoffbegasung wird mit Ethylindolin-1- carboxylat-5-sulfonamid (27 g, 100 mmol), wie dies in Beispiel 2 hergestellt wurde und 1000 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran beladen. Unter Stickstoffbegasung wird dann Lithiumaluminiumhydrid (95 %, 10 g, 250 mmol) in Portionen über 20 Minuten zugegeben, was zu starken Wärmeentwicklungen führt. Die Reaktion wird bei Raumtemperatur gerührt und mittels HPLC verfolgt (Umkehrphase, 40/60/0,2 % Acetonitril/Wasser/Phosphorsäure, 1 ml/mm, verfolgt bei 254 nm). Nach 2 Stunden wird das Gemisch in einem Eisbad abgekühlt und vorsichtig durch die Zugabe von Eis gestoppt bis keine weitere Reaktion mehr beobachtet wird. Als nächstes wird konzentrierte Chlorwasserstoffsäure (65 ml) zugegeben, bis der pH 3 erreicht. Die anorganischen Feststoffe werden durch Futration entfernt und das Filtrat wird unter Bildung eines hellbraunen Feststoffs (23 g) eingedampft. Die Reinigung wird durch Aufschlämmen des rohen Feststoffs in 250 ml H&sub2;O für 30 Minuten und Filtrieren bewirkt, wonach ein Waschen des Kuchens mit H&sub2;O (300 ml) und Diethylether (300 ml) erfolgt. Eine Vakuumtrocknung ergibt 17,3 g (81 %) des Sulfonamidprodukts. Eine Umkristallisation aus Methanol ergibt eine analytische Probe.
Die Analyse des Produkts ergibt die folgenden Ergebnisse: Smp = 176-177ºC, Rf (1/1 EtOAc/Hexan) = 0,29, ¹H NMR (300 MHz, d&sub6;-DMSO) δ 2,74 (s, 3H, NCH&sub3;), 2,92 (t, 2H, J = 8,4 Hz, CH&sub2;CH&sub2;), 3,38 (t, 2H, J = 8,4 Hz, CH&sub2;CH&sub2;), 6,47 (d, 1H, J 8,3 Hz, ArH), 6,91 (bs, 2H, tauscht mit D&sub2;O aus, SO&sub2;NH&sub2;), 7,39 (s, 1H, ArH) und 7,44 (d, 1H, J=8,3 Hz, ArH), IR (KBr) 3314, 3239, 1605, 1509, 1313, 1170 und 1062 cm&supmin;¹, FDMS (MeOH) m/e 212 (M&spplus;).
Analyse für C&sub9;H&sub1;&sub2;N&sub2;O&sub2;S:
Theorie: C 50,92, H 5,70, N 13,20.
Gefunden: C 50,87, H 5,62, N 12,91.
Das N-Methyl-indolin-5-sulfonamid (225 mg, 1,06 mmol) wird mit 10 % Palladium auf Kohle (84 mg) in Methanol (8 ml) gemischt und für 23 Stunden am Rückfluß gekocht. Es werden zusätzlich 10 % Palladium auf Kohle (100 mg) und Methanol (5 ml) zugegeben und das Kochen am Rückfluß wird für weitere 23 Stunden fortgesetzt. Das abgekühlte Reaktionsgemisch wird durch ein Celite Kissen filtriert, eingedampft und der rohe Feststoff wird in Tetrahydrofuran rückgelöst und erneut durch ein Celite Kissen filtriert. Die Eindampfung des Filtrats ergibt 211 mg (95 %) N-Methyl-1H-indol-5-sulfonamid. Dieses Zwischemprodukt kann auch aus der Umsetzung von N-Methyl-indolin-5-sulfonamid und 2,3-Dichlor-5,6-dicyano- 1,4-benzochinon (DDQ) in Ethylenglykolmonoethylether am Rückfluß in einer Ausbeute von 35 % miffels bekannter Verfahren erhalten werden. Siehe beispielsweise H. Breuer und H. Höhn, Chimie Therapeutique, 6: 659 (1973).
Die Analyse des Produkts ergibt die folgenden Ergebnisse: Smp = 225-227ºC, Rf (EtOAc) = 0,59, ¹H NMR (300 MHz d&sub6;-DMSO) δ 3,82 (s, 3H, N-CH&sub3;), 6,58 (d, 1H, J = 3,0 Hz, ArH), 7,11 (s, 2H, tauscht mit D&sub2;O aus, SO&sub2;NH), 7,47 (d, 1H, J=3,0 Hz, ArH), 7,58 (s, 2H, ArH) und 8,03 (s, 1H, ArH), IR (KBr) 3330, 3235, 2948, 1512,1326, 1145 und 1062cm&supmin;¹
FDMS (MeOH) m/e 210 (M&spplus;).
Analyse für C&sub9;H&sub1;&sub0;N&sub2;O,S 0,33 THF:
Theorie: C 52,96, H 5,44, N 11,97.
Gefunden: C: 52,62, H 5,06, N 11,53.
Das 1-Methyl-1H-indol-5-sulfonamid wird dann mit 3,4-Dichlorphenyhsocyanat (1,16 g, 6,20 mmol) wie in Beispiel 2 beschrieben umgesetzt. Diese Umsetzung führt zu einer Ausbeute von 620 mg an N-[[(3,4- Dichlorphenyl)amino]carbonyl]-1-methyl-1H-indol-5-sulfonamid.
Die physikalische Chemie des Produkts dieses Beispiels stimmt mit den physikalischen Eigenschaften des Titelprodukts überein, wie dies im folgenden Beispiel 4 beispielhaft dargestellt wird.

Beispiel 4

Alternatives Verfahren zur Herstellung von N-[[(3,4-Dichlorphenyl)amino]carbonyl]-1-methyl 1H-indol-5- sulfonamid

Ein Aliquot von [(2,3-Dihydro-1-methyl-1H-indol-5-yl)sulfonyl)-carbaminsäureethylester wird durch in der Technik bekannter Verfahren hergestellt. Siehe beispielsweise Burgess und Atkins, obige Literaturstelle. N- Methylindolin, hergestellt wie in G. Gribble et al., Synthesis, 1977: 859 (1977) beschrieben, wird mit Carbethoxysulfamoylchlorid (28 g, 150 mmol) und Triethylamin (21 ml, 150 mmol) in 200 ml Benzol umgesetzt. Die Rohausbeute beträgt 25 g (59 %) als Gemisch an Regioisomeren. Eine Chromatographie (Silicagel, 100 % CH&sub2;Cl&sub2;) ergibt den gewünschten [(2,3-Dihydro-1-methyl-1H-indol-5-yl)sulfonyl)-carbaminsäureethylester. Ausbeute: 11,3 g (27 %).
Eine Analyse des Produkts ergibt die folgenden Ergebnisse: Rf (1/1 EtOAc 1 Hexan = 0,36, ¹N NMR (300 MHz, d&sub6;-DMSO) δ 1,06 (t, 3H, J=7,0 Hz, OCH&sub2;CH&sub3;), 2,80 (s, 3H, NCH&sub3;), 2,90 (t, 2H, J=8,5 Hz, NCH&sub2;CH&sub2;), 3,45 (t, 2H, J=8,5 Hz, NCH&sub2;CH&sub2;), 3,96 (q, 2H, J=7,0 Hz, OCH&sub2;CH&sub3;), 6,50 (d, 1H, J=8,4 Hz, ArH), 7,38 (s, 1H, ArH), 7,50 (d, 1H, J=8,4 Hz, ArH) und 11,5 (bs, 1H, tauscht mit D&sub2;O aus, NH), FDMS (MeOH) M/e 284 (M&spplus;).
Analyse für C&sub1;&sub2;H&sub1;&sub6;N&sub2;O&sub4;S:
Theorie: C 50,69, H 5,67, N 9,85.
Gefünden: C 50,94, H 5,74, N 9,85.
Eine Lösung des Öben hergestellten [(2,3-Dihydro-1-methyl-1H-indol-S-sulfonyl)-carbaminsäureethylesters (2,0 g, 7,0 mmol) in Essigsäure (40 ml) wird mit Mangan-(III)-acetatdihydrat (2,55 g, 9,5 mmol) behandelt und für 15 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird in Wasser gegossen (400 ml) und der entstehende Feststoff wird durch Futration gesammelt. Der Feststoff wird in Wasser resuspendiert, durch Futration gesammelt und unter Bildung von 1,5 g (75 %)(1-Methyl-H-indol-5-ylsulfonyl)carbaminsäureethylester luftgetrocknet. Man erhält eine analytische Probe durch Silicagelblitzchromatographie (Ethylacetat 1 Hexan).
Eine Analyse des Produkts ergibt die folgenden Ergebnisse: Smp = 153-155ºC, Rf (EtOAc) = 0,56, ¹H NMR (300 MHz, d&sub6;-DMSO) 8 1,05 (t, 3H, J=7,2 Hz, CH&sub2;CH&sub3;), 3,83 (s, 3H, N-CH&sub3;), 3,93 (q, 2H, J=7,2 Hz, CH&sub2;CH&sub3;), 6,65 (d, 1H, J=3,1 Hz, ArH), 7,53 (d, 1H, J=3,1 Hz, ArH), 7,62 (s, 2H, ArH), 8,15 (s, 1H, ArH) und 11,70 (bs, 1H, tauscht mit D&sub2;O aus, SO&sub2;NH), UV (EtOH) λmax (&epsi;) 284,5 (4494) und 234,0 (41100) nm, IR (KBr) 3236, 1749, 1433, 1342, 1223, 1143 und 1058 cm&supmin;¹, FDMS (MeOH) M/e 282 (M&spplus;).
Analyse für C&sub1;&sub2;H&sub1;&sub4;N&sub2;O&sub4;S:
Theorie: C 51,05, H 5,00, N 9,92.
Geflinden: C 51,20, H 4,71, N 9,97.
Das oben hergestellte Carbamat (1,0 g, 3,55 mmol) wird dann mit 3,4-Dichloranilin (0,69 g, 4,26 mmol) in Toluol (35 ml) am Rückfluß für 2 Stunden mit einer periodischen Entnalune des Destillats aus einer Dean-Stark Falle während dieser Zeitspanne (insgesamt 10 ml) umgesetzt. Das Titelprodukt (1,19 g, 85 %) wird aus dem abgekühlten Reaktionsgeinisch durch Futration und Lufttrocknung gewonnen.
Eine Analyse des Produkts ergibt die folgenden Ergebnisse: Smp = 193-194ºC, Rf (19/1, CH&sub2;Cl&sub2;/MeOH) =0,35, ¹H NMR (300 MHz d&sub6;-DMSO) δ 3,83 (s, 3H, N-CH&sub3;), 6,65 (d, 1H, J=3,0 Hz, ArH), 7,22 (dd, 1H, J=2,5, 8,8 Hz, ArH), 7,45 (d, 1H, J=8,8 Hz, ArH), 7,52 (d, 1H, J=3,1 Hz, ArH), 7,61-7,71 (überlappande Multipletts, 3H, ArH), 8,20 (s, 1H, ArH), 9,04 (s, 1H, tauscht mit D&sub2;O aus,NH) und 10,81 (bs, 1H, tauscht mit D&sub2;O aus, SO&sub2;NH) UV (EtOH) λmax (&epsi;) 284,8 (6944), 235,0 (58699) und 210,2 (41775) nm, IR (KBr) 3330, 3235, 1707, 1588, 1526. 1462, 1324, 1149 und 1042 cm&supmin;¹, FDMS (MeOH m/e 397, 399,401 (M&spplus;).
Analyse für C&sub1;&sub6;H&sub1;&sub3;Cl&sub2;N&sub3;O&sub3;S:
Theorie: C 48,25, H 3,29, N 10,55.
Gefünden: C 48,50, H 3,41, N 10,47.
In einer weiteren Ausführungsform liefert die Erfindung ein Verfahren zur Behandlung eines empfindlichen Neoplasmas in einem Säuger, das gekennzeichnet ist durch die Verabreichung einer wirksamen Menge einer Verbindung der Formel I an einen behandlungabedürftigen Säuger zur Behandlung eines empfindlichen Neoplasmas:
R¹ für C&sub1;-C&sub6;alkyl steht,
R² und R³ unabhangig aus der Gruppe ausgewählt sind, die besteht aus Wasserstoff, Halogen, C&sub1;-C&sub6;alkyl und Trifluormethyl, mit der Maßgabe, daß nicht mehr als einer von R² und R³ für Wasserstoff steht, oder eines pharmazeutisch annelunbaren Salzes oder Solvats hiervon.
Die Verbindungen der Formel I sind gegen transplantierte Säugertumoren in vivo wirksam. Um die Anti- Tumoraktivität der Verbindungen der Formel I zu zeigen, werden einige dieser Verbindungen in Mäusen getestet, die unterschiedliche allo- und xenotransplantierte Tumoren aufweisen.
Eines der Tumormodelle, die zur Demostration der Anti-neoplastischen Aktvitat der erfindungsgemäßen Sulfonylharnstoffe verwendet werden, ist das humane Kolorixenotransplantat VRCS. J.A. Houghton und D.M.
Taylor, British Journal of Cancer, 37: 213-223 (1978). Dieser Tumor wurde vom St. Jude's Chudren's Research Hospital erhalten und verbreitet als humanes Tumormodell verwendet.
Ein weiteres Tumormodell verwendet C3H Mäuse, die das verbreitet als Allotranspiantat verwendete 6C3HED Lymphosarkom tragen, das auch als Gardner Lymphosarkom (GLS) beksnnt ist. Das 6C3HED Lymphosarkom erhält man von der Division of Cancer Treatment, National Cancer Institute, Tumor Bank, die von EG und G. Mason Research (Worchester Massachusetts) unterhalten wird.
Die ersten Tumorpassagen werden in flüssigem Stickstoff mittels Standardtechniken gelagert. Der transplantierte Tumor wird alle sechs Monate oder bei Bedarf wieder aus der Tumor Bank angezogen. Der Tumor wird durch aufeinanderfolgende Passagen zweimal wöchentlich in der Wirtsmaus erhalten.
Bei den hierin verwendeten Verfahren wird der Tumor aus den Tierpassagen entfernt und zu Würfelstükken mit einer Kantenlänge von 1 bis 3 mm mittels Steriltechniken zerkleinert. Die Tumorstücke werden sowohl mittels Antibiotic Medium 1 als auch Brain Heart Infüsion (Difco, Detroit, Michigan) auf Sterilität überprüft. Die Xenotransplatattumorstücke werden in die CD 1 Nu/Nu Empfangermäuse subkutan in eine axilläre Seite durch einen Trokar implantiert. Die Allotransplantattumorstücke 6C3HED werden in die C3H Empfangermäuse auf analoge Weise implantiert.
Die Arzneimittelverabreichung wird mit einem geeigneten Plan sieben Tage nach der Tumorimplantierung bei den Mäusen begonnen, die die Xenotransplantattumoren aufweisen, und einen Tag nach der lmplantierung bei den Mäusen, die das 6C3HED Lymphosarkom tragen. Die zu testende Verbindung wird mit 2,5 % Emuiphor EL620 von der GAF Corporation (1:40 Verdünnung in 0,9 % Kochsalzlösung) gemischt. Das Volumen der Gesaintdosis für jede Verabreichung beträgt 0,5 ml. Alle Tiere werden am Beginn und am Ende der Verabreichung der zu testenden Verbindungen gewogen. Futter und Wasser stehen frei zur Verfügung.
Jede Kontrollgruppe und jede Dosierungsmenge der behandelten Gruppen besteht aus 9 oder 10 Mäusen, die zufällig aus dem Pool der implantierten Mäuse ausgewählt werden. Die Formulierungen werden durch eine orale Gabe mit Hilfe einer Nadel mit 18 Gauge verabreicht. Die Verbindungen werden täglich für 10 Tage bei den Untersuchungen mit den humanen Xenotransplantattumoren und für 8 Tage bei den Untersuchungen mit dem Allotranspiantat dosiert.
Der Tumor wird fünf Tage nach dem Ende der Behandlung mit zweidimensionalen Messungen (Breite und Länge) des Tumors mittels digitalen elektronischen Mikrometern gemessen, die an einen Mikrocomputer angeschlossen sind. J.F. Worzalla, et al., Investigational New Drugs, 8: 241-251(1990). Die Tumorgewichte werden aus diesen Messungen mittels der folgenden Formel errechnet:
Tumorgewicht (mg) = Tumorlänge (mm) x [Tumorbreite (mm)]²/2
Zumindest eine Kontrollgruppe einer gleichen Anzahl an Mäusen wird mit denselben Volumina ausschließlich mit 2,5 % Emulphor behandelt. Die Prozent Hemmung wird durch die Subtraktion des Verhältnisses der mittleren Tumorgröße der Testgruppe relativ zur Kontrollgruppe von Eins und einer Multiplikation des Ergebnisses mit 100 bestimmt.
Die Ergebnisse von mehreren Experimenten in Mäusen, die humane VRC5 Kolonadenocarzinome tragen,und das 6C3HED Lymphosarkom, wenn die Verbindungen der Formel I oral verabreicht werden, sind in Tabelle I gezeigt. In der Tabelle bezieht sich die Spalte 1 auf die Beispielnummer der getesteten Verbindung, die Spalte 2 beschreibt das im einzelnen untersuchte humane Tumorxenotransplantat oder Mausallotransplantat, die Spalte 3 gibt die Dosismenge der Verbindung der Formel I in Milligramm pro Kilogramm Körpergewicht an, die Spalte 4 beschreibt die Prozent Hemmung des Tumorwachstums und die Spalte 5 gibt die Anzahl der Mäuse an, die während dem Verlauf des Experiments relativ zur Gesamtzahl an Tieren in der Gruppe verendet sind. Tabelle 1 Aktivität der Verbindungen der Formel I gegen allotransplantierte und xenotransplantierte Tumoren in vivo
Die Verbindungen der Formel I sind auch gegen andere Tumormodelle zusätzlich zu denen, die oben gezeigt wurden, wirksam, einschließlich einiger, die gewöhnlich als refraktär gegenüber der Chemotherapie gelten. Diese Verbindungen zeigen einen ausgedehnten Bereich an antineoplastischer Aktivität mit minimaler Toxizität.
Da die Verbindungen der Formel I antineoplastische Mittel sind, liefert die Erfindung auch ein Verfahren zur Behandlung eines empfindlichen Neoplasmas in einem Säuger, das gekennzeichnet ist durch die Verabreichung einer wirksamen Menge einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes oder Solvats hiervon an einen Säuger, der einer Behandlung bedarf Insbesondere ist die vorliegende Erfindung brauchbar bei der Behandlung von soliden Tumoren, einschließlich Carzinomen, wie Ovar-, nicht-kleinzelliges Lungen-, Magen-, Pankreas-, Prostata-, Nierenzell-, Brust-, Colorektal-, kleinzelliges Lungen-, Melanom- und Kopf- und Halscarzinom, und Sarkomen, wie das Kaposi-Sarkom und das Rhabdomyosarkom.
Die Verbindungen der Formel I können gewöhnlich in Form von pharmazeutischen Zusammensetzungen verabreicht werden. Diese Zusammensetzungen können auf eine Vielzahl an Wegen verabreicht werden, einschließlich oral, rektal, transdermal, subkutan, intravenös, intramuskulär und intranasal. Solche Zusammensetzungen sind bei der Behandlung von soliden Tumoren brauchbar, einschließlich Carzinomen, wie Ovar-, nichtkleinzelliges Lungen-, Magen-, Pankreas-, Prostata-, Nierenzell-, Brust-, Colorektal-, kleinzelliges Lungen-, Melanom- und Kopf- und Halscarzinom, und Sarkomen, wie das Kaposi-Sarkom und das Rhabdomyosarkom.
Die Verbindungen der Formel I werden vorzugsweise in Form von oralen pharmazeutischen Zusammensetzungen verabreicht. Solche Zusammensetzungen werden auf eine Art hergestellt, die in der phazeutischen Technik gut bekannt ist und enthalten zumindest einen Wirkstoff.
In einem weiteren Aspekt umfaßt die vorliegende Erfindung neue pharmazeutische Zusammensetzungen, die als Wirkstoff eine Verbindung der Formel I oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder Solvat hiervon zusammen mit pharmazeutisch annehmbaren Trägern, Hilfsstoffen oder Verdünnungsmitteln enthalten. Bei der Herstellung der erfindungsgemäßen Zusammensetzungen wird der Wirkstoff gewöhnlich mit einem Hilfsstoff gemischt oder mit einem Hilfsstoff verdünnt oder in einem Träger eingeschlossen, der in Form einer Kapsel, eines Sachets, eines Papiers oder eines anderen Behälters vorliegen kann. Wenn der Träger als Verdünnungsmittel dient, kann dies ein festes, halbfestes oder flüssiges Material sein, das als Vehikel, Träger oder Medium für den Wirkstoff dient. Daher können die Zusammensetzungen vorliegen in Form von Tabletten, Pillen, Pulvern, Lonzetten, Sachets, Cachets, Elixieren, Suspensionen, Emulsionen, Lösungen, Sirupen, Aerosolen (als Feststoff oder in einem flüssigen Medium), Salben, die beispielsweise bis zu 10 Gewichtsprozent des Wirkstoffs enthalten, Weichund Hartgelatinekapseln, Zäpfchen, sterilen injizierbaren Lösungen und sterilen verpackten Pulvern.
Bei der Herstellung einer Formulierung kann es notwendig sein, den Wirkstoff zur Bereitstellung der geeigneten Partikelgröße vor der Kombination mit den anderen Bestandteilen zu mahlen. Falls der Wirkstoff im wesentlichen unlöslich ist, wird er gewöhnlich auf eine Partikelgröße von weniger als 200 Mesh gemahlen. Falls die Verbindung im wesentlichen wasserlöslich ist, wird die Partikelgröße normalerweise durch das Mahlen so eingestellt, daß eine im wesentlichen einheitliche Verteilung in der Formulierung von beispielsweise 40 Mesh bereitgestellt wird.
Einige Beispiele für geeignete Hilfsstoffe sind unter anderem Lactose, Glucose, Saccharose, Sorbit, Mannit, Stärkearten, Akaziengnmmi, Calciumphosphat, Alginate, Tragakanth, Gelatine, Calciumsilicat, mikrokristalline Cellulose, Polyvinylpyrrolidon, Cellulose, Wasser, Sirup und Methylcellulose. Die Formulierungen können zusätzlich enthalten: Gleitmittel, wie Talkum, Magnesiumstearat und Mineralöl, Netzmittel, Emulgierund Suspendiermittel, Konservierungsstoffe, wie Methyl- und Propylhydroxybenzoate, Süßstoffe und Gescliniacksstoffe. Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen können so formuliert werden, daß sie eine schnelle, anhaltende oder verzögerte Freisetzung des Wirkstoffs nach der Verabreichung an den Patienten durch Verwendung von in der Technik bekannten Verfahren bereitstellen.
Die Zusammensetzungen werden vorzugsweise in einer Einheitsdosierungform formuliert, wobei jede Dosierung 5 bis 500 mg, gewöhnlicher 25 bis 300 mg des Wirkstoffs enthält. Der Ausdruck "Einheitsdosierungsform" bezieht sich auf physikalisch getrennte Einheiten, die als einmalige Dosierungen für den Menschen oder andere Säuger geeignet sind, wobei jede Einheit eine vorbestimmte Menge an Wirkstoff, die zur Herstellung des gewünschten therapeutischen Effekts berechnet wurde, zusammen mit einem geeigneten pharmazeutischen Hilfsstoff enthält.
Die Wirkstoffe sind über einen breiten Dosierungsbereich wirksam. Beispielsweise liegen Tagesdosierungen normalerweise im Bereich von 0,5 bis 600 mg/kg Körpergewicht. Bei der Behandlung von erwachsenen Menschen ist ein Bereich von 1 bis 50 mg/kg in einer einzelnen oder in aufgeteilten Dosierungen bevorzugt. Es ist jedoch verständlich, daß die Menge an tatsächlich zu verabreichender Verbindung von einem Arzt in Anbetracht der relevanten Umstände bestimmt wird, einschließlich des zu behandelnden Zustands, des gewählten Verabreichungswegs, der tatsächlich verabreichten Verbindung, dem Alter, Gewicht und der Reaktion des einzelnen Patienten und der Schwere der Symptome des Patienten und daher sollen die oben angegebenen Dosierungsbereiche den Schutzumfang der Erfindung in keiner Weise beschränken.
Typische erfindungsgemäße Zusammensetzungen sind in den folgenden Beispielen beschrieben: Formulierungsbeispiel 1 Es werden Hartgelatinekapseln hergestellt, die die folgenden Bestandteile enthalten:
Die obigen Bestandteile werden gemischt und in Hartgelatinekapseln in 560 mg Portionen gefüllt. Formulierungsbeispiel 2 Es wird mittels der folgenden Bestandteile eine Tablettenformulierung hergestellt:
Die Komponenten werden gemischt und unter Bildung von Tabletten gepreßt, die jeweils 665 mg wiegen. Formulierungbeispiel 3 Es wird eine Trockenpulverformulierung zur Inhalation hergestellt, die die folgenden Komponenten enthält:
Der Wirkstoff wird mit der Lactose gemischt und das Gemisch wird in eine Vorrichtung zur Trockenpulverinhalation gegeben. Formulierungsbeispiel 4 Tabletten, die jeweils 60 mg Wirkstoff enthalten, werden folgendermaßen hergestellt.
Der Wirkstoff, die Stärke und die Cellulose werden durch ein Nr.20 Mesh US Sieb gegeben und gründlich gemischt. Die Polyvinylpyrrolidonlösung wird mit den restlichen Pulvern gemischt, die dann durch ein 16 Mesh US Sieb gegeben werden. Die so hergestellten Granula werden bei 50-60ºC getrocknet und durch ein 16 Mesh US Sieb gegeben. Die Natriumcarboxymethylstärke, das Magnesiumstearat und das Talkum, die vorher durch ein Nr.30 Mesh US Sieb gegeben wurden, werden dann zu den Granula gegeben, die nach dem Mischen in einer Tablettenmaschine unter Bildung von Tabletten gepreßt werden, die jeweils 150 mg wiegen.

Formulierungsbeispiel 5 Kapseln, die jeweils 80 mg Arzneimittel enthalten, werden folgendermäßen hergestellt:

Der Wirkstoff, die Cellulose, die Stärke und das Magnesiumstearat werden gemischt, durch ein Nr.20 US Mesh Sieb gegeben und in Portionen von 190 mg in Hartgelatinekapseln gefüllt. Formulierungsbeispiel 6 Suspensionen, die jeweils 50 mg Arzneimittel pro 5,0 ml Dosis enthalten, werden tolgendermaßen hergestellt:
Das Arzneimittel, die Saccharose und das Xanthangummi werden gemischt, durch ein Nr.10 Mesh US Sieb gegeben und dann mit einer vorher hergestellten Lösung der mikrokristallinen Cellulose und der Natriumcar boxymethylcellulose in Wasser gemischt. Das Natriumbenzoat, der Geschmacksstoff und der Farbstoff werden mit etwas Wasser verdünnt und dann unter Rühren zugegeben. Dann wird ausreichend Wasser zur Herstellung des erforderlichen Volumens zugegeben. Formulierungsbeispiel 7 Zäpfchen, die jeweils 225 mg Wirkstoff enthalten, werden folgendermaßen hergestellt:
Der Wirkstoff wird durch ein Nr.60 Mesh US Sieb gegeben und in den gesättigten Fettsäureglyceriden suspendiert, die vorher mittels der minimal notwendigen Hitze geschmolzen wurden. Das Gemisch wird dann in eine Zäpfchenform mit einer Nominalkapazität von 2,0 g gegossen und kann dann abkühlen. Formulierungsbeispel 8 Kapseln, die jeweils 150 mg Arzneimittel enthalten, werden folgendermäßen hergestellt:
Der Wirkstoff, die Cellulose, die Starke und das Magnesiumstearat werden gemischt, durch ein Nr.20 Mesh US Sieb gegeben und in 560 mg Portionen in Hartgelatinekapseln gefüllt.
Eine weitere bevorzugte Formulierung, die in den erfindungsgemäßen Verfahren verwendet wird, verwendet transdermale Abgbbeeinheiten ("Pflaster"). Solche transddermalen Pflaster können zur Bereitstellung einer kontinuierlichen oder diskontinuierlichen Infusion der erfindungsgemäßen Verbindungen in kontrollierten Mengen verwendet werden. Die Herstellung und die Verwendung von transdermalen Pflastern zur Abgabe von pharmazeutischen Mitteln ist in der Technik gut beschrieben. Siehe US-A 5 023 252 vom 11. Juni 1991. Solche Pflaster können zur kontinuierlichen, stoßweisen oder bedarfsweisen Abgabe von pharmazeutischen Mitteln hergestellt werden.
Häufig ist es wünschenswert oder notwendig, die pharmazeutische Zusammensetzung entweder direkt oder indirekt ins Gehirn einzubringen. Direkte Techniken beinhalten gewöhnlich die Plazierung eines Arzneimittelabgabekatheters im Ventrikelsystem des Patienten, um die Blut-Hirn-Schranke zu umgehen. Ein solches implantierbares Abgabesystem, das zum Transport von biologischen Faktoren zu bestimmten anatomischen Regionen des Körpers verwendet wird, ist in US-A 5 011 472 vom 30. April 1991 beschrieben.
Indirekte Techniken, die im allgemeinen bevorzugt sind, beinhalten gewöhnlich eine deratige Formulierung der Zusammensetzungen, daß eine Arzneimittellatenzierung durch die Umwandlung hydrophiler Arzneimittel in Lipid-lösliche Arzneimittel oder Prodrugs bereitgestellt wird. Die Latenzierung wird im allgemeinen durch die Blockierung der Hydroxy-, Carbonyl-, Sulfat- und primären Aminogruppen erreicht, die am Arzneimittel vorhanden sind, um das Arzneimittel lipidlöslicher und geeigneter für den Transport über die Blut-Hirn-Schranke zu machen. Alternativ dazu kann die Abgabe von hydrophilen Arzneimitteln durch eine intra-arterielle Infusion von hypertonen Lösungen gefördert werden, die die Blut-Hirn-Schranke vorübergehend öffnen.

Claims

1. Verbindung der Formel

worin A steht für

R¹ für C&sub1;-C&sub6;Alkyl steht,

R² und R³ unabhängig aus der Gruppe ausgewählt sind, die besteht aus Wasserstoff, Ralogen, C&sub1;-C&sub6;alkyl und Trifluormethyl, mit der Mäßgabe, däß nicht mehr als einer von R² und R³ für Wasserstoff steht, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder Solvat hiervon.

2. Verbindung nach Anspruch 1, worin A steht für

3. Verbindung nach Anspruch 2, die N-[(3,4-Dichlorphenyl)amino]carbonyl]-1-methyl-1H-indol-5-sulfonamid oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder Solvat hiervon ist.

4. Verbindung nach Anspruch 1, worin A steht für

5. Verbindung nach Anspruch 4, die N-((3,4-Dichlorphenyl)amino]carbonyl]-2,3-dihydro-1H-indol-5-sulfonamid, N-[(4-Chlorphenyl)amino]carbonyl]-2,3-dihydro-1H-indol-5-sulfonamid oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder Solvat hiervon ist.

6. Pharmazeutische Formulierung, die als Wirkstoff eine Verbindung nach einem der Anspruche 1 bis 5 oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder Solvat hiervon zusammen mit einem oder mehreren pharmazeutisch annehmbaren Trägern, Verdünnungsmitteln oder Hilfsstoffen hierfür enthält.

7. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 5 oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder Solvat hiervon zur Verwendung als Antikrebsmittel.

8. Verfahren zur Herstellung eines Sulfonylharnstoffes nach einem der Ansprüche 1 bis 5, gekennzeichnet durch die Umsetzung einer Verbindung der Formel

worin

R² und R³ unabhangig aus der Gruppe ausgewählt sind, die besteht aus Wasserstoff, Halogen, C&sub1;-C&sub6;Alkyl und Trifluormethyl, mit der Mäßgbbe, daß nicht mehr als einer von R² und R³ für Wasserstoff steht, und Y für -NH&sub2; oder -NCO steht

mit einer Sulfonylverbindung der Formel

worin A steht für

R¹ für C&sub1;-C&sub6;alkyl steht, und

X für -NCO, -NH&sub2; oder NH-COORa steht, worin Ra für C&sub1;-C&sub3;Alkyl steht, mit der Mäßgabe, daß falls X für -NCO oder NH-COORa steht, Y dann für -NH&sub2; steht und falls X für -NH&sub2; steht, Y dann für -NCO steht.