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DE19934295A1 - Kristallmodifikation III von N-(4-(5-Dimethylamino-naphthalin-1-sulfonyl-amino)-phenyl)-3-hydroxy-2,2-dimethyl-propionamid - Google Patents

Kristallmodifikation III von N-(4-(5-Dimethylamino-naphthalin-1-sulfonyl-amino)-phenyl)-3-hydroxy-2,2-dimethyl-propionamid

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Publication number
DE19934295A1
DE19934295A1 DE19934295A DE19934295A DE19934295A1 DE 19934295 A1 DE19934295 A1 DE 19934295A1 DE 19934295 A DE19934295 A DE 19934295A DE 19934295 A DE19934295 A DE 19934295A DE 19934295 A1 DE19934295 A1 DE 19934295A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
dnsp
crystal modification
iii
modification iii
crystal
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
DE19934295A
Other languages
English (en)
Inventor
Alfons Grunenberg
Andreas Lender
Andree Folkerts
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Bayer AG
Original Assignee
Bayer AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bayer AG filed Critical Bayer AG
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Priority to PCT/EP2000/006516 priority patent/WO2001007404A1/de
Priority to AU65626/00A priority patent/AU6562600A/en
Priority to GT200000114A priority patent/GT200000114A/es
Priority to CO00054502A priority patent/CO5180571A1/es
Priority to UY26251A priority patent/UY26251A1/es
Priority to ARP000103713A priority patent/AR024797A1/es
Priority to PE2000000729A priority patent/PE20010382A1/es
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Withdrawn legal-status Critical Current

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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/30—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/37—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C311/38—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring having sulfur atoms of sulfonamide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered rings of the same carbon skeleton
    • C07C311/44—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring having sulfur atoms of sulfonamide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered rings of the same carbon skeleton having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
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    • A61P31/12—Antivirals
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Abstract

Kristallmodifikation III von N-(4-(5-Dimethylamino-naphthalin-1-sulfonylamino)-phenyl)-3-hydroxy-2,2- DOLLAR A dimethyl-propionamid (DNSP) der Formel DOLLAR F1

Description

Die Erfindung betrifft die Kristallmodifikation III von N-(4-(5-Dimethylamino- naphthalin-1-sulfonylamino)-phenyl)-3-hydroxy-2,2-dimethyl-propionamid (im folgenden als DNSP bezeichnet), Verfahren zu ihrer Herstellung, sie umfassende Arzneimittelformulierungen und deren Verwendung zur Behandlung oder Prophy­ laxe von viralen Infektionen und dadurch hervorgerufenen Erkrankungen, insbe­ sondere zur Behandlung oder Prophylaxe von durch humanes Cytomegalievirus (HCMV) hervorgerufenen Erkrankungen.
Die Polymorphie pharmazeutischer Wirkstoffe ist von großer Bedeutung für die chemische Entwicklung und in der galenischen Technologie. Es ist bekannt, daß einige organische Verbindungen in nur einer Kristallmodifikation, andere Substanzen in zwei oder mehr Formen vorkommen können. Es ist nicht möglich, die Zahl der Kristallmodifikationen einschließlich ihrer physikalisch-chemischen Eigenschaften vorherzusagen, besonders ihre thermodynamische Stabilität, wie auch das unter­ schiedliche Verhalten nach Darreichung in lebenden Organismen. Es ist wichtig von polymorphen Substanzen die relative thermodynamische Stabilität zu bestimmen.
N-(4-(5-Dimethylamino-naphthalin-1-sulfonylamino)-phenyl)-3-hydroxy-2,2- dimethyl-propionamid
ist erstmals in der PCT 99/00099 in Beispiel 2 beschrieben worden.
DNSP besitzt antivirale Eigenschaften und eignet sich für die Herstellung von Arzneimitteln, die zur Behandlung oder Prophylaxe von viralen Infektionen und dadurch hevorgerufenen Erkrankungen, insbesondere zur Behandlung oder Prophy­ laxe von durch humanes Cytomegalievirus (HCMV) hervorgerufenen Erkrankungen. Bei der Herstellung des DNSP gemäß Beispiel 2 der PCT 99/00099 (siehe Beispiele dieser Anmeldung) fällt DNSP in einer metastabilen Modifikation an, die im folgenden als Kristallmodifikation I bezeichnet wird. Die Kristallmodifikation I des DNSP hat einen Schmelzpunkt von 167°C (DSC, Heizrate 2 K min-1) und ein charakteristisches Röntgendiffraktogramm, IR-Spektrum, 13C-Festkörper-NMR- Spektrum, FIR-Spektrum, Raman-Spektrum (Abb. 1-6). Die Erfinder haben entdeckt, daß die Kristallmodifikation I des DNSP metastabil ist und deshalb keine geeignete Kristallmodifikation bezüglich Herstellung, Lagerung und Formulierung ist.
Metastabile Kristallmodifikationen, wie die Kristallmodifikation I des DNSP haben generell Nachteile im Vergleich zur thermodynamisch stabilen Form bezüglich des chemischen und pharmazeutischen Herstellprozesses, sowie bei der Lagerung und beim Transport der Wirkstoffe und Zubereitungen. Aus J. Haleblian, W. McCrone, J. Pharm. Sci. 58 (1969) 911 ist bekannt, daß beim Einsatz einer thermodynamisch metastabilen polymorphen Form bei der Herstellung oder Lagerung eine vollständige oder teilweise Umwandlung in eine andere polymorphe Form stattfinden kann. Als Begleiterscheinung wird dabei unerwünschtes Kristallwachstum, Veränderungen in der Bioverfügbarkeit, Verpackungen usw. beobachtet. Die Umwandlung kann dabei über einen längeren Zeitraum oder spontan erfolgen und kann nicht vorhergesagt werden. Dieses Verhalten metastabiler Kristallmodifikationen kann einen großen Einfluß auf die Entwicklung, den Transport und die Lagerstabilität haben. Dies kann sich, wie beim DNSP, auf die Löslichkeit in wäßrigen und organischen Solventien auswirken und somit auf die Löslichkeit im Blutserum und schließlich auf die Bioverfügbarkeit der Substanz.
Die Erfinder fanden nun eine Modifikation mit einem Schmelzpunkt von 140°C (DSC, Heizrate 2 K min-1) des DNSP, die stabil ist und deshalb besonders geeignet ist für den Einsatz in pharmazeutischen Formulierungen, wie z. B. Tabletten oder Suspensionsformulierungen. Diese neue Modifikation wird im folgenden als Kristall­ modifikation III bezeichnet.
Gegenstand der Erfindung ist daher die Kristallmodifikation III von N-(4-(5- Dimethylamino-naphthalin-1-sulfonylamino)-phenyl)-3-hydroxy-2,2-dimethyl- propionamid der Formel
Beschreibung der Abbildungen
Abbildung 1 (Abb. 1) zeigt die DSC- und TGA-Thermogramme der Kristallmodi­ fikation I und III von DNSP.
Abbildung 2 (Abb. 2) zeigt die Röntgendiffraktogramme der Kristallmodifikation I und III von DNSP.
Abbildung 3 (Abb. 3) zeigt die IR-Spektren der Kristallmodifikation I und III von DNSP.
Abbildung 4 (Abb. 4) zeigt die 13C-Festkörper-NMR-Spektren der Kristall­ modifikation I und III von DNSP.
Abbildung 5 (Abb. 5) zeigt die FIR-Spektren der Kristallmodifikation I und III von DNSP.
Abbildung 6 (Abb. 6) zeigt die Raman-Spektren der Kristallmodifikation I und III von DNSP.
Die DSC- und TGA-Thermogramme wurden unter Verwendung einer DSC 7 (Heiz­ rate 2 K/min, Spülung mit trockenem Stickstoff) und einer TGA 7 (Heizrate 10 K/min. Spülung mit trockenem Stickstoff) der Firma Perkin-Elmer erhalten. Die Richtigkeit (Vertrauensbereich 95%) beträgt für den Schmelzpunkt +/- 1°C, die Schmelzenthalpie +/- 2 J/g und den Masseverlust +/- 0,1%. Die Röntgendiffrakto­ gramme wurden mit einem Stoe Transmissionsdiffraktometer unter Verwendung von Cu-Kalpha-Strahlung registriert. Die IR-, FIR- und Raman-Spektren wurden mit den Fourier-Transform-Spektrometern der Firma Bruker IFS 66v (IR) mit 32 Scans und einer Auflösung von 2 cm-1, IFS 66v (FIR) mit 64 Scans und einer Auflösung von 2 cm-1 und RFS 100 (Raman) mit 64 Scans und einer Auflösung von 2 cm-1 auf­ genommen. Die 13C-Festkörper-NMR-Spektren wurden mit einem Bruker DMX 300, Meßfrequenz 75,47 MHz, Rotationsfrequenz 7500 Hz registriert.
Die im folgenden gezeigten Tabellen 1 bis 6 stellen die für die Kristallmodifikation I und III erhaltenen Meßwerte gegenüber.
Tabelle 1: Differential Scanning Calorimetry und Thermogravimetrie
Tabelle 2: Röntgendiffraktometrie (Peakmaxima)
Tabelle 3: IR-Spektroskopie (Peakmaxima)
Tabelle 4: 13C-Festkörper-NMR-Spektroskopie (Peakmaxima)
Tabelle 5: FIR-Spektroskopie (Peakmaxima)
Tabelle 6: Raman-Spektroskopie (Peakmaxima)
Wie die Abb. 1 bis 6 und die Tabellen 1 bis 6 zeigen, hat die Kristallmodifi­ kation III im Vergleich zur Kristallmodifikation I ein klar unterscheidbares DSC- Thermogramm, Röntgendiffraktogramm, 13C-Festkörper-NMR-Spektrum, FIR- Spektrum und Raman-Spektrum.
Gegenstand der Erfindung ist weiterhin ein Verfahren zur Herstellung der Kristall­ modifikation III von DNSP, worin man die Kristallmodifikation I von DNSP in Wasser und/oder inerten organischen Lösemitteln suspendiert und bis zur quanti­ tativen Umwandlung in die Mod. III bei Temperaturen von 0°C bis 60°C behandelt. Inerte organischen Lösemittel sind z. B. in niedere Alkoholen, Ketone oder Alkane, die auch in Mischung mit Wasser verwendet werden können. Die Umwandlung in die Kristallmodifikation III erfolgt bei Temperaturen von 0°C bis 60°C, bevorzugt bei Raumtemperatur bis 50°C, ganz besonders bevorzugt bei 35°C. Die Dauer der Umwandlung hängt ab von der Temperatur und der Art des Lösungsmittels. Weiter­ hin hängt die Dauer der Umwandlung davon ab, ob Impfkristalle der Kristallmodi­ fikation III verwendet werden. Im allgemeinen kann in einem Zeitraum von zweck­ mäßig 4, bevorzugt 6 Tagen die Kristallmodifikation I ohne die Verwendung von Impfkristallen in die Kristallmodifikation III überführt werden. Werden Impfkristalle der Kristallmodifikation III verwendet, ist im allgemeinen eine Behandlungsdauer von 6 bis 48 Stunden ausreichend, um eine quantitative Umwandlung der Kristalle in die Kristallmodifikation III zu erreichen. Es ist jedoch natürlich kein Problem, die Behandlungsdauer zu verlängern. Die erhaltenen Kristalle der Kristallmodifi­ kation III werden abgetrennt und zur Entfernung vorhandenen Lösungsmittels bei Raumtemperatur oder erhöhter Temperatur bis zur Gewichtskonstanz getrocknet.
Die Kristallmodifikation III eignet sich aufgrund ihrer Stabilität hervorragend für die Zubereitung von pharmazeutischen Formulierungen. Gegenstand der Erfindung sind daher auch Arzneimittel, die die Kristallmodifikation III von DNSP enthalten, die Kristallmodifikation III von DNSP zur Verwendung als Arzneimittel und pharma­ zeutische Zusammensetzungen, die die Kristallmodifikation III von DNSP in Mischung mit pharmazeutisch verträglichen Exzipienten oder Trägern umfassen. Die Erfindung schließt auch Mischungen der Kristallmodifikation III des DNSP und der Kristallmodifikation I des DNSP ein, die an irgendeiner Stelle des Umwandlungs­ verfahrens der Kristallmodifikation I in die Kristallmodifikation I auftreten. Aus Stabilitätsgründen sollte die Kristallmodifikation III jedoch keine größeren Anteile an Kristallmodifikation I enthalten. Bevorzugt wird eine Wirkstoffqualität mit weniger als 10 Gew.-% der Kristallmodifikation III des DNSP, bevorzugt mit weniger als 5 Gew.-% und noch bevorzugter mit weniger als 2 Gew.-% bei der Formulierung eingesetzt.
Aufgrund ihrer Stabilität eignet sich die Kristallmodifikation III des DNSP ganz allgemein als Ausgangsmaterial für die Herstellung jedweder DNSP-enthaltender Arzneimittelformulierungen, auch wenn das DNSP nach der Formulierung nicht mehr in dieser Form, sondern etwa in gelöster Form vorliegt. Gegenstand der Erfin­ dung sind daher ferner auch Verfahren zur Herstellung von DNSP-enthaltenden Arzneimittelformulierungen, die die Kristallmodifikation III von DNSP verwenden sowie DNSP-enthaltende Arzneimittelformulierungen, die aus der Kristallmodifi­ kation III von DNSP erhalten wurden. Durch den Einsatz der Kristallmodifikation III wird die Sicherheit für Zubereitungen des DNSP erhöht und somit das Risiko für den Patienten verringert. Die Kristallmodifikation III des DNSP kann in bekannter Weise in die üblichen Formulierungen überführt werden, wie Tabletten, Dragees, Pillen, Granulate, Aerosole, Sirupe, Emulsionen, Suspensionen und Lösungen, unter Verwendung inerter, nicht-toxischer, pharmazeutisch geeigneter Trägerstoffe oder Lösemittel. Hierbei soll die therapeutisch wirksame Verbindung jeweils in einer Konzentration von etwa 0,5 bis 90 Gew.-% der Gesamtmischung vorhanden sein, d. h. in Mengen, die ausreichend sind, um den angegebenen Dosierungsspielraum zu erreichen. Die Formulierungen werden beispielsweise hergestellt durch Verstrecken der Kristallmodifikation III des DNSP mit Lösemitteln und/oder Trägerstoffen, gegebenenfalls unter Verwendung von Emulgiermitteln und/oder Dispergiermitteln, wobei z. B. im Fall der Benutzung von Wasser als Verdünnungsmittel gegebenenfalls organische Lösemittel als Hilfslösemittel verwendet werden können.
Die Applikation erfolgt in üblicher Weise, vorzugsweise oral, parenteral oder topisch, insbesondere perlingual oder intravenös.
Für den Fall der parenteralen Anwendung können Lösungen der Wirkstoffe unter Verwendung geeigneter flüssiger Trägermaterialien eingesetzt werden.
Im allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, bei intravenöser Applikation Mengen von etwa 0,001 bis 10 mg/kg, vorzugsweise etwa 0,01 bis 5 mg/kg Körper­ gewicht zur Erzielung wirksamer Ergebnisse zu verabreichen, und bei oraler Appli­ kation beträgt die Dosierung etwa 0,01 bis 25 mg/kg, vorzugsweise 0,1 bis 10 mg/kg Körpergewicht.
Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den genannten Mengen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit vom Körpergewicht bzw. der Art des Appli­ kationsweges, vom individuellen Verhalten gegenüber dem Medikament, der Art von dessen Formulierung und dem Zeitpunkt bzw. Intervall, zu welchem die Verabrei­ chung erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der vorgenannten Mindestmenge auszukommen, während in anderen Fällen die ge­ nannte obere Grenze überschritten werden muß. Im Falle der Applikation größerer Mengen kann es empfehlenswert sein, diese in mehreren Einzelgaben über den Tag zu verteilen.
Gegebenenfalls kann es sinnvoll sein, die Kristallmodifikation III des DNSP mit anderen Wirkstoffen zu kombinieren.
DNSP zeigt eine antivirale Wirkung gegenüber Vertretern der Gruppe der Herpes viridae, besonders gegenüber dem humanen Cytomegalievirus (HCMV). Es sind somit zur Behandlung und Prophylaxe von Erkrankungen, die durch Herpes-Viren, insbesondere Erkrankungen, die durch humanes Cytomegalievirus (HCMV) hervor­ gerufen werden. DNSP stellt somit einen wertvollen Wirkstoff zur Behandlung und Prophylaxe von Erkrankungen dar, die durch das humane Cytomegalievirus ausge­ löst werden. Als Indikationsgebiete können beispielsweise genannt werden:
  • 1. Behandlung und Prophylaxe von HCMV-Infektionen bei AIDS-Patienten (Retinitis, Pneumonitis, gastrointestinale Infektionen).
  • 2. Behandlung und Prophylaxe von Cytomegalievirus-Infektionen bei Knochen­ mark- und Organtransplantationspatienten, die an einer HCMV-Pneumonitis, -Enzephalitis, sowie an gastrointestinalen und systemischen HCMV-Infek­ tionen oft lebensbedrohlich erkranken.
  • 3. Behandlung und Prophylaxe von HCMV-Infektionen bei Neugeborenen und Kleinkindern.
Gegenstand der Erfindung ist daher auch die Verwendung der Kristallmodifikation III des DNSP zur Herstellung eines Medikamentes zur Behandlung und Prophylaxe von viralen Infektionen bei Menschen oder Tieren, insbesondere durch das humane Cytomegalievirus.
Beispiele
Referenzbeispiel 1 (Herstellung der Kristallmodifikation I des DNSP)
A) 4-[5-N,N-Dimethylamino-naphthyl-1-sulfonamino]nitrobenzol
51,2 g (0,37 mol) p-Nitroanilin werden unter Argon und Eisbadkühlung in 700 ml Pyridin vorgelegt und portionsweise mit 100 g (0,37 mol) Dansyl­ chlorid versetzt. Anschließend wird über Nacht bei Raumtemperatur nachge­ rührt. Die DC-Kontrolle in PE : EE 7 : 3 zeigt eine einheitliche Umsetzung an. Zur Aufarbeitung wird die Reaktionsmischung am Vakuum vom Pyridin be­ freit und der Rückstand in 1 N Natronlauge aufgenommen. Die wäßrige Phase wird von restlichem Pyridin erneut am Vakuum befreit und dann mit Salz­ säure auf pH 4 gestellt. Das ausgefallene Produkt wird abgesaugt. Nach Trocknung im Umluftschrank bei 60°C werden 82 g (60%) des Sulfonamids als zitronengelber Feststoff erhalten.
B) 4-[5-N,N-Dimethylamino-naphthyl-1-sulfonylamino]anilin
63 g (0,17 mol) der Verbindung aus A) werden in 400 ml Ethanol gelöst, mit 1,5 g 10% Pd auf Aktivkohle versetzt und bei 3 bar Wasserstoff 25 h lang hydriert. DC-Kontrolle PE : EE 1 : 1 (Rf = 0,28) zeigt vollständige Umsetzung an. Zur Aufarbeitung wird vom Katalysator abfiltriert und am Vakuum vom Solvenz befreit. Der so erhaltene Hartschaum wird in 1 N Schwefelsäure gelöst und anschließend ausgeethert. Mit 2,5 N Natronlauge wird neutral gestellt und der Niederschlag abgesaugt. Das Produkt wird bei 60°C im Um­ lufttrockenschrank getrocknet. Man erhält 50 g (86%) des Amins als weißen Feststoff.
C) N-(4-(5-Dimethylamino-naphthalin-1-sulfonylamino)phenyl)-3-hydroxy-2,2- dimethyl-propionamid (DNSP) (Kristallmodifikation I)
50 g (0,15 mol) der Verbindung aus B) werden in 800 ml Methylenchlorid mit 203 ml (1,46 mol) Triethylamin und 51,9 g (0,44 mol) 3-Hydroxy-2,2-di­ methylpropionsäure versetzt. Unter Kühlung werden 200 ml einer 1,7 M Lösung von n-Propanphosphonsäureanhydrid in Ethylacetat innerhalb 30 min so zugetropft, daß die Innentemperatur 15°C nicht überschreitet. Über Nacht wird bei Raumtemperatur nachgerührt. DC-Kontrolle in Methylenchlorid/­ Methanol 100 : 5 (Rf = 0,29) zeigt vollständige Umsetzung an. Zur Aufarbei­ tung wird mit 800 ml Methylenchlorid verdünnt, 4 mal mit Wasser und 1 mal mit verdünnter Essigsäure gewaschen. Nach Trocknung über Natriumsulfat wird am Vakuum vom Solvenz befreit. Der zurückbleibende Hartschaum wird über eine Kieselgelsäule gereinigt (Laufmittel: D, E, F, G). Der so erhal­ tene Hartschaum wird aus Toluol umkristallisiert. So werden 33 g (51%) des Amids als weißer Feststoff erhalten. Es handelt sich um die Kristallmodi­ fikation I
Beispiel 1
0,2 g DNSP der Mod. I werden in 2 ml Isopropanol suspendiert. Die Suspension wird nach ca. 2 Stunden mit der Mod. III angeimpft und bei Raumtemperatur gerührt. Nach einer Woche wird der Rückstand abfiltriert und bei Raumtemperatur bis zur Gewichtskonstanz getrocknet. Zur Prüfung auf quantitative Umwandlung in die Mod. III wird ein DSC-Thermogramm und ein Raman-Spektrum aufgenommen.
Beispiel 2
0,3 g DNSP der Mod. I werden in 3 ml Ethylacetat suspendiert. Die Suspension wird nach 1,5 Stunden mit der Mod. III angeimpft und bei 35°C gerührt. Nach 4 Tagen wird der Rückstand abfiltriert und bei Raumtemperatur bis zur Gewichtskonstanz getrocknet. Zur Prüfung auf quantitative Umwandlung in die Mod. III wird ein DSC- Thermogramm und ein Raman-Spektrum aufgenommen.
Beispiel 3
0,2 g DNSP der Mod. I werden in 2 ml Ethylacetat suspendiert. Die Suspension wird nach ca. 2 Stunden mit der Mod. III angeimpft und bei Raumtemperatur gerührt. Nach einer Woche wird der Rückstand abfiltriert und bei Raumtemperatur bis zur Gewichtskonstanz getrocknet. Zur Prüfung auf quantitative Umwandlung in die Mod. III wird ein DSC-Thermogramm und ein Raman-Spektrum aufgenommen.
Beispiel 4
0,3 g DNSP der Mod. I werden in 5,5 ml Cyclohexan/Toluol (10 : 1) suspendiert. Die Suspension wird nach 1,5 Stunden mit der Mod. III angeimpft und bei 30°C gerührt. Nach 10 Tagen wird der Rückstand abfiltriert und bei Raumtemperatur bis zur Gewichtskonstanz getrocknet. Zur Prüfung auf quantitative Umwandlung in die Mod. III wird ein DSC-Thermogramm und ein Raman-Spektrum aufgenommen.
Beispiel 5
0,3 g DNSP der Mod. I werden in 8 ml Diisopropylether suspendiert. Die Suspension wird nach 1,5 Stunden mit der Mod. III angeimpft und bei 40°C gerührt. Nach 10 Tagen wird der Rückstand abfiltriert und bei Raumtemperatur bis zur Gewichts­ konstanz getrocknet. Zur Prüfung auf quantitative Umwandlung in die Mod. III wird ein DSC-Thermogramm und ein Raman-Spektrum aufgenommen.
Beispiel 6 (Herstellung ohne Impfkristalle)
0,5 g DNSP der Kristallmodifikation I werden in 3 ml Ethylacetat suspendiert. Die Suspension wird 8 Tage bei RT gerührt. Der Rückstand wird anschließend abfiltriert und bei Raumtemperatur bis zur Gewichtskonstanz getrocknet. Zur Prüfung auf quantitative Umwandlung in die Kristallmodifikation III wird ein DSC-Thermo­ gramm und ein Raman-Spektrum aufgenommen.
Meßparameter Differential Scanning Calorimetry
Gerät: Perkin-Elmer thermal analysis system DSC 7
Temperaturbereich: 0-190°C
Heizrate: 2 und 20 K min-1
Spülgas: trockener Stickstoff
Tiegeltyp: Aluminium, nicht gasdicht
Thermogravimetrie
Gerät: Perkin-Elmer thermal analysis system TGA 7
Temperaturbereich: ca. 35-190°C
Heizrate: 10 K min-1
Spülgas: trockener Stickstoff, Durchfluß 20-30 ml min-1
Tiegeltyp: offener Platin-Tiegel
Raman-Spektroskopie
Gerät: Bruker Fourier Raman-Spektrometer RFS 100
Wellenzahlbreich: 3500-10 cm-1
Anzahl Scans: 64
Auflösung: 2 cm-1
IR-Spektroskopie
Gerät: Bruker Fourier IR-Spektrometer IFS 66v
Wellenzahlbreich: 4000-500 cm-1
Anzahl Scans: 32
Auflösung: 2 cm-1
FIR-Spektroskopie
Gerät: Bruker Fourier IR-Spektrometer IFS 66v
Wellenzahlbreich: 500-80 cm-1
Anzahl Scans: 64
Auflösung: 2 cm-1
Festkörper 13C-NMR-Spektroskopie
Gerät: Bruker DMX 300
Meßfrequenz: 75,47 MHz
Rotationsfrequenz: 7500 Hz
Röntgendiffraktometrie
Gerät: Stoe Transmissionsdiffraktometer
Strahlung: Cu-Kα 1

Claims (11)

1. Kristallmodifikation III von N-(4-(5-Dimethylamino-naphthalin-1-sulfonyl­ amino)-phenyl)-3-hydroxy-2,2-dimethyl-propionamid (DNSP) der Formel
2. Kristallmodifikation III von DNSP nach Anspruch 1 mit einem Schmelzpunkt von 140°C (DSC, Heizrate 2 K min-1).
3. Kristallmodifikation III von DNSP nach Anspruch 1 oder 2 mit einem Röntgendiffraktogramm mit den folgenden 2Θ-Werten.
7,1
9,3
12,2
14,4
14,9
15,5
16,2
16,7
17,8
18,0
18,1
18,7
18,9
19,2
19,6
20,0
20,3
20,8
21,3
21,5
21,8
22,3
23,1
23,3
24,3
24,5
24,7
24,8
25,0
25,3
26,0
26,3
27,0
28,0
28,7
29,2
30,1
30,7
30,9
31,3
32,3
32,8
33,2
34,3
34,7
35,3
35,5
35,9
36,2
36,5
36,7
37,2
37,8
4. Kristallmodifikation III von DNSP nach Anspruch 1, 2 oder 3 mit einem Ramanspektrum mit folgenden Peakmaxima:
28
85
104
141
173
215
245
263
285
330
371
382
400
414
464
480
502
535
568
577
586
606
624
643
711
740
760
770
783
799
836
857
883
905
919
936
951
973
997
1016
1044
1050
1072
1090
1139
1156
1179
1192
1200
1226
1256
1300
1328
1336
1354
1402
1408
1434
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5. Verfahren zur Herstellung der Kristallmodifikation III von DNSP, dadurch gekennzeichnet, daß man die Kristallmodifikation I von DNSP in Wasser und/oder inerten organischen Lösemitteln suspendiert und bis zur quantita­ tiven Umwandlung in die Kristallmodifikation III bei Temperaturen von 0°C bis 60°C behandelt.
6. Arzneimittel, enthaltend Kristallmodifikation III von DNSP nach Anspruch 1.
7. Kristallmodifikation III von DNSP nach Anspruch 1 zur Verwendung als Arzneimittel.
8. Pharmazeutische Zusammensetzung, die Kristallmodifikation III von DNSP nach Anspruch 1 in Mischung mit pharmazeutisch verträglichen Exzipienten oder Trägern umfaßt.
9. Verfahren zur Herstellung von DNSP-enthaltenden Arzneimittelformu­ lierungen, die die Kristallmodifikation III von DNSP verwenden.
10. DNSP-enthaltende Arzneimittelformulierungen, die aus Kristallmodifikation III von DNSP erhalten wurden.
11. Verwendung von Kristallmodifikation III von DNSP zur Herstellung eines Medikamentes zur Behandlung und Prophylaxe von viralen Infektionen bei Menschen oder Tieren.
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