DE3705149A1 - 9,10-dihydro-phenanthrenderivate, verfahren zu deren herstellung und arzneimittel, welche diese enthalten - Google Patents
9,10-dihydro-phenanthrenderivate, verfahren zu deren herstellung und arzneimittel, welche diese enthaltenInfo
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Description
Die Erfindung betrifft neue 9,10-Dihydro-phenanthrenderivate,
insbesondere 9-substituierte 9,10-Dihydro-phenanthrenderivate,
ein Verfahren zu deren Herstellung und pharmazeutische
Zusammensetzung, welche diese enthalten.
Die erfindungsgemässen Verbindungen haben die allgemeine
Formel (I)
worin bedeuten:
- R1 (a) Carboxy,
- (b) verestertes Carboxy,
in welcher jedes Ra und
Rb, das gleich oder verschieden sein kann,
Wasserstoff oder C1-6Alkyl bedeutet oder
Ra und Rb zusammen mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, einen gesättigten heteromonocyclischen Ring bilden, der gewünschtenfalls ein weiteres Heteroatom, ausgewählt aus Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff, wobei an ein zusätzliches Stickstoffatom ein Wasserstoffatom oder eine C1-6-Alkyl-, Pyridin- oder Phenylgruppe gebunden ist, enthält, oder worin R6 Wasserstoff oder C1-6-Alkyl bedeutet, A eine C2-6-Alkylengruppe ist und Ra und Rb die vorher angegebenen Bedeutungen haben,
jeder der Reste R2, R3, R4 und R5, die gleich oder
verschieden sein können, Wasserstoff, Halogen,
C1-6-Alkyl, C3-4-Alkenyloxy oder C1-6-Alkoxy,
und pharmazeutisch annehmbare Salze davon
und wobei, wenn R1 -COOH, -COOCH3, -COOC2H5, -CONH2 oder -CON(CH3)2 bedeutet, wenigstens einer der Reste R2, R3, R4 und R5 nicht Wasserstoff ist.
und pharmazeutisch annehmbare Salze davon
und wobei, wenn R1 -COOH, -COOCH3, -COOC2H5, -CONH2 oder -CON(CH3)2 bedeutet, wenigstens einer der Reste R2, R3, R4 und R5 nicht Wasserstoff ist.
Die Erfindung betrifft auch Arneimittel, welche neben
einem geeigneten Träger und/oder Verdünnungsmittel als
aktiven Bestandteil einer Verbindung der Formel (I) oder
ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon enthalten, worin
bedeuten:
- R1 (a) Carboxy
- (b) veresteres Carboxy, in welcher jedes Ra und Rb, das gleich oder verschieden sein kann, Wasserstoff oder C1-6-Alkyl bedeutet oder Ra und Rb zusammen mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden ind, einen gesättigten heteromonocyclischen Ring bilden, der gewünschtenfalls ein weiteres Heteroatom, ausgewählt aus Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff, wobei an ein zusätzliches Stickstoffatom ein Wasserstoffatom oder eine C1-6-Alkyl-, Pyridin- oder Phenylgruppe gebunden ist, enthält, oder worin R6 Wasserstoff oder C1-6-Alkyl bedeutet, A eine C2-6-Alkylengruppe ist und Ra und Rb die vorher angegebenen Bedeutungen haben,
jeder der Reste R2, R3, R4 und R5, die gleich oder
verschieden sein können, Wasserstoff, Halogen,
C1-6-Alkyl, C3-4-Alkenyloxy oder C1-6-Alkoxy.
Eingeschlossen in die Erfindung sind auch alle möglichen
Isomere, Stereoisomere und optische Isomere sowie deren
Mischungen und Metabolite und metabolische Vorläufer oder
Biovorläufer der Verbindungen der Formel (I).
Ein Halogenatom ist vorzugsweise Chlor oder Brom.
Die Alkyl-, Alkylen-, Alkenyloxy und Alkoxygruppen
können verzweigt oder geradkettig sein.
Eine C1-6-Alkylgruppe ist beispielsweise Methyl, Ethyl,
Propyl, Isopropyl, Butyl, sek-Butyl oder tert-Butyl,
vorzugsweise Methyl oder Ethyl.
Eine C3-4-Alkenyloxygruppe ist vorzugsweise Allyloxy.
Eine C1-6-Alkoxygruppe ist beispielsweise Methoxy, Ethoxy,
Propoxy, Isopropoxy, Butoxy oder tert-Butoxy, vorzugsweise
aber Methoxy, Ethoxy oder Propoxy.
die Alkylengruppe A schliesst C2-6-Alkyliden ein und ist
vorzugsweise eine C2-4-Alkylenkette.
Falls Ra und Rb zusammen mit dem Stickstoffatom, an welches
sie gebunden sind, einen gesättigten heteromonocyclischen
Ring bilden, dann ist dies beispielsweise ein gesättigter
5- oder 6-gliedriger heteromonocyclischer Ring, ausgewählt
aus der Gruppe, einschliessend Pyrrolidin, Piperidin,
Piperazin, Morpholin und Thiomorpholin; ist der
heteromonocyclische Ring Piperazin, dann kann dieser
unsubstituiert sein oder in der vorerwähnten Weise substituiert
sein; vorzugsweise ist er substituiert durch C1-4-Alkyl,
Pyridyl oder Phenyl.
Ist R1 eine veresterte Carboxygruppe, dann ist dies
vorzugsweise eine -COXR7-Gruppe, worin X -O- oder -S-
bedeutet und R7 C1-6-Alkyl, unsubstituiert oder substituiert
durch Pyridyl oder durch
ist, wobei Ra und Rb
die vorher angegebenen Bedeutungen haben; vorzugsweise
ist es eine -COXR′7-Gruppe, worin X die vorher angegebene
Bedeutung hat und R′7 eine C1-4-Alkylgruppe, unsubstituiert
oder substituiert durch Pyridyl oder durch eine
ist, worin jeder Reste R′a und R′b unabhängig voneinander
Wasserstoff oder eine C1-4-Alkylgruppe bedeuten oder R′a
und R′b zusammen mit dem Stickstoffatom, an welches sie
gebunden sind, eine Pyrrolidin-, Piperidin-, Morpholin-,
Thiomorpholin- oder Piperazinring bilden, wobei der
Piperazinring unsubstituiert sein kann oder durch
C1-4-Alkyl, Pyridyl oder Phenyl substituiert ist.
Ein besonders bevorzugter Wert, wenn R1 eine veresterte
Carboxygruppe ist, ist
worin n 2 oder
3 ist und jeder der Reste R″a und R″b unabhängig voneinander
Wasserstoff oder C1-4-Alkyl bedeuten oder zusammen mit
dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, einen
Pyrrolidin-, Morpholin- oder Piperazinring bilden, wobei
der letztere gewünschtenfalls durch C1-4-Alkyl oder
Pyridyl substituiert ist.
Der Pyridylsubstituent, der entweder an einen Piperazinring
oder an eine Alkylkette gebunden sein kann, kann ein
2-, 3- oder 4-Pyridylring sein und ist vorzugsweise ein
2-Pyridylring.
Die pharmazeutisch annehmbaren Salze der Verbindung der
Formel (I) schliessen solche mit anorganischen Säuren ein,
z. B. mit Salzsäure oder mit Schwefelsäure, oder mit
organischen Säuren, z. B. mit Zitronensäure, Weinsäure,
Apfelsäure, Maleinsäure, Mandelsäure, Fumarsäure oder
Methansulfonsäure oder mit einer anorganischen Base, z. B.
Natrium-, Kalium-, Calcium- oder Aluminiumhydroxid oder
einem Alkali- oder Erdalkalicarbonat oder -bicarbonat
oder mit einer organischen Base, typischerweise einem
organischen Amin, z. B. Lysin, Triethylamin, Procain,
Dibenzylamin, N-Benzyl-β-phenethylamin, N,N′-Dibenzylethylenamin,
Dehydroabietylamin, N-Ethyl-piperidin,
Diethanolamin, N-Methyl-glucamin oder Tris-hydroxymethyl-
aminomethan.
Wie vorher festgestellt, schliesst die Erfindung auch
pharmazeutisch annehmbare Biovorläufer (sonst auch als
Pro-Drugs bezeichnet) der Verbindung der Formel (I)
ein, d. h. Verbindungen, die eine von der Formel (I)
unterschiedliche Formel haben, die aber dennoch bei
der Verabreichung an einen Menschen direkt oder indirekt
in vivo in eine Verbindung der Formel (I) überführt werden.
Bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen sind Verbindungen
der Formel (I), worin bedeuten:
- R1 (a′) eine veresterte Carboxygruppe der Formel -COXR′7, worin X -O- oder -S- bedeutet und R′7 C1-4-Alkyl, unsubsituiert oder substituiert durch Pyridyl oder durch eine ist, worin jeder der Reste R′a und R′b unabhängig voneinander Wasserstoff oder C1-4-Alkyl bedeutet, oder R′a und R′b zusammen mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, einen Pyrrolidin-, Piperidin-, Morpholin-, Thiomorpholin- oder Piperazinring bilden und wobei der Piperazinring unsubstituiert sein kann oder durch C1-4-Alkyl, Pyridyl oder Phenyl substituiert sein kann oder worin R′6 Wasserstoff oder C1-4-Alkyl bedeutet und A, R′a und R′b die vorher angegebenen Bedeutungen haben,
wobei jeder der Reste R2, R3, R4 und R5 unabhängig
voneinander Wasserstoff, Chlor, Brom, C1-4-Alkyl oder
C1-4-Alkoxy bedeuten,
sowie die pharmazeutisch annehmbaren Salze davon, und, wobei dann, wenn R1 -COOCH3 oder -COOC2H5 bedeutet, wenigstens einer der Reste R2, R3, R4 und R5 kein Wasserstoff ist.
sowie die pharmazeutisch annehmbaren Salze davon, und, wobei dann, wenn R1 -COOCH3 oder -COOC2H5 bedeutet, wenigstens einer der Reste R2, R3, R4 und R5 kein Wasserstoff ist.
Spezielle Beispiele für erfindungsgemäße Verbindungen
bzw. für die aktiven Bestandteile der erfindungsgemässen
pharmakologischen Zusammensetzungen sind die folgenden:
9,10-Dihydro-phenanthren-9-carboxylsäure;
9,10-Dihydro-phenanthren-9-carboxylsäure,2-N,N- dimethyl-amino-ethylester;
9,10-Dihydro-phenanthren-9-carboxylsäure,2-N,N-dimethyl- amino-ethylthioester;
9,10-Dihydro-phenanthren-9-carboxylsäure-3-N,N-dimethyl- amino-propylester;
9,10-Dihydro-phenanthren-9-carboxylsäure,2-N,N-diethyl- amino-ethylester;
9,10-Dihydro-phenanthren-9-carboxylsäure,2-morpholino- ethylester;
9,10-Dihydro-phenanthren-9-carboxylsäure,2-(pyrrolidin- 1-yl)-ethylester;
9,10-Dihydro-phenanthren-9-N-(2-N,N-dimethylamino-ethyl)- carboxamid;
9,10-Dihydro-phenanthren-9-N-methyl-N-(2-N,N-dimethylamino- ethyl)-carboxamid;
9,10-Dihydro-phenanthren-9-N-(3-N,N-dimethylamino- propyl)-carboxamid;
9,10-Dihydro-phenanthren-9-carboxylsäure,2-(2-pyridyl)- ethylester;
9,10-Dihydro-9-[4-(2-pyridyl)-piperazin-1-yl]-carbonyl- phenanthren;
und pharmazeutisch annehmbare Salze davon.
9,10-Dihydro-phenanthren-9-carboxylsäure;
9,10-Dihydro-phenanthren-9-carboxylsäure,2-N,N- dimethyl-amino-ethylester;
9,10-Dihydro-phenanthren-9-carboxylsäure,2-N,N-dimethyl- amino-ethylthioester;
9,10-Dihydro-phenanthren-9-carboxylsäure-3-N,N-dimethyl- amino-propylester;
9,10-Dihydro-phenanthren-9-carboxylsäure,2-N,N-diethyl- amino-ethylester;
9,10-Dihydro-phenanthren-9-carboxylsäure,2-morpholino- ethylester;
9,10-Dihydro-phenanthren-9-carboxylsäure,2-(pyrrolidin- 1-yl)-ethylester;
9,10-Dihydro-phenanthren-9-N-(2-N,N-dimethylamino-ethyl)- carboxamid;
9,10-Dihydro-phenanthren-9-N-methyl-N-(2-N,N-dimethylamino- ethyl)-carboxamid;
9,10-Dihydro-phenanthren-9-N-(3-N,N-dimethylamino- propyl)-carboxamid;
9,10-Dihydro-phenanthren-9-carboxylsäure,2-(2-pyridyl)- ethylester;
9,10-Dihydro-9-[4-(2-pyridyl)-piperazin-1-yl]-carbonyl- phenanthren;
und pharmazeutisch annehmbare Salze davon.
Die Verbindung der Formel (I) und deren pharmazeutisch
annehmbaren Salze kann man herstellen nach einem Verfahren,
umfassend:
- (A) eine Verbindung der Formel (II) oder ein Salz davon worin R1, R2, R3, R4 und R5 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, reduziert; oder
- (B) eine Verbindung der Formel (III) worin R1, R2, R3, R4 und R5 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, cyclisiert; oder
- (C) eine Verbindung der Formel (IV) worin R2, R3 R4 und R5 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, mit einem C1-6-Alkylalkohol oder einem C1-6-Alkylthiol umsetzt, unter Erhalt einer Verbindung der Formel (I), worin R1 C1-6-Alcoxycarbonyl oder C1-6-Alkylthiocarbonyl ist; oder
- (D) eine Verbindung der Formel (IV) hydrolysiert unter Erhalt einer Verbindung der Formel (I), worin R1 in Abhängigkeit von den Reaktionsbedingungen, entweder Carbamoyl odr eine freie Carboxygruppe ist;
und/oder dass man gewünschtenfalls eine Verbindung
der Formel (I) in eine andere Verbindung der Formel
(I) überführt, und/oder gewünschtenfalls eine
Verbindung der Formel (I) in ein pharmazeutisch
annehmbares Salz davon überführt, und/oder
gewünschtenfalls ein Salz einer Verbindung der Formel
(I) in eine frei Verbindung überführt, und/oder
gewünschtenfalls ein Isomergemisch der Verbindung
der Formel (I) in die Einzelisomeren auftrennt.
Die Herstellung von Verbindungen der Formel (I) und deren
Salze, ausgenommen solche Verbindungen und Salze, bei
denen R1 -COOH, -COOCH3, -COOC2H5, -CONH2 oder -CON(CH3)2
bedeutet und R2, R3, R4 und R5 alle Wasserstoff sind,
bilden einen Teil der Erfindung.
Ein Salz der Verbindung der Formel (II) kann beispielsweise
ein Alkalisalz ooer ein Erdalkalisalz sein. Vorzugsweise
ist es ein Natrium- oder Kaliumsalz.
Die Reduktion einer Verbindung der Formel (II) oder eines
Salzes davon kann beispielsweise durchgeführt werden
durch Behandlung mit Natriumamalgam oder Aluminiumamalgam
bei einer Temperatur im Bereich von 0 bis etwa 30°C in
einem Lösungsmittel, wie einem wässrigen niedrigen
Alkylalkohol, feuchtem Dioxan, feuchtem Tetrahydrofuran
oder feuchtem Ether. Insbesondere kann man die Reduktion
einer Verbindung der Formel (II), in welcher R1 Carboxy
ist, durchführen durch eine Behandlung mit Natriumamalgam
in wässrigem NaOH oder KOH bei Raumtemperatur.
Alternativ kann man die Reduktion einer Verbindung der
Formel (II) durchführen durch eine Behandlung mit Lithium
oder Natrium in flüssigem Ammoniak unter Rückfluss.
Die Verbindungen der Formel (III) können in der cis- oder
trans-Konfiguration vorliegen oder Mischungen daraus
sein.
Die Cyclisierung einer Verbindung der Formel (III) kann
man beispielsweise bei einer Temperatur im Bereich von
0 bis etwa 30°C unter einer inerten Atmosphäre in einem
Lösungsmittel, wie Benzol, einem niedrigen Alkylalkohol in einem
Wasser und deren Mischungen, durch Bestrahlung mit 300 nm
Lampen durchführen. Die Umsetzung einer Verbindung der
Formel (IV) mit einem C1-6-Alkylalkohol oder einem
C1-6-Alkylthiol kann man in üblicher Weise durchführen,
z. B. in Gegenwart eines sauren Katalysators, wie H2SO4,
HCl oder p-Toluolsulfonsäure bei einer Temperatur im
Bereich von etwa 30°C bis zur Rückflusstemperatur. Die
Hydrolyse einer Verbindung der Formel (IV) unter Ausbildung
einer Verbindung der Formel (I), in welcher R1 Carbamoyl
bedeutet, kann man ach bekannten Methoden durchführen,
beispielsweise durch eine Behandlung mit 85%-iger
H2SO4 bei einer Temperatur im Bereich zwischen etwa
50 und etwa 100°C, oder durch Erhitzen mit Wasser in
Gegenwart von Kuferpulver als Katalysator unter einer
inerten Atmosphäre bei einer Temperatur im Bereich von
etwa 60°C bis etwa 100°C.
Auch die Hydrolyse einer Verbindung der Formel (IV) unter
Ausbildung einer Verbindung der Formel (I), in welcher
R1 eine freie Carboxygruppe bedeutet, kann in bekannter
Weise durchgeführt werden, z. B. durch Behandeln mit einem
basischen Mittel, vorzugsweise wässriger NaOH oder KOH,
in einem geeigneten Lösungsmittel, z. b. Wasser, Dioxan,
C1-2-Alkoxy-ethanol, C1-4-Alkylalkoholen oder deren
Mischungen bei Temperaturen zwischen etwa 30°C und der
Rückflusstemperatur und anschliessendem Ansäuern. Eine
Verbindung der Formel (I) kann, wie voher erwähnt, in
eine andere Verbindung der Formel (I) in bekannter Weise
überführt werden. Beispielsweise kann man eine Verbindung
der Formel (I), in welcher R1 eine veresterte Carboxygruppe
ist, in eine andere Verbindung der Formel (I), worin R1
eine freie Carboxygruppe ist, durch eine basische Hydrolyse
überführen, die man durchführt unter Verwendung von
beispielsweise Natrium- oder Kaliumhydroxid in einem
Lösungsmittel, wie beispielsweise Wasser oder einem niedrigen
aliphatischen Alkohol und wobei man in einem Temperaturbereich
zwischen Raumtemperatur und etwa 150°C arbeitet und dann
ansäuert. Oder man führt eine saure Hydrolyse, beispielsweise
in einem Lösungsmittel, wie Wasser oder einer Mischung
eines aliphatischen Alkohols oder von Dioxan mit Wasser,
durch und arbeitet bei einer Temperatur zwischen
Raumtemperatur und der Rückflusstemperatur; die gleiche
Umsetzung kann man auch beispielsweise durch Behandlung
mit einem Lithiumhalogenid, vorzugsweise Lithiumbromid
in einem geeigneten Lösungsmittel, z. B. Dimethylsulfoxid,
Hexamethylphosphortriamid oder Dimethylformamid, vorzugsweise
in Dimethylformamid bei einer Temperatur von mehr als
50°C, durchführen. Weiterhin kann man beispielsweise
eine Verbindung der Formel (I), in welcher R1 eine freie
Carboxygruppe ist, in eine andere Verbindung der Formel
(I), in welcher R1 eine veresterte Carboxygruppe er
Formel -COXR7 ist, worin X und R7 die vorher angegebenen
Bedeutungen haben, überführen, beispielsweise durch:
- (a) Umwandeln der Carboxylsäure in das entsprechende Halocarbonyl-, vorzugsweise Chlorcarbonylderivat, durch Umsetzen von beispielsweise mit dem erwünschten Säurehalogenid, beispielsweise Oxalylchlorid, Thionylchlorid, PCl3, PCl5 oder POCl3, und zwar entweder in Abwesenheit eines Lösungsmittels oder in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Benzol, Toluol, Xylol, Dioxan, Dichlorethan, Methylenchlorid oder Tetrahydrofuran, bei einer Temperatur von vorzugsweise etwa 0 bis etwa 120°C, worauf man dann
- (b) das erhaltene Halocarbonylderivat mit einer geeigneten Verbindung der Formel R7-XH umsetzt, worin R7 und X die vorher angegebenen Bedeutungen haben und die Umsetzung in einem Lösungsmittel, welches aus dem gleichen Alkohol bestehen kann, erfolgt oder in einem inerten Lösungsmittel, z. B. Benzol, Toluol, Xylol, Dioxan, Dichlorethan, Methylenchlorid oder Tetrahydrofuran, bei einer Temperatur im Bereich von etwa 0 bis etwa 60°C, gewünschtenfalls in Gegenwart einer Base, z. B. Triethylamin.
Weiterhin kann man beispielsweise eine Verbindung der
Formel (I), in welcher R1 eine freie Carboxygruppe ist,
in eine andere Verbindung der Formel (I), worin R1 eine
-CONRaRb- oder -CONR6-A-NRaRb-Gruppe ist, worin A, Ra,
Rb und R6 die vorher angegebenen Bedeutungen haben,
überführen, indem man ein reaktives Derivat einer solchen
Carboxylsäure, z. B. ein Acrylhalogenid, vorzugsweise
Acylchlorid, oder ein Mischanhydrid mit einem Amin der
Formel HNRaRb ode HN(R9)-A-NRaRb, worin A, Ra, Rb und
R9 die vorher angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt.
Die Umsetzung kann in einem organischen Lösungsmittel,
wie Dioxan, Tetrahydrofuran, Dichlormethan, Chloroform
oder Benzol bei einer Temperatur im Bereich von etwa 0
bis etwa 100°C durchgeführt werden, gewünschtenfalls in
Gegenwart eines geeigneten basischen Mittels wie
beispielsweise Triethylamin.
Auch die gewünschtenfalls erfolgende Überführung in
ein Salz einer Verbindung der Formel (I) sowie auch
die Umwandlung eines Salzes in die freien Verbindungen
und die Auftrennung eines Isomergemisches in die
Einzelisomeren, können nach üblichen Methoden durchgeführt
werden. So kann man beispielsweise optische Isomere
trennen durch Salzbildung mit einer optisch aktiven
Base oder Säure und anschliessende fraktionierte
Kristallisation der diastereoisomeren Salze, worauf man
dann die optisch aktiven Säuren bzw. Basen gewinnt.
Verbindungen der Formel (II) kann man beispielsweise
durch Pschorr-Cyclisierung einer Verbindung der Formel
(V)
erhalten, worin R1, R2, R3, R4 und R5 die vorher angegebenen
Bedeutungen haben.
Die Cyclisierung einer Verbindung der Formel (V) kann
beispielsweise nach einer Methode, wie sie in J. Med. Chem.
21, 395 (1978) beschrieben wird, durchgeführt werden.
Die Verbindungen der Formel (III), worin R1 Carboxy ist,
kann man beispielsweise herstellen und mittels einer
Kondensation zwischen einem Aldehyd der Formel (VI)
worin R2 und R3 die vorher angegebenen Bedeutungen haben,
und einer Arylessigsäure der Formel (VII)
worin R4 und R5 die vorher angegebenen Bedeutungen haben.
Die Umsetzung zwischen einem Aldehyd der Formel (VI) und
einer Verbindung der Formel (VII) kann beispielsweise durch
Erhitzen unter Rückfluss in Essigsäureanhydrid in
Gegenwart von Triethylamin gemäss beispielsweise J. Med.
Chem. 21, 395 (1978) durchgeführt werden.
Eine Verbindung der Formel (III), in welcher R1 nicht
Carboxy bedeutet, kann man herstellen, indem man von
einer entsprechenden Verbindung der Formel (III), worin
R1 Carboxy bedeutet, unter Anwendung bekannter synthetischer
Methoden, beispielsweise unter Anwendung von Methoden,
wie sie vorher für die Umwandlung einer Verbindung der
Formel (I), in welcher R1 Carboxy bedeutet, in eine
andere Verbindung der Formel (I), worin R1 die unter (b), (c),
und (d) angegebenen Bedeutungen haben, beschrieben werden.
Die Verbindungen der Formel (IV) kann man beispielsweise
durch fotochemische Cyclisierung einer Verbindung der
Formel (VIII)
erhalten, worin R2, R3, R4 und R5 die vorher angegebenen
Bedeutungen haben und wobei man die gleichen
Versuchsbedingungen anwendet, wie sie vorher für die
Cyclisierung der Verbindung der Formel (III) beschrieben
wurden.
Die Verbindungen der Formel (V) kann man durch Reduktion
einer Verbindung der Formel (IX)
erhalten, worin R1, R2, R3, R4 und R5 die vorher angegebenen
Bedeutungen haben, z. B. durch Behandeln mit SnCl2 · 2H2O
und 37%-iger HCl in Essigsäure bei einer Temperatur
zwischen Raumtemperatur und Rückflusstemperatur.
Die Verbindungen der Formel (VIII) kann man beispielsweise
durch Kondensation eines Aldehyds der Formel (VI) mit
einer Verbindung der Formel (X)
erhalten, worin R4 und R5 die vorher angegebenen Bedeutungen
haben, und wobei man die Umsetzung in Gegenwart eines
basischen Kondensationsmittels, wie Natriumethoxid,
Natriummethoxid, Natriumhydroxid, in einem Lösungsmittel,
wie Ethanol, Methanol, Dioxan und Dimethylformamid bei
einer Temperatur zwischen Raumtemperatur und etwa 100°C
durchführt.
Die Verbindungen der Formel (IX) kann man beispielsweise
herstellen durch Erhitzen eines Aldehyds der Formel (XI)
worin R2 und R3 die vorher angegebenen Bedeutungen haben,
mit einer Säure der Formel (VII) wie vorher angegeben,
worauf man dann die Synthesemethoden anschliesst, wie
sie vorher zur Herstellung der Verbindungen der Formel
(III) beschrieben wurden.
Die Verbindungen der Formeln (VI), (VII), (X) und (XI)
können nach üblichen Synthesemethoden erhalten werden.
Sind in den erfindungsgemässen neuen Verbindungen und
in deren Zwischenprodukten Gruppen vorhanden, die man vor
der Durchführung der vorerwähnten Umsetzungen schützen
muss, dann kann man diese vor diesen Umsetzungen schützen
und dann wieder entschützen, nach bekannten Methoden
der organischen Chemie.
Die erfindungsgemässen Verbindungen und Arzneimittel
weisen eine immunomodulierende Aktivität und eine
Antivirusaktivität auf.
Die immunomodulierende Aktivität wird beispielsweise
durch ihre Fähigkeit nachgewisen, die bei Mäusen durch
eine suboptimale Dosis von roten Blutzellen von Schafen,
die intraperitoneal (i. p.) injiziert wurden, induzierte
Antikörperansprechung zu modifizieren.
Gruppen von 10 weiblichen CD-1-Mäusen wurden i. p. mit
2 × 106 SRBC als Antigen injiziert. Die getesteten
Verbindungen und Zusammensetzungen wurden i. p. in zwei
Dosisniveaus von 50 und von 5 mg/kg Körpergewicht 2
Stunden vor der Verabreichung des Antigens verabreicht.
Eine Kontrolluntersuchung der Mäuse erhielt SRBC und
Kochsalzlösung anstelle der Verbindungen. Sechs Tage
später wurden die Mäuse getötet und die Antikörpertiter
gegen SRBC in deren Seren gemäss Williams C. A. und
Chase M. W., herausgegeben von Academic Press, New York,
Bd. 11, Seite 152, 1977, bestimmt.
Die Antivirusaktivität der erfindungsgemäßen Verbindungene
und Arzneimittel wurde z. B. gegen Influenza bei Mäusen
bestimmt.
Gruppen von CD-1-Mäusen wurden intranasal mit dem Stamm
APR 8 des Influenzavirus infiziert. Die zu prüfenden
Verbindungen und Zusammensetzungen wurden durch verschiedene
Routen, z. B. intraperitoneal, subkutan oder oral, verabreicht.
Die Wirkung der getesteten Verbindungen und Zusammensetzungen
gegen den Influenzavirus wurde anhand der Anzahl der
Lungenläsionen bei den mit dem Arzneimittel behandelten
Tieren und der Kontrollgruppe bewertet.
Aufgrund des hohen therapeutischen Indexes der Verbindungen
und der Arzneimittel gemäss der Erfindung kann man diese
sicher in der Medizin anwenden.
Beispielsweise ist die ungefähre akute Toxizität (LD50)
bei der Maus der erfindungsgemässen Verbindungen und der
aktiven Bestandteile von Arzneimittelzusammensetzungen
gemäss der Erfindung, bestimmt per os mittels einer
einzigen Verabreichung von ansteigenden Dosen und gemessen
am siebten Tag nach der Behandlung, im allgemeinen höher
als 800 mg/kg.
Die Verbindungen der Formel (I) und der pharmazeutischen
Zusammensetzung der Erfindung sind für die Therapie von
Transplantationsreaktionen, beispielsweise
Transplantationen von Nieren, Herzen, Knochenmark, Haut
und endokrinen Drüsen geeignet.
Weitere pathologische Anwendungsgebiete, bei denen man
von dem immunomodulierenden Eigenschaften dieser Verbindungen
und der Arzneimittel therapeutisch Gebrauch macht, sind:
die Therapie von neoplastischen Krankheiten, von akuten und chronischen Infektionen, die bakteriell oder durch Viren bedingt sind, und von Krankheiten, die durch ein immunologisches Ungleichgewicht gekennzeichnet sind, wie primäre oder erworbene Immunomängel und autoimmune Störungen. Die letztere Kathegorie schliesst rheumatische Arthritits, systemische Lupuserythematosis, Glomerulonephritis, Vaskulithis und Blutdyskrasie. Die therapeutischen Massnahmen für die unterschiedlichen klinischen Syndrome müssen der Art der Pathologie angepasst werden.
die Therapie von neoplastischen Krankheiten, von akuten und chronischen Infektionen, die bakteriell oder durch Viren bedingt sind, und von Krankheiten, die durch ein immunologisches Ungleichgewicht gekennzeichnet sind, wie primäre oder erworbene Immunomängel und autoimmune Störungen. Die letztere Kathegorie schliesst rheumatische Arthritits, systemische Lupuserythematosis, Glomerulonephritis, Vaskulithis und Blutdyskrasie. Die therapeutischen Massnahmen für die unterschiedlichen klinischen Syndrome müssen der Art der Pathologie angepasst werden.
Bei Transplantations- und Infektionserkrankungen sind die
Zeit des Eintretens und der klinische Verlauf im allgemeinen
bekannt; dagegen ist das Eintreten von immunologischen
Störungen unbekannt und der klinische Verlauf ist im
allgemeinen Langwierig und komplex. Infolgedessen muss die
therapeutische Dosis für jeden einzelnen klinischen Fall
bestimmt werden unter Berücksichtigung der Tatsache, dass
auch die Verabreichungsroute von Bedeutung ist.
Im allgemeinen wird bei allen Zuständen, bei denen solche
Verbindungen benötigt werden, die orale Route angewendet.
Um eine Abstossung zu verhindern und für die Behandlung
von akuten Infektionen wird eine parenterale Route, z. B.
eine intravenöse Injektion oder Infusion, bevorzugt. Für eine
andauernde Behandlung wird eine orale oder parenterale,
z. b. intramuskuläre oder subkutane Route bevorzugt.
Für diese Zwecke kann man die erfindungsgemässen Verbindungen
und die erfindungsgemässen Arzneimittel oral in Dosen im
Bereich von etwa 0,5 bis etwa 10 mg/kg Körpergewicht pro Tag
verabreichen.
Dosen von aktiven Verbindungen im Bereich von beispielsweise
etwa 0,2 bis etwa 5 mg/kg Körpergewicht kann man für die
parenterale Verbindung wählen. Selbstverständlich kann
die jeweilige Verordnung der Dosen den optimalen therapeutischen
Ansprechungen angepasst werden. Wie schon vorher festgestellt,
schliesst die Erfindung auch pharmazeutische Zusammensetzungen
ein, die eine Verbindung der Formel (I) enthalten, in
Kombination mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger
oder Verdünnungsmittel.
Die pharmazeutische Zusammensetzung der Erfindung
werden im allgemeinen unter Anwendung von üblichen
Methoden hergestellt und sie werden in pharmakologisch
geeigneter Form verabreicht, z. B. in festen oralen Formen,
die zusammen mit der aktiven Verbindung Verdünnungsmittel
enthalten können, z. b. Lactose, Dextrose, Saccharose,
Cellulose, Maisstärke und Kartoffelstärke; Bleichmittel,
z. B. Siliciumdioxid, Talkum, Stearinsäure, Magnesium-
oder Calciumstearat und/oder Polyethylenglykole; Bindemittel,
z. b. Stärke, Gummiarabicum, Gelatine, Methylcellulose,
Carboxymethylcellulose, Polyvinylpyrrolidon; Zerfallsmittel,
z. b. Stärke, Alginsäure, Alginate, Natrium-Stärkeglykolat;
sprudelnde Mischungen; Farbstoffe, Süssungsmittel;
Befeuchtungsmittel, beispielsweise Lecithin, Polysorbate,
Laurylsulfate und ganz allgemein nicht-toxische und
pharmakologisch inaktive Substanzen, wie sie für pharmazeutische
Formulierungen verwendet werden. Die pharmazeutischen
Zubereitungen können in bekannter Weise hergestellt werden,
z. B. durch Vermischen, Granulieren, Tablettieren,
Zuckerbeschichtungen oder Filmüberzugsverfahren. Die flüssigen
Dispersionen für orale Verabreichungen können beispielsweise
Sirupe, Emulsionen und Suspensionen sein.
Die Sirupe können als Träger beispielsweise Saccharose
oder Saccharose mit Glycerin und/oder Mannit und/oder
Sorbit enthalten, wobei insbesondere ein Sirup der an
Diabetiker verabreicht wird, nur solche Produkte enthalten
kann, die nicht zu Glucose metabolisieren oder die nur
in sehr geringem Masse zu Glucose metabolisiert werden,
wie Sorbit.
Die Suspensionen und Emulsionen können als Träger beispielsweise
Naturharze, Agar, Natriumginat, Pectin, Methylcellulose,
Carboxymethylcellulose oder Polyvinylalkohol enthalten.
Die Suspensionen oder Lösungen für intramuskuläre Injektionen
können zusammen mit einer aktiven Verbindung einen
pharmazeutisch annehmbaren Träger enthalten, z. B. steriles
Wasser, Olivenöl, Ethyloleat, Glykole, wie beispielsweise
Propylenglykol und gewünschtenfalls eine geeignete Menge
an Lidocainhydrochlorid.
Lösungen für intravenöse Injektionen oder Infusionen können
als Träger beispielsweise steriles Wasser oder vorzugsweise
sterile wässrige, isotonische Kochsalzlösungen enthalten.
suppositorien, enthaltend zusammen mit der aktiven Verbindung
einer pharmazeutisch annehmbaren Träger, z. B. Kakaobutter,
Polyethylenglykol, ein Polyoxyethylensorbitanfettsäureesteroberflächenaktives
Mittel oder Lecithin.
Die nachfolgenden Beispiele beschreiben die Erfindung, ohne
sie zu begrenzen.
Zu einer Suspension des Natriumsalzes der
Phenanthren-9-carboxylsäure (13 g) in unter Rückfluss
siedendem flüssigen Ammoniak wurden 3,67 g metallisches
Natrium in kleinen Stücken über einen Zeitraum für einer
Stunde unter Rühren zugegeben. Die zu diesem Zeitpunkt
erhaltene, tiefrote Mischung wurde weitere 2 Stunden
gerührt und dann wurde der Ammoniak vorsichtig abgedampft.
Der Rückstand wurde mit Ethanol (20 ml) erwärmt und dann
in Wasser (200 ml) gelöst. Die Lösung wurde mit 37%-iger
HCl auf einen pH-Wert von 1 angesäuert und der Niederschlag
wurde mit Ether extrahiert. Beim Abdampfen des organischen
Lösungsmittels bis zur Trockne erhielt man einen harzartigen
Rückstand, der aus CH2Cl2/n-Hexan umkristallisiert wurde
und wobei man 10,4 g 9,10-Dihydro-phenanthren-9-carboxylsäure,
F: 118-120°C, erhielt.
Auf analoge Weise wurden die folgenden Verbindungen
hergestellt:
9,10-Dihydro-3-methyl-phenanthren-9-carboxylsäure;
9,10-Dihydro-3-methoxy-phenanthren-9-carboxylsäure;
9,10-Dihydro-6-methoxy-phenanthren-9-carboxylsäure; und
9,10-Dihydro-3,6-dimethoxy-phenanthren-9-carboxylsäure.
9,10-Dihydro-3-methyl-phenanthren-9-carboxylsäure;
9,10-Dihydro-3-methoxy-phenanthren-9-carboxylsäure;
9,10-Dihydro-6-methoxy-phenanthren-9-carboxylsäure; und
9,10-Dihydro-3,6-dimethoxy-phenanthren-9-carboxylsäure.
alpha-Phenyl-zimtsäure (0,5 g), gelöst in Methanol (1 l)
wurde mit einer 300 nm-Lampe unter Argon bei Raumtemperatur
20 Stunden bestrahlt. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels
im Vakuum bis zur Trocknet wurde der Rückstand aus CH2Cl2/
n-Hexan umkristallisiert, wobei man 0,42 g
9,10-Dihydro-phenanthren-9-carboxylsäure, F: 118-120°C
erhielt.
Auf analoge Weise wurden die folgenden Verbindungen
hergestellt:
9,10-Dihydro-3-methyl-phenanthren-9-carboxylsäure;
9,10-Dihydro-3-methoxy-phenanthren-9-carboxylsäure;
9,10-Dihydro-6-methoxy-phenanthren-9-carboxylsäure; und
9,10-Dihydro-3,6-dimethoxy-phenanthren-9-carboxylsäure.
9,10-Dihydro-3-methyl-phenanthren-9-carboxylsäure;
9,10-Dihydro-3-methoxy-phenanthren-9-carboxylsäure;
9,10-Dihydro-6-methoxy-phenanthren-9-carboxylsäure; und
9,10-Dihydro-3,6-dimethoxy-phenanthren-9-carboxylsäure.
9-Cyano-9,10-Dihydro-phenanthren (5 g) in 2-Methoxyethanol
(20 ml) wurde mit Kaliumhydroxid (5 g), gelöst in Wasser
(2 ml), behandelt und die Lösung wurde unter Stickstoff
10 Stunden unter Rückfluss gehalten. Nach dem Abkühlen der
Lösung wurde diese mit 150 ml Eiswasser verdünnt und mit
Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde
entfernt und die wässrige Phase wurde mit 37%-iger HCl bis
zum pH-Wert 1 angesäuert. Der Niederschlag wurde abfiltriert
und mit Wasser bis zur Neutralität gewaschen, wobei man
4,8 g 9,10-Dihydro-phenanthren-9-carboxylsäure, F: 117-119°C,
erhielt.
Auf analoge Weise wurden die folgenden Verbindungen
hergestellt:
9,10-Dihydro-3-methyl-phenanthren-9-carboxylsäure,
9,10-Dihydro-3-methoxy-phenanthren-9-carboxylsäure.
9,10-Dihydro-3-methyl-phenanthren-9-carboxylsäure,
9,10-Dihydro-3-methoxy-phenanthren-9-carboxylsäure.
9-Cyano-9,10-Dihydro-phenanthren (3,03 g), n-Propylalkohol
(1,8 ml) und p-Toluolsulfonsäuremonohydrat (2,85 g) wurden
unter Rühren während 6 Stunden unter Argon Rückfluss behandelt.
Nach dem Abkühlen der Reaktionsmischung wurde diese mit
50 ml Eiswasser verdünnt und mit Ethylacetet extrahiert.
Die Extrakte wurden mit 10%-iger Na2CO3-Lösung und dann
mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Beim
Verdampfen der Lösung im Vakuum bis zur Trockne wurden
2,4 g 9,10-Dihydro-phenanthren-9-carboxylsäure-n-propylester
als hellgelbes Öl erhalten.
Auf analoge Wiese wurden die folgenden Verbindungen
hergestellt:
9,10-Dihydro-phenanthren-9-carboxylsäure-ethylester, und
9,10-Dihydro-3-methoxy-phenanthren-9-carboxylsäure-ethylester.
9,10-Dihydro-phenanthren-9-carboxylsäure-ethylester, und
9,10-Dihydro-3-methoxy-phenanthren-9-carboxylsäure-ethylester.
9-Cyano-9,10-phenanthren (3,5 g) in 85%-iger H2SO4 (30 ml)
wurde unter Argon während 3 Stunden auf 80°C erwärmt. Die
Lösung wurde abgekühlt und auf 300 g gestossenes Eis
gegossen. Das ausgefallene 9,10-Dihydro-phenanthren-9-
carboxamid wurde filtriert und mit Wasser bis zur
Neutralität gewaschen, wobei man 2,8 g mit einem F von
226-228°C erhielt.
Auf analoge Weise wurden die folgenden Verbindungen
hergestellt:
9,10-Dihydro-3-methyl-phenanthren-9-carboxamid,
9,10-Dihydro-3-methoxy-phenanthren-9-carboxamid,
9,10-Dihydro-6-methoxy-phenanthren-9-carboxamid, und
9,10-Dihydro-3,6-dimethoxy-phenanthren-9-carboxamid.
9,10-Dihydro-3-methyl-phenanthren-9-carboxamid,
9,10-Dihydro-3-methoxy-phenanthren-9-carboxamid,
9,10-Dihydro-6-methoxy-phenanthren-9-carboxamid, und
9,10-Dihydro-3,6-dimethoxy-phenanthren-9-carboxamid.
9,10-Dihydro-phenanthren-9-carboxylsäure (4,5 g) wurden
in Thionylchlorid (50 ml) suspendiert und über Nacht bei
Raumtemperatur gehalten. Die Lösung wurde im Vakuum
eingedampft. Der rohe Rückstand wurde in 100 ml wasserfreiem
Dichlormethan gelöst und die erhaltene Lösung wurde
tropfenweise bei 0/5°C zu einer Lösung von Morpholin
(4,4 ml) in 100 ml Dichlormethan gegeben. Nach 1 Stunde
wurde die Lösung mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat
getrocknet und dann im Vakuum eingedampft, wobei man
4,2 g 9,10-Dihydro-9-morpholincarbonyl-phenanthren erhielt.
Auf analoge Weise wurden die folgenden Verbindungen
hergestellt:
9,10-Dihydro-9-(pyrrolidin-1-yl)-carbonyl-phenanthren,
9,10-Dihydro-9-(4-methyl-piperazin-1-yl)-carbonyl-phenanthren, und
9,10-Dihydro-9-[4-(2-pyridyl)-piperazin-1-yl]-carbonyl- phenanthren.
9,10-Dihydro-9-(pyrrolidin-1-yl)-carbonyl-phenanthren,
9,10-Dihydro-9-(4-methyl-piperazin-1-yl)-carbonyl-phenanthren, und
9,10-Dihydro-9-[4-(2-pyridyl)-piperazin-1-yl]-carbonyl- phenanthren.
9,10-Dihydro-phenanthren-9-carboxylsäure (3,2 g) wurde
in 30 ml Thionylchlorid suspendiert und nach 20 Stunden
bei Raumtemperatur wurde die Lösung im Vakuum eingedampft.
Der rohe Rückstand wurde in 80 ml Benzol gelöst und die
erhaltene Lösung wurde tropfenweise bei Raumtemperatur
zu einer Lösung von N,N,N′-Trimethylendiamin (1,4 ml)
in 80 ml Benzol gegeben. Nach einer halben Stunde wurde
die Lösung mit Wasser gewaschen und dann über Natriumsulfat
getrocknet und im Vakuum bis zur Trockne eingedampft,
wobei man 9,10-Dihydro-phenanthren-9-[N-(2-N,N-dimethylamino-
ethyl)-N-methyl]-carboxamid als farbloses Öl erhielt.
Auf analoge Weise wurden die folgenden Verbindungen
hergestellt:
9,10-Dihydro-phenanthren-9-N-methyl-carboxamid,
9,10-Dihydro-phenanthren-9-N-ethyl-carboxamid,
9,10-Dihydro-phenanthren-9-N-(2-N,N-dimethylaminoethyl)- carboxamid,
9,10-Dihydro-phenanthren-9-N-(3-N,N-dimethylaminopropyl)- carboxamid,
9,10-Dihydro-3-methyl-phenanthren-9-[N-(2-N,N-dimethylamino- ethyl)-N-methyl]-carboxamid,
9,10-Dihydro-3-methoxy-phenanthren-9-[N-(2-N,N-dimethylamino- ethyl)-N-methyl]-carboxamid,
9,10-Dihydro-6-methoxy-phenanthren-9-[N-(2-N,N-dimethyl- aminoethyl)-N-methyl]-carboxamid, und
9,10-Dihydro-3,6-dimethoxy-phenanthren-9-[N-(2-N,N- dimethylaminoethyl)-N-methyl]-carboxamid.
9,10-Dihydro-phenanthren-9-N-methyl-carboxamid,
9,10-Dihydro-phenanthren-9-N-ethyl-carboxamid,
9,10-Dihydro-phenanthren-9-N-(2-N,N-dimethylaminoethyl)- carboxamid,
9,10-Dihydro-phenanthren-9-N-(3-N,N-dimethylaminopropyl)- carboxamid,
9,10-Dihydro-3-methyl-phenanthren-9-[N-(2-N,N-dimethylamino- ethyl)-N-methyl]-carboxamid,
9,10-Dihydro-3-methoxy-phenanthren-9-[N-(2-N,N-dimethylamino- ethyl)-N-methyl]-carboxamid,
9,10-Dihydro-6-methoxy-phenanthren-9-[N-(2-N,N-dimethyl- aminoethyl)-N-methyl]-carboxamid, und
9,10-Dihydro-3,6-dimethoxy-phenanthren-9-[N-(2-N,N- dimethylaminoethyl)-N-methyl]-carboxamid.
9,10-Dihydro-phenanthren-9-carboxylsäure (2 g) wurden
mit 5,3 g Thionylchlorid bei Raumtemperatur während 20
Stunden umgesetzt und dann wurde die Lösung im Vakuum zur
Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde in 40 ml
Isopropylether gelöst und dann mit 2 g Dimethylaminoethanol,
gelöst in 40 ml Isopropylether, und 15 ml Dioxan bei
Raumtemperatur während 3 Stunden umgesetzt. Die Lösung
wurde mit 100 ml Wasser verdünnt und die organische Phase
wurde getrennt und mit Wasser gewaschen und dann bis zur
Trockne im Vakuum eingedampft, wobei man 1,7 g
9,10-Dihydro-phenanthren-9-carboxylsäure-2-N,N-dimethylamino-
ethylester als farbloses Öl erhielt.
= 1,5861
NMR (CDCl3) delta p.p.m.:2,18 (s) (6H, CH3),
2,48 (t) (2H, 3,24 (m) (2H, C-10-Protonen),
3,93 (t) (1H, C-9-Protonen),
4,15 (t) (2H, COOCH 2 -
7,30 (m) (6H; C-1, C-2, C-3, C-6, C-7 und C-8-Protonen),
7,78 (m) (2H, C-4 und C-5-Protonen).
= 1,5861
NMR (CDCl3) delta p.p.m.:2,18 (s) (6H, CH3),
2,48 (t) (2H, 3,24 (m) (2H, C-10-Protonen),
3,93 (t) (1H, C-9-Protonen),
4,15 (t) (2H, COOCH 2 -
7,30 (m) (6H; C-1, C-2, C-3, C-6, C-7 und C-8-Protonen),
7,78 (m) (2H, C-4 und C-5-Protonen).
Auf analoge Weise erhielt man die folgenden Verbindungen:
9,10-Dihydro-phenanthren-9-carboxylsäure-2-N,N-diethyl-o aminoethylester,
9,10-Dihydro-phenanthren-9-carboxylsäure-3-N,N-dimethyl- aminopropylester,
9,10-Dihydro-phenanthren-9-carboxylsäure-2-morpholino- ethylester,
9,10-Dihydro-phenanthren-9-carboxylsäure-2-(pyrrolidin- 1-yl)-ethylester,
9,10-Dihydro-phenanthren-9-carboxylsäure-2-N,N-dimethyl- aminoethylthioester,
9,10-Dihydro-phenanthren-9-carboxylsäure-2-(2-pyridyl)- ethylester,
9,10-Dihydro-3-methyl-phenanthren-9-carboxylsäure-2-N,N- dimethylaminoethylester,
9,10-Dihydro-3-methoxy-phenanthren-9-carboxylsäure-2-N,N- dimethylaminoethylester,
9,10-Dihydro-6-methoxy-phenanthren-9-carboxylsäure-2-N,N- dimethylaminoethylester, und
9,10-Dihydro-3,6-dimethoxy-phenanthren-9-carboxylsäure-2- N,N-dimethylaminoethylester.
9,10-Dihydro-phenanthren-9-carboxylsäure-2-N,N-diethyl-o aminoethylester,
9,10-Dihydro-phenanthren-9-carboxylsäure-3-N,N-dimethyl- aminopropylester,
9,10-Dihydro-phenanthren-9-carboxylsäure-2-morpholino- ethylester,
9,10-Dihydro-phenanthren-9-carboxylsäure-2-(pyrrolidin- 1-yl)-ethylester,
9,10-Dihydro-phenanthren-9-carboxylsäure-2-N,N-dimethyl- aminoethylthioester,
9,10-Dihydro-phenanthren-9-carboxylsäure-2-(2-pyridyl)- ethylester,
9,10-Dihydro-3-methyl-phenanthren-9-carboxylsäure-2-N,N- dimethylaminoethylester,
9,10-Dihydro-3-methoxy-phenanthren-9-carboxylsäure-2-N,N- dimethylaminoethylester,
9,10-Dihydro-6-methoxy-phenanthren-9-carboxylsäure-2-N,N- dimethylaminoethylester, und
9,10-Dihydro-3,6-dimethoxy-phenanthren-9-carboxylsäure-2- N,N-dimethylaminoethylester.
1,6 g 9,10-Dihydro-phenanthren-9-carboxylsäure wurden in
5 g Thionylchlorid suspendiert und 20 Stunden bei
Raumtemperatur gehalten. Die Lösung wurde im Vakuum zur
Trockne eingedampft und der Rückstand wurde mit wasserfreiem
Ethanol (20 ml) bei 50°C während 3 Stunden behandelt. Die
Lösung wurde im Vakuum bis zur Trockne eingedampft und
der Rückstand wurde in Ethylacetat gelöst. Die organische
Lösung wurde mit Wasser bis zum Neutralpunkt gewaschen und
im Vakuum bis zur Trockne eingedampft, wobei man 1,4 g
9,10-Dihydro-phenanthren-9-carboxylsäure-ethylester in
Form eines Öls erhielt.
Auf analoge Weise wurden die folgenden Verbindungen
hergestellt:
9,10-Dihydro-phenanthren-9-carboxylsäure-methylester,
9,10-Dihydro-3-methyl-phenanthren-9-carboxylsäure- ethylester,
9,10-Dihydro-3-methoxy-phenanthren-9-carboxylsäure- ethylester und
9,10-Dihydro-6-methoxy-phenanthren-9-carboxylsäure- ethylester.
9,10-Dihydro-phenanthren-9-carboxylsäure-methylester,
9,10-Dihydro-3-methyl-phenanthren-9-carboxylsäure- ethylester,
9,10-Dihydro-3-methoxy-phenanthren-9-carboxylsäure- ethylester und
9,10-Dihydro-6-methoxy-phenanthren-9-carboxylsäure- ethylester.
1,8 g 9,10-Dihydro-phenanthren-9-carboxylsäure wurden in
16 ml 0,5 N ethanolischer NaOH gelöst. Die Lösung wurde
im Vakuum zur Trockne eingedampft und der Rückstand wurde
mit 100 ml Aceton verdünnt. Der Niederschlag wurde
abfiltriert, wobei man 1,6 g des Natriumsalzes der
9,10-Dihydro-phenanthren-9-carboxylsäure, F. 230°C
(Zersetzung) erhielt.
Auf analoge Weise wurden die folgenden Verbindungen
hergestellt:
Natriumsalz der 9,10-Dihydro-3-methyl-phenanthren-9- carboxylsäure,
Natriumsalz der 9,10-Dihydro-3-methoxy-phenanthren-9- carboxylsäure,
Natriumsalz der 9,10-Dihydro-6-methoxy-phenanthren-9- carboxylsäure und
Natriumsalz der 9,10-Dihydro-3,6-phenanthren-9-carboxylsäure.
Natriumsalz der 9,10-Dihydro-3-methyl-phenanthren-9- carboxylsäure,
Natriumsalz der 9,10-Dihydro-3-methoxy-phenanthren-9- carboxylsäure,
Natriumsalz der 9,10-Dihydro-6-methoxy-phenanthren-9- carboxylsäure und
Natriumsalz der 9,10-Dihydro-3,6-phenanthren-9-carboxylsäure.
Zu einer Lösung von 1,1 g 9,10-Dihydro-phenanthren-9-
[N-(2-dimethylaminoethyl)-N-methyl]-carboxamid in 25 ml
Isopropylether wurde die stöchiometrische Menge an
gasförmiger HCl in Isopropyletherlösung (50 ml) zugegeben.
Der Niederschlag wurde filtriert und mit Isopropylether
gewaschen, wobei man 1 g 9,1-Dihydro-phenanthren-9-
[N-(2-N,N-dimethylaminoethyl)-N-methyl]-carboxamid-
hydrochlorid, F: 175°C (Zersetzung) erhielt.
Auf analoge Weise wurden die folgenden Verbindungen
hergestellt:
9,10-Dihydro-phenanthren-9-N-(2-N,N-dimethylaminoethyl)- carboxamid-hydrochlorid,
9,10-Dihydro-3-methyl-phenanthren-9-[N-methyl-N-(2-N,N- dimethylaminoethyl)]-caboxamid-hydrochlorid und
9,10-Dihydro-3-methoxy-phenanthren-9-[N-(2-N,N-dimethylaminoethyl)- N-methyl]-carboxamid-hydrochlorid.
9,10-Dihydro-phenanthren-9-N-(2-N,N-dimethylaminoethyl)- carboxamid-hydrochlorid,
9,10-Dihydro-3-methyl-phenanthren-9-[N-methyl-N-(2-N,N- dimethylaminoethyl)]-caboxamid-hydrochlorid und
9,10-Dihydro-3-methoxy-phenanthren-9-[N-(2-N,N-dimethylaminoethyl)- N-methyl]-carboxamid-hydrochlorid.
Tabletten mit einem Gewicht von jeweils 150 mg, enthaltend
50 mg der aktiven Substanz, wurden wie folgt hergestellt:
Zusammensetzung für 10.000 Tabletten:
9,10-Dihydro-phenanthren-9-carboxylsäure,6500 g
Lactose,6710 g
Maisstärke,6238 g
Talkumpulver,6 36 g
Magnesiumstearat,6 16 g
9,10-Dihydro-phenanthren-9-carboxylsäure, Lactose und die
Hälfte der Maisstärke wurden zusammen vermischt. Die
Mischung wurde durch ein Sieb von 0,5 mm Maschenweite
gegeben. Maisstärke (18 g) wurde in warmem Wasser (180 ml)
suspendiert. Die erhaltene Paste wurde zum Granulieren
des Pulvers verwendet. Das Granulat wurde getrocknet, auf
einem Sieb mit einer Siebgrösse von 1,4 mm verteilt und
dann wurde die restliche Menge der Stärke, des Talkums
und des Magnesiumstearats zugegeben, sorgfältig gemischt
und das Ganze in Tablettenpressen von 8 mm Durchmesser
verarbeitet.
Eine injizierbare pharmazeutische Zusammensetzung wurde
hergestellt durch Auflösen von 50 bis 100 mg
9,10-Dihydro-phenanthren-9-carboxylsäure-2-N,N-dimethyl-
aminoethylester-hydrochlorid in sterilem Wasser oder
steriler normaler Kochsalzlösung (2 bis 5 ml).
Auf analoge Weise wurde injizierbare pharmazeutische
Zusammensetzungen, welche die Verbindungen, wie sie in
den vorhergehenden Beispielen beschrieben wurden, enthielten,
hergestellt.
Claims (18)
1. Eine Verbindung der allgemeinen Formel (I)
worin bedeuten:
- R1 (a) Carboxy
- (b) verestertes Carboxy,
- (c) eine in welcher jedes Ra und Rb, das gleich oder verschieden sein kann, Wasserstoff oder C1-6-Alkyl bedeutet oder Ra und Rb zusammen mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, einen gesättigten heteromonocyclischen Ring bilden, der gewünschtenfalls ein weiteres Heteroatom, ausgewählt aus Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff, wobei an ein zusätzliches Stickstoffatom ein Wasserstoffatom oder eine C1-6-Alkyl-, Pyridin- oder Phenylgruppe gebunden ist, enthält, oder worin R6 Wasserstoff oder C1-6-Alkyl bedeutet, A eine C2-6-Alkylengruppe ist und Ra und Rb die vorher angegebenen Bedeutungen haben,
jeder der Reste R2, R3, R4 und R5, die gleich oder
verschieden sein können, Wasserstoff, Halogen,
C1-6-Alkyl, C3-4-Alkenyloxy oder C1-6-Alkoxy,
und pharmazeutisch annehmbare Salze davon
und wobei, R1 -COOH, -COOCH3, -COOC2H5, -CONH2 oder -CON(CH3)2 bedeutet, wenigestens einer der Reste R2, R3, R4 und R5 nicht Wasserstoff ist.
und pharmazeutisch annehmbare Salze davon
und wobei, R1 -COOH, -COOCH3, -COOC2H5, -CONH2 oder -CON(CH3)2 bedeutet, wenigestens einer der Reste R2, R3, R4 und R5 nicht Wasserstoff ist.
2. Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1, worin R1
bedeutet:
- (a′) eine veresterte Carboxygruppe der Formel -COXR′7, in welcher X -O- oder -S- ist und R′7 unsubstituiertes C1-4-Alkyl oder durch Pyridyl oder eine Gruppe substituiertes C1-4-Alkyl ist, worin jeder der Reste R′a und R′b unabhängig voneinander Wasserstoff oder C1-4-Alkyl bedeuten oder R′a und R′b zusammen mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, einen Pyrrolidin-, Piperidin-, Morpholin-, Thiomorpholin- oder Piperazinring bilden, wobei der Piperazinring unsubstituiert sein kann oder substituiert ist durch C1-4-Alkyl, Pyridyl oder durch Phenyl, oder
- in welcher R′6 Wasserstoff oder C1-4-Alkyl ist, A die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat und R′a und R′b die oben angegebene Bedeutung haben;
wobei jeder der Reste R2, R3, R4 und R5 unabhängig
voneinander Wasserstoff, Chlor, Brom, C1-4-Alkyl oder
C1-4-Alkoxy bedeuten,
sowie pharmazeutisch annehmbare Salze davon, und, wenn R1 -COOCH3 oder -COOC2H5 bedeutet, wenigstens einer der Reste R2, R3, R4 und R5 kein Wasserstoff ist.
sowie pharmazeutisch annehmbare Salze davon, und, wenn R1 -COOCH3 oder -COOC2H5 bedeutet, wenigstens einer der Reste R2, R3, R4 und R5 kein Wasserstoff ist.
3. Eine Verbindung gemäss Anspruch 1, ausgewählt aus
der Gruppe:
9,10-Dihydro-phenanthren-9-carboxylsäure,2-N,N-dimethyl- amino-ethylester;
9,10-Dihydro-phenanthren-9-carboxylsäure,2-N,N-dimethyl- amino-ethylthioester;
9,10-Dihydro-phenanthren-9-carboxylsäure-3-N,N-dimethyl- amino-propylester;
9,10-Dihydro-phenanthren-9-carboxylsäure,2-N,N-diethylamino- ethylester;
9,10-Dihydro-phenanthren-9-carboxylsäure,2-morpholino- ethylester;
9,10-Dihydro-phenanthren-9-carboxylsäure,2-(pyrrolidin- 1-yl)-ethylester;
9,10-Dihydro-phenanthren-9-N(2-N,N-dimethylamino-ethyl)- carboxamid;
9,10-Dihydro-phenanthren-9-N-methyl-N-(2-N,N-dimethylamino- ethyl)-carboxamid;
9,10-Dihydro-phenanthren-9-N-(3-N,N-dimethylaminopropyl)- carboxamid;
9,10-Dihydro-phenanthren-9-carboxylsäure,2-(2-pyridyl)- ethylester;
9,10-Dihydro-9-[4-(2-pyridyl)-piperazin-1-yl]-carbonyl- phenanthren;
und pharmazeutisch annehmbare Salze davon.
9,10-Dihydro-phenanthren-9-carboxylsäure,2-N,N-dimethyl- amino-ethylester;
9,10-Dihydro-phenanthren-9-carboxylsäure,2-N,N-dimethyl- amino-ethylthioester;
9,10-Dihydro-phenanthren-9-carboxylsäure-3-N,N-dimethyl- amino-propylester;
9,10-Dihydro-phenanthren-9-carboxylsäure,2-N,N-diethylamino- ethylester;
9,10-Dihydro-phenanthren-9-carboxylsäure,2-morpholino- ethylester;
9,10-Dihydro-phenanthren-9-carboxylsäure,2-(pyrrolidin- 1-yl)-ethylester;
9,10-Dihydro-phenanthren-9-N(2-N,N-dimethylamino-ethyl)- carboxamid;
9,10-Dihydro-phenanthren-9-N-methyl-N-(2-N,N-dimethylamino- ethyl)-carboxamid;
9,10-Dihydro-phenanthren-9-N-(3-N,N-dimethylaminopropyl)- carboxamid;
9,10-Dihydro-phenanthren-9-carboxylsäure,2-(2-pyridyl)- ethylester;
9,10-Dihydro-9-[4-(2-pyridyl)-piperazin-1-yl]-carbonyl- phenanthren;
und pharmazeutisch annehmbare Salze davon.
4. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der
allgemeinen Formel (I) oder eines pharmazeutisch
annehmbaren Salzes davon, gemäss Anspruch 1, dadurch
gekennzeichnet, dass man
- (A) eine Verbindung der Formel (II) oder ein Salz davon worin R1, R2, R3, R4 und R5 die in Ansppruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, reduziert; oder
- (B) eine Verbindung der Formel (III) worin R1, R2, R3, R4 und R5 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, cyclisiert; oder
- (C) eine Verbindung der Formel (IV) worin R2, R3, R4 und R5 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, mit einem C1-6-Alkylalkohol oder einem C1-6-Alkylthiol umsetzt, unter Erhalt einer Verbindung der Formel (I), worin R1 C1-6-Alcoxycarbonyl oder C1-6-Alkylthiocarbonyl ist; oder
- (D) eine Verbindung der Formel (IV) hydrolysiert unter Erhalt einer Verbindung der Formel (I), worin R1 in Abhängigkeit von den Reaktionsbedingungen, entweder Carbamoyl oder eine freie Carboxygruppe ist;
und/oder dass man gewünschtenfalls eine Verbindung
der Formel (I) in eine andere Verbindung der Formel
(I) überführt, und/oder gewünschtenfalls eine
Verbindung der Formel (I) in ein pharmazeutisch
annehmbares Salz davon überführt, und/oder
gewünschtenfalls ein Salz einer Verbindung der Formel
(I) in eine frei Verbindung überführt, und/oder
gewünschtenfalls ein Isomerengemisch der Verbindung
der Formel (I) in die Einzelisomeren auftrennt.
5. Arzneimittel, enthaltend einen geeigneten Träger
und/oder ein Verdünnungsmittel und als aktive Verbindung
eine Verbindung der Formel (I) gemäss Anspruch 1
oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, worin
in der Formel (I) bedeuten:
- R1 (a) Carboxy,
- (b) verestertes Carboxy, in welcher jedes Ra und Rb, das gleich oder verschieden sein kann, Wasserstoff oder C1-6-Alkyl bedeutet oder Ra und Rb zusammen mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, einen gesättigten heteromonocyclischen Ring bilden, der gewünschtenfalls ein weiteres Heteroatom, ausgewählt aus Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff, wobei an ein zusätzliches Stickstoffatom ein Wasserstoffatom oder eine C1-6-Alkyl-, Pyridin- oder Phenylgruppe gebunden ist, enthält, oder worin R6 Wasserstoff oder C1-6-Alkyl bedeutet, A eine C2-6-Alkylengruppe ist und Ra und Rb die vorher angegebenen Bedeutungen haben,
jeder der Reste R2, R3, R4 und R5, die gleich oder
verschieden sein können, Wasserstoff, Halogen,
C1-6-Alkyl, C3-4-Alkenyloxy oder C1-6-Alkoxy.
6. Arzneimittel gemäss Anspruch 5, dadurch
gekennzeichnet, dass es als aktive
Verbindung eine der nachfolgenden Verbindungen
enthält:
9,10-Dihydro-phenanthren-9-carboxylsäure;
9,10-Dihydro-phenanthren-9-carboxylsäure,2-N,N- dimethyl-amino-ethylester;
9,10-Dihydro-phenanthren-9-carboxylsäure,2-N,N-dimethyl- amino-ethylthioester;
9,10-Dihydro-phenanthren-9-carboxylsäure-3-N,N-dimethyl- amino-propylester;
9,10-Dihydro-phenanthren-9-carboxylsäure,2-N,N-diethyl- amino-ethylester;
9,10-Dihydro-phenanthren-9-carboxylsäure,2-morphilino- ethylester;
9,10-Dihydro-phenanthren-9-carboxylsäure,2-(pyrollidin- 1-yl)-ethylester;
9,10-Dihydro-phenanthren-9-N-(2-N,N-dimethylamino-ethyl)- carboxamid;
9,10-Dihydro-phenanthren-9-N-methyl-N-(2-N,N-dimethyl- amino-ethyl)-carboxamid;
9,10-Dihydro-phenanthren-9-N-(3-N,N-dimethylamino- propyl)-carboxamid;
9,10-Dihydro-phenanthren-9-carboxylsäure,2-(2-pyridyl)- ethylester;
9,10-Dihydro-9-[4-(2-pyridyl)-piperazin-1-yl]-carbonyl- phenanthren;
und pharmazeutisch annehmbare Salze davon.
9,10-Dihydro-phenanthren-9-carboxylsäure;
9,10-Dihydro-phenanthren-9-carboxylsäure,2-N,N- dimethyl-amino-ethylester;
9,10-Dihydro-phenanthren-9-carboxylsäure,2-N,N-dimethyl- amino-ethylthioester;
9,10-Dihydro-phenanthren-9-carboxylsäure-3-N,N-dimethyl- amino-propylester;
9,10-Dihydro-phenanthren-9-carboxylsäure,2-N,N-diethyl- amino-ethylester;
9,10-Dihydro-phenanthren-9-carboxylsäure,2-morphilino- ethylester;
9,10-Dihydro-phenanthren-9-carboxylsäure,2-(pyrollidin- 1-yl)-ethylester;
9,10-Dihydro-phenanthren-9-N-(2-N,N-dimethylamino-ethyl)- carboxamid;
9,10-Dihydro-phenanthren-9-N-methyl-N-(2-N,N-dimethyl- amino-ethyl)-carboxamid;
9,10-Dihydro-phenanthren-9-N-(3-N,N-dimethylamino- propyl)-carboxamid;
9,10-Dihydro-phenanthren-9-carboxylsäure,2-(2-pyridyl)- ethylester;
9,10-Dihydro-9-[4-(2-pyridyl)-piperazin-1-yl]-carbonyl- phenanthren;
und pharmazeutisch annehmbare Salze davon.
7. Verwendung einer Verbindung der allgemeinen Formel
(I)
gemäss Anspruch 1, worin bedeuten:
- R1 (a) Carboxy
- (b) verestertes Carboxy,
in welcher Ra und
Rb, das gleich oder verschieden sein kann,
Wasserstoff oder C1-6-Alkyl bedeutet oder
Ra und Rb zusammen mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, einen gesättigten heteromonocyclischen Ring bilden, der gewünschtenfalls ein weiteres Heteroatom, ausgewählt aus Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff, wobei an ein zusätzliches Stickstoffatom ein Wasserstoffatom oder eine C1-6-Alkyl-, Pyridin- oder Phenylgruppe gebunden ist, enthält, oder worin R6 Wasserstoff oder C1-6-Alkyl bedeutet, A eine C2-6-Alkylengruppe ist und Ra und Rb die vorher angegebenen Bedeutungen haben,
jeder der Reste R2, R3, R4 und R5, die gleich oder
verschieden sein können, Wasserstoff, Halogen,
C1-6-Alkyl, C3-4-Alkenyloxy oder C1-6-Alkoxy,
und pharmazeutisch annehmbare Salze davon, zur
Herstellung eines Arzneimittels für die Behandlung
von immunologischen Ungleichgewichten bei Säugern,
einschliesslich Menschen.
8. Verwendung einer Verbindung der allgemeinen Formel
(I)
gemäss Anspruch 1, worin bedeuten:
- R1 (a) Carboxy,
- (b) verestertes Carboxy,
in welcher jedes Ra und
Rb, das gleich oder verschieden sein kann,
Wasserstoff oder C1-6-Alkyl bedeutet oder
Ra und Rb zusammen mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, einen gesättigten heteromonocyclischen Ring bilden, der gewünschtenfalls ein weiteres Heteroatom, ausgewählt aus Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff, wobei an ein zusätzliches Stickstoffatom ein Wasserstoffatom oder eine C1-6-Alkyl-, Pyridin- oder Phenylgruppe gebunden ist, enthält, oder, worin R6 Wasserstoff oder C1-6-Alkyl bedeutet, A eine C2-6-Alkylengruppe ist und Ra und Rb die vorher angegebenen Bedeutungen haben,
jeder der Reste R2, R3, R4 und R5, die gleich oder
verschieden sein können, Wasserstoff, Halogen,
C1-6-Alkyl, C3-4-Alkenyloxy oder C1-6-Alkoxy,
und pharmazeutisch annehmbare Salze davon, zur Herstellung eines Arzneimittels für die Behandlung von bakteriellen und Virusinfektionen bei Säugern.
und pharmazeutisch annehmbare Salze davon, zur Herstellung eines Arzneimittels für die Behandlung von bakteriellen und Virusinfektionen bei Säugern.
9. Verbindung der Formel (I) gemäss Anspruch 1 oder
pharmazeutisch annehmbare Salze davon, soweit es
nicht eine Verbindung oder ein Salz gemäss Anspruch 3
ist.
10. Verbindung der Formel (I) gemäss Anspruch 5 oder
ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon für die
Verwendung bei einer chirurgischen oder therapeutischen
Behandlung oder einer Diagnose beim menschlichen
oder tierischen Körper.
11. Verwendung einer Verbindung oder eines Salzes davon
gemäss Anspruch 10 für die Behandlung von
immunologischen Ungleichgewichten bei Säugern.
12. Verwendung einer Verbindung oder eines Salzes davon
gemäss Anspruch 10 für die Behandlung von bakteriellen
und Virusinfektionen bei Säugern.
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|---|---|---|---|
| GB8603955A GB2186570B (en) | 1986-02-18 | 1986-02-18 | 9,10-dihydro-phenanthrene derivatives and process for their preparation |
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Owner name: FARMITALIA CARLO ERBA S.R.L., MAILAND/MILANO, IT |
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