DE1966002B - alpha-Ketoaldehyde. Ausscheidung aus: 1935380 - Google Patents

Description

worin R für eine Nitrogruppe steht.

Gegenstand der Erfindung sind α-Ketoaldehyde der allgemeinen Formel

Cl OH

R O

worin R für eine Nitrogruppe steht.

Die α-Ketoaldehyde der obigen Formel haben therapeutische Wirksamkeit. Sie sind insbesondere als O
-C-Cl

H,C

OHN

-c—c

HJ

O
-C-CH,

wobei Ar hier und im folgenden für einen die Substituenten Cl und R aufweisenden Phenylrest steht. So wird von einem Benzoylchlorid ausgegangen, welches mit Diazomethan umgesetzt wird, und das als Zwi-

p g

Mittel gegen Viren bzw. als Viricide wirksam. Versuche 30 schenprodukt entstandene Diazoketon wird mittels

mit Kulturen von Grippe- und Blattern- bzw. Pockenviren in Embryonen enthaltenden Eiern zeigten die Wirksamkeit dieser Verbindungen gegen diese Infektionserreger.

Jodwasserstoffsäure reduziert.

Dieselben Acetophenone können auch durch die folgenden schematisch dargestellten Reaktionen hergestellt werden:

Il

Ar —C-Cl

H₃C-C-C-C-OC₂H₅
H₂

Ar — C — C — H

C — OC₂H₄

H₂SO₄, H₂O

Ar

C-CH,
O

Il

C — CH₃

(a)

Es wird also ein Benzoylchlorid der Formel

O
Ar—C-Cl

mit Acetessigester in Form des Natriumderivates kondensiert, worauf der als Zwischenprodukt gebildete a-Benzoylacetessigester (a) hydrolysiert wird.

Formel

Ar—C—C—C— OC₂H₅
H₂

als Zwischennebenprodukt.

Ein anderes Verfahren zur Herstellung der α-Ketoaldehyde der Formell wird durch das folgende

Es wird sich auch ein Benzoylessigsäureäthylester der 55 Schema veranschaulicht:

OHN OH O

HN

I I/

Ar —C-C

HNO₂

Il I

-+Ar — C — C = O

N (b)

Das wie oben erwähnt durch Umsetzung von Diazomethan mit einem Benzoylchlorid der Formel

Ar—C-Cl

erhaltene Diazoketon wird also mit Triphenylphosphin kondensiert, und das als Zwischenprodukt ge-

bildete Triphenylphosphazin (b) wird mittels salpetriger Säure zersetzt. Zur Isolierung des a-Ketoaldehydes aus der Reaktionsmischung ist es vorteilhaft, ihn durch Kondensation mit N.N'-Dianilinoäthan vorübergehend in das entsprechende 1,3-Diphenyl - 2 - benzoyltetrahydroimidazol (c) zu überführen :

C₆H₅
O H H-N-CH₂

Il I

Ar-C-C=O +

H-N-CH₂
C₆H₅

IO

(C)

Wesenheit des Ausgangsmaterials in der erhaltenen Mischung durch Dünnschichtchromatographie wurde das metallische Selen durch Filtrieren abgetrennt, das Lösungsmittel des Filtrates wurde unter Vakuum und in der Hitze abgedampft, und der Rückstand wurde destilliert, wobei die bei 134°C/0,6mm Hg siedende Fraktion aufgefangen wurde. So wurden 13 g (60% der Theorie) eines in Wasser wenig löslichen und in den üblichen organischen Lösungsmitteln löslichen gelben Öles erhalten.

Analyse für C₈H₄CINO₄ (213,577):

Berechnet ... C 44,99, H 1,89, N 6,56, Cl 16,60%; gefunden .... C 44,30, H 2,21, N 6,20, Cl 16,28%.

In der folgenden Tabelle 1 sind die Siedepunkte von einigen erfindungsgemäßen a-Ketoaldehyden der Formel I zusammengestellt.

Tabelle I

O H

Il I,

Ar—C-C

QH₅
N-CH₂

N-CH₂
C₆H₅

Der α-Ketoaldehyd wird durch Hydrolyse des 1,3-Diphenyl - 2 - benzoyltetrahydroimidazoles (c) rückgewonnen.

Die a-Ketoaldehyde der Formel I können durch Behandlung mit Wasser bzw. dem entsprechenden Alkohol in ihre Hydratform (R₁ = H) bzw. ein HaIbacetal der Formel

II

übergeführt werden.

Die a-Ketoaldehyde der Formel I sowie ihre Hydrate und Halbacetale der Formel II können in Form ihrer Derivate der Formel

35

OHH
C—C—N
OR₁

c—oh

111

die durch Kondensation mit p-Aminobenzoesäure erhalten werden, gereinigt werden. Die Verbindungen der letzteren Formel sind neu.

Die Erfindung wird an Hand des folgenden Beispiels näher erläutert.

Beispiel

m-Nitro-p-chlorphenylglyoxal
(Formel I, Cl = p-Cl, R = m-N0₂)

Es wurde eine Mischung aus 19,95 g (0,1 Mol) m-Nitro-p-chloracetophenon, 16,6 g (0,15 Mol) Selendioxyd, 50 cm³ Essigsäure und 10 cm³ Wasser 1 Stunde lang unter Rückfluß erhitzt. Nach Feststellen der Ab-

Verbindung	Cl	p	Siedepunkt in
Nr.			15OmIn Hg
1	2-Cl	4-NO2	118/0,5
2	2-CI	5-NO2	137/0,8
3	4-Cl	3-NO2	134/0,6
4	4-Cl	2-NO2	118/0,4
5	5-Cl	2-NO2	128/0,6
6	6-Cl	2-NO2	110/0,3

Die viricide Wirksamkeit von einigen erfindungsgemäßen Verbindungen wurde durch die folgenden Versuche ermittelt.

Versuche mit Embryonen enthaltenden Eiern

Vertragene Höchstdosis (MTD) bei Embryonen
enthaltenden Eiern

Die Verbindungen wurden in auf einen pH-Wert von 7,2 gepufferter Salzlösung mit einem Gehalt an 500 internationalen Einheiten (IU) Penicillin G und 0,5 mg Streptomycin/cm³ gelöst. Es wurden abnehmende Dosen von jeder in 0,1 cm³ gelösten Verbindung

in die Allantois bzw. den Harnsack eingeimpft. Jede Dosis wurde in 3 Embryonen enthaltende 9 Tage alte Eier eingespritzt. Die höchste Dosis, welche innerhalb 3 Tage keine Sterblichkeit hervorrief, wurde als die vertragene Höchstdosis (MTD) festgelegt.

Verfahren zur Bestimmung der Wirkung gegen Viren

Es wurden 9 Tage alte Embryonen enthaltende Leghornhenneneier und der Grippevirus A (Allantoisflüssigkeit mit einem Gehalt an 10⁸ bis 10⁹ ElD₅₀

[EFD₅₀ = mittlere Eierinfektionsdosis] Eiern angepaßtem PR-8-Stamm) verwendet. Ferner wurde neurotroper bzw. auf die Nerven wirkender Mauspockenvirus ([ATCC] CAM [Chorionallantoismembran] durch Zentrifugieren homogenisiert und gereinigt und

mit einem Gehalt an 10⁶ bis 10⁷ ELD₅₀ [ELD = tödliche Dosis für Eier] Eiern angepaßten WR-Stamm) verwendet.

Versuche bezüglich der Virentötung

Für jede Dosis wurde die Hälfte der vertragenen Höchstdosis (0,5 MTD) in 10 cm³ gepufferter Salzlösung gelöst zu 10² EID₉₅,10³ EID₉₅ bzw. 10* EID₉₅ zugegeben, und die 3 Lösungen wurden 1 Stunde lang

in Wasserbädern bei 37⁰C gehalten. Dann wurde die Allantois von 5 Eiern (für jede Dosis) jeweils mit 0,1 cm³ von einer der bebrüteten Lösungen geimpft.

Ermittlung der Wirksamkeit

Beim Grippevirus wurden die Eier 48 Stunden lang bei 35° C und dann 12 Stunden lang bei 4⁰C aufbewahrt und schließlich auf die Gegenwart von Hämoagglutinin bzw. Blutagglutinin geprüft. Beim Pockenvirus wurden die Eier 7 Tage lang bei 37° C aufbewahrt, und es wurde die Sterblichkeit der Kükenembryonen festgestellt.

Die Ergebnisse dieser Versuche sind in der folgenden Tabelle A zusammengestellt.

Tabelle A

	MTD")	mg	Eier	Pocken
Verbindung Nr.	μΜθ1	0,28	APR8-	virus*)
	1,25	0,58	Virus*)	0
1	2,5	1,15	>3	0
2	5	3,7	3	0
3	10		>3	0
N-(a-Äthoxy-			2
p-phenylphen-
acyl)-p-amino-
benzoesäure

") Vertragene Höchstdosis (MTD).

^b) Die Zahlen stellen die Differenz zwischen log EID₉₅ der Blind-

versuchseicr und log EID,, der behandelten Eier dar, wobei

EID = Eierinfektionsdosis ist.

Aus der Tabelle A ergibt sich die starke Überlegenheit der erfindungsgemäßen Verbindungen gegenüber dem [N - (α - Äthoxy - ρ - phenylphenacyl) -p-aminobenzoesäure], (= Handelsprodukt), insbesondere in bezug auf den APRg-Virus. Die angegebenen Werte stellen nämlich jeweils die Virusinfektionskonzentration, welche durch die Hälfte der toxischen Dosis (0,5 MTD) der betreffenden Substanz unwirksam gemacht wird, logarithmisch dar. Da in diesen Werten also die Toxizität mit berücksichtigt ist, sind sie ein Maß der therapeutischen Indi2es. Wegen der logarithmischen Ausdrucksweise bedeutet danach ein um eine Einheit größerer Wert den lOfachen therapeutischen Index.

Daher haben die erfindungsgemäßen Verbindungen in bezug auf den APR_?-Virus 10- bzw.

mehr als lOmal so große therapeutische Indizes wie das Handelsprodukt.

Claims (1)

1. Patentanspruch:
   α-Ketoaldehyde der allgemeinen Formel

   Cl

   O
   C-C

   Daher sind die erfindungsgemäßen a-Ketoaldehyde als Arzneimittel und Desinfektionsmittel verwendbar.

   Die erfindungsgemäßen n-Ketoaldehyde können in an sich bekannter Weise, insbesondere durch Oxydieren des entsprechenden Acetophenones mittels Selendioxyd, hergestellt werden.

   Die zur Herstellung der α-Ketoaldehyde verwendeten Acetophenone können durch die folgenden schematisch dargestellten Reaktionen erhalten werden: