DE1965980C3

DE1965980C3 - 2-(2r3-Dioxopiperazino)-benzophenone und Verfahren zu ihrer Herstellung

Info

Publication number: DE1965980C3
Application number: DE691965980A
Authority: DE
Inventors: Toshiyuki Kobe Hirohashi; Shigeho Takarazuka Inaba; Kikuo Minoo Ishizumi; Takahiro Takarazuka Izumi; Tsuyoshi Minoo Kobayashi; Isamu Minoo Maruyama; Kazuo Kobe Mori; Tadashi Ashiya Okamoto; Hisao Nishinomiya Yamamoto; Michihiro Takarazuka Yamamoto
Original assignee: Sumitomo Chemical Co Ltd
Current assignee: Sumitomo Chemical Co Ltd
Priority date: 1968-02-13
Filing date: 1969-02-07
Publication date: 1979-03-01
Also published as: US3702321A; NL150444B; GB1246715A; AT296312B; NL6902224A; DE1965980B2; DE1965981A1; SE344590B; GB1246717A; AT299213B; DE1965981B2; DE1965981C3; DE1965980A1

Description

(H)

in der X und Y die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, in einem Lösungsmittel mit Chromsäureanhydrid umsetzt.

Die Erfindung betrifft 2-(2,3-Dioxopiperazino)-benzophenone wie sie in obigem Anspruch 1 definiert sind.

Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung der 2-(2,3-Dioxopiperazino)-benzophenone gemäß Anspruch 1, nach dem Verfahren gemäß Anspruch 2.

Die Umsetzung wird in Gegenwart eines Lösungsmittels, wie Wasser, Aceton, Tetrachlorkohlenstoff, Essigsäure oder Schwefelsäure, und im allgemeinen bei Raumtemperatur durchgeführt. Sie ist innerhalb etwa 24 Stunden beendet.

Die Piperazinoindole der allgemeinen Formel Il können durch Reduktion von l-Cyanmethylindol-2-carbonsäureestern der allgemeinen Formel III

(HI)

ein Wasserstoffatom oder ein Alkylrest mit 1 bis 4 C-Atomen ist, hergestellt werden. Die Reduktion wird vorzugsweise katalytisch durchgeführt. Beispiele für geeignete Katalysatoren sind Platinoxyd, Palladium, Raney-Nickel, Nickelborid und Raney-Kobalt

Die Hydrierung wird bei Normaldruck oder Überdruck, vorzugsweise bei Normaldruck, und gewöhnlich bei Raumtemperatur durchgeführt Die Hydrierung kann jedoch auch bei erhöhten Temperaturen durchgeführt werden.

Die I-Cyanmethylindol^carbonsäureester der allgemeinen Formel III können durch Kondensation eines Indol-2-carbonsäureesters der allgemeinen Formel IV

(IV)

COOR

mit einem reaktionsfähigen Ester des Cyanmethylalkohols in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels hergestellt werden. Zur Kondensation kann jedoch auch das basische Metallsalz des Indols verwendet werden. Reaktionsfähige Ester des Cyannietuyiäiköhols sind die Halogenide, wie die Chloride, Bromide und Jodide, und die Sulfonsäureester, wie der Methylsulfonsäureester, p-Toluolsulfonsäureester jnd 0-Naphthalinsulfonsäureester.

Beispiele für geeignete basische Kondensationsmittei sind Alkali- und Erdalkalimetalle, Alkali- und Erdalkalimetallhydride, Alkali- und Erdalkalimetallhydroxyde,

J5 -amide und -alkoholate, sowie Alkalialkyle und -aryle. Vorzugsweise werden Natriumhydrid, Lithiumhydrid. Natriumamid, Kaliumamid und Lithiumamid verwendet. Die Kondensation wird gewöhnlich in einem Lösungsmittel, wie Benzol, Toluol, Xylol, Dimethylformamid, Dioxan oder flüssigem Ammoniak, durchgeführt.

Die 3-Phenylindolcarbonsäure-(2)-ester können ihrer seits entweder durch Umsetzung eines Benzoldiazoniumsalzes mit einem Benzylacetessigsäureester (vgl. Chem. Abstr, Bd. 33 [1939], Spalte 587¹ bis 588¹) oder durch Umsetzung eines Phenylhydrazins mit einem Phenylbrenztraubensäureester und Behandlung des erhaltenen Phenylhydrazons mit einer Säure hergestellt werden.

Die 2-(Dioxopiperazino)-benzophenone der allgemeinen Formel I sind wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung von Benzodiazepinen der allgemeinen Formel V

C = N

(V)

CH,

COOK

in der X und Y die vorstehende Bedeutung haben und R N-CH₂
H

in der X und Y die vorstehende Bedeutung haben. Zu diesem Zweck werden die 2-(Dioxopiperazino)-benzophenone der allgemeinen Formel 1 in Gegenwart von Basen erhitzt und gegebenenfalls in ihre Salze

verwandelt Die Benzodiazepine sind wertvolle Arzneistoffe.

Die Umsetzung der Verbindungen der allgemeinen Formel I mit einer Base wird in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Wasser, einem Alkohol, wie Methanol oder Äthanol, oder Pyridin, durchgeführt Beispiele für verwendbare Basen sind Alkalimetallhydroxyde, wie Natrium- und Kaliumhydroxyd, Alkalimetallcarbonate, wie Kaliumcarbonat, Erdalkalimetallhydroxyde, wie Bariumhydroxyd, und Calciumhydroxyd, sowie Ammoniumhydroxyd. Vorzugsweise werden die Alkali- und Erdalkalimetallhydroxyde verwendet Die Umsetzung wird im allgemeinen bei erhöhten Temperaturen, vorzugsweise bei der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels durchgeführt

Die Beispiele erläutern die Erfindung.

Beispiel 1
A)2-Äthoxycarbonyl-3-phenyl-5-chlorindol

Ein Gemisch aus 973 g p-Chloranilin, 251,4 g konzentrierter Salzsäure und 197 ml Wasser wird erwärmt, bis alles in Lösung gegangen ist Danach wird das Reaktionsgemisch auf eine Temperatur unterhalb 0⁰C abgekühlt In das Reaktionsgemisch wird bei einer Temperatur von 0 bis 10⁰C eine Lösung von 53,6 g Natriumnitrii in 104 ml V/asser eingetropft Danach wird das Reaktionsgemisch mit 86,1 g Natriumacetat versetzt. Das erhaltene Gemisch wird tropfenweise zu einer gekühlten Mischung aus 163,5 g a-Benzylacetessigsäureäthylester, 670 g Methanol und 146 g wasserfreiem Kaliumacetat bei einer Temperatur von 0 bis 6° C gegeben. Nach 3stündigem Rühren bei 0 bis 7°C wird die gebildete Fällung abfiltriert mit Wasser und danach mit wäßrigem Methanol gewaschen und getrocknet Das getrocknete Produkt wird portionsweise zu einem Gemisch aus 545 g Isopropanol und 131 g konzentrierter Schwefelsäure gegeben, und das Gemisch wird 2>/2 Stunden unter Rückfluß gekocht. Nach dem Abkühlen wird die gebildete Fällung abfiltriert, zunächst mit Isopropanol und danach mit Wasser gewaschen und unter vermindertem Druck getrocknet. Es werden 164,5 g (73,9% d.Th.) 2-Äthoxycarbonyl-3-phenyl-5-chlorindol vom F. 172 bis 176,5° C erhalten.

B) 1 -Cyanmethyl^-äthoxycarbonyl-3-phenyl-5-chlorindol

Ein Gemisch aus 1,1 g 50prozentigem Natriumhydrid und 10 ml Dimethylformamid wird mit einer Lösung von 6 g 2-Äthoxycarbonyl-3-phenyl-5-chlorindol in 30 ml Dimethylformamid bei 30 bis 35°C versetzt. Nach 15minütigem Rühren bei 30⁰C wird bei 30 bis 35° C eine Lösung von 1,7 g Chloracetonitril in 10 ml Dimethylformamid eingetropft Das Gemisch wird anschließend eine Stunde bei 25 bis 30⁰C gerührt, hierauf mit Wasser versetzt und mit Äther extrahiert Die Ätherlösung wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft Es hinterbleiben 7 g eines Feststoffes, der mit 100 ml Hexan versetzt wird. Das Gemisch wird filtriert. Es werden 53 g (81,2% d. Th.) l-Cyanmethyl-2-äthoxycarbonyl-S-phenyl-S-chlorindol erhalten. Nach Umkristallisation aus einer Mischung von Benzol und Hexan werden gelbliche Nadeln vom F. 126,5 bis 127⁰C erhalten.

C)7-Chlor-9-phenyl-10-oxopiperazino[l,2-a]indol

Eine Lösung von 10 g l-Cyanmethyl^-carbäthoxy-S-Dhenyl-5-chlorindol in 100 ml Tetrahydrofuran wird mit einem Katalysator versetzt, der durch 1 stündige Behandlung einer 50%igen Raney-Nickellegierung mit Natronlauge bei 100°C erhalten wurde. Danach wird das Gemisch bei Normaldruck und 18° C mit Wasserstoff hydriert Nach 12 Stunden sind 2 MoI Wasserstoff aufgenommen, und die Hydrierung ist beendet. Der Katalysator wird abfiltriert, das Tetrahydrofuran unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand in heißem Äthanol aufgenommen. Die Lösung wird 15

ι ο Stunden im Kühlschrank stehengelassen. Die abgeschiedenen Kristalle werden abfiltriert und ans einer Mischung von Äthanol und wenig Benzol umkristallisiert. Ausbeute 3,6 g hellgelbe Nadeln des Produktes vom F. 244^ bis 245° C Die Mutterlauge wird unter vermindertem Druck eingedampft der Rückstand mit 50 ml Tetrachlorkohlenstoff aufgekocht, bis alles in Lösung gegangen ist, und die Lösung auf Raumtemperatur abgekühlt Die ausgeschiedenen Kristalle werden abfiltriert mit Tetrachlorkohlenstoff gewaschen und getrocknet Es werden weitere 3,4 g Produkt vom F. 244,5 bis 245° C erhalten. Die Gesamtausbeute beträgt 80% der Theorie.

D)2-(2,3-Dioxopiperazino)-5-chlorbenzophenon

Ein Gemisch aas 1,6 g 7-Ch!or-9-phenyi-!0-cxop!perazino[l,2-a]-indol und 35 ml Essigsäure wird mit einer Lösung vou 1,6 g Chromsäureanhydrid in 2 ml Wasser bei 10° C versetzt Nach 16stündigem Rühren bei 20⁰C wird das Gemisch in 500 ml Wasser eingegossen. Der pH-Wert wird mit wäßriger Ammoniaklösung auf 7 bis 8 eingestellt und das Reaktionsgemrsch mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformlösung wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Es hinterbleiben 1,5 g (84,7% d.Th.) hellgelbe Kristalle. Nach Umkristallisation aus wäßrigem Äthanol fällt das Produkt in Form farbloser Kristalle vom F. 198° C an.

In analoger Weise werden folgende Verbindungen hergestellt:

2-(2,3- Dioxopiperazino)-benzophenon;
2-(2,3-Dioxopiperazino)-5-brombenzophenon;
2-(2,3-Dioxopiperazino)-2',5-dichlorbenzophenon;
2-(2,3-Dioxopiperazino)-5-chlor-2'-fluorbenzophenon.

Die nachstehenden Versuche erläutern die Umsetzung von Verbindungen der allgemeinen Formel I zur Herstellung der entsprechenden 23-Dihydro-lH-l,4-benzodiazepine.

Versuch A
5-Phenyl-7-chlor-23-dihydro-l H-l,4-benzodiazepin

(a) Eine Lösung von 2 g Natriumhydroxyd in 5 ml Wasser und 50 ml Äthanol wird mit 33 g 2-(23-Dioxopiperazino)-5-chlorbenzophenon versetzt Das Gemisch wird 3 Stunden unter Rückfluß gekocht danach mit 50 ml Wasser versetzt und weitere 17 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Anschließend wird der größte Teil des Äthanols abdestilliert. Der Rückstand wird mit 200 ml Wasser versetzt und auf 80⁰C erhitzt Die Kristalle

e,5 werden abfiltriert. Ausbeute 2 g (78% d. Th.) 5-Phenyl-7-chlor-23-dihydro-lH-l,4-benzodiazepin. Nach Umkristallisation aus Äthanol schmelzen die gelben Kristalle bei 173° C.

Versuch B
5-Phenyl-23-dihydro-lH-l,4-benzodiazepin

Gemäß Versuch A wird 5-Phenyl-23-dihydro-l H-1,4-benzodiazepin vom F. 144 bis 146°Caus 2-{2"3"-Dioxopiperazino^benzophenon hergestellt Das Produkt wird aus Petroläther umkristallisiert Ausbeute 70% der Theorie.

Versuch C

5-Phenyl-7-brom-23-äihydro-lH-1,4-benzodiazepin

Gemäß Versuch A wird 5-Phenyl-7-brom-23-dihydro-lH-l,4-benzodiazepin vom F. 173 bis 175°C aus 2-(2"3"-Dioxopiperazino)-5-brombenzophenon hergestellt Ausbeute 77% der Theorie.

Versuch D

5-(o-Ch]orphenyl)-7-chlor-23 dihydro-1H -1,4-benzodiazepin

Gemäß Versuch A wird 5-(o-Chlorphenyl)-7-chlor-23-dihydro-lH-l,4-benzodiazepin vom F. 175 bis 177°C aus 2-(23'-Dioxopiperazino)-2',5-dichlorbenzophenon hergestellt-Ausbeute 75% der Theorie. 2

Versuch E

5-(o-Fluorphenyl)-7-chlor-23-dihydro-1H-1,4-benzcdiazepin

Gemäß Versuch A wird 5-(o-Fluorphenyl) 7-chlor-23-dihydro-lH-l,4-benzodiazepin vom F. 161 bis !63⁰C aus 2-{2"3"-Dioxopiperazino)-5-chlor-2'-fluorbenzophenon hergestellt Ausbeute 73% der Theorie.

Nachstehend soll die Gesamtausbeute bei der Herstellung von 5-Phenyl-7-chlor-23-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin nach dem Verfahren über eine der erfindungsgemäßen Verbindungen mit bekannten Verfahren verglichen werden.

I. Verfahren der Erfindung
Cl

NH,

Beispiel IA Ausbeute: 73,9%

Chem.Abstr., Bd. 33(1939), Sp. 587'—58S¹

55

(VlI)

N COOC₂H₅ H

2-Äthoxycarbonyl-3-phcnyl-5-chlorindol

Beispiel 1 B 1 Ausbeute: 81,2%

(VI)

] -Cyanmethyl^-äthoxycarbonyl-S-phenylo-chlorindol

Beispiel 1C ! Ausbeute: 80%

30

(V)

- Chlor - 9 - phenyl -10 - oxopipei azmo[ 1,2 - a]indol

35 Beispie! 1 D Ausbeute. 84,

(IV)

O O

2-(2,3-Dioxo-piperazino)-5-chlor-benzophenon

Versuch A Ausbeute: 78%

Cl

C=N

b5

CH-

HN-CiI₂

-' H-1,4-benzodiazepin

NH,

c ο

2-Amino-5-cliior-benzophenon

Cl

J. A. C. S., 82 (I960). S. 477 Ausbeute: 89% (T)

NH₂

Y NOH

2-Amino-5-chlor-ben/ophononoxim

.1.A. C. S.. 82 (1960). S. 478 Ausbeute: 91% /T\

-CH,Cl

Cl

•v

,,N -O

2-nilormcthyl-4-phcnyl-6-chlorchinazolin-3-oxid

j J. Org. Chem.. 26 (1961). S. 4938

Ausbeute: 53% O

NH-C

CH,

CI

C =

II. Bekanntes Verfahren

A. Herstellung über das 2-('hloimelhyl-4-pheriyl-6-ehlor-chinazolin-3-oxid

5-l-hunyl-7-chlor -2,3-diliydro-t H-l,4-hcnzodiazcpin-2-DIi-I oxid

J. Org. Chcm.. 26 (1961),

S. 4939

Ausheule: 92",, Q

Il

NH-C

K ¹Ji

CH,

C!

C "-■-= N

5-I'henyl-7-ehlor-2,3-dihydro-l H-l,4-benzodiazepin-2-on

J. Org. Chcm.. 28 (1963).

S. 2457

CH,

5-Phenyl-7-ch!oΓ-2.3-dihydro-l H-1,4-beri7odi;i/cpin

Die Gesamtausbeute im Verfahren der Erfindung gemäß Formelschema I beträgt etwa 31,5% der

4-, Theorie, bezogen auf eingesetztes p-Chloranilin.

Selbst unter Berücksichtigung der in J. Org. Chem.. Bd. 27 (1962), S. 563, für den Schritt (3) angegebenen Ausbeute von 71% ist das bekannte Verfahren (Formelschema Il auf Seite 3) dem entsprechenden erfindungsgemäßen Verfahren unterlegen. Nach R. E Da vies und Mitarb, J. Chem. Soc. (1948) S. 295 bis 299, insbesondere 296, beträgt die Ausbeute an 2-Amino-5-chlorbenzophenon aus p-Chloranilin nut 8,8%, wenn man nach der Methode von F. D Chattaway, J. Chem. Soc. Bd. 85 (1904), S. 344 arbeitet; vgl. Fußnote (8) auf Seite 476 von L. H Sternbach und Mitarbeiter, J. Am. Chem. Soc. Bd. 82(1960). ]. F. J. Dippy und Mitarbeiter, J. Chem Soc. (1952), S. 2205 bis 2211, insbesondere S. 220/

bo berichten, daß die Ausbeute an 2-Amino-5-chlorbenzo phenon aus p-Chloranilin nach diesem Verfahren 15°/( beträgt. D. A. D e η t ο η und Mitarbeiter, J. Chem. Soc (1963), S. 4741 bis 4743, insbesondere S. 4742, haber 2-Amino-5-chlorbenzophenon nach einer etwas modifi-

_b5 zierten Methode in einer Ausbeute von 15% erhalten. B Staskum, J. Org. Chem. Bd.29, S. 2856 bis 286( konnten bei Verwendung von Polyphos,>horsäure al· Kondensationsmittel die Ausbeute auf 20% steigern.

Gemäß Spalte 3, Zeilen ?l bis 58, der polnischen Patentschrift 52 401 soll die Ausbeute an 2-Amino-5-chlorbenzophenon 53 Tciic, Liitsprechend 91% der Theorie, betragen. Diese Ausbeuteberechnung ist unrichtig. 53 Teile 2-Amino-5-chlorbenzophcnon werden aus 64 Teilen p-Chioranilin erhalten; vgl. Spalte 3, Zeile 23 bis 24 und Zeilen 56 bis 58. Das Molekularge-

!0

wicht von 2-Amino-5-chlorbenzophenon ist 231,7 und das von p-C'hioranilin 127,6. Deshalb beträgt die Ausbeute 45,5%.

Unter Berücksichtigung dieser Ausbeute von 45,5% 2-Amino-5-chlorbenzophenon und einer Ausbeute von 71% im Schritt (3) beträgt die Gesamtausbeute nach dem Formelschema (I I) etwa 17% der Theorie.

III. Andere bekannte Verfahren verlaufen nach folgenden Reaktionssehemala:

J. Or«. C"hem, Bd. 28 (1963). S. 2456

NH,

Rohausbeute 14%

CO Cl

QH₅

G)

Rohausbeute 23%

Cl

N
Il -t AiC!.,

NHCH₁CH-, N I

CO CV₁H₅
NHCH₂CH₂NIICOC_hH₅

CO

CV₁H₅ Rohausbeute 32"/,, , C

ο -η«/.. Λ /γ Ν CV₁II₅

Rohausbeutc 45'/.,

Die Gesamtausbeute, bezogen auf 2-Amino-5-chlorbenzophenon, beträgt:

beim Weg (T) 3,5%,

beim Weg (2) 14% χ 32%, = 4,5% und

beim Weg (f) 23% χ 45% = 10,4% der Theorie.

Claims

Patentansprüche:

1. 2-(2,3-Dioxopiperazino)-benzophenone der allgemeinen Formel 1

NH

in der X und Y ein Wasserstoff- oder Halogenatom bedeuten.

2. Verfahren zur Herstellung der 2-(2,3-Dioxopiperazino)-benzophenone nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Piperazino[l,2-ajindol der allgemeinen Formel Il