DE1965981A1 - Piperazinoindole und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents
Piperazinoindole und Verfahren zu ihrer HerstellungInfo
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Description
DIPL-CHEM- DR. ELISABETH JUNG DIPL-CHEM. DR. VOLKER VOSSIUS
DIPL-PHYS. DR. JÜRGEN SCHIRDEWAHN PATENTANWÄLTE
u.Z.: E 066 C Div. II POS - 22 823
SUMITOMO CHEMICAL COMPANY, LTD. Osaka, Japan
MÜNCHEN 23. 27· Juli 1970
TELEFON 345067
TELEX 5-20 686
"Piperazinoindole und Verfahren zu ihrer Herstellung" Priorität: 4. April 1968, Japan, Nr. 22 530/68
Die Erfindung "betrifft neue Piperazinoindole der allgemeinen
Formel I
(D
009M4/2217
in der X und Y ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine Trifluormethylgruppe bedeuten.
Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung der Piperazinoindole der allgemeinen Formel I, das dadurch gekennzeichnet
ist, daß man einen 1-Cyanmethyl-3-phenylindol-2~
carbonsäureester der allgemeinen Formel II
(ID
in der X und Y die vorstehende Bedeutung haben und R ein Wasserstoff atom oder ein Alkylrest mit 1 bis 4 C-Atomen ist,
reduziert.
Die Reduktion wird vorzugsweise katalytisch durchgeführt. Beispiele
für geeignete Katalysatoren sind Platinoxyd, Palladium, Raney-Nickel', Nickelborid und Raney-Kobalt. Die Hydrierung
wird bei Normaldruck oder Überdruck, vorzugsweise bei Normaldruck, und gewöhnlich bei Raumtemperatur durchgeführt. Die
Hydrierung kann jedoch auch bei erhöhten Temperaturen durchgeführt
werden.
Nach dem vorstehend beschriebenen Verfahren können z. B. fol- .
gende Piperazinoindole hergestellt werden: 7-Chlor-9-phenyl-10-oxopiperazino-(1,2-a)-indol,
009884/2217
7-Chlor-9-(p-chlorphenyl )-10-oxopiperazino-(1,£--a)-indol,
7-Brom-9-phenyl-10-oxopiperazino-(1,2-a)-indol,
7-Chlor-9-(o-fluorphenyl)-10-oxopiperazino-(i,2-a)-indol und 6-Chlor-9-phenyl-10-oxopiperazino-(1,2-a)-indoi.
Die i-Cyanmethylindol^-carbonsäureester der allgemeinen
Formel II können durch Kondensation eines Indol-2-carbonsäureesters
der allgemeinen Formel III
(in)
0OR'
in der X, Y und R die vorstehende Bedeutung haben, mit einem
reaktionsfähigen Ester des Cyanmethylalkohols in Gegenwart
eines basischen Kondensationsmittels hergestellt werden. Zur Kondensation kann jedoch auch das basische Metallsalz des Indols
verwendet werden. Reaktionsfähige Ester des Cyanmethylalkohols sind die Halogenide, wie die Chloride, Bromide und Jodide, und
die Sulfonsäureester, wie der Methylsulfensäureester, p-Toluol·-
sulfensäureester und ß-Naphthalinsulfensäureester.
Beispiele für geeignete basische Kondensationsmittel sind Alkali- und Erdalkalimetalle, Alkali- und Erdalkalimetallhydride,
Alkali- und Erdalkalimetallhydroxyde, -amide und -alkoholate, sowie Alkalialkyle und -aryle. Vorzugsweise werden
Natriumhydrid, Lithiumhydrid, Natriumamid, Kaliumamid und
Lithiumamid verwendet.
009884/2217
Die Kondensation wird gewöhnlich in einem Lösungsmittel, wie Benzol, Toluol, Xylol, Dimethylformamid, Dioxan oder flüssigem
Ammoniak, durchgeführt.
Die Piperazinoindole der allgemeinen Formel I sind wertvolle
Zwischenprodukte zur Herstellung von Benzodiazepinen der allgemeinen Formel IV
(I)
in der X und Y die vorstehende Bedeutung haben. Zu diesem
Zweck werden die Piperazinoindole der allgemeinen Formel I
durch Behandlung mit einem Oxydationsmittel in die 2-(Dioxopiperazino)-benzophenone der allgemeinen Formel V
durch Behandlung mit einem Oxydationsmittel in die 2-(Dioxopiperazino)-benzophenone der allgemeinen Formel V
(V)
überführt, die hierauf in Gegenwart einer Base erhitzt werden. Gegebenenfalls kann das erhaltene Benzodiazepin mit einer anorganischen
oder organischen Säure in das Salz überführt werden.
009884/221 7
Beispiele für geeignete Oxydationsmittel sind Ozon, Wasserstoffperoxyd,
Persäuren, wie Perameisensäure, Peressigsäure und Perbenzoesäure, Chromsäure und Kaliumpermanganat. Die Umsetzung
wird'vorzugsweise in Gegenwart eines Lösungsmittels, ! wie Wasser, Aceton, Tetrachlorkohlenstoff, Essigsäure oder
j Schwefelsäure, und im allgemeinen bei Raumtemperatur durchgeführt.
Sie ist innerhalb etwa 24- Stunden beendet.
Die Umsetzung der 2-(Dioxopiperazino)-benzophenone der allgemeinen
Formel V mit einer Base wird in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Wasser, einem Alkohol, wie Methanol oder Ithanol,
oder Pyridin, durchgeführt. Beispiele für verwendbare Basen sind,Alkalimetallhydroxyde, wie Natrium- und Kaliumhydroxyd,
Alkalimetallcarbonate, wie Kaliumcarbonat, Erdalkalimetallhydroxyde, wie Bariumhydroxyd und Calciumhydroxyd, sowie
Ammoniumhydroxyd. Vorzugsweise werden die Alkali- und Erdalkalimetallhydroxyde verwendet. Die Umsetzung wird im allgemeinen
bei erhöhten Temperaturen, vorzugsweise bei der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels durchgeführt.
Bei Wahl entsprechender Bedingungen, z. B. der geeigneten Reaktionstemperatur und Reaktionszeit, erhält man bei der Behandlung
der Verbindungen der allgemeinen Formel V als Zwischenprodukt N -Benzoylphenyl-N -carboxycarbonyläthylendiamine der'
allgemeinen Formel VI
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(VI)
in der X und Y die vorstehende Bedeutung haben. Aus diesen Verbindungen können ebenfalls die Benzodiazepine der allgemeinen
Formel IV durch Erhitzen auf Temperaturen von I50 bis
250oC hergestellt werden.
* P
Die Benzodiazepine der allgemeinen Formel IV sind Tranquilizer Hypnotika, Muskelrelaxantien und Spasmolytika.
Die Beispiele erläutern die Erfindung.
Beispiel 1
l-Cyanmethyl^-äthoxycarbonyl-^-phenyl-S-ehlorindol
l-Cyanmethyl^-äthoxycarbonyl-^-phenyl-S-ehlorindol
Ein Gemisch aus 1,1 g 50prozentigern Natriumhydrid und 10 ml
Dimethylformamid wird mit einer Lösung von 6 g 2-Äthoxycarbonyl-3-phenyl-5-chlorindol
in 30 ml Dimethylformamid bei 30 bis 35°C
versetzt. Nach 15-minütigem Rühren bei 300C wird bei 30 bis 350C
eine Lösung von 1,7 g Chloracetonitril in 10 ml Dimethylformamid eingetropft. Das Gemisch wird anschließend eine Stunde bei 25
bis 300C gerührt, hierauf mit Wasser versetzt und mit Äther extrahiert.
Die Ätherlösung wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Es hinterbleiben 7 g eines
00988A/2217
Feststoffes, der mit 100 ml Hexan versetzt wird. Das Gemisch wird
filtrierte Es werden 5»5 g l-Cyanmethyl-2-äthoxycarl)onyl-3-phenyl-5-chlorindol erhalten. Nach Umkristallisation aus einer
Mischung von Benzol und Hexan werden gelbliche Nadeln vom P. 126,5 bis 1270C erhalten.
Gemäss Beispiel 1 werden folgende Verbindungen hergestellt:
l-Cyanmethyl^-methoxycarbonyl^-phenylindol,
-2-äthoxycarbonyl-J-phenylindol, -2-äthoxycarbonyl-3-phenyl-5-chlorindol, -2-äthoxycarbonyl-3-phenyl-5-bromindol,
-2-äthoxycarbony1-3-pheny1-6 (oder 4)-chlorindol,
-2-äthoxycarbony1-3-pheny 1-7-chlorindolf -2-äthoxycarbonyl-3-(o-chlorphenyl )-5-chlorindol, -2-äthoxycarbonyl-3-( o-fluor-*·
phenyl)-5-chlorindol und -2-äthoxycarbonyl-3-(p~chlorphenyl)- N
5-chlorindol.
7-Chlor-9-phenyl-10-oxopiperazino-(l,2-a)-indol
Eine lösung von 10 g l-Cyanmethyl^-carbäthoxy^-phenyl-S-chlorindol in 100 ml !Tetrahydrofuran wird mit einem Katalysator
versetzt, der durch 1-etündige Behandlung einer 50-#igen Kaney-Nickellegierung mit Katronlauge bei 1000C erhalten wurde. Danach wird das Gemisch bei Normaldruck und 180C mit Wasserstoff
hydriert. Nach 12 Stünden sind 2 Hol Vaeserstoff aufgenommen,
und die Hydrierung ist beendet. Der Katalysator wird abfiltriert, das Tetrahydrofuran unter vermindertem Druck abdestilliert und
der Rückstand in heissem Äthanol aufgenommen. Die Lösung wird
15 Stunden im Kühlschrank stehengelassen. Die abgeschiedenen
Kristalle werden abfiltriert und aus einer Mischung von Äthanol
009884/2217
und wenig Benzol umkristallisiert. Ausbeute 3,6 g hellgelbe Na dein des Produktes vom P. 244,5 bis 2450C.
Gemäss Beispiel 2 werden folgende Verbindungen hergestellt:
7-Chlor-9-(p-chlorphenyl)-lQ-oxopiperazino-(l,2-a)-indol,
7-Brora-9-phenyl-"!0~oxopiperazino-(l,2-a)-indol,
7rChlor-9-(o-fluorphenyl)-10-oxopiperazino-(l,2-a)-indol und
6-Chlor-9-phenyl-lO-oxopiperazino-(1,2-a)-indol.
Beispiel 5
2-(2M,3"-Dioxopiperazino)-5-chlorbenzophenon
2-(2M,3"-Dioxopiperazino)-5-chlorbenzophenon
Bin Gemisch aus 1,6 g 7-chlor-9-piienyl-10-oxopiperazino-(l,2-a
indol und 35 ml Essigsäure wird mit einer Losung von 1,6 g Chr<
Säureanhydrid in 2 ml Wasser bei 1O0C versetzt« Nach l6-stündi{
Rühren bei 2O0G wird das Gemisch in 500 ml Wasser eingegossen.
Der powert wird mit wässriger Ammoniaklösung auf 7 bis 8 eing<
stellt und das Reaktionsgemisch mit Chloroform extrahiert. Sie Chloroformlösung wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat
getrocknet und eingedampft. Es hinterbleiben 1,5 g hellgelbe Kristalle. Nach Umkristallisation aus wäesrigem Äthanol fällt
das Produkt in Form farbloser Kristalle vom £« 1930C an.
Gemäss Beispiel 3 werden folgende Verbindungen hergestellt:
2-(2",3M- Dioxopiperazino)-benzophenon, -5-brombenzophenon,
»6 (oder 4)*-chlorbenzophenon, -2'-chlorbenzophenon,
-2f,5-Dichlorbenzophenon, -4',5-Dichlorbenzophenon,
^»-fluor-S-chlorbenzophenön und -4'-brom-5-chlorl)ensophenon·
€09884/2*217 COPY
BAD ORIGINAL
5-Phenyl-7-chlor-2,3-dihydro-lH-l,4-benzodiazepin
(a) Eine Lösung von 2 g Hatriumhydroxyd in 5 ml Wasser und 50 ml
Äthanol wird mit 3,3 g 2-(2ll f3"-Dioxopiperazino)-5-chlorbenzophenon
versetzt. Das Gemisch wird 3 Stunden unter Rückfluss gekocht, danach mit 50 ml Wasser versetzt und weitere 17 Stunden
unter Rückfluss erhitzt, Anschliessend wird der grösste !Ceil des
Äthanols abdestilliert. Der Rückstand wird mit 200 ml Wasser versetzt und auf 800C erhitzt« Die Kristalle werden abfiltriert.
Ausbeute 2 g 5-Phenyl-7-chlor-2,3-dihydro-lH-l,4-benzodiazepin.
Nach Umkristallisation aus Äthanol schmelzen die gelben Kristalle
bei 1730C
(b) Eine Lösung von 1 g Hatriuinhydroxyd in 30 ml Äthanol und
1 ■ 2
10 ml Wasser wird mit 3 g N -(2*-Benzoy1-4'-chlorphenyl)-N carboxycarbonyl-äthylendiamin
versetzt, und das Gemisch wird . 16 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Danach wird das Äthanol unter
vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand mit 200 al Wasser
versetztα Die Kristalle werden abfiltriert und mit Wasser gewaschen.
Ausbeute 2,2 g 5~Phenyl-7-chlor-2,3-dihydro-lH-l,4-benzodiazepin.
(c) Eine Lösung von 0,5 g Natriumhydroxyd in 30 ml Äthanol und 5 ml Wasser wird mit 2 g N -(2r-Benzoyl-4'-ohlorphenyl)-N -formyläthylendiamin
versetzt und 16 Stunden unter Rückfluss erhitzt» Danach wird das Äthanol unter vermindertem Druck abdestilliert,
der Rückstand mit 100 ml Wasser versetzt, und die Kristalle werden
abfiltriert und mit Wasser gewaschen· Ausbeute 1,6 g
5-Phenyl-7-chlor-2,3-dihydro-lH-l,4-benzodiazepin·
009884/2217
copy
bad original
bad original
5-Phenyl~2,3-dihydro-lH-l,4-benzodiazepin
(a) Gemäee Jieispiel 4 (a) wird 5-Phenyl-2#3-dihydro-lH-lt4-beneödiazepin vom ?. 144 bis 1460C aus 2-(2ll,3ll-Dioxopiperazino)»
benzophenon hergestellt. Das Produkt wird aus Petroläther um- .
kristallisiert.
(b) Gemäss Beispiel 4 (to) wird 5-Phenyl-2,3-dihydro-lH-l,4-benzodiazepin aus N -(2»-Benzoylphenyl)-N -carboxycarbonyläthylendiamin hergestellt.
5-Phenyl-7-brom-2,3-dihydro-lH-l,4-benzodiazepin
(a) Gemäss Beispiel 4 (a) wird 5-Phenyl-7-broiii-2f3*dlby<lro-lB«
o
1,4-benzodiazepin Tom F. 173 bis 175 C aus 2-(2",3M-I>ioxopip8-
razino)-5-brombenzophenon hergestellt. .
(b) GsmäBS Beispiel 4
<b) wird 5-Phenyl-7-brom-2,3-dihydro-lH-1,4-benEOdiazepin aus H -(2'-Benzoyl-4'-bromphenyl)-li -oarboxycarbonyl-äthyleudiamin hergestellt.
5-( o-Chlorphenyl )-7-ohlor-2»3-dihydro-lH-l v 4-benzodiazepin
(a) Gemäse. Beispiel 4 (a) wird 5-(o-Chlorphenyl)-7-chlor-2,3-4ihydro~lH-l,4-benzodiazepin vom F. 175 bis 1770O aus 2-(2",3"-Dioxopiperazino)-2· ,5-diohlorbenzophenon hergestellt.
(b) Qemaßt Baispiel 4 (b) wird 5-(o-Chlorphenyl)-7-ohlor-2,3*-
dihydro-lH-1,4-benzodiazepin aus N -2-(2',5-Diohlorbenzoylphenyl)-» -oarboxyoarbony1-ätnylendiaoin hergestellt.
009884/2217
(c) Gemäss.Beispiel 4 (ο) wird 5-(o-Chlorphenyl)-7-ehlor-2,3-
dihydro-lH-l,4-benzodiazepin aus N -2-(2f,5-Dichlorbenzoylphenyl)·
5-(o-Fluorphenyl)-7-ehlor-2,3-dihydro-lH-l,4-benzodiazepin
(a) Gemäss Beispiel 4 (a) wird 5-(o-Pluorphenyl)-7-chlor-2,3-dihydro-lH-1,4-benzodiazepin vom P. 161 bis 1630C aus 2-(2",3H-Dioxopiperazino)-5-chlor-2'-fluorbenzophenon hergestellt.
(b) Gemäee Beispiel 4 (c) wird 5-(o~iluorphenyl)-7-ohlor-2f3-dihydro-lH-1,4-benzodiazepin aus H -2-(2«-Pluor-5-chlorbenzoylphenyl)-H -formyläthylendiamin hergestellt.
5-Phenyl-7-trifluormethyl-2,3-dihydro-lH-l,4-benzodiazepin und
seine Hydrochloride
(a) Gemäse Beispiel 4 (a) wird S-
dihydro-lH-1,4-benzodiazepin vom P. 110 bis Hl0O aus 2-(2»#3n
Dioxopiperazino)-5-trifluormethylbenzophenon hergestellt·
(b) Gemäss Beispiel 4 (b) wird das genannte Benzodiazepin aus
1 '2
äthylendiamin hergestellt·
(c) GemäsB Beispiel 4 (o) wird das genannte Benzodiazepin aue
N -(2'-Benzoyl-4·-trifluormethylphenyl)~N -formyläthylendiamin
hergestellt. -· - '
00988A/2217
(d) Bine lösung von 5~Phenyl-Y-trifluormethyl-2,3-dihydro-lH-1,4-benzodiazepin in Methanol wird bei 100C mit einer Methanollösun& von Chlorwasserstoff versetzt und eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird das Lösungsmittel unter vermindertem
Druck abdestilliert und der Rückstand mit Benzol gewaschen. Man .
erhält das entsprechende Hydrochloric!, das nach Umkri 8 tall isation aus einer Mischung von Methanol und Äther in gelben Kristal-,
len vom'?.'283 bis 2850C kristallisiert.
äthylendiamin .
Eine Lösung von 500 mg Natriumhydroxyd in 30 ml Äthanol und 2 ml
Wasser wird mit 1,3 g 2-(2',3f-Dioxopiperazino)-5-ohlorbenzophenon versetzt und 50 Minuten unter Rückfluss gekocht« Danach wird
das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert, der Rückstand mit 100 ml Wasser versetzt, die Lösung filtriert und
das Piltrat mit konzentrierter Salzsäure auf pH 1 eingestellt.
Sie ausgeschiedenen Kristalle werden abfiltriert und mit Wasser gewa80heno Naoh Umkrietallisation aus Äthanol schmelzen die gelben Kristalle bei 1910C (Zersetzung)»
Gemäss Beispiel 10 werden folgende Verbindungen hergestellt: H1-(2«-Benzoylphenyl)-, !^-^»-Benzoyl-S'-ehlorphenyl)-,
N -(2 · -Benzoyl-4' -bromphenyl)-, N -^2 · -(o-Chlorbenzoyl )-phenyl7-»
N1-^ l-(o«Chlorbenzoyl)-4l-chlorphenyl7-, N1-/^ «-(o-Pluorbeneoyl)
-, wtiä N -^'-(p-
00988A/2217
Claims (2)
- PatentansprücheΛ J Piperazinoindole der allgemeinen Formel I(Din der X und Y ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine• ·Trifluormethylgruppe bedeuten.
- 2. Verfahren zur Herstellung der Piperazinoindole nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man einen i-Cyanmethylindol-2-carbonsäureester der allgemeinen Formel II(II)in der X und Ϊ ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eineWasserstoff oder ein Irifluormethylgruppe bedeuten und H ein/Alkylrest mit 1 bisC-Atomen ist, reduziert.009884/22173· . Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet , daß man die Reduktion mit Wasserstoff in Gegenwart von Platinoxyd, Palladium, .Raney-Nickel, Nickelborid oder Raney-Kobalt durchführt.009884/2217
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| GB1246717A (en) | 1971-09-15 |
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