DE19654445A1

DE19654445A1 - Verwendung von substituierten 4-Aminodiphenylsulfonen zur Behandlung von entzündlichen Erkrankungen

Info

Publication number: DE19654445A1
Application number: DE1996154445
Authority: DE
Inventors: Joachim K Dr Seydel; Michael D Dr Coleman; Alan D Dr Perris; Nicola S Buck; Joanna K Smith
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 1996-12-31
Filing date: 1996-12-31
Publication date: 1998-07-02

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung von substitu ierten 4-Aminodiphenylsulfonen zur Behandlung von nicht-bakte riellen, nicht parasitären entzündlichen Erkrankungen, insbeson dere zur Behandlung von Erkrankungen, die mit der Einwanderung neutrophiler Leukozyten in den Entzündungsbereich einhergehen.

Zahlreiche Erkrankungen des Menschen werden durch Entzündungs reaktionen verursacht, in deren Folge häufig Organ- und Gewebe schädigungen auftreten. Neben Infektionen, beispielsweise durch pathogene Bakterien, treten Entzündungen auch als unerwünschte Folge von Autoimmunerkrankungen auf.

Ein Beispiel für eine solche nicht-bakterielle, nicht-parasitäre Entzündung ist Dermatitis herpetiformis (DH), die im Jahre 1884 zum ersten Mal von Louis A.D. Duhring beschrieben wurde. Die Ätiologie dieser Erkrankung umfaßt die Ablagerung von Antigen- Antikörper-Komplexen an der Basalmembran, wodurch es zu einer Komplementaktivierung und Infiltration von neutrophilen Leukozy ten kommt. Das klinische Bild der Krankheit ist durch herpesähn liche Bläschen auf der Haut und einen stark brennenden Juckreiz gekennzeichnet. Die Diagnose von DH erfolgt nach allgemein aner kannten Kriterien (vgl. Zone, J.J., Dermatitis herpetiformes, Curr. Probl. Derm. Vol. 3 : 4-42 [1991]).

Weitere Beispiele für nicht-bakterielle, nicht-parasitäre Ent zündungserkrankungen, die ebenfalls mit einer Einwanderung und Degranulation neutrophiler Leukozyten einhergehen, sind rheu matische Artritis, Pemphigus und hypoxischer Schock.

Zur therapeutischen Behandlung von DH wird in erster Linie 4,4'-Diaminodiphenylsulfon (Dapson) verwendet. Dapson hemmt vermut lich die Adhäsion und Degranulation von neutrophilen Leukozyten. Es wird ferner angenommen, daß Dapson die Lipoxygenaseaktivität und die Fähigkeit der Zellen, reaktive Sauerstoffspezies zu erzeugen, inhibiert (Thuong-Nguyen et al. J. Invest. Dermatol., Vol. 100 : 349-55 [1993]; und Wozel und Lehmann, Skin Pharmacol. Vol. 8 : 196-202 [1995]). Neuere Untersuchungen lassen vermuten, daß der therapeutische Effekt von Dapson durch Interaktion des Sulfons mit dem sogenannten G-Protein zustandekommt. Dieses Pro tein kontrolliert einen zentralen Schritt bei der Bildung von oxidativen Molekülen in neutrophilen Leukozyten (Debol et al., J. Invest. Dermatol., Vol. 104 : 647 [1995]).

Die klinische Reaktion der Patienten auf Dapson variiert stark und erfordert Dosierungen von 50 bis 300 mg Dapson pro Tag und Patient. Insbesondere bei höheren Dosierung führen jedoch die Hydroxylamin-Metabolite des Dapsons zu erheblichen Nebenwirkun gen wie Hämolyse und Methämoglobin-Bildung (Coleman et al., Brit. J. Clin. Pharmac., Vol. 34 : 224-49 [1990]; Manfredi et al., Br. J. Dermatol., Vol. 100 : 427-32 [1979]).

Zwar konnten diese Nebenwirkungen durch die gleichzeitige Gabe von Cimetidin, welches das für die Dapson-Toxizität verantwort liche Cytochrom P 450 hemmt, abgemildert werden (Rhodes et al., Brit. J. Dir., Vol. 132 : 257-62 [1995]), jedoch besteht nach wie vor Bedarf an alternativen Wirkstoffen, die bei gleicher oder besserer Aktivität weniger Nebenwirkungen zeigen.

In in vitro Tests konnte ferner gezeigt werden, daß Dapson die hypoxische Reperfusion signifikant reduziert und sich daher zur Behandlung des hypoxischen Schocks eignet. Entsprechende klini schen Studien werden zur Zeit durchgeführt.

Die EP 0 165 422 und die EP 0 231 888 offenbaren die Herstellung substituierter Bis-(4-aminophenyl)sulfone, welche eine Hemmwir kung auf das Wachstum von Bakterien, Mykobakterien und Plasmo dien aufweisen. Die Stoffe eignen sich besonders zur Behandlung von Malaria und Lepra. Die Verwendung dieser Substanzen zur Behandlung nicht-bakterieller oder nicht-parasitärer Entzündun gen wird nicht beschrieben.

Pieper et al., Arzneimittel-Forschung/Drug Research 39 (11), 9, 1073-1080 [1989], Kansy et al., Europ. J. Med. Chem., 27, 237-244 [1992] und Wiese et al., Arch. Pharm. Med. Chem., 329, 161-168 [1996] beschreiben die Synthese von substituierten Diamino diphenylsulfonen, die sich durch eine hohe Hemmwirkung gegenüber der 7,8-Dihydropteroinsäure-Synthese bzw. der Dihydrofolsäure-Reduktase von Plasmodien und Mykobakterien auszeichnen und sich daher besonders zur Behandlung der Malaria eignen. Die Behand lung nicht-bakterieller oder nicht-parasitärer Entzündungen wird nicht erwähnt.

Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, entzündungshemmende Wirkstoffe mit im Vergleich zu Dapson wenigstens gleicher Akti vität und verringerter Toxizität zur Verfügung zu stellen, die auch in höheren Dosierungen ohne schädliche Nebenwirkungen ver abreicht werden können.

Es wurde überraschenderweise gefunden, daß substituierte 4-Ami nodiphenylsulfone der allgemeinen Formel

in der R^2' die Bedeutung -H, -R, -ROH, -OR, -NH₂, -NR¹R², -NHR³, -X, -OH, -CN, -NO₂, -CX₃, -CONH₂, -O(CH₂)_nCHX₂, O(CH₂)_nCX₃, -COR, -CONH₂, -CONHR³ oder -COOR und
R^4' die Bedeutung -R, -NH₂, -NR¹R², -NHR³, -NH(CO)R, -OR, -COOH, -COOR, -CONHNH₂, -NHCH₂COOH, -NHCH₂COOR, -NHCH₂CONHNH₂, -NHCH₂CH₂OH, -COR oder

hat,
wobei R, R¹, R² und R³ unabhängig voneinander einen geradket tigen oder verzweigten C₁-C₆-Alkyl- oder C₅-C₈-Cycloalkylrest darstellen, n eine ganze Zahl von 0 bis 6 und X Halogen ist,
eine mit Dapson vergleichbare oder bessere Aktivität bei der Hemmung der an nicht-bakteriellen, nicht-parasitären Entzündun gen beteiligten biologischen Prozesse bei deutlich reduzierter Toxizität zeigen und daher in besonderem Maße zur Behandlung von nicht-bakteriellen, nicht-parasiären entzündlichen Erkrankungen geeignet sind.

R, R¹ und R² stellen vorzugsweise unabhängig voneinander einen geradkettigen oder verzweigten C₁-C₄-Alkyl-, besonders bevorzugt C₁-C₃-Alkyl-, und R³ einen geradkettigen oder verzweigten C₁-C₄- Alkyl-, besonders bevorzugt C₁-C₃-Alkyl-, oder C₅-C₆-Cycloalkyl rest dar. X ist vorzugsweise -F, -Cl und/oder -Br, besonders bevorzugt -F, und n ist vorzugsweise eine ganze Zahl von 0 bis 4, besonders bevorzugt 0 bis 2.

R^2' hat vorzugweise die Bedeutung -CH₃, -CH₂OH, -OCH₃, -NH₂, -NHCH₃, -F, -Cl, -Br, -OH, -CN, -NO₂, -CF₃, -CONH₂, -COCH₃, -CONH₂, O(CH₂)_nCH₂F₂, -O(CH₂)_nCF₃, oder -COOCH₃, besonders bevorzugt die Bedeutung -CH₃, -OCH₃, -CN, -NO₂, -OH, -NH₂ oder -CF₃.

R^4' ist vorzugsweise -R, -NH₂, -NR¹R², -NHR³, -NH(CO)R oder -C(O)R, besonders bevorzugt -R, -NH₂, -NHR³, -N(CH₃)₂, -NH(CO)CH₃, -OC₃H₇ oder -OCH₃, wobei R, R¹, R² und R³ die oben angegebene Bedeutung haben.

Gemäß einer weiteren bevorzugten Ausführungsform hat R^4' die Bedeutung -NH₂, -NHCH₃, -NH(CO)CH₃ oder -NHC₂H₅.

Ganz besonders bevorzugt ist die Verwendung folgender substitu ierter 4-Aminodiphenylsulfone: 4-Amino-2'-cyano-4'-ethylamino diphenylsulfon, 4-Amino-2'-methyl-4'-methylamino-diphenylsulfon, 4-Amino-2'-trifluormehtyl-4'-amino-diphenylsulfon, 4-Amino-2'- trifluormethyl-4'-ethylamino-diphenylsulfon, 4-Amino-2'-methoxy- 4'-ethylamino-diphenylsulfon, 4-Amino-2'-nitro-4'-amino-diphe nylsulfon, 4-Amino-2',4'-diamino-diphenylsulfon, 4-Amino-2'- methyl-4'-acetylamino-diphenylsulfon oder 4-Amino-2'-hydroxy-4'- aminopropyl-diphenylsulfon.

Die Herstellung der erfindungsgemäß verwendeten substituierten 4-Aminodiphenylsulfone ist aus dem Stand der Technik bekannt (s. z. B. Piper et al., Arzneim. Forsch./Drug Research, 39, 1073-1080 [1989]; W. Wenner, J. Org. Chem. 22, 1508, [1957]; Burton und Hoggarth, Chem. Soc. (London) 1945, 468; Roblin et al., J. Am. Chem. Soc. 63, 1930 [1941]; Amstutz et al., J. Am. Chem. Soc. 69, 1922, [1947]; Knüsli, Gazz. Chim. Ital. 80, 522, [1950]; Kansy et al., Eur. J. Med. Chem. 27, 237-244, [1992]; Wiese et al., Arch. Pharm. Med. Chem 329, 161-168, [1996]; EP 0 165 422; EP 0 231 888).

Die erfindungsgemäß verwendeten 4-Aminodiphenylsulfone lassen sich unter Verwendung üblicher Trägerstoffe, Verdünnungsmittel und/oder anderer pharmazeutischer Hilfsstoffe zu Tabletten, Drageés, Salben und Injektionslösungen verarbeiten. Die Herstel lung von Tabletten, Drageés und Injektionslösungen kann bei spielsweise auf die in der EP 0 165 422 beschriebenen Weise erfolgen.

Die Dosierung des Wirkstoffs hängt von der geplanten Verwendung und Applikationsform ab. Die optimale Dosierung kann im Einzel fall vom Fachmann anhand von Routinetest ohne weiteres bestimmt werden. Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform wird das Arznei mittel so formuliert, daß es pro Dosierungseinheit 50 bis 500 mg Wirkstoff enthält.

Im Rahmen der vorliegenden Erfindung wurde überraschenderweise festgestellt, daß die erfindungsgemäß verwendeten substituierten 4-Aminodiphenylsulfone im respiratorischen Burst-Test und im Zell-Adhäsionstest eine höhere antiinflamatorische Aktivität als Dapson aufweisen, gleichzeitig aber sowohl in vitro als auch in vivo eine deutlich geringere Toxizität besitzen.

Die erfindungsgemäß verwendeten 4-Aminodiphenylsulfone eignen sich besonders zur Behandlung von nicht-bakteriellen, nicht parasitären entzündlichen Erkrankungen, in deren Verlauf neutro phile Leukozyten in den Entzündungsbereich einwandern, insbeson dere zur Behandlung von Hauterkrankungen wie Dermatitis herpeti formis, sowie zur Behandlung von Pemphigus, chronischer rheuma toider Arthritis oder hypoxischem Schock.

Im folgenden wird die Erfindung anhand von Ausführungsbeispielen näher beschrieben.

Beispiel 1 Respiratorischer Burst-Test

Die Fähigkeit der erfindungsgemäß verwendeten substituierten 4-Aminodiphenylsulfone die Degranulation und das respiratorische Bersten neutrophiler Leukozyten zu inhibieren, wurde an Meer schweinchen-Serum gemessen, das mit opsonisiertem Zymosan behan delt worden war (vgl. De Sole et al., Acta Med. Rom., Vol. 22: 178-195 [1984] und DeChalet et al., J. Immunol., Vol. 129: 1589-1593 [1982]).

5 mg/ml Zymosan (Sigma) wurden in Meerschweinchen-Serum (Gibco, UK) suspendiert und für 20 Minuten bei 37°C in einer 95 : 5% Luft/CO₂-Atmosphäre inkubiert. Die Zymosanpartikel wurden 3 mal mit RPMI 1640 Medium gewaschen, in einer Konzentration von 5 mg/ml in RPMI resuspendiert und bis zur weiteren Verwendung bei 4°C gelagert.

300 µl opsonisiertes Zymosan wurden dann mit 100 µl Vollblut (gewonnen durch Venenpunktur von gesunden Volontären im Alter von 25-55 Jahren) und 100 µl 5 × 10^-4 M Lucigenin (Sigma) versetzt und anschließend die Chemolumineszenz in einem Bio-Orbit 1253 Luminometer (Labtech Internat., Sussex UK) bei einer Wellenlänge von 425 nm in Intervallen von 5 Minuten bis zur Konstanz gemessen. Alle Messungen erfolgten bei 37°C in der Dunkelheit.

Zur Bestimmung der Aktivität der substituierten 4-Aminodiphenyl sulfone wurde der Wirkstoff in Konzentrationen von 0,5 mM, 1,0 mM oder 1,5 mM zu dem Vollblut gegeben und für 30 Minuten bei 37°C inkubiert, danach mit dem opsonisiertem Zymosan ver mischt und dann die Chemolumineszenz bestimmt. Jede Bestimmung wurde 4-fach durchgeführt. Die Ergebnisse sind in Tabelle 1 als Durchschnitt der gemessenen Lumineszenz-Einheiten dargestellt. Die Struktur der untersuchten 4-Aminodiphenylsulfonderivate ergibt sich aus Tabelle 5.

Die Zugabe von Dapson führte in allen Versuchen zu einer Hemmung des durch Zymosan induzierten respiratorischen Berstens der neutrophilen Leukozyten. Die Zugabe der erfindungsgemäß verwen deten substituierten 4-Aminodiphenylsulfone zu dem Reaktions ansatz bewirkte eine im Vergleich zu Dapson stärkere Hemmung der neutrophilen Leukozyten. Insbesondere die Substanzen ABDD 37, ABDD 1, PXDD 4, WFC 1, PXDD 19, AXDD 13, W13 und W25 wiesen eine deutlich höhere Aktivität auf.

Aktivität erfindungsgemäß verwendeter 4-Aminodiphenylsulfone im respiratorischen Burst-Test

Beispiel 2 Zelladhäsionstest

Die Fähigkeit der erfindungsgemäß verwendeten substituierten 4-Aminodiphenylsulfone die Bindung neutrophiler Leukozyten an humane umbilikale Venenzellen zu hemmen, wurde in vitro be stimmt. Hierzu wurden neutrophile Leukozyten aus humanem Blut nach dem Verfahren von Afford (Afford et al., J. Biol. Chem., Vol. 267 : 21612-16 [1992]) isoliert.

Zur Sedimentation der Erythrozyten wurden 1,5 ml Hespan (AAH Pharmaceuticals, Kingswinford, UK) mit 10 ml Vollblut vermischt und für 45 Minuten bei Raumtemperatur inkubiert. Die obere Leu kozyten-Schicht wurde isoliert und mit einem gleichen Volumen einer Ca²⁺/Mg²⁺ freien phosphatgepufferten Salzlösung (PBS; Sigma) verdünnt. 2 ml dieser Zellsuspension wurden dann auf einen iso tonischen Percoll-Gradienten (Sigma) geschichtet, der herge stellt wurde, indem 3 ml 60 Gew.-% Percoll über 2 ml 80 Gew.-% Percoll geschichtet wurden. Der Ansatz wurde für 20 Minuten bei 200 g zentrifugiert. Die neutrophilen Leukozyten wurden aus der Interphase gewonnen, zweimal in PBS gewaschen und in einer End konzentration von 1.10⁶ Zellen/ml in PBS suspendiert.

Die Reinheit der Zellen wurde nach Anfärbung mit Diff-Quick (Gamidor Ltd., UK), einem Farbstoff zur Anfärbung von Leukozy ten, bestimmt. Die Zellen bestanden zu mehr als 95% aus neutro philen Leukozyten.

Die Zelladhäsions-Experimente wurden mit transformierten humanen umbilikalen Venenzellen (ECACC ECV 304) durchgeführt, die in dem Nährmedium (DMEM; Streptomycin 1 U/ml; Penicillin 100 µg/ml, 10% FCS (fötales Kälberserum) bis zur Konfluenz gezogen wurden. An schließend wurde das Medium entfernt und durch 100 µl eines Mediums ersetzt, welches 10 mg/ml humanes Interleukin-1-α (h IL-1α) enthielt. Die Zellen wurden in diesem Medium für 4 Stunden bei 37°C und einer 95/5% Luft/CO₂ Atmosphäre inkubiert. An schließend wurde das Medium entfernt und der Ansatz dann mit 100 µl der neutrophilen Leukozyten versetzt, die zuvor mit einem Wirkstoff oder einer Kontroll-Lösung behandelt worden waren.

Hierzu wurden die neutrophilen Leukozyten für 30 Minuten bei 37°C in einer wäßrigen Lösung inkubiert, die Dapson in einer Konzentration von 1 mM oder ein substituiertes 4-Aminodiphenyl sulfonderivat in einer Konzentration von 0,5 mM, 1 mM, 1,5 mM oder keinen Wirkstoff enthielt.

Anschließend wurden die neutrophilen Leukozyten zu den humanen Venenzellen gegeben und der Ansatz für 30 Minuten bei 37°C inku biert. Danach wurden die ungebundenen Zellen durch zweimaliges Waschen mit 100 µl PBS entfernt und die Anzahl der gebundenen Zellen nach dem Verfahren von Junger et al. (J. Immunol. Meth., Vol. 160 : 73-9 [1993]) bestimmt. Hierzu wurden die gebundenen neutrophilen Leukozyten mit 40 µl 0,2% V/V Triton-X-100 in PBS inkubiert. Die freigesetzte Myeloperoxydase wurde mit Wasser stoffperoxid (0,02%) als Substrat und o-Dianisidindihydrochlorid (0,34 mM) als Chromogen bei pH 5 photometrisch bestimmt. Die Chemolumineszenz wurde bei 405 nm gemessen.

Der Konzentrationsbereich von 0,5-1,5 mM wurde in Beispiel 1 und 2 gewählt, weil in vitro Pilotversuche gezeigt hatten, daß Dap son bei einer Konzentration von 1 mM seine maximale inhibitori sche Aktivität aufweist. Die Fähigkeit der untersuchten substi tuierten 4-Aminodiphenylsulfone und von Dapson zur in vitro Hemmung der durch IL 1 stimulierten Zelladhäsion neutrophiler Leukozyten ist in Tabelle 2 dargestellt. Jede Versuchsreihe ent hielt Dapson als Referenzwert; alle Bestimmungen wurden 3-fach durchgeführt. Die Ergebnisse werden als durchschnittliche pro zentuale Bindung dargestellt.

In allen Versuchen reduzierte Dapson (1 mM; letzte Spalte) im Vergleich zu wirkstoffreien stimulierten Zellen (4. Spalte) die Adhäsion neutrophiler Leukozyten (P < 0,05). Die Aktivität der erfindungsgemäß verwendeten substituierten 4-Aminodiphenylsulfo ne war jedoch im Vergleich zu Dapson wesentlich höher.

Die Ergebnisse zeigen somit, daß die substituierten 4-Aminodi phenylsulfone die Zelladhäsion neutrophiler Leukozyten im Ver gleich zu Dapson deutlich besser inhibieren.

Hemmung der Zelladhäsion durch erfindungsgemäß verwendete 4-Aminodiphenylsulfone

Beispiel 3 Lipophilie erfindungsgemäß verwendeter 4-Aminodiphe nylsulfone

Zur Bestimmung der lipophilen Eigenschaften der erfindungsgemäß verwendeten substituierten 4-Aminodiphenylsulfone wurde die HPLC-Technik verwendet. Dazu wurden die Substanzen in eine mit Oktanol gesättigte C-18 Corasil-Säule injiziert und ihre Reten tionszeit im Vergleich zu Dapson bestimmt. Als mobile Phase diente Oktanol-gesättigter Phosphatpuffer, pH 7,4, Ionenstärke 0 0,15 µ. Als Maß für die Lipophilie der Verbindungen dient ihr log-K'-Wert, der nach der folgenden Formel ermittelt wurde:

log K' = (t_r - t₀) / t₀

t_r: ermittelte Retentionszeit
t₀: Totvolumen der Säule, bestimmt mit Thioharnstoff

Die gefundenen log K'- Werte sind in Tabelle 3 dargestellt.

Beispiel 4 In vitro Toxizität

Die Toxizität der erfindungsgemäß verwendeten substituierten 4-Aminodiphenylsulfone wurde anhand der Methhämoglobin-Bildung in vitro in einem Zweikammersystem gemessen. Hierzu wurde ein Behälter verwendet, der durch eine Zellulosemembran mit einer Ausschlußgrenze von 5 kDa in zwei Kammern aufgetrennt wurde (vgl. Tingle et al., Br. J. Clin. Pharmacol., Vol. 30: 829-838 [1990]).

Kammer A enthielt Mikrosomen, die nach dem Verfahren von Purba et al. (Br. J. Clin. Pharmacol., Vol. 23: 447-453 [1987]) aus Ratten isoliert wurden. Die Mikrosomen lagen in einer Lösung aus 1 mM NADPH und 5 µl DMSO vor. Die Testsubstanzen wurden in einer Konzentration von 100 µM zugegeben. Die Kontrollen enthielten 1% DMSO und Puffer; die mikrosomalen Kontrollen enthielten alle Substanzen mit Ausnahme von NADPH.

Lipophilie und in vitro Toxizität erfindungsgemäß verwendeter 4-Aminodiphenylsulfone

Kammer B enthielt 500 µl gewaschene humane Erythtrozyten (50% Hematokrit). Die Proben wurden für eine Stunde in einem Wasser bad bei 37°C inkubiert.

Alle Versuche wurden jeweils dreifach durchgeführt. In den NADPH freien Inkubationsansätzen konnte keine Methämoglobin-Bildung nachgewiesen werden. Die Bestimmung der Methämoglobin-Bildung erfolgte mittels eines IL-482 CO-Oxymeters.

Die Ergebnisse dieses Versuchs sind in Tabelle 3 dargestellt und zeigen, daß die substituierten 4-Aminodiphenylsulfone im Ver gleich zu Dapson eine deutlich verringerte Toxizität aufweisen.

Beispiel 5 In vivo Toxizität

Die in vivo Toxizität der erfindungsgemäß verwendeten substitu ierten 4-Aminodiphenylsulfone wurde im Vergleich zu Dapson in Katzen bestimmt. Hierzu wurden 200 mg des Wirkstoffs in Katzen injiziert und die prozentuale Methämoglobin-Bildung nach 5 und 24 Stunden gemessen.

Tabelle 4 zeigt die Ergebnisse der Methämoglobin-Bildung nach 5 und 24 Stunden in Abhängigkeit von der injizierten Substanz und im Vergleich zu dem in Beispiel 3 gemessenen Log-K'-Werten. Die Ergebnisse zeigen eindeutig, daß die erfindungsgemäß verwendeten substituierten 4-Aminodiphenysulfone in vivo wesentlich weniger toxisch sind als Dapson.

Die Ergebnisse zeigen außerdem, daß ein inverser Zusammenhang zwischen der Lipophilie und der Toxizität der untersuchten Sub stanzen besteht. Dies ist insofern überraschend als lipophile Substanzen im Organismus üblicherweise stärker metabolisiert werden, um ihre Wasserlöslichkeit und damit ihre Ausscheidungs geschwindigkeit zu erhöhen. Hierdurch steigt die Wahrscheinlich keit der Bildung toxischer Metabolite. Im Fall der erfindungs gemäß verwendeten 4-Aminodiphenylsulfone wird der gegenteilige Effekt, d. h. eine abnehmende Toxizität bei steigender Lipophilie beobachtet. Dies ist vermutlich daraufzurückzuführen, daß die Substanzen aufgrund der durch die höhere Lipophilie bedingten stärkeren Bindung an Serumproteine in vivo vor der Metabolisie rung geschützt werden und dadurch das Entstehen toxischer Meta bolite verhindert wird.

in vivo Toxizität erfindungsgemäß verwendeter 4-Aminodiphenylsulfone

Beispiel 6 Bestimmung bevorzugter Wirkstoffe

Um besonders bevorzugte Wirkstoffe zu identifizieren, wurde die Aktivität und in vitro Toxizität der Wirkstoffe bei 1 mM mitein ander verglichen. Um die Ergebnisse der verschiedenen Ansätze untereinander vergleichbar zu machen (unterschiedlich starke Stimulation durch Zymosan bzw. Interleukin-1), wurde zunächst die Aktivität der erfindungsgemäßen Wirkstoffe in dem Zell- Burst- und Zelladhäsionstest durch die entsprechende Aktivität von Dapson dividiert. Der sich hierbei bei den jeweiligen Tests ergebene Rang der jeweiligen Verbindung ist in Tabelle 3 angege ben. Bevorzugt sind Wirkstoffe mit hoher Aktivität bei der Inhi bition des respiratorischen Berstens und der Zelladhäsion, ge ringer in vitro Toxizität und einen hohen log K' Wert.

Struktur der in den Tabellen 1 bis 4 aufgeführten erfindungsgemäß verwendeten 4-Aminodiphenylsulfone

Tabelle 5 (Fortsetzung)

Claims

1. Verwendung von substituierten 4-Aminodiphenylsulfonen der allgemeinen Formel
in der R^2' die Bedeutung -H, -R, -ROH, -OR, -NH₂, -NR¹R²,- NHR³, -X, -OH, -CN, -NO₂, -CX₃, -CONH₂, -O(CH₂)_nCH₂X₂, -O(CH₂)_nCX₃, -COR, -CONH₂ -CONHR³ oder -COOR, und
R^4' die Bedeutung -R, -NH₂, -NR¹R², -NHR³, -NH(CO)R, -OR, -COOH, -COOR, -CONHNH₂, -NHCH₂COOH, -NHCH₂COOR, -NHCH₂CONHNH₂, -NHCH₂CH₂OH, -COR oder
hat, wobei R, R¹, R² und R³ unabhängig voneinander einen ge radkettigen oder verzweigten C₁-C₆-Alkyl- oder C₅-C₈-Cycloal kylrest darstellen, n eine ganze Zahl von 0 bis 6 und X Halogen ist,
zur Behandlung von nicht-bakteriellen, nicht-parasitären entzündlichen Erkrankungen.

2. Verwendung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R, R¹ und R² unabhängig voneinander einen geradkettigen oder verzweigten C₁-C₄-Alkyl- und R³ einen geradkettigen oder ver zweigten C₁-C₄-Alkyl- oder C₅-C₆-Cycloalkylrest darstellen.

3. Verwendung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß X -F, -Cl und/oder -Br ist.

4. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekenn zeichnet, daß n eine ganze Zahl von 0 bis 4 ist.

5. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekenn zeichnet, daß R^2' die Bedeutung -CH₃, -CH₂OH, -OCH₃, -NH₂, -NHCH₃, -F, -Cl, -Br, -OH, -CN, -NO₂, -CF₃, -CONH₂, -COCH₃, -CONH₂, -O(CH₂)_nCH₂F₂ , -O(CH₂)_nCF₃ oder -COOCH₃ hat.

6. Verwendung nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß R^2' die Bedeutung -CH₃, -OCH₃, -CN, -NO₂, -OH, -NH₂ oder -CF₃ hat.

7. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekenn zeichnet, daß R^4' die Bedeutung -R, -NH₂, -NR¹R², -NHR³, -NH(CO)R oder -C(O)R hat.

8. Verwendung nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß R^4' die Bedeutung, -R, -NH₂, -NHR³, -N(CH₃)₂, -NH(CO)CH₃, -OC₃H₇ oder -OCH₃ hat.

9. Verwendung nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß R^4' die Bedeutung -NH₂, -NHCH₃, oder -NHC₂H₅ hat.

10. Verwendung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das substituierte 4-Aminodiphenylsulfon 4-Amino-2'-cyano-4'- ethylamino-diphenylsulfon,4-Amino-2'-methyl-4'-methylamino diphenylsulfon, 4-Amino-2'-trifluormethyl-4'-amino-diphe nylsulfon, 4-Amino-2'-trifluormethyl-4'-ethylamino-diphe nylsulfon, 4-Amino-2'-methoxy-4'-ethylamino-diphenylsulfon, 4-Amino-2'-nitro-4'-amino-diphenylsulfon, 4-Amino-2',4'- diamino-diphenylsulfon, 4-Amino-2'-methyl-4'-acetylamino diphenylsulfon oder 4-Amino-2'-hydroxy-4'-aminopropyl-diphe nylsulfon ist.

11. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 10, zur Behandlung von nicht-bakteriellen, nicht-parasitären entzündlichen Erkrankungen, die mit der Einwanderung neutrophiler Leukozy ten in den Entzündungsbereich einhergehen.

12. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 11, zur Behandlung entzündlicher Hauterkrankungen.

13. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 12, zur Behandlung von Dermatitis herpetiformis oder Pemphigus.

14. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 11, zur Behandlung chronischer rheumatoider Arthritis oder hypoxischem Schock.