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DE1963991A1 - Verfahren zur Herstellung von reinem L-N-Benzoyl-3,4-dihydroxyphenylalanin - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von reinem L-N-Benzoyl-3,4-dihydroxyphenylalanin

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DE1963991A1
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benzoyl
dihydroxyphenylalanine
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rac
acetic anhydride
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Paul Dr Janssen
Heinz Dr Ratz
Hans Dr Schuebel
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Dynamit Nobel AG
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Dynamit Nobel AG
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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Description

OZ 69 193 (1740) Troisdorf, den 19. Dezember 1969
DBiAMIT NOBEL AKTIENGESElISCHAFiO Troisdorf, Bez. Köln
Verfahren zur Herstellung von reinem L-N-Benzoyl-3»4-dihydroxyphenylalanin
Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren, das die Herstellung des reinen optischen Antipoden aus dem rac. N-Benzoyl-3,4-dihydroxy-phenylalanin gestattet.
In dieser Beschreibung und in den Patentansprüchen werden alle Verbindungen, aus denen rechtsdrehendes 3»4-Dihydroxy-phenylalanin (D-DOPA) erhalten werden kann, mit D- und alle, aus denen linksdrehendes 3»4-Dihydroxy-phenylalanin (L-DOPA) entsteht, mit L- bezeichnet. ·
Die allgemeinste Methode zur Zerlegung eines Eacemats besteht dadarin, daß man die optischen Antipoden durch Verbindungsbildung mit einer geeigneten optisch aktiven Substanz in Diastereomere überführt. Üblicherweise wird ein diastereomeres Salz einer racemischen Säure durch Umsetzung mit einer optisch aktiven Base oder das einer rac. Base durch Umsetzung mit einer optisch aktiven Säure gebildet. Die erhaltenen Diastereomeren lassen sich dann meist durch Kristallisation aus einem geeigneten Medium trennen.
Diese Arbeltswelse hat jedoch den Nachteil, dad 50 % des eingesetzten Ausgangsmaterials als unbrauchbares Hebenprodukt verworfen werden müssen» wenn lediglich einer der optischen Antipo-
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den gebraucht wird. Dies führt besonders dann zu schwerwiegenden Verlusten, wenn das racemische Ausgangsmaterial eine wertvolle und schwierig herstellbare Verbindung ist, wie im Fall von DI-N-3enzoyl-3»4-dihydroxy-phenylalanin, welches ein Zwischenprodukt zur Herstellung von 3»4-Dihydroxy-phenylalanin darstellt.
Durch die Erfindung wurde nun ein Weg zugänglich, auf dem DL-N-Benzoyl-3,4-dihydroxy-phenylalanin in das zur Herstellung von L-DOPA verwendete L-N-Benzoyl-3»4-dihydroxy-phenylalanin übergeführt werden kann, ohne daß als Nebenprodukt die entsprechende D-Form anfällt.
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Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man DL-N-Benzoyl-3, 4-dihydroxy-phenylalanin in die optischen Antipoden zerlegt, das anfallende D-N-Benzoyl-3, 4-dihydroxyphenylalanin bei erhöhter Temperatur mit Essigsäureanhydrid behandelt, aus dem erhaltenen Reaktionsgemisch mit Hilfe von Wasser das Acetylderivat ausfällt, daraus durch Behandeln mit wässrigen Alkalien die Acetylreste abspaltet und das so erhaltene racemische N-Benzoyl-3, 4-dihydroxy-phenylalanin in die Stufe der Racematentrennung zurückführt.
Die Zerlegung der optischen Antipoden, welche die erste Stufe des erfindungsgemäßen Verfahrens darstellt, kann nach beliebigen Verfahren erfolgen. Besonders vorteilhaft ist es jedoch, rac, N-Benzoyl-3, 4-dihydroxy-phenylalanin in das entsprechende Cinchonin-Salz zu überführen und dieses durch Kristallisation aus einer homogenen flüssigen Phase, bestehend aus Wasser und einem niederen aliphatischen Alkohol, Äther oder Keton mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen oder einem Gemisch solcher Verbindungen, in die optischen Antipoden zu zerlegen.
Dazu eignen sich besonders wasserhaltiges Aceton, wasserhaltiges n-Butanol, wasserhaltiges Methyläthylketon mit einem geringen Zusatz an Isopropanol, ein wasserhaltiges Gemisch aus Isopropyläther und Isopropanol, wasserhaltiges Isopropanol und wasserhaltiges Äthanol.
Die bei diesem Verfahren erhaltenen Cinchonin-Salze werden dann mit Hilfe einer Säure oder Base in die reinen optischen Antipoden D- und L-N-Benzoyl-3, 4-dihydroxy-phenylalanin übergeführt.
Das erhaltene L-N-Benzoyl-3, 4-dihydroxy-phenylalanin kann durch Abspalten des Benzoylrestes unter Erhaltung der Konfiguration in L^l-3, 4-dihydroxy-phenylalanin umgewandelt werden. Dies kann zweckmäßig durch Verseifen mit HCl erfolgen.
Die als Nebenprodukt anfallende D-Form des N-Benzoyl-3, 4-dihydroxyphenylalanins wird nun gemäß der Erfindung mit Essigsäureanhydrid
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unter Erwärmen behandelt, bis eine Lösung entsteht. Zu diesem Zweck kann bis zur Siedetemperatur des Essigsäureanhydrids erliitzt werden, doch führen auch niedrigere Temperaturen bis etwa 80 C zum Ziel. Die verwendete Menge des Essigsäureanhydrids beträgt mindestens 3 Mol pro Mol D-N-Benzoyl-3, 4-dihydroxy-phenylalanin. Gewöhnlich wird jedoch die Verwendung eines größeren Überschusses an Essigsäureanhydrid bevorzugt.
Die erhaltene Lösung wird anschließend mit soviel Wasser behandelt, daß sich ein Niederschlag bildet. Zu diesem Zweck kann die noch wärme Lösung in Wasser gegossen oder Wasser in die Lösung eingetragen werden. Es hat sich gezeigt, daß die Wasserbehandlung ein wesentliches Merkmal des erfindungsgemäßen Verfahrens ist. Versucht man nämlich, die Entfernung des Essigsäureanhydrids durch Verdampfen im Vakuum durchzuführen, so wird ein für die weiteren Stufen des Verfahrens nicht mehr brauchbares Produkt erhalten.
Die in dieser Stufe hergestellte Verbindung ist wahrscheinlich N-Benzoyl-3, 4-diacetoxy-phenylalanin. In dieser Verbindung verseift man die Acetylreste nach bekannten Methoden, was beispielsweise durch Behandeln mit wässrigen Alkalien, insbesondere wässriger NaOH erfolgt. Daraus resultiert rac. . N-Benzoyl-3, 4-dihydroxy-phenylalanin, das wieder in die erste Verfahrensstufe, die Trennung des Racemats, eingesetzt wird.
Nach diesem Verfahren ist es möglich, racemisches N-Benzoyl-3, 4-dihydroxy-phenylalanin in nahezu quantitativer Ausbeute lediglich in die reine L-Verbindung zu überführen, die dann durch Abspaltung des Benzoylrestes, aber unter Erhaltung der Konfiguration, in L^-DOPA umgewandelt wird.
Beispiel;
In einem 250 ml Rundkolben erwärmt man 30, 1 g D-N-Benzoyl-3, 4-dihydroxy-phenylalanin (0, 1 Mol) mit 100 ml Essigsäureanhydrid unter Rühren auf ca. 800C. Nach etwa 15 Minuten hat sich die Substanz gelöst.
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Man rührt noch ca. 30 Minuten bei dieser Temperatur nach und gießt dann den noch warmen Solbeninhalt unter gutem Rühren in ca. 1 1 Wasser ein. Es bildet sich ein farbloser Niederschlag, der abgesaugt, mit viel Wasser ausgewaschen und schließlich noch ca. 1 Stunde lang mit etwa 1 1 Wasser ausgekocht wird.
Anschließend erwärmt man die Substanz mit wässriger, ca. 10 #iger NaOH, wobei sie in Lösung geht. Nach ca, 15 Minuten kühlt man ab und säuert mit HCl oder HpSO. an. Die auskristallisierte Substanz wird abfiltriert und aus Wasser umkristallisiert.
Nach Analyse, IR-Spektrum und DO handelt es sich um rac. N-Benzoyl-3,4-dihydroxy-phenylalanin-monohydrat. 197°ö
20 Λ
» 0° (c=1; Methanol)
Ausbeute: 29,7 g (» 93 1> der Theorie)
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BAD

Claims (8)

  1. Patentansprüche
    .j Verfahren zur Gewinnung von reinem L-li-Benzoyl-3f 4-dihydroxy-phenylalanin aus rao. N-Benzoyl-3i4-dihydroxy-phenylalanin, dadurch gekennzeichnet, daß man rac. N-Benzoyl-3»4-dlhydroxy-phenylalanin in die optischen Antipoden zerlegt, das anfallende D-N-Benzoyl-3»4-dihydroxyphenylalanin bei erhöhter Temperatur mit Essigsäureanhydrid behandelt, aus dem erhaltenen Reaktionsgemisch mit Hilfe von Wasser das Acetylderivat ausfällt, daraus durch Behandeln mit wässrigen Alkalien die Acetylreste abspaltet und das erhaltene rac. H"-Benzoyl-3»4-dihydroxy-phenylalanin in die Stufe der Racematenspaltung zurückführt.
  2. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Behandlung von D-N-Benzoyl-3»4-dihydroxy-phenylalanin mit Essigsäureanhydrid bei etwa 40 - 1000O durchführt.
  3. 3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man die Behandlung mit Essigsäureanhydrid bei etwa 60 900C durchführt.
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  4. 4. Verfahren nach Anspruch 1-3, dadurch gekennzeichnet, daß man das bei der Behandlung mit Essigsäureanhydrid erhaltene Reaktionsgemisch in kaltes Wasser gießt.
  5. 5. Verfahren nach Anspruch 1-4, dadurch gekennzeichnet, daß man zur Racematentrennung rac, N-Benzoyl-3, 4-dihydroxyphenylalanin in das Cinchonin-Salz überführt, dieses durch Kristallisation aus einer homogenen flüssigen Phase, die Wasser und ein niederes aliphatisches Keton, einen niederen aliphatischen Alkohol oder Äther mit etwa 2 bis 8 C-Atomen oder ein Gemisch solcher Verbindungen enthält, in die optischen Antipoden zerlegt und aus dem erhaltenen D- und L-Cinchonin-Salz durch Umsetzen mit einer Säure oder Base D-bzw. L-N-Benzoyl-3, 4-dihydroxyphenylalanin freisetzt.
  6. 6. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß man eine homogene flüssige Phase verwendet, die mindestens ein Mol Wasser pro Mol des eingesetzten rac. N-Benzoyl-3, 4-dihydroxy-phenylalanins enthält.
  7. 7. Verfahren nach Anspruch 5 oder 6, dadurch gekennzeichnet, daß man die Kristallisation aus einer homogenen flüssigen Phase, bestehend aus Wasser und einem aliphatischen Keton, Äther oder Alkohol mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, durchführt.
  8. 8. Verfahren nach Anspruch 5 bis 7, dadurch gekennzeichnet,, daß man die Kristallisation aus einem Gemisch aus Wasser und Aceton durchführt.
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DE1963991A 1969-12-20 1969-12-20 Verfahren zur Gewinnung eines Derivates von L-3,4-dihydroxyphenylalanin Expired DE1963991C3 (de)

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