DE1960157A1

DE1960157A1 - Alpha-Nitro-carbonsaeureamide

Info

Publication number: DE1960157A1
Application number: DE19691960157
Authority: DE
Inventors: Harald Dr Jensen; Peter Dr Wegener
Original assignee: Hoechst AG
Current assignee: Hoechst AG
Priority date: 1969-12-01
Filing date: 1969-12-01
Publication date: 1971-06-16

Description

α-Nitro-carbonsäureamide Die vorliegende Erfindung betrifft neue α-Nitro-carbonsäureamide oder -lactame und ein Verfahren zu deren Herstellung.
Es war bischer nicht möglicht, α-Nitro-carbonsäureamide oder -lactame durch Nitrierung der Amide bzw. Lactame herzustahlen. Nach H. Feuer und B. F. Vincent, jr., J. Org. Chem.
29 (1964), 939 gelingt zwar eine derartige Einführung der Nitroguppe unter alkalischen Bedingungen mittels Salpetersäureestorn., jedoch konnten hierbei nur die sehr instabilen Kaliumsalze der 2-Nitronsäuren erhalten werden. Aus diesen waren bischer die freien Nitroverbindungen überhaupt nicht erhältlich, sondern nur - durch Bremierung - die entsprechenden α-Brom-αnitro-amide.
Es wurde nun gefunden, daß man α-Nitro-carbonsäureamid und -lactame der allgemeinen Formel in welcher R¹ ein Wasserstoffatom oder einen Kohlenwasserstoffrest mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen und R² und R³ Alkyl-oder Alkenylreste mit jeweils bis zu 10 Kohlenstoffatomen beduten, wobei der Rest R² mit R¹ ode R3 ringsförmig vorknüpft sein kann, herstellen kann, wenn man auf ein Äquivalent eines Carbonsäureamids oder -lactams der Formel II in welcher R¹, R² und R³ die vorstehend genannten Bedeutungen besitzen, in flüssigem Ammoniak midestens ein Äquivalent eines Alkaliamids, anschließend mindestens ein halbes Äquivalent eines niederen Salpetersäurealkylesters und darauf mindestens ein Äquivalent eines Ammoniumsalzes einwirken Läßt.
Als Ausgangsmaterialien unter den offenkettigen carbonsäureamiden der Formel II kommen bevorzugt solche in Betracht, in denen der Rest R¹ für eine Kohlenwasserstoffrest mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, insbesondere einen niederen Alkylres, und die Reste R2 und R³ für niedere Alkylreste stehen, die auch zusammen mit dem N-Atom einen bevorzugt sechsgliedrigen gesättigten iso- oder heterocyclischen Ring bilden können.
Hierfür selen beispilesweise genannt: N,N-Dialkyl-acetamide, wie N,N-Dimethyl-acetamid oder N,N-Di -(n-butyl)-acetamid sowie die analogen. Propionamide oder Butyramide, (ferner N-Acetylpiperidin, N-Valeroyl-piperidin oder N-Propionylmorpholin.
Als weitere Ausgangsmaterialien der Formel II in betracht kommende lactame sind bevorzugt solche zu nennen, in denen R¹ und R² zusammen für eine Alkylengruppe mit bis zu 10, insbesondere bis zu 4 Kohlenstoffatomen stehen, die noch weitere Substituenten tragen können. Als Substituenten kommen hierbei insbesondere Arylreste, bevorzugt gegebenenfalls substi Phenylreste, Alkoxy- und Aryloxyreste, bevorzugt niedere Alkoxyreste, und Mercaptoreste, bevorzugt niedere Alkylmercaptoreste in Betracht. lii er für seien beispielsweise genannt: N-Alkyl-12-amino-lauryl-lactam, N-Alkyl-caprolactam, N-Alkylpyrrolidon und insbesondere N-Alkyl-azetidinone, wobei unter dem Alkylrest am Stickstoff bevorzugt eine niedere Alkylgruppe, insbesondere die Methylgruppe verstanden wird Es ist ein besonderer Vorteil des erfindungsgemäßen Verfahrens, daß auch die N-Alkyl-derivate hochempfindlicher ß-Lactame, wie beispielsweise 1,4,4-Trimethyl-, 1,4-Dimethyl-, 1-Methyl-4-phenyl-, 1-Alkyl-4-alkylthio- oder 1-Alkyl-4-alkoxyazetidinone-2 in 3-Stellung zu nitrieren gestattet. hierbei tritt bei ß-Lactaeinen mit einem Substituenten in -Stellung die Nitrogruppe dazu ausschließlich trans-ständig an den Ring. Diese sterische Selektivität des Verfahrens und die daraus resultierende sterische Einbeitil chlei t. der erfindungsgemäßen Produkte ist insofern überaschend, als das thermodynamisch stabile Gleichgewichtsgemisch die cis- und trans-Isomeren etwa im Verhältnis 1 : i enthält.
Als Alkaliamide kommen prinzipiell alle Amide der Metalle der ersten Hauptgruppe des Periodensystems in Frage. Aus wirtschaftlichen Gründen wählt man die Amide des Natriums und Kaliums, wobei.. dem letzteren insofern der Vorzug gegeben wird, als Kaliumamid in Ammoniak löslich ist. Es ist hierbei selbstverständlich, d ß man in den Bällen, in denen Nebenreaktionen mit dein Ausgangsmaterial nicht zu befürchten sind, auch steärkere Basen einsetzt, die mit dem als Lösungsmittel verwendeten flüssigen Ammoniak mehr oder weniger schnell Alkaliamide bilden, wie beispielsweise die Alkalihydride oder alkaliorganische Verbindungen, in denen das Alkalimetall direkt an Kohlenstoff gebunden ist. Ein einigen Fällen können auch die Lösungen der Alkalimetalle in flüssigem Ammoniak eingesetzt werden.
Vorzugsweise verwendet man äquivalente Mengen des. Alkaliamids, da überschüssiges Alkaliamid mit dem Salpetersäureester Nebenreaktionen eingeht. Es ist jedoch möglich, nach der Umsetzung mit dem Salpetersäureester erneut Alkaliamid zuzusetzen, um das freigesetzte Amid bzls. Lactam wieder zu metalli.sieren und dieses einer weiteren Umsetzung mit Salpetersäureester zu unterwerfen.
Als niedere Salpetersäurealkylrester finden beispielsweise Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl- oder Butylnitrate Verwendung.
Da höhere Alkylnitrate schlechtere Ausbeuten ergeben, andererseits aber Methyl- und Äthylnitrat wegen ihrer Explosionsgefährlichkeit schwieriger zu handhaben sind, werden die Propylnitrate bevorzugt.
Als Ammoniumsalze werden die Salze des Ammoniaks mit starken Säuren, bevorzugt Mineralsäuren, eingesetzt. Aus wirtschaftlichen Gründen gibt man dem billigen AmmoniumClilorid den Vorzug.
Die Reaktionstemperaturen liegen zwischen etwa -80-und etwa +30 C. Sie richten sich in erster Linie nach. der Empfindlichkeit der zu nitrierenden Verbindungen. Ist das als Zwischenprodukt auftretende Amid-tnolat-Anion stabil, so kann bei etwa -40 bis etwa +30°C gearbeitet werden. Bei empfindlicheren Amiden oder Lactamen, wie beispeilsweise bei 1-Methyl-4-ni'ethylthio-azetidinon--2, wird bei -700C und kurzen Verweilzeiten gearbeitet. Die Bildung des Amid-Enolat-Anions und die anschließende Substitution durch den Salpetersäureester erfolgt auch bei diesen tiefen Temperaturen genügend rasch.
Die Reaktion wird üblicherweise bei Normaldruck oder leichtem Überdruck durchgeführt. Die Anwendung von höheren Drücken ist prinzipiell möglich, bringt jedoch inr allgemeinen keine Vorteile mit sich.
Der Reaktionsablauf kann durch das folgende Fortnelschema verdeutil cht werden: Die erfindungsgemäßen Produkte sind peue Verbindungen, die auf bekannten Wegen nicht zugänglich sind, Die neuen α-Nitroamide und -lactame enthalten eine Stickstoffunktion -in N-Stellung zur Carbonylgruppe und stellen somit geschützte Derivate der α-Aminosäuren dar, in die sie. nach bekannten Methoden überführbar sind. Sie stellen weiterhin interessante Zwischenprodukte zur Herstellung pharmazeutisch wertvoller Substanzen dar.
Beispiel l In einem 2 Ltr. -4-Halskolben mit Riihrer, Thermometer, Gaseinleitungsrohr und. CO2-Kühler wird l Ltr. Ammoniak einkondensiert. Dem Ansatz werden 0,5 g Eisen-III-nitrat zugesetzt und 40 g Kalium in kleinen Stücken aufgelöst. Zu der so hergestellten Lösung von KNH2 werden bei -50°C 99 g t,4-Dimethyl azetidinon.-2 zugegeben. Nach 30 Minuten werden 70 g Isopropylnitrat innerhalb von 15 Minuten zugetropft, wobei die Temperatur ansteiSt.
Nach beendeter Zugabe wird nochmals 30 Minuten nachgeführt dann werden 70 g NH4Cl portionsweise eingetragen und anschließend das Ammoniak abgedampft. Der zurückbleibende Kristallbrei wird mit 3 mal 200 ml warmen Äthylacetat extrahiert.
Durch Kühlung auf -70°C wird ein Teil des Produkts zur Kristallisation gebracht, durch Konzentrieren der Mutterlauge und nocilinaliges Kühlen erhält man einen weiteren Anteil Kristalle Reinigung durch wiederholtes Umkristallisieren aus Äthylacetat ergibt 31 g trans-4-Nitro-1,4-dimethylazetidinon-2 von Fp 82°C.
Aus. der Mutterlauge können durch Destillation 35 g 1,4-Dimethylazetidinon-2 zurückgewonnen werden. Ausbeute 34 % d. Th., 1 bezogen auf ungesetztes 1,4-Dimethylazetidinon-2.
IR (in (CH2Cl2) : C=O-Bande bei 5,61 µ N02-Bande bei 6,45/u Molgewicht: gef. 144, massenspektrometrisch Analyse: C5H8N2O3 MG 144,13 ber. C = 42,0 % H = 5,56 % N = 19,45 % O = 33,3 % gef. C = 41,9 % H = 5,6 % N = 19,0 % = = 33,3 % NMR: Aus der Kopplungskonstanten der Protonen an C3-C4 von 2 ppm folgt ihre trans-Stellung zueinander (vgl. K. D. Barrow und T. M. Spotswood, Tetrahedron Letters 1965, 3325).
Beispiel 2: Analog Beispiel 1 werden in einen 1 Ltr.-4-Halskolben 500 ml Ammoniak einkondensiert und, unter Zusatz von 500 mg Ei.sen-IIl-nitrat, 8 g Kalium zu Kaliumamid umgesetzt. Bei -50°C werden 22,5 g 1,4,4-Trimethyl-azetidinon-2 zugetropft und 15 Minuten gerührt, dann 25 g Isopropylnitrat zugegeben, nochmals 15 Minuten nachgerührt, und anschließend 30 g NH4Cl eingetragen.
Nacli Abdampfen des Ammoniaks wird der Rückstand mit 3 mal 200 ml warmen Äthylacetat extrahiert.
Nach Befreien vom Athylacetat wird der Rückstand i.V. destilliert; es werden bei 51°C/1 mm 11,9 g 1,4,4-Trimethyl-azetidi.non-2 abdestilliert. Aus dem Rückstand (10,3 g) kristallisieren nach 48 Stunden bei -18°C 2,0 g 1,4,4-Trimethyl-3-nitro-azetidinon-2, Fp. 25 - 27°C.
Die Kristallisation erfolgt nur langsam, die Mutterlaugen enthalten nach IR noch weitere Anteile an Nitroverbindung.
IR (in KBr): C=O-Bande bei 5,6 µ NO2-Bande bei 6,40 µ Molgewicht: gef. 158, massenspektrometrisch Analyse: C6H10N2O3, MG 158,16 ber. C=45,6% H=6,3% N = 17,7% gef. C = 45,5 % H = 6,5% N = 17,8 % Beispiel 3: In einer 1 Ltr.-Apparatur wie in den vorhergehenden Beispielen wird 0,5 Ltr. Ammoniak einkondensiert, 500. mg Eisen-III-nitrat zugesetzt, und 8 g Kaliumamid umgesetzt. Unter Kühlung auf -50°C und Rühren werden 32 g 1-methyl-4-phenylazetidinon-2 zugegeben und 15 Minuten' nach beendigter Zugabe 30 g n-Propyl-nitrat. Die Zugabe dauert cao 10 Minuten, die Temperatur steigt bis -40°C. 10 Minuten nach erfolgter Zugabe werden 25 g NH4Cl eingetragen, anschließend das Ammoniak abdestilliert.
Der Rückstand wird mit 3 mal 200 ml warmen Äthylacetat extrahiert und die Extrakte vom Lösungsmittel befreit. Das Konzentrat wird mit der 3-fachen Volumenmenge Ather versetzt und auf -70°C gekühlt. Es scheiden sich dabei 3,8 g Kristalle ab, die aus Äther umkristallisiert werden: Fp. 86°C.
Die Mutterlauge enthält noch weiteres trans-1-Methyl-3-nitro-4-phenyl-azetidinen-2 neben 1-Methyl-4-phenyl-azetidinen-2.
IR (in KBr): C=O-Bande bei 5,6 µ NO2-Bande bei 6,40 µ Molgewicht: gef. 206, massenspektrometrisch Analyse: C10H10N2O3 MG 206,20 ber.: C=58,3% H=4,9% N=13,6% O=23,2% gef.. C=58,3% H=5,2% N=13,9% O=22,6% NMR: Aus der Kopplungskonst'anten' der Protonen' au C3-C4 von.
2 ppm folgt ihre trans-Stellung zueinander.
Beispiel 4: Nach der beschriebenen Methode wird eine Kaliumamidlösung aus 300 ml Ammoniak und 5 g Kalium hergestellt. Bei -70°C werden 11,5 g 1-Methyl-4-methoxyazetidinon-2 zugegeben, nach 5 Minuten 12 g Äthylnitrat, wobei die Temperatur nicht -50°C übersteigt.
Nach weiteren 5 Minuten werden 15 g NH4Cl zugegeben, das Ammoniak abgedampft und der Rückstand mit Äthylacetat extrahiert.
Nach Abdestillieren des Äthylacetates bleiben 10 g eines Oles, aus dem i. V. bei Kp0,05 52°C, Badtemperatur 70°C, 4,9 g Ausgangsverbindung (1-Methyl-4-methoxyazetidinon-2) zurückgewonnen werden. Der Destillationsrückstand (4,7 g) wird mi t wenig Methanol versetzt und auf -700C gekühlt, wobei z. T.
Kristallisation eintritt. Es werden 2,9 g Kristalle erhalten, nach nochmaliger Umkristallisation aus Methanol Fp. 54°C.
Ausbeute ca. 30% d. Th. bezogen auf umgesetztes 1-Methyl-4-methoxy-azetidinen-2.
IR (in KBr): C=0 bei 5,55 µ -NO2 bei 6,40 µ Molgewicht: 160 (massenspektrometrisch) Analyse: C5H8N2O4, MG 160,13 ber.: C = 37,6 % H = 5,03 % N = 17,5 % 0 = 40,0 % gef.: C = 3716 6 % H = 4,9 % N = 17,5 % 0 = 40,0 0 Beispiel 5: In einer 0,5 Ltr.-Apparatur wie vorstehend beschrieben werden 150 ml Ammoniak einkondensiert und 5 g Kalium zu KNH2 umgesetzt.
Nach Kühlung auf -70°C werden unter guter Rührung 13 g 1-Methyl-4-thiomethylazetidinon-2 zugegeben. 10 Minuten nach erfolgter Zugabe werden 20 g n-Propylnitrat so zugetropft, daß die Temperatur nicht über -60°C steigt, Dauer ca. 10 Minuten.
Nach 5 weiteren Minuten werden 15 g NH4C1 eingetragen und anschließend das Ammoniak. abgedampft. Der Rückstand wird mit 3 mal 200 ml warmen Äthylacetat extrahiert, der Äthylacetat-Extrakt im Eisschrank auf -20°C. gekühlt. Nach 24 Stunden hat.
sich eine Kristallschicht abgesetzt, von der Lösungsmittel abdekantiert wird.
Aus der Äthylacetat-Nutterlauge kann nach Abdestillisieren des Lösungsmittels durch Hochvakuumdestillation bei Kp0,001 35°C und Badtemperaturen von 50 bis 55°C 5,0 g der noch vorhandenen Ausgangsverbindungen abdestillisiert werden und aus dem Rückstand weiteres trans-1-Methyl-3-Nitro-4-thiomethylazetidinon-2 erhalten werden. Die vereinigten kristallinen Anteile werden durch Umkristallisation aus wenig Methanol gereinigt und ergeben 3,5 g der gewünschten Verbindung vom Fp. 46°C, Ausbeute 32 %0 d. Th., bezogen auf umgesetztes 1-Methyl-4-thiomethyl-azetidinon-2.
IR (in KBr): C=O-Bande 5,60 µ und NO2-Bande 6,40 µ Molgewicht: 176 (massenspektrometrisch) Analyse: C5H8N2O3S, MG 176,78 ber.: C = 34,00 % H = 4,57 %, N = 15,9 % S = 18,15 % O = 27,3 % gef.: C = 34,1 % Fl = 4,5 %, N = 15,8 % S = 17,7 % 0 = 26,4 % NMR: Die Kopplungskonstante der Protonen an C3-C4 beträgt 2 ppm, woraus ihre trans-Stellung folgt.
Beispiel 6: In einer 1 Ltr.-Apparatur analog den vorhergehenden Beispielen werden 400 ml Ammoniak einkondensiert und, wie vorstehend beschrieben, 8 g Kallium zu umgesetzt. Es werden 25 g Acetylpiperidin hinzugegeben und 30 Minuten nachgerührt, wobei ein Niederschlag ausfällt. Dann werden 20 g Isopropylnitrat zugetropft und die Temperatur zwischen -35 und -50°C gehalten, wobei sich der Niederschlag 1 st. Nach 30 Minuten wird mit 20 g NH4Cl neutralisiert. Extraction mit heißem Äthylacetat und Abdestillieen des Lösungsmittels ergibt einen flüssigen Rückstand. Aus diesem werden durch Destillation 22 g Acetylpiperidin zurückgewonnen, aus dem Destillationsrückstand können 1,5 g Kristalle durch Anreiben mit Methanol und Kühlen erhaltenn werden. Reinigung durch Umkristallisation aus Äthylacetat und Sublimation ergibt Fp. 75°C.
IR: C=O-Bande bei 6,01 µ NO2-Bande bei 6,39 µ Molgewicht: 172 (massenspektrometrisch) Analyse: C7H12N2O3 MG 172,18 ber.: C=48,8% H=7,04% N=16,3% O=27,9% gef.: C=49,0% H=7,1% N=16,2% O=27,6% Beispiel 7: In einer Apparatur wie vorstehend beschri-elen werden 500 ml fl.
NH3 einkondensiert und, nach Zusatz von 0,5 g Fe(NO3)3, 20 g Kalium zu KNH2 umgesetzt. Bei -50°C werden 50 g N-Methylpyrrolidon zugegeben, 30 Minuten nachgerührt, dann 60 g isopropylnitrat unter kräftigem Rühren und Kühlung zugeitropft, wobei die Temperatur bis -33°C steigt. Nach weiteren 30 Minuten werden 30 g festes NH4Cl in die Mischung eingetragen, das NH3 abgedampft und der Rückstand mit Äthylacetat extrahiert. Vom Extrakt wird das Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand destilliert. Es worden 43 g Ausgangsverbindung zurückgewonnen2 aus dem Rückstand können nach Anreiben mit wenig Methanol und Kühlen 3,0 g Kristalle erhalten werden. Fp. 49°C, nach Umkristallisation aus Äthylacetat und Sublimation.
Ausbeute 34 /o d. Th., bezogen auf umgesetztes N-methylpyrrolidon.
IR: (in CH2Cl2): C=O-Bande bei 5,84 µ NO2-Bande bei 6,42 µ Molgewicht: gef. 144, massenspektrometrisch Analyse: C5H8N2O3 MG 144,13 ber.: C=41,7% H=5,60% N=19,4% O=33,3% gef.: C=42,0% H=6,0% N=19,3% O=33,4% Beispiel 8: In einer Apparatur wie vorstehend beschriebenen werden 700 ml Ammoniak einkondensiert, 0,5 g Fe(NO3)3 zugesetzt und 20 g Kalium aufgelöst. Dann werden 64 g N-Methylcaprolactam zugegeben und 30 Min. nachgerührt, wobei ein Niederschlag ausfällt. Nach Kühlung auf -50°C werden möglichst rasch 60 g n-Propylnitrat zugegeben, wobei der Niederschlag bleibt und die Temperatur bis -33°C ansteigt. Nach weiteren 30 Minuten Rühren werden 50 g NH4Cl eingetragen, das Ammoniak abgedampft und der zurückhaltende Kristallbrei mit Äthylacetat extrahiert. Durch Kühlung und Konzentrieren der Extrakte können 17 g Kristalle vom Fp. 93°C erhalten werden (umkristallisiert aus Äthylacetat oder durch Sublimation geringt).
Aus der Mutterlauge können destillativ 30 g Ausgangsverbindung zurückgewonnen werden; außerdem bleiben 12 g eines Öles zurück, Ausbeute 37% d. Th. bez. auf umgesetztes N-Methylcaprolactam.
IR: (in CH2Cl2) Carbonybande bei 5,98 µ Nitro-Bande bei 6,39 µ Molgewicht: gef. 172, massenspektrometrisch Analyse: C7H12N2O3 MG 172,18 ber.: C=48,2% H=7,02% N=16,3% O=27,9% gef.: C=48,6% H=7,2% N=16,3% O=27,7%

Claims

Patent a n sp r ü G h e: r 1. Verbindung der Formel 1 in welcher R 1 ein Wasserstoffatom oder einen Kohlenwasserstoffrest mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen und R2 und R3 Alkyl- oder Alkenylreste mit jeweils bis zu 10 Kohlenstoffatomen bedeuten, wobei der Rest R² mit R¹ oder R³ ringförmig verknüpft sein kann.
2. Verbindung der Formel in welcher R ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe und R2 und R3 niedere Alkylreste bedeuten1 wobei R¹ und R2 zusammen für eine Alkylengruppe mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen; die durch Phenylreste, Alkoxy-, Aryloxy oder Mercaptogruppen substituiert sein kann, und R2 und R3 zusammen mit dem N-Atom einen gesättigten iso- oder heterocyclischen Ring bilden.
3. Verbindung der Formel in welcher R' ein Wasserstoffatom, eine niedere Alkyl-, Phenyl-, niedere Alkoxy-, niedere Alkylthio-, Phenoxy-oder Phenylthiogruppe, lt" ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe und R"' eine niedere Alkylgruppe bedeuten.
4. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I in wel-cher R- ein Wasserstoffatom oder einen Kohlenwasserstoffrest mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen und R2 und R3 Alkyl- oder Alkenylreste mit jeweils bis zu 10 Kohlenstoffatomen bedeuten, wobei der Rest R mit R oder R3 ringförmig verknüpft sein kann, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Äquivalent einer Verbindung der Formel II in welcher R1, R und~R3 die vorstehend genannten Bedeutungen haben, in flüssigem Ammoniak mit mindestens einem Äquivalent eines Alkaliamids, anschließend mit mindestens einem halben Äquivalent eines niederen Salpetersäurealkylesters und darauf mit mindestens einem Äquivalent eines Ammoniumsalzes umsetzt.
5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß die Reaktion bei etwa -80 bis etwa +30°C durchgeführt wird.