DE19511916A1 - Neue N-Benzylindol- und Benzopyrazol-Derivate mit antiasthmatischer, antiallergischer, entzündungshemmender und immunmodulierender Wirkung - Google Patents
Neue N-Benzylindol- und Benzopyrazol-Derivate mit antiasthmatischer, antiallergischer, entzündungshemmender und immunmodulierender WirkungInfo
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
Indolderivate finden vielfältige Verwendung als
synthetische Bauelemente zur Arzneimittelsynthese,
beispielsweise besitzen die Arzneimittel Indometacin und
Acemetacin ein N-substituiertes Indol-Gerüst.
Indometacin ist der Prototyp von Verbindungen mit
vorwiegend antiphlogistischer und antirheumatischer
Wirkung.
Als Indazol-Derivat ist die antiinflammatorisch wirkende
Substanz Bendazac zu nennen, die Synthese der Substanz mit
dem IUPAC-Namen [(1-Benzyl-1H-indazol-3-yl)oxy]essigsäure
ist in der US-PS 3 470 194 beschrieben.
DE-OS 42 25 756 und EP 392 317 beschreiben Benzimidazole,
die Angiotensin-Antagonisten darstellen, insbesondere
Angiotensin-II Antagonisten.
DE-OS 27 31 674 beschreibt 1,3-Benzothiolane und deren
pharmazeutischen verwertbare Salze.
Colantti (Chim. Ther 6(5), 367-79) beschreiben Indol-
Derivate, die coccidiostatische Eigenschaften haben.
Clark et al (J. Med. Chem, 36 (18), 264-57) beschreiben
durch Chinuklidyl-Reste und Derivate am Säureamidstickstoff
substituierte 1H-Indol-3-carboxamide. Diese Verbindungen
sind 5HT₃-Antagonisten und zum Beispiel als Antimetika
verwendbar.
EP 490 263 beschreibt N-Methyl-Indolderivate als 5-HT-
Antagonisten.
EP 485 962 beschreibt N-Methyl-Indolderivate als S₃-
Rezeptorantagonisten.
WO 88/5432 beschreibt N-alkylsubstituierte 3-Indol-
Carbonsäurederivate als Diuretika und herzkreislaufaktive
Substanzen.
WO 93/2062 beschreibt ebenfalls N-alkylsubstituierte 3-
Indol-Carbonsäureamide, deren Amidstickstoff durch
Heterocyclen, wie beispielsweise den Tetrazolring und den
substituierten Tetrazolring, substituiert ist.
EP 580 502 beschreibt 3-(Hydroxybenzylidenyl)-indolin-2-on-
Derivate mit antiinflammatorischer, analgetischer,
antiateriosklerotischer, antiasthmatischer Wirkung. Die
Verbindungen, die als E/Z-Isomerengemisch vorliegen können,
hemmen die LTB₄-Synthese.
Die Verbindungen tragen am Indol-Stickstoff verschiedene
Substituenten, am 2-Kohlenstoffatom des Indolrings steht
eine Keto- oder eine Thioketogruppe.
Aufgabe der Erfindung ist es, neue Verbindungen zur
Verfügung zu stellen, die antiasthmatische,
antiallergische, entzündungshemmende und immunmodulierende
Wirkung haben, weiterhin werden Verfahren zur Herstellung
der Verbindungen und aus den Verbindungen erhältliche
Arzneimittel beschrieben.
Der Gegenstand der Erfindung umfaßt daher Verbindungen der
allgemeinen Formeln 1 und 3,
mit folgenden Bedeutungen:
R₁ = C₁-C₆-Alkyl, wobei die Alkylgruppe geradkettig oder verzweigt sein kann, wie beispielsweise Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, C₃-C₇- Cycloalkyl, wie beispielsweise Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl,
C₁-C₆-Alkoxy; Aryl, beispielsweise Phenyl, Naphthyl, Heteroaryl, beispielsweise 2-, 3- und 4-Pyridil, 2- und 8-Chinolyl, 2-Thiophenyl, 1-, 3- und 8-Isochinolyl, wobei Aryl ein- oder mehrmals durch Halogen, beispielsweise Fluor, Chlor, Brom und Jod, durch C₁-C₆-Alkylgruppen, beispielsweise Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, Pentyl, Hexyl, durch C₁-C₆- Alkoxygruppen, durch Hydroxygruppen, durch Thiolgruppen, durch C₁-C₆-Thioethergruppen, durch C₁-C₆- Alkanoylgruppen, durch Benzylgruppen, wobei der aromatische Rest der Benzylgruppe einmal oder mehrfach durch Alkyl substituiert sein kann, wobei die Alkylgruppe geradkettig oder verzweigt sein kann, wie beispielsweise Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, Pentyl, Hexyl, C₃-C₇-Cycloalkyl, wie beispielsweise Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, durch CN, -COOH und Ester, durch eine oder mehrere Trifluormethylgruppen, durch eine oder mehrere Nitrogruppen, durch Nitrogruppen, durch eine oder mehrere Aminogruppen der allgemeinen Formel - NAB, wobei A und B gleich oder verschieden sein können und C₁-C₆-Alkylgruppen sein können, wobei die Alkylgruppe geradkettig oder verzweigt sein kann, wie beispielsweise Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, Pentyl, Hexyl, C₃-C₇-Cycloalkyl, wie beispielsweise Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, C₁-C₆- Alkanoylamino, und die Säureadditionsalze hiervon, substituiert sein können,
R₁ kann weiterhin Aroyl bedeuten, mit Aryl in den oben angeführten Bedeutungen,
R₁ kann weiterhin die Chinolylmethylgruppe, die Picolylgruppe und die am Aromaten substituierte Benzylgruppe bedeuten, wobei die folgenden Substituenten ein- oder mehrfach an Aromaten gebunden sein können: Alkylgruppen, wie beispielsweise die Methylgruppe, Ethylgruppe, Propylgruppe, Isopropylgruppe und die Butylgruppe und ihre Isomere, Halogene, beispielsweise Fluor, Chlor oder Brom, Carboxylgruppen, veresterte Carboxylgruppen, Trifluormethylgruppen, Trichlormethylgruppen, Hydroylgruppen, Methoxygruppen und Ethoxygruppen.
R₁ = C₁-C₆-Alkyl, wobei die Alkylgruppe geradkettig oder verzweigt sein kann, wie beispielsweise Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, C₃-C₇- Cycloalkyl, wie beispielsweise Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl,
C₁-C₆-Alkoxy; Aryl, beispielsweise Phenyl, Naphthyl, Heteroaryl, beispielsweise 2-, 3- und 4-Pyridil, 2- und 8-Chinolyl, 2-Thiophenyl, 1-, 3- und 8-Isochinolyl, wobei Aryl ein- oder mehrmals durch Halogen, beispielsweise Fluor, Chlor, Brom und Jod, durch C₁-C₆-Alkylgruppen, beispielsweise Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, Pentyl, Hexyl, durch C₁-C₆- Alkoxygruppen, durch Hydroxygruppen, durch Thiolgruppen, durch C₁-C₆-Thioethergruppen, durch C₁-C₆- Alkanoylgruppen, durch Benzylgruppen, wobei der aromatische Rest der Benzylgruppe einmal oder mehrfach durch Alkyl substituiert sein kann, wobei die Alkylgruppe geradkettig oder verzweigt sein kann, wie beispielsweise Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, Pentyl, Hexyl, C₃-C₇-Cycloalkyl, wie beispielsweise Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, durch CN, -COOH und Ester, durch eine oder mehrere Trifluormethylgruppen, durch eine oder mehrere Nitrogruppen, durch Nitrogruppen, durch eine oder mehrere Aminogruppen der allgemeinen Formel - NAB, wobei A und B gleich oder verschieden sein können und C₁-C₆-Alkylgruppen sein können, wobei die Alkylgruppe geradkettig oder verzweigt sein kann, wie beispielsweise Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, Pentyl, Hexyl, C₃-C₇-Cycloalkyl, wie beispielsweise Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, C₁-C₆- Alkanoylamino, und die Säureadditionsalze hiervon, substituiert sein können,
R₁ kann weiterhin Aroyl bedeuten, mit Aryl in den oben angeführten Bedeutungen,
R₁ kann weiterhin die Chinolylmethylgruppe, die Picolylgruppe und die am Aromaten substituierte Benzylgruppe bedeuten, wobei die folgenden Substituenten ein- oder mehrfach an Aromaten gebunden sein können: Alkylgruppen, wie beispielsweise die Methylgruppe, Ethylgruppe, Propylgruppe, Isopropylgruppe und die Butylgruppe und ihre Isomere, Halogene, beispielsweise Fluor, Chlor oder Brom, Carboxylgruppen, veresterte Carboxylgruppen, Trifluormethylgruppen, Trichlormethylgruppen, Hydroylgruppen, Methoxygruppen und Ethoxygruppen.
R₂ und R₃ können gleich oder verschieden sein und
Wasserstoff, C₁-C₆-Alkyl, geradkettig oder verzweigt,
wie beispielsweise Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl,
Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, Pentyl, Hexyl, C₃-C₇-
Cycloalkyl, wie beispielsweise Cyclopropyl, Cyclobutyl,
Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, bedeuten, weiter
können R₂ und R₃ die Nitrogruppe, die Aminogruppe, die
wie vorstehend beschrieben substituiert sein kann, die
Methoxygruppe und Carbaminsäureester, die mit dem N-
Atom an Aromaten gebunden sind, bedeuten.
R₄ = Wasserstoff, C₁-C₆-Alkyl, wobei die Alkylgruppe geradkettig oder verzweigt sein kann, wie beispielsweise Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, Pentyl, Hexyl, C₃-C₇-Cycloalkyl, wie beispielsweise Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl bedeuten,
n = 1 - 6
m = 0 oder 1
o = 1 - 4
R₅ kann N-(C₁-C₆)alkyl-2-pyrrolidinyl oder den Rest
R₄ = Wasserstoff, C₁-C₆-Alkyl, wobei die Alkylgruppe geradkettig oder verzweigt sein kann, wie beispielsweise Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, Pentyl, Hexyl, C₃-C₇-Cycloalkyl, wie beispielsweise Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl bedeuten,
n = 1 - 6
m = 0 oder 1
o = 1 - 4
R₅ kann N-(C₁-C₆)alkyl-2-pyrrolidinyl oder den Rest
bedeuten, wobei R₆ und R₇ gleich
oder verschieden sein können und entweder H oder das Pyridin-Gerüst bedeuten, wobei das Pyridin wahlweise an den 2-, 3- und 4-Ringkohlenstoff-Atomen gebunden und mit den Resten R₈ und R₉ substituiert sein kann, die gleich oder verschieden sein können und als Reste R₈ und R₉ die Bedeutung Alkyl, wobei die Alkylgruppe geradkettig oder verzweigt sein kann, wie beispielsweise Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, C₃-C₇-Cycloalkyl, wie beispielsweise Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl haben können, weiter C₁-C₆-Alkoxy, NO₂, NH₂ und Ethoxycarbonylamino haben kann.
oder verschieden sein können und entweder H oder das Pyridin-Gerüst bedeuten, wobei das Pyridin wahlweise an den 2-, 3- und 4-Ringkohlenstoff-Atomen gebunden und mit den Resten R₈ und R₉ substituiert sein kann, die gleich oder verschieden sein können und als Reste R₈ und R₉ die Bedeutung Alkyl, wobei die Alkylgruppe geradkettig oder verzweigt sein kann, wie beispielsweise Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, C₃-C₇-Cycloalkyl, wie beispielsweise Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl haben können, weiter C₁-C₆-Alkoxy, NO₂, NH₂ und Ethoxycarbonylamino haben kann.
Ferner können R₆ und R₇ zusammen mit dem N-Atom, an das
sie gebunden sind, ein Piperazin-Gerüst der Formel 2
bilden, wobei R₁₀ die Gruppen Alkyl, wobei die
Alkylgruppe geradkettig oder verzweigt sein kann, wie
beispielsweise Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl,
Isobutyl, tert-Butyl, C₃-C₇-Cycloalkyl, wie
beispielsweise Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl,
Cyclohexyl, Cycloheptyl, bedeuten kann und Phenyl, das
mit Alkyl, Aloxy, Halogen, beispielsweise Fluor, Chlor,
Brom und Jod, der Benzylhydryl- und der bis-p-F-
Benzhydryl-Gruppe substituiert sein kann, bedeuten
kann.
R₅ kann ferner einen 3- beziehungsweise 4-Piperidyl-Ring darstellen, wobei das N-Atom des Piperidinrests jeweils mit H, Alkyl, wobei die Alkylgruppe geradkettig oder verzweigt sein kann, wie beispielsweise Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, C₃-C₇- Cycloalkyl, wie beispielsweise Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, bedeuten kann, ferner Aralkyl, Phenyl oder dem mit den Gruppen NH₂, NO₂, OCH₃ und NHCOOEt substituierten Pyridin-Ring verbunden sein kann.
R₅ bedeutet weiterhin den 3- beziehungsweise 4- Tetrahydropyridinyl-Ring, dessen N-Atome durch H, Alkyl, wobei die Alkylgruppe geradkettig oder verzweigt sein kann, wie beispielsweise Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tert.-Butyl, C₃-C₇- Cycloalkyl, wie beispielsweise Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, und Aryalkyl substituiert ist.
R₁₀ kann die gleiche Bedeutung wie R₁ haben
R₁₁ und R₁₂ können gleich oder verschieden sein und unabhängig voneinander alle Kohlenstoffpositionen am nichtaromatisierten Heterocyclus einnehmen und haben die oben für R₁ angegebene Bedeutung.
W kann -CH = oder -N = bedeuten,
Y kann O oder S bedeuten oder eine Einfachbindung darstellen, dergestalt, daß der Heterocyclus direkt mit der Gruppe
R₅ kann ferner einen 3- beziehungsweise 4-Piperidyl-Ring darstellen, wobei das N-Atom des Piperidinrests jeweils mit H, Alkyl, wobei die Alkylgruppe geradkettig oder verzweigt sein kann, wie beispielsweise Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, C₃-C₇- Cycloalkyl, wie beispielsweise Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, bedeuten kann, ferner Aralkyl, Phenyl oder dem mit den Gruppen NH₂, NO₂, OCH₃ und NHCOOEt substituierten Pyridin-Ring verbunden sein kann.
R₅ bedeutet weiterhin den 3- beziehungsweise 4- Tetrahydropyridinyl-Ring, dessen N-Atome durch H, Alkyl, wobei die Alkylgruppe geradkettig oder verzweigt sein kann, wie beispielsweise Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tert.-Butyl, C₃-C₇- Cycloalkyl, wie beispielsweise Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, und Aryalkyl substituiert ist.
R₁₀ kann die gleiche Bedeutung wie R₁ haben
R₁₁ und R₁₂ können gleich oder verschieden sein und unabhängig voneinander alle Kohlenstoffpositionen am nichtaromatisierten Heterocyclus einnehmen und haben die oben für R₁ angegebene Bedeutung.
W kann -CH = oder -N = bedeuten,
Y kann O oder S bedeuten oder eine Einfachbindung darstellen, dergestalt, daß der Heterocyclus direkt mit der Gruppe
verbunden ist;
X kann -CH = oder -N = bedeuten, weiter kann X, wenn Y für eine Einfachbindung steht, dergestalt, daß der Heterocyclus direkt mit der Gruppe
X kann -CH = oder -N = bedeuten, weiter kann X, wenn Y für eine Einfachbindung steht, dergestalt, daß der Heterocyclus direkt mit der Gruppe
verbunden ist;
eine c=-Gruppe bedeuten, wobei eine Einfachbindung von der Gruppe c=, die in der Formel 1 durch ein Wasserstoffatom abgesättigt ist, nun über eine Methylengruppe an das Stickstoffatom der Gruppe NR₆R₇ von R₅ gebunden ist, und wobei weiter gilt, daß für den Fall, daß R₆ und R₇ gleich Wasserstoff sind, dieser Wasserstoff ersetzt wird.
Z kann O oder S oder zwei Wasserstoffatome bedeuten.
eine c=-Gruppe bedeuten, wobei eine Einfachbindung von der Gruppe c=, die in der Formel 1 durch ein Wasserstoffatom abgesättigt ist, nun über eine Methylengruppe an das Stickstoffatom der Gruppe NR₆R₇ von R₅ gebunden ist, und wobei weiter gilt, daß für den Fall, daß R₆ und R₇ gleich Wasserstoff sind, dieser Wasserstoff ersetzt wird.
Z kann O oder S oder zwei Wasserstoffatome bedeuten.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch als Säure
additionssalze vorliegen, beispielsweise als Salze von
Mineralsäuren, wie beispielsweise Salzsäure, Schwefelsäure,
Phosporsäure, Salze von organischen Säuren, wie
beispielsweise Essigsäure, Milchsäure, Malonsäure,
Maleinsäure, Furmarsäure, Glucuronsäure, Zitronensäure,
Gluconsäure, Embonsäure.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen eine gute Wirkung
in den pharmakologischen Modellen zur Histaminfreisetzung
gemäß der folgenden Vorschrift:
Inhibition der allergisch induzierten Histamin-Freisetzung in-vitro (CHIR)
Die im folgenden beschriebene Methode wurde in Anlehnung an Jasani & Stanworth, 1979, J. Immunol. Meth. 30, 55 durchgeführt.
Inhibition der allergisch induzierten Histamin-Freisetzung in-vitro (CHIR)
Die im folgenden beschriebene Methode wurde in Anlehnung an Jasani & Stanworth, 1979, J. Immunol. Meth. 30, 55 durchgeführt.
Sprague-Dawley-Ratten wurden gegen Hühnereiweiß (HEW) durch
subcutane Injektion von 30 mg HEW zusammen mit abgetöteten
Bordetella pertussis Bakterien als Adjuvanz sensibilisiert.
Vier Wochen später wurden aus diesen Tieren die Mastzellen
der Peritoneal- und Pleurohöhle isoliert. Die Zellen wurden
gewaschen, in Tris-Gel CM (der Tris-Gel-CM-Puffer hat
folgende Zusammensetzung:
Tris 25 mmol/l
NaCl 120 mmol/l
CaCl₂ 0,5 mmol/Cl
Gelatine 0,01% (Gew.-%)
Der Rest ist Wasser, der pH-Wert der Lösung beträgt 7,6) Puffer resuspendiert und mit den Prüfsubstanzen für 15 Minuten bei 37°C vorinkubiert. Anschließend werden die Zellen bei 37°C durch Zugabe des Antigens HEW stimuliert, Histamin freizusetzen. Nach 30 Minuten wurden die Zellen abzentrifugiert und im Zellüberstand wurde das freigesetzte Histamin mittels einer fluorometrischen Methode (Shore et al. 1959, J. Pharamcol. Exp. Ther. 127, 182) bestimmt.
Tris 25 mmol/l
NaCl 120 mmol/l
CaCl₂ 0,5 mmol/Cl
Gelatine 0,01% (Gew.-%)
Der Rest ist Wasser, der pH-Wert der Lösung beträgt 7,6) Puffer resuspendiert und mit den Prüfsubstanzen für 15 Minuten bei 37°C vorinkubiert. Anschließend werden die Zellen bei 37°C durch Zugabe des Antigens HEW stimuliert, Histamin freizusetzen. Nach 30 Minuten wurden die Zellen abzentrifugiert und im Zellüberstand wurde das freigesetzte Histamin mittels einer fluorometrischen Methode (Shore et al. 1959, J. Pharamcol. Exp. Ther. 127, 182) bestimmt.
Weiter zeigen die Verbindungen Wirksamkeiten in der
Inhibition der anti-CD3 induzierten Interleukin-4 und
Interleukin-5-Freisetzung gemäß der folgenden
Vorschrift:
Inhibition der anti-CD3 induzierten Interleukin (IL)-4 (CIL4TC)- bzw. IL-5-Freisetzung (CIL5TC) in-vitro.
Inhibition der anti-CD3 induzierten Interleukin (IL)-4 (CIL4TC)- bzw. IL-5-Freisetzung (CIL5TC) in-vitro.
Die im folgenden beschriebene Methode wurde in Anlehnung an
Munoz et al. 1990, J. Immunol. 144, 964 durchgeführt.
Als IL-4/IL-5 produzierende Zellen wurden murine T-
Helferzellen (D10.G4) eingesetzt. Diese Zellen wurden mit
den Prüfsubstanzen für 30 Minuten bei 37°C vorinkubiert.
Anschließend wurden die Zellen bei 37°C durch Zugabe eines
monoklonalen Antikörpers gegen die T-Zellrezeptor-Domäne
CD3 (anti-CD3) stimuliert, Interleukine zu produzieren.
Nach 16 Stunden wurden die Zellen abzentrifugiert und im
Zellüberstand wurden die freigesetzten Interleukine mit
ELISAs für murines IL-4 bzw. IL-5 quanitifziert.
Die Verbindungen mit der allgemeinen Formel 1, bei der hier
gilt:
W = -CH =
X = -CH =
Y = Einfachbindung
Z = 2H
sind gemäß den folgenden Syntheseschemata erhältlich.
X = -CH =
Y = Einfachbindung
Z = 2H
sind gemäß den folgenden Syntheseschemata erhältlich.
Gemäß dem vorstehenden Schema I wurde neben der 3-
Aminopyridin-Verbindung auch die 4-Aminopyridinverbindung
gemäß Beispiel 1 erhalten.
In einem Dreihalskolben gibt man unter N₂-Atmosphäre 100 ml
Dimethylsulfoxyd (DMSO), fügt unter lebhaftem Rühren 2,1 g
Natriumhydrid (Mineralölsuspension) zu und versetzt
tropfenweise mit einer Lösung von 5 g (17,8 mMol) Indol-3-
essigsäure in 50 ml DMSO. Unter weiterem Rühren werden 2,58 g
(35,6 mMol) 4-Fluorbenzylchlorid zugegeben. Nach 12
Stunden bei 25°C gibt man das Reaktionsgemisch auf 300 ml
Wasser und extrahiert mit Ether. Die organische Phase wird
getrocknet und das Lösungsmittel eingedampft. Der Rückstand
wird durch Säulenchromatographie an Kieselgel gereinigt.
Elutionsmittel: Methylenchlorid/Petrolether (80 : 20).
Ausbeute: 78% d. Theorie
Ausbeute: 78% d. Theorie
8,7 g (22,2 mMol) [1-(4-Fluorbenzyl)indol-3-yl]essigsäure-
(4-fluorbenzyl)ester werden in 50 ml Ethanol gelöst. Man
fügt 110 mml 1N Natronlauge zu und erhitzt 1 Stunde am
Rückfluß. Nach Abkühlung wird die wäßrige Phase mit Ether
gewaschen, mit konzentrierter Salzsäure angesäuert und der
ausgefallene Niederschlag filtriert.
Ausbeute: 6 g
Ausbeute: 6 g
3,5 g (12,3 mMol) [1-(4-Fluorbenzyl)indol-3-yl]essigsäure
werden in 100 ml wasserfreiem Tetrahydrofluran gelöst. Man
fügt 2,54 g (12,3 mMol) Dicyclohexylcarbodiimid und 1,16 g
(12,3 mMol) 4-Aminopyridin zu. Nach 24-stündigem Rühren bei
0°C wird der gebildete Dicyclohexylwasserstoff abgetrennt.
Nach Einmengen des Lösungsmittels reinigt man den Rückstand
durch Säulenchromatographie an Kieselgel. Elutionsmittel:
Methylenchlorid/Ethanol: 95 : 5 (V/V).
Ausbeute: 65% d. Theorie
Schmelzpunkt: 55-60°C
Ausbeute: 65% d. Theorie
Schmelzpunkt: 55-60°C
Elementaranalyse:
ber. C 73,52; H 5,05; N 11,69;
gef. C 72,18; H 4,85; N 11,25.
ber. C 73,52; H 5,05; N 11,69;
gef. C 72,18; H 4,85; N 11,25.
Die Verbindung N-(Pyridin-4-yl)-2-(1-benzylindol-3-
yl)ethylamin-maleat, (D-22685) wurde nach der obigen
Vorschrift hergestellt.
Schmelzpunkt: 140°C (aus Ethylacetat)
Schmelzpunkt: 140°C (aus Ethylacetat)
Die Verbindung N-(Pyridin-3-yl)-3-(1-p-fluorbenzylindol-3-
yl)propylamin-maleat (D-22686) wurde nach obiger Vorschrift
hergestellt.
Schmelzpunkt: 136°C (aus Ethylacetat)
Ausbeute: 82%
Schmelzpunkt: 136°C (aus Ethylacetat)
Ausbeute: 82%
Die Verbindung N-(Pyridin-4-yl)-3-(1-p-fluorbenzylindol-3-
yl)-propylamin (D-22698) wurde nach obiger Vorschrift
hergestellt.
Schmelzpunkt: 126°C-128°C (aus Diisopropylether)
Ausbeute: 86%
Schmelzpunkt: 126°C-128°C (aus Diisopropylether)
Ausbeute: 86%
Nach der allgemeinen Vorschrift wurde N-(pyridin-4-yl)-3-
(1-methylindol-3-yl)propylamin, erhalten (D-22697)
Ausbeute: 78%
Ausbeute: 78%
Nach der obigen Vorschrift wurde die Verbindung N-(pyridin-
4-yl)-(1-ethylindol-3-yl)acetamid (D-22693) erhalten.
Ausbeute: 52%
Schmelzpunkt: 130°C-132°C (aus Dichlormethan (Ethanol))
Ausbeute: 52%
Schmelzpunkt: 130°C-132°C (aus Dichlormethan (Ethanol))
Die Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen
Verbindungen werden im folgenden weiteren Schemata II-IV
beschrieben.
Allgemeine Vorschriften zur Darstellung der Verbindung gemäß Beispiel 1
Allgemeine Vorschriften zur Darstellung der Verbindung gemäß Beispiel 1
In einem Dreihalskolben werden Dimethylsulfoxyd vorgelegt
und unter Stickstoffatmosphäre NaH-Mineralöl Suspension
vorgelegt.
Das Indolcarbonsäurederivat wird in DMSO gelöst zugetropft.
Unter Rühren wird anschließend das Arylderivat zugetropft.
Nachdem man einige Zeit, beispielsweise 30 Minuten bei
Zimmertemperatur hat nachreagieren lassen, wird die
Reaktionsmischung in Wasser gegossen und mit Diethylether
ausgeschüttelt. Die organische Phase wird getrocknet, am
Rotationsverdampfer unter vermindertem Druck eingeengt und
säulenchromatographisch gereinigt. Als Laufmittel dient ein
Gemisch aus Dichlormethan und Diethylether im Verhältnis
8 : 2 (Vol/Vol).
Der nach der obenstehenden Vorschrift gereinigte Ester wird
im Ethanol gelöst und mit 110 ml 1N NaOH-Lösung versetzt.
Es wird etwa 1 h unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen
wird die Lösung mit Diethylether gewaschen und mit
konzentrierter Salzsäure angesäuert. Die freie Säure fällt
aus und wird abfiltriert.
Die nach der obenstehenden Vorschrift erhaltene Säure wird
in wasserfreiem Tetrahydrofuran gelöst. Man fügt als
Kondensationsmittel Dicyclohexylcarbodiimid und das
substituierte Amin dazu. Nach 24 Stunden Rühren bei 0°C
wird der gebildete Harnstoff abfiltriert.
Nach dem Verdampfen des Lösungsmittels wird der Rückstand
chromatographisch über Kieselgel gereinigt. Als Laufmittel
findet ein Gemisch aus Dichlormethan und Ethanol (95 : 5,
Vol/Vol) Verwendung.
Nach der vorstehenden Vorschrift wurden die Beispiele
D-22560, D-22553, D-22552, D-22684, D-22680 und D-22681
hergestellt.
Schema II beschreibt den Syntheseweg für Verbindungen der
allgemeinen Formel 1, wobei gilt:
W = -CH =
X = -CH =
Y = Einfachbindung, dergestalt, daß der Heterocyclus direkt mit der Gruppe
X = -CH =
Y = Einfachbindung, dergestalt, daß der Heterocyclus direkt mit der Gruppe
verbunden ist.
Die Verbindungen gemäß Beispiel 10 und Beispiel 11 wurden
gemäß dem allgemeinen Prinzip von Schema II erhalten, wobei
anstelle der käuflichen Ethyl-Derivate die käuflichen
Propyl-Derivate eingesetzt wurden.
Nach der obigen Vorschrift wurden die Verbindung
N-(3-Ethoxycarbonylamino-6-methoxypyridin-2-yl)-2-(1-
benzylindol-3-yl)ethylamine (D-22992) erhalten.
Nach der obigen Vorschrift wurde die Verbindung
N-(3-Ethoxycaronylamino-6-methoxypyridin-2-yl)-3-[1-(4-
fluorbenzyl)indol-3-yl]propylamine (D-22993) erhalten.
Allgemeine Vorschrift zur Darstellung der Verbindungen
gemäß Formel 1, wobei gilt:
W = -CH =
X = -CH =
Y = O
Z = 2 Wasserstoffatome
X = -CH =
Y = O
Z = 2 Wasserstoffatome
In einem Dreihalskolben, mit Rührer, Tropftrichter auch
Rückflußkühler und unter Stickstoffatmosphäre wird das
Amid in THF vorgelegt.
Nach Zugabe von Lithiumaluminiumhydrid wird eine Stunde
unter Rückfluß erhitzt.
Nach dem Abkühlen wird der nicht abreagierte Rest am Hydrid
mit Eiswasser zerstört, die Reaktionsmischung wird mit
Dichlormethan extrahiert.
Nach dem Verdampfen des Lösungsmittels erhält man ein Öl.
Das Öl wird in wenig Ethylacetat aufgenommen. Nach Zugabe
von 1,1 Äquivalenten Maleinsäure fällt das Salz aus,
nachdem die Lösung in der Kälte stand.
Nach der obigen Vorschrift wurde die Verbindung N-(pyridin-
4-yl)-2-[1-(4-fluorbenzyl)indol-3-yl]ethylamin-maleat
erhalten.
Elementaranalyse
ber. C 67,67; H 5,24; N 9,1;
gef. C 67,62; H 5,39; N 5,0.
ber. C 67,67; H 5,24; N 9,1;
gef. C 67,62; H 5,39; N 5,0.
Ausbeute: 100% (bezogen auf die Base)
85% (bezogen auf das Salz)
Schmelzpunkte: 111°C (aus Ethylacetat)
85% (bezogen auf das Salz)
Schmelzpunkte: 111°C (aus Ethylacetat)
Allgemeine Vorschrift zur Darstellung der Verbindungen
gemäß Formel 1, wobei gilt:
W = -CH =
X = -CH =
Y = O
W = -CH =
X = -CH =
Y = O
es gilt: für den Fall n = 2 kann R₄ eine zusätzliche
Bindung zwischen den beiden Kohlenstoffatomen
bedeuten, so daß zwischen beiden C-Atomen
eine Doppelbindung entsteht. Für diesen Fall
(n = 2) bedeutet R₅ den substituierten oder
unsubstituierten Pyridin-Ring, der in α- oder β-
Stellung gebunden sein kann.
Indol-3-aldehyd wird in Dimethylsulfoxid (DMSO) gelöst,
Kaliumcarbonat und Benzylbromid werden hinzugefügt.
Man rührt 12-24 h bei Zimmertemperatur und fügt
anschließend Wasser dazu, extrahiert mit Dichlormethan,
trocknet die organische Phase mit Natriumsulfat und
verdampft das organische Lösungsmittel. Die Reinigung des
Rohprodukts erfolgt säulenchromatographisch an Kieselgel,
als Laufmittel wird Dichlormethan verwendet.
Der nach vorstehender Vorschrift erhaltene, N-substituierte
Indol-3-aldehyd wird mit (Methoxycarbonylmethylen)-
triphenylphosphoran in Dioxan umgesetzt, anschließend wird
48 h unter Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wird
verdampft und der ölige Rückstand säulenchromatographisch
mit dem Elutionsmittelgemisch Chlormethan/Hexan (80/20,
V/V) gereinigt.
Der nach der vorstehender Vorschrift erhaltene Ester wird
in Ethanol gelöst, 2 h NaOH-Lösung zugefügt und 0,5-2 h
unter Rückfluß gekocht.
Nach dem Abkühlen wird mit konzentrierter Salzsäure
angesäuert. Es fallen Kristalle der 1-Benzylindol-3-yl-
acrylsäure aus.
Die nach der vorstehenden Vorschrift erhaltene 1-
Benzylindol-3-yl-acrylsäure wird mit Triphenylphosphin,
Bromtrichlormethan und dem substituierten Pyridin (hier:
4,6-Dimethyl-2-amino-pyridin) in Tetrahydrofuran gelöst und
1-2 h unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen fällt das
Hydrobromid des N-(4,6-dimethylpyridin-2-yl)-3-(1-
benzylindol-3-yl)-propenamid aus.
In der obigen allgemeinen Vorschrift kann als
Kupplungsreagenz auch Dicyclohexylcarbodiimid (DCC) mit
gleichem Erfolg eingesetzt werden.
wobei gilt: X kann eine Einfachbindung bedeuten,
X kann keine Bindung bedeuten, in diesem Fall werden die freien Valenzen am Stickstoff und am Idol-Kohlenstoff durch Wasserstoff abgesättigt,
X kann weiter eine (CH₂)m-Gruppe bedeuten, wobei hier gilt: m = 1, 2 oder 3.
X kann keine Bindung bedeuten, in diesem Fall werden die freien Valenzen am Stickstoff und am Idol-Kohlenstoff durch Wasserstoff abgesättigt,
X kann weiter eine (CH₂)m-Gruppe bedeuten, wobei hier gilt: m = 1, 2 oder 3.
Allgemeine Vorschriften für die Darstellung der Verbindungen
der allgemeinen Formel 1 im Falle von
W = CH,
x = CH,
Y = O,
n = 2.
W = CH,
x = CH,
Y = O,
n = 2.
In einem Dreihalskolben wird das Amin, in diesem Fall das
Tryptamin-Hydrochlorid (3-(2-Aminoethyl)indol-hydrochlorid)
vorgelegt und unter leichter Wärme gelöst. Glyoxylsäure-
Monohydrat und eine Lösung von KOH werden dazugefügt. Nach
der Reaktion wird der Niederschlag abfiltriert und das
Filtrat mit konzentrierter Salzsäure angesäuert. Nachdem
erhitzt und noch etwas Salzsäure zugefügt wurde, wird der
Niederschlag abfiltriert, mit Wasser gewaschen und in der
Wärme (40-60°C) in Wasser gelöst. Nachdem der pH-Wert der
Lösung mittels 20% - KOH-Lösung (G/V) auf ph = 12
eingestellt wurde, wird das Tetrahydro-β-carbolin
abfiltriert.
Das so erhaltene Tetrahydro-β-carbolin wird mit dem Amin,
hier dem 2-Chlor-6-methoxy-3-nitropyridin und einer Base,
beispielsweise Alkalimetall-Carbonat, in Acetonitril
1-3 h unter Rückfluß gekocht. Nach dem Abdampfen des
Lösungsmittels wird der Rückfluß in Wasser aufgenommen, das
Unlösliche wird aus Ethanol umkristallisiert.
Das nach obiger Vorschrift erhaltene Produkt, hier: N-(G-
methoxy-3-nitropyridin-2-yl)-tetrahydro-1,2,3,4-β-carbolin
wird in absolutem Ethanol gelöst und unter
Stickstoffatmosphäre mit Natriumborhydryd und Pd/C-
Katalysator versetzt. Man hält 1-4 h auf
Rückflußtemperatur. Nach dem Abkühlen fügt man
Ethylchloroformat dazu und rührt erneut 1-4 h.
Nach Filtration und Verdampfen des Lösungsmittels wird
chromatographisch an Kieselgel mit einem Gemisch aus
Diethylether und Diisopropylether (1 : 1) gereinigt,
gegebenenfalls nochmals aus Petrolether mit einer minimalen
Menge Dichlormethan umkristallisiert.
Nach der vorstehenden Vorschrift wurden die folgenden
Beispiel synthetisiert.
Nach der obigen Vorschrift wurde die Verbindung N-(6-amino-
5-ethoxycarbonyl-aminopyridin-2-yl)-tetrahydro-1,2,3,4-β-
Carbolin (D-22559) erhalten.
Elementaranalyse:
ber. C 64,94; H 6,02; N 19,93;
gef. C 65,05; H 6,01; N 19,79.
Ausbeute: 40%
Schmelzpunkt: 191°C (aus Ethanol)
ber. C 64,94; H 6,02; N 19,93;
gef. C 65,05; H 6,01; N 19,79.
Ausbeute: 40%
Schmelzpunkt: 191°C (aus Ethanol)
Eine Suspension von 1,0 g (3,33 mmol) [[1-(Phenylmethyl)-
1H-indozol-3-yl]oxy]-essigsäure in 20 ml Methylenchlorid
wird unter Rühren mit einer Suspension von 0,85 (3,33 mmol)
Z-Chlor-1-methylpyridinium-jodid, 1,2 ml Triethylamin und
0,31 g (3,33 mol) 4-Aminopyridin in 30 ml Methylenchlorid
versetzt und 4 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlung
extrahiert man dreimal mit je 50 ml H₂O und trocknet die
Methylenchlorid-Lösung über wasserfreiem Natriumsulfat.
Eindampfen der getrockneten Lösung ergibt einen
Niederschlag, der über eine Kieselgelsäule gereinigt wurde
(Säulenchromatographie an Kieselgel, Elutionsmittel: Toluol
(Chloroform/Methanol 2 : 1 : 0,5).
Ausbeute: 0,82 g (65,4% d. Th.)
Schmelzpunkt: 138°C-139°C
Ausbeute: 0,82 g (65,4% d. Th.)
Schmelzpunkt: 138°C-139°C
Schema V beschreibt den Syntheseweg für Verbindungen der
allgemeinen Formel 3, wobei gilt:
W = -CH =
X = -N =
Y = O
W = -CH =
X = -N =
Y = O
Allgemeine Vorschrift zur Darstellung von Verbindungen der
Formel 3:
Zu einer Lösung des Indazolderivates in THF wird bei
Raumtemperatur eine Lösung des Amins in THF zugetropft. Es
wird kurz nachgerührt, bevor Triphenylphosphin und
Azodicarbonsäureester in THF zugegeben werden. Es wird
nachgerührt und nach Reaktionsende das Lösungsmittel
abgezogen. Die Reinigung erfolgt über
Säulenchromatographie.
Nach der obigen Vorschrift wurde 1-(4-Chlorbenzyl)-3-(1-
methyl-azepan-4-yloxy)-1H-indazol) (2, Formel 3) und 1-(4-
Chlorbenzyl)-3-[2-(1-methyl-pyrrolidin-2-yl)ethoxy]-1H-
indazol (3, Formel 1) erhalten. Elution erfolgte mit
CH₂Cl₂/Aceton (80 : 20) und anschließend mit CH₂Cl₂/Methanol
(80 : 20).
Elementaranalyse von 2:
ber. C 68,19; H 6,54; N 11,36;
gef. C 68,09; H 6,50; N 11,10.
ber. C 68,19; H 6,54; N 11,36;
gef. C 68,09; H 6,50; N 11,10.
Elementaranalyse von 3:
ber. C 68,19; H 6,54; N 11,36;
gef. C 67,95; H 6,33; N 11,15.
ber. C 68,19; H 6,54; N 11,36;
gef. C 67,95; H 6,33; N 11,15.
Verbindungen des Typs 1 sind literaturbekannt und wurden
analog L. Baiocci et al., Synthesis 1978, 633 hergestellt.
Die zur Erzielung einer entsprechenden Wirkung am
Erwachsenen erforderliche Dosierung beträgt
zweckmäßigerweise bei intravenöser Gabe 0,5 bis 100 mg,
vorzugsweise 1 bis 100 mg, vorzugsweise 1 bis 70 mg, und
bei oraler Gabe 0,1 bis 200 mg, vorzugsweise 1 bis 100 mg,
jeweils 1× bis 3× täglich. Hierzu lassen sich die
erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen der allgemeinen
Formel I, zusammen mit einem oder mehreren inerten üblichen
Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln, z. B. mit
Maisstärke, Milchzucker, Rohrzucker, mikrokristalliner
Zellulose, Magnesiumstearat, Polyvinylpyrrolidon,
Zitronensäure, Weinsäure, Wasser, Wasser/Äthanol,
Wasser/Glycerin, Wasser/Sorbit, Wasser/Polyäthylenglykol,
Propylenglykol, Cetylstearylalkohol, Carboxymethylcellulose
oder fetthaltigen Substanzen wie Hartfett oder deren
geeigneten Gemischen in übliche galenische Zubereitungen
wie Tabletten, Dragees, Kapseln, Pulver, Suspensionen oder
Zäpfchen einarbeiten.
Es ist auch möglich, die Verbindungen der allgemeinen
Formel 1 in Lösung zu bringen und daraus Ampullen zur
intravenösen oder intramuskulösen Injektion herzustellen.
Claims (13)
1. Verbindungen der allgemeinen Formeln 1 und 3, mit
folgender Bedeutung:
R₁ = C₁-C₆-Alkyl, wobei die Alkylgruppe geradkettig oder
verzweigt sein kann, wie beispielsweise Methyl, Ethyl,
Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, C₃-C₇-
Cycloalkyl, wie beispielsweise Cyclopropyl, Cyclobutyl,
Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl,
C₁-C₆-Alkoxy; Aryl, beispielsweise Phenyl, Naphthyl,
Heteroaryl, beispielsweise 2-, 3- und 4-Pyridil, 2- und
8-Chinolyl, 2-Thiophenyl, 1-, 3- und 8-Isochinolyl, wobei
Aryl ein- oder mehrmals durch Halogen, beispielsweise
Fluor, Chlor, Brom und Jod, durch C₁-C₆-Alkylgruppen,
beispielsweise Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl,
Isobutyl, tert-Butyl, Pentyl, Hexyl, durch C₁-C₆-
Alkoxygruppen, durch Hydroxygruppen, durch
Thiolgruppen, durch C₁-C₆-Thioethergruppen, durch C₁-C₆-
Alkanoylgruppen, durch Benzylgruppen, wobei der
aromatische Rest der Benzylgruppe einmal oder mehrfach
durch Alkyl substituiert sein kann, wobei die
Alkylgruppe geradkettig oder verzweigt sein kann, wie
beispielsweise Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl,
Isobutyl, tert-Butyl, Pentyl, Hexyl, C₃-C₇-Cycloalkyl,
wie beispielsweise Cyclopropyl, Cyclobutyl,
Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, durch CN, -COOH
und Ester, beispielsweise durch eine oder mehrere
Trifluormethylgruppen, durch eine oder mehrere
Nitrogruppen, durch Nitrosogruppen, durch eine oder
mehrere Aminogruppen der allgemeinen Formel - NAB,
wobei A und B gleich oder verschieden sein können und
C₁-C₆-Alkylgruppen sein können, wobei die Alkylgruppe
geradkettig oder verzweigt sein kann, wie
beispielsweise Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl,
Isobutyl, tert-Butyl, Pentyl, Hexyl, C₃-C₇-Cycloalkyl,
wie beispielsweise Cyclopropyl, Cyclobutyl,
Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, C₁-C₆-
Alkanoylamino, und die Säureadditionssalze
hiervon, substituiert sein können,
R₁ kann weiterhin Aroyl bedeuten, mit Aryl in den oben angeführten Bedeutungen,
R₁ kann weiterhin die Chinolylmethylgruppe, die Picolylgruppe und die am Aromaten substituierte Benzylgruppe bedeuten, wobei die folgenden Substituenten ein- oder mehrfach am Aromaten gebunden sein können: Alkylgruppen, wie beispielsweise die Methylgruppe, Ethylgruppe, Propylgruppe, Isopropylgruppe und die Butylgruppe und ihre Isomere, Halogene, beispielsweise Fluor, Chlor oder Brom, Carboxylgruppen, veresterte Carboxylgruppen, Trifluomethylgruppen, Trichlormethylgruppen, Hydroylgruppen, Methoxygruppen und Ethoxygruppen.
R₂ und R₃ können gleich oder verschieden sein und Wasserstoff, C₁-C₆-Alkyl, geradkettig oder verzweigt, wie beispielsweise Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, Pentyl, Hexyl, C₃-C₇- Cycloalkyl, wie beispielsweise Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, bedeuten, weiter können R₂ und R₃ die Nitrogruppe, die Aminogruppe, die wie vorstehend beschrieben substituiert sein kann, die Methoxygruppe und Carbaminsäureester bedeuten.
R₄ = Wasserstoff C₁-C₆-Alkyl, wobei die Alkylgruppe geradkettig oder verzweigt sein kann, wie beispielsweise Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, Pentyl, Hexyl, C₃-C₇-Cycloalkyl, wie beispielsweise Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl bedeuten,
n = 1 - 6
m = 0 oder 1
o = 1 - 4
R₅ kann N-(C₁-C₆)alkyl-2-pyrrolidinyl oder den Rest bedeuten, wobei R₆ und R₇ gleich oder verschieden sein können und entweder H oder das Pyridin-Gerüst bedeuten, wobei das Pyridin wahlweise an den 2-, 3- und 4-Ringkohlenstoff-Atomen gebunden und mit den Resten R₈ und R₉ substituiert sein kann, die gleich oder verschieden sein können und als Reste R₈ und R₉ die Bedeutung Alkyl, wobei die Alkylgruppe geradkettig oder verzweigt sein kann, wie beispielsweise Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, C₃-C₇-Cycloalkyl, wie beispielsweise Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl haben können, weiter C₁-C₆-Alkoxy, NO₂, NH₂ und Ethoxycarbonylamino haben kann.
Ferner können R₆ und R₇ zusammen mit dem N-Atom, an das sie gebunden sind, ein Piperazin-Gerüst der Formel 2 bilden, wobei R₁₀ die Gruppe Alkyl, wobei die Alkylgruppe geradkettig oder verzweigt sein kann, wie beispielsweise Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, C₃-C₇-Cyloalkyl, wie beispielsweise Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexal, Cycloheptyl, bedeuten kann und Phenyl, das mit Alkyl, Aloxy, Halogen, beispielsweise Fluor, Chlor, Brom und Jod, der Benzylhydryl- und der bis-p-F-Benzhydryl-Gruppe substituiert sein kann, bedeuten kann.
R₅ kann ferner einen 3- beziehungsweise 4-Piperidyl-Ring darstellen, wobei das N-Atom des Piperidinrests jeweils mit H, Alkyl, wobei die Alkylgruppe geradkettig oder verzweigt sein kann, wie beispielsweise Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, C₃-C₇- Cycloalkyl, wie beispielsweise Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, bedeuten kann, ferner Aralkyl, Phenyl oder dem mit den Gruppen NH₂, NO₂, OCH₃ und NHCOOEt substituierten Pyridin-Ring verbunden sein kann.
R₅ bedeutet weiterhin den 3- beziehungsweise 4- Tetrahydropyridinyl-Ring, dessen N-Atom durch H, Alkyl wobei die Alkylgruppe geradkettig oder verzweigt sein kann, wie beispielsweise Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tert.-Butyl, C₃-C₇- Cycloalkyl, wie beispielsweise Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, und Aryalkyl substituiert ist.
R₁₀ kann die gleiche Bedeutung wie R₁ haben. R₁₁ und R₁₂ können gleich oder verschieden sein und unabhängig voneinander alle Kohlenstoffpositionen am nichtaromatisierten Heterocyclus einnehmen und haben die oben für R₁ angegebene Bedeutung.
W kann -CH = oder -NH = bedeuten,
Y kann O der S bedeuten oder eine Einfachbindung darstellen,
X kann -CH = oder -N = bedeuten, weiter kann X, wenn Y für eine Einfachbindung steht, dergestalt, daß der Heterocyclus direkt mit der Gruppe verbunden ist;
eine c=-Gruppe bedeuten, wobei eine Einfachbindung von der Gruppe c=-, die in der Formel I durch ein Wasserstoffatom abgesättigt ist, nun über eine Methylengruppe an das Stickstoffatom der Gruppe NR₆R₇ von R₅ gebunden ist, und wobei weiter gilt, daß für den Fall, daß R₆ und R₇ gleich Wasserstoff sind, dieser Wasserstoff ersetzt wird.
Z kann O oder S oder die -CH₂-Gruppe bedeuten, und ihre pharmazeutisch verwendbaren Säureadditionssalze.
R₁ kann weiterhin Aroyl bedeuten, mit Aryl in den oben angeführten Bedeutungen,
R₁ kann weiterhin die Chinolylmethylgruppe, die Picolylgruppe und die am Aromaten substituierte Benzylgruppe bedeuten, wobei die folgenden Substituenten ein- oder mehrfach am Aromaten gebunden sein können: Alkylgruppen, wie beispielsweise die Methylgruppe, Ethylgruppe, Propylgruppe, Isopropylgruppe und die Butylgruppe und ihre Isomere, Halogene, beispielsweise Fluor, Chlor oder Brom, Carboxylgruppen, veresterte Carboxylgruppen, Trifluomethylgruppen, Trichlormethylgruppen, Hydroylgruppen, Methoxygruppen und Ethoxygruppen.
R₂ und R₃ können gleich oder verschieden sein und Wasserstoff, C₁-C₆-Alkyl, geradkettig oder verzweigt, wie beispielsweise Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, Pentyl, Hexyl, C₃-C₇- Cycloalkyl, wie beispielsweise Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, bedeuten, weiter können R₂ und R₃ die Nitrogruppe, die Aminogruppe, die wie vorstehend beschrieben substituiert sein kann, die Methoxygruppe und Carbaminsäureester bedeuten.
R₄ = Wasserstoff C₁-C₆-Alkyl, wobei die Alkylgruppe geradkettig oder verzweigt sein kann, wie beispielsweise Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, Pentyl, Hexyl, C₃-C₇-Cycloalkyl, wie beispielsweise Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl bedeuten,
n = 1 - 6
m = 0 oder 1
o = 1 - 4
R₅ kann N-(C₁-C₆)alkyl-2-pyrrolidinyl oder den Rest bedeuten, wobei R₆ und R₇ gleich oder verschieden sein können und entweder H oder das Pyridin-Gerüst bedeuten, wobei das Pyridin wahlweise an den 2-, 3- und 4-Ringkohlenstoff-Atomen gebunden und mit den Resten R₈ und R₉ substituiert sein kann, die gleich oder verschieden sein können und als Reste R₈ und R₉ die Bedeutung Alkyl, wobei die Alkylgruppe geradkettig oder verzweigt sein kann, wie beispielsweise Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, C₃-C₇-Cycloalkyl, wie beispielsweise Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl haben können, weiter C₁-C₆-Alkoxy, NO₂, NH₂ und Ethoxycarbonylamino haben kann.
Ferner können R₆ und R₇ zusammen mit dem N-Atom, an das sie gebunden sind, ein Piperazin-Gerüst der Formel 2 bilden, wobei R₁₀ die Gruppe Alkyl, wobei die Alkylgruppe geradkettig oder verzweigt sein kann, wie beispielsweise Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, C₃-C₇-Cyloalkyl, wie beispielsweise Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexal, Cycloheptyl, bedeuten kann und Phenyl, das mit Alkyl, Aloxy, Halogen, beispielsweise Fluor, Chlor, Brom und Jod, der Benzylhydryl- und der bis-p-F-Benzhydryl-Gruppe substituiert sein kann, bedeuten kann.
R₅ kann ferner einen 3- beziehungsweise 4-Piperidyl-Ring darstellen, wobei das N-Atom des Piperidinrests jeweils mit H, Alkyl, wobei die Alkylgruppe geradkettig oder verzweigt sein kann, wie beispielsweise Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, C₃-C₇- Cycloalkyl, wie beispielsweise Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, bedeuten kann, ferner Aralkyl, Phenyl oder dem mit den Gruppen NH₂, NO₂, OCH₃ und NHCOOEt substituierten Pyridin-Ring verbunden sein kann.
R₅ bedeutet weiterhin den 3- beziehungsweise 4- Tetrahydropyridinyl-Ring, dessen N-Atom durch H, Alkyl wobei die Alkylgruppe geradkettig oder verzweigt sein kann, wie beispielsweise Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tert.-Butyl, C₃-C₇- Cycloalkyl, wie beispielsweise Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, und Aryalkyl substituiert ist.
R₁₀ kann die gleiche Bedeutung wie R₁ haben. R₁₁ und R₁₂ können gleich oder verschieden sein und unabhängig voneinander alle Kohlenstoffpositionen am nichtaromatisierten Heterocyclus einnehmen und haben die oben für R₁ angegebene Bedeutung.
W kann -CH = oder -NH = bedeuten,
Y kann O der S bedeuten oder eine Einfachbindung darstellen,
X kann -CH = oder -N = bedeuten, weiter kann X, wenn Y für eine Einfachbindung steht, dergestalt, daß der Heterocyclus direkt mit der Gruppe verbunden ist;
eine c=-Gruppe bedeuten, wobei eine Einfachbindung von der Gruppe c=-, die in der Formel I durch ein Wasserstoffatom abgesättigt ist, nun über eine Methylengruppe an das Stickstoffatom der Gruppe NR₆R₇ von R₅ gebunden ist, und wobei weiter gilt, daß für den Fall, daß R₆ und R₇ gleich Wasserstoff sind, dieser Wasserstoff ersetzt wird.
Z kann O oder S oder die -CH₂-Gruppe bedeuten, und ihre pharmazeutisch verwendbaren Säureadditionssalze.
2. N-(Pyridin-4-yl)-[1-(4-fluorbenzyl)indol-3-yl]acetamid
3. N-(Pyridin-4-yl)-2-(1-benzylindol-3-yl)ethylamin-maleat
4. N-(Pyridin-3-yl)-3-(1-p-fluorbenzylindol-3-
yl)propylamin-maleat
5. N-(Pyridin-4-yl)-3-(1-p-fluorbenzylindol-3-yl)-
propylamin
6. N-(6-amino-5-ethoxycarbonyl-aminopyridin-2-yl)-
tetrahydro-1,2,3,4-β-Carbolin
7. N-(pyridin-4-yl)-2-[1-(4-fluorbenzyl)indol-3-yl]
ethylamin-maleat
8. N-(pyridin-4-yl)-3-(1-methylindol-3-yl)propylamin,
erhalten
9. N-(pyridin-4-yl)-(1-ethylindol-3-yl)acetamid
10. [[1-(Phenylmethyl)-1H-indozol-3-yl]oxy]-N-(pyridin-4-
yl)acetamid
11. N-(3-Ethoxycarbonylamino-6-methoxypyridin-2-yl)-2-(1-
benzylindol-3-yl)ethylamine
12. N-(3-Ethoxycarbonylamino-6-methoxypyridin-2-yl)-3-<[1-(4-
fluorbenzyl)indol-3-yl]propylamine
13. Verwendung der Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 1
bis 12 zur Herstellung eines Arzneimittels.
Priority Applications (14)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19511916A DE19511916A1 (de) | 1994-08-03 | 1995-03-31 | Neue N-Benzylindol- und Benzopyrazol-Derivate mit antiasthmatischer, antiallergischer, entzündungshemmender und immunmodulierender Wirkung |
| US08/776,616 US5965582A (en) | 1994-08-03 | 1995-07-20 | N-benzylindole and benzopyrazole derivatives with anti-asthmatic, anti-allergic, anti-inflammatory and immunemodulating effect |
| PCT/EP1995/002867 WO1996004266A2 (de) | 1994-08-03 | 1995-07-20 | Indol-, indazol-, pyridopyrrol- und pyridopyrazol-derivate mit antiasthmatischer, antiallergischer, entzündungshemmender und immunmodulierender wirkung |
| JP8506137A JPH10503501A (ja) | 1994-08-03 | 1995-07-20 | 抗喘息、抗アレルギー、抗炎症及び免疫修飾作用を有するインドール、インダゾール、ピリドピロール及びピリドピラゾール誘導体 |
| CA002195850A CA2195850A1 (en) | 1994-08-03 | 1995-07-20 | Substituted indoles |
| EP95927679A EP0775131A2 (de) | 1994-08-03 | 1995-07-20 | Indol-, indazol-, pyridopyrrol- und pyridopyrazol-derivate mit antiasthmatischer, antiallergischer, entzündungshemmender und immunmodulierender wirkung |
| AU31626/95A AU3162695A (en) | 1994-08-03 | 1995-07-20 | Indol, indazol, pyridopyrrol and pyridopyrazol derivatives with anti-asthmatic, anti-allergic, anti-inflammatory and immunomodulating effects |
| FI971334A FI971334L (fi) | 1994-08-03 | 1995-07-20 | Indoli-, indatsoli-, pyridopyrroli- ja pyridopyratsolijohdannaiset, joilla on antiastmaattinen, antiallerginen, anti-inflammatorinen ja immunomoduloiva vaikutus |
| TW084107752A TW434227B (en) | 1994-08-03 | 1995-07-26 | Novel N-benzylindole and benzopyrazole derivatives with anti-asthmatic, anti-allergic, anti-inflammatory and immune modulating effect |
| IL11479595A IL114795A (en) | 1994-08-03 | 1995-08-01 | N-benzylindole-and benzopyrazole derivatives their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| EG64495A EG21559A (en) | 1994-08-03 | 1995-08-01 | Novel n-benzylindole and benzopyrazole derivatives with anti-asthmatic-ante-allergic anti-inflammatory and immunemodulating effect |
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