DE60313898T2 - Substituierte azabicyclo hexane derivate als muscarin rezeptor antagonisten - Google Patents
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Description
- Technisches Gebiet der Erfindung
- Die Erfindung betrifft allgemein Derivate substituierter Azabicyclohexane.
- Die erfindungsgemäßen Verbindungen können als Muscarinrezeptorantagonisten wirken und zur Behandlung verschiedener Erkrankungen des Atmungs-, Harn- und Magen-Darm-Systems angewendet werden, die durch Muscarinrezeptoren vermittelt werden.
- Die Erfindung bezieht sich auch auf ein Verfahren für die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen, von pharmazeutischen Zusammensetzungen mit den erfindungsgemäßen Verbindungen und auf die Verfahren zur Behandlung der durch Muscarinrezeptoren vermittelten Erkrankungen.
- Technischer Hintergrund der Erfindung
- Muscarinrezeptoren gehören zu den G-proteingekoppelten Rezeptoren (GPCRs), bestehen aus einer Familie von 5 Rezeptor-Subtypen (M1, M2, M3, M4 und M5) und werden durch den Neurotransmitter Acetylcholin aktiviert. Diese Rezeptoren sind auf zahlreichen Organen und Geweben weit verbreitet und für die Aufrechterhaltung der zentralen und peripheren cholinergen Neurotransmission wesentlich. Die regionale Verteilung dieser Rezeptor-Subtypen im Gehirn und anderen Organen wurde dokumentiert. Der M1-Subtyp ist z. B. hauptsächlich in Neuronengeweben wie im zerebralen Cortex oder den autonomen Ganglien lokalisiert, der M2-Subtyp ist vorwiegend im Herzen vorhanden, wo er die cholinerg induzierte Bradykardie vermittelt und der M3- Subtyp ist vorherrschend auf glatten Muskeln und Speicheldrüsen vorhanden (Nature, 323, p.411 (1986); Science, 237, p.527 (1987)).
- Eine Übersicht in Current Opinions in Chemical Biology, 3, p. 426 (1999), sowie in Trends in Pharmacological Sciences, 22, p. 409 (2001) von Eglen et. al. beschreibt die biologischen Möglichkeiten der Modulation von Muscarinrezeptor-Subtypen durch Liganden bei verschiedenen Krankheitszuständen wie Alzheimer-Krankheit, Schmerzen, Harnwegserkrankungen, chronisch-obstruktive Lungenkrankheit und dergleichen.
- Eine Übersicht von Felder et al. in J. Med. Chem. 43, p. 4333 (2000) beschreibt die therapeutischen Chancen für Muscarinrezeptoren im Zentralnervensystem und arbeitet Struktur und Funktion von Muscarinrezeptoren, ihre Pharmakologie und ihre therapeutischen Anwendungen heraus.
- Pharmakologische und medizinische Gesichtspunkte der Muscarinklasse der Acetylcholinagonisten und -antagonisten werden in einer Übersicht in Molecules, 6, p. 142 (2001) vorgestellt.
- Birdsall et. al. haben in Trends in Pharmacological Sciences, 22, p. 215 (2001) ebenfalls die jüngste Entwicklung zur Rolle verschiedener Muscarinrezeptor-Subtypen unter Verwendung verschiedener Muscarinrezeptoren von Knockout-Mäusen zusammengefaßt.
- Muscarinagonisten wie Muscarin und Pilocarpin und Antagonisten wie Atropin sind seit mehr als einem Jahrhundert bekannt. Bei der Entdeckung von Verbindungen, die für Rezeptor-Subtypen selektiv sind, gab es jedoch wenig Fortschritt, so daß es schwierig war, einzelnen Rezeptoren bestimmte Funktionen zuzuordnen. Obwohl klassische Muscarinantagonisten wie Atropin starke Bronchodilatatoren sind, ist ihre klinische Anwendbarkeit durch hohe Inzidenz von sowohl peripheren als auch zentralen abträglichen Wirkungen wie Tachykardie, verschwommenes Sehen, Mundtrockenheit, Verstopfung, Demenz usw. beschränkt. Die folgende Entwicklung der quaternären Atropinderivate, wie Ipratopiumbromid, werden besser als parenterale Optionen vertragen, aber die meisten davon sind wegen fehlender Selektivität für Muscarinrezeptor-Subtypen keine idealen anticholinergen Bronchodilatatoren. Die vorhandenen Verbindungen bieten nur begrenzte therapeutische Wirkung, weil ihre mangelnde Selektivität zu dosisbeschränkenden Nebenwirkungen wie Durst, Erbrechen, Mydriasis und mit dem Herzen zusammenhängenden, wie Tachykardie, führt, die durch den M2-Rezeptor vermittelt werden.
- Annual Review of Pharmacological Toxicol., 41, p. 691 (2001), beschreibt die Pharmakologie der Infektionen der unteren Harnwege. Obwohl Antimuscarin-Agenzien wie Oxybutynin und Tolterodin, die auf Muscarinrezeptoren nicht selektiv wirken, seit vielen Jahren zur Behandlung von Blasen-Hyperaktivität angewendet werden, war die klinische Wirksamkeit dieser Wirkstoffe wegen ihrer Nebenwirkungen wie Mundtrockenheit, verschwommenes Sehen und Verstopfung eingeschränkt. Tolterodin wird allgemein als besser verträglich als Oxybutynin angesehen (W. D. Steers et. al., in Curr. Opin. Invest. Drugs, 2, 268; C. R. Chapple et. al., in Urology, 55, 33; Steers WD, Barrot DM, Wein AJ, 1996, "Voiding dysfunction: Diagnosis classification and management. In: Adult and Pediatric Urology, Hrsg. JY Gillenwatter, JT Grayhack, SS Howards, JW Duckett, pp 1220–1325, St. Louis, MO; Mosby. 3rd edition).
- Trotz dieser Fortschritte bleibt ein Bedürfnis zur Entwicklung von neuen hoch selektiven Muscarinantagonisten, welche mit bestimmten Subtypen Wechselwirken, wodurch das Auftreten abträglicher Wirkungen vermieden wird.
- Verbindungen mit antagonistischer Wirkung gegenüber Muscarinrezeptoren wurden in den offengelegten
japanischen Patentanmeldungen 92921/1994 135958/1994 WO 93/16048 US 3,176,019 ,GB 940,540 EP 325571 WO 98/29402 EP 801067 EP 388054 WO 9109013 US 5,281,601 beschrieben. Auch beziehen sichUS 6,174,900 ,6,130,232 und5,948,792 ;WO 97/45414 WO 98/05641 WO 93/16018 WO 96/33973 - Ein Bericht in J. Med. Chem., 44:984 (2002), beschreibt Cyclohexylmethylpiperidinyltriphenylpropionamid-Derivate als selektive M3-Antagonisten, die von den anderen Rezeptor-Subtypen unterscheiden.
- Zusammenfassung der Erfindung
- Die vorliegende Erfindung stellt substituierte Azabicyclohexane als Muscarinrezeptorantagonisten, die als sichere und wirksame therapeutische oder prophylaktische Wirkstoffe für verschiedene Erkrankungen des Atmungs-, Harn-, und Magen-Darm-Systems brauchbar sind, und ein Verfahren für die Synthese dieser Verbindungen bereit.
- Die Erfindung stellt auch pharmazeutische Zusammensetzungen mit den Verbindungen bereit, die auch pharmazeutisch zulässige Träger, Hilfsstoffe oder Verdünnungsmittel enthalten können, und die für die Behandlung verschiedener Erkrankungen des Atmungs-, Harn- und Magen-Darm-Systems brauchbar sind.
- Die Erfindung umfasst auch die Enantiomere, Diastereomere, N-Oxide, Polymorphe, pharmazeutisch zulässigen Salze und pharmazeutisch zulässigen Solvate und Ester dieser Verbindungen mit dem gleichen Wirkungstyp.
- Ferner umfasst die Verbindung pharmazeutische Zusammensetzungen, welche die erfindungsgemäßen Verbindungen, ihre Ester, Enantiomere, Diastereomere, N-Oxide, Polymorphe oder pharmazeutisch zulässige Salze oder pharmazeutisch zulässige Solvate in Kombination mit einem pharmazeutisch zulässigen Träger und wahlweise eingeschlossenen Hilfsstoffen enthalten.
- Andere erfindungsgemäße Vorteile werden in der folgenden Beschreibung vorgestellt und teilweise auch aus der Beschreibung offensichtlich oder bei der Ausführung der Erfindung gefunden.
- Nach einer Ausbildung der vorliegenden Erfindung werden Verbindungen mit der Struktur der Formel Iund ihre pharmazeutisch zulässigen Salze, pharmazeutisch zulässigen Solvate, Ester, Enantiomere, Diastereomere, N-Oxide oder Polymorphe bereitgestellt, worin
Ar einen Aryl- oder einen Heteroarylring mit 1–2 Heteroatomen, die aus der aus Sauerstoff-, Schwefel- und Stickstoffatomen bestehenden Gruppe ausgewählt sind, darstellt, wobei der Aryl- oder Heteroarylring unsubstituiert oder mit einem bis drei unabhängig ausgewählten Substituenten Niedrig-(C1-C4)-Alkyl, Perhalo-Niedrig-(C1-C4)-Alkyl, Cyan, Hydroxy, Nitro, Halogen (z. B. F, Cl, Br, I), Niedrig-(C1-C4)-Alkoxy, Perhalo-Niedrig-(C1-C4)-Alkoxy, unsubstituiertes Amin, N-Niedrig-(C1-C4)-Alkylamino oder N-Niedrig-(C1-C4)-Alkylaminocarbonyl substituiert sein kann,
R1 Wasserstoff, Hydroxy, Hydroxymethyl, Amino, Alkoxy, Carbamoyl oder Halogen (z. B. Fluor, Chlor, Brom, Jod) darstellt,
R2 Wasserstoff, Alkyl, einen C3-C7-Cycloalkylring, einen C3-C7-Cycloalkenylring, einen Aryl- oder Heteroarylring mit 1–2 aus der aus Sauerstoff, Schwefel und Stickstoffatomen bestehenden Gruppe ausgewählten Heteroatomen, wobei der Aryl- oder Heteroarylring unsubstituiert oder mit einem bis drei unabhängig ausgewählten Substituenten Niedrig-(C1-C4)-Alkyl, Cyan, Hydroxy, Nitro, Niedrig-(C1-C4)-Alkoxycarbonyl, Halogen, Niedrig-(C1-C4)-Alkoxy, Perhalo-Niedrig-(C1-C4)-Alkoxy, unsubstituiertes Amin, N-Niedrig-(C1-C4)-Alkylamino, N-Niedrig-(C1-C4)-Alkylaminocarbonyl substituiert sein kann, darstellt,
W (CH2)p mit p gleich 0 oder 1 darstellt,
X Sauerstoff, Schwefel, -NR oder kein Atom darstellt, wobei R H oder Alkyl ist,
Y (CH2)q mit q gleich 0 oder 1 darstellt,
R3, R5 und R6 unabhängig voneinander aus H, C1-C4-Alkyl, COOH, CONH2, NH2, CH2NH2 ausgewählt sind und
R4 Wasserstoff, gesättigten oder ungesättigten aliphatischen C1-C15-Kohlenwasserstoff (geradkettig oder verzweigt), bei dem 1 bis 6 beliebige Wasserstoffatome durch eine aus Halogen, Arylalkyl, Arylalkenyl, Heteroarylalkyl oder Heteroalkylalkenyl, die 1–2 aus der aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel bestehenden Gruppe ausgewählte Heteroatome aufweisen, unabhängig ausgewählte Gruppe substituiert sein können, mit der Option, daß 1 bis 3 beliebige Wasserstoffatome dieser Arylalkyl-, Arylalkenyl-, Heteroarylalkyl- oder Heteroalkylalkenylgruppe durch Niedrig-(C1-C4)-Alkyl, Perhalo-Niedrig-(C1-C4)-alkyl, Cyan, Hydroxy, Nitro, Niedrig-(C1-C4)-Alkoxycarbonyl, Halogen, Niedrig-(C1-C4)-Alkoxy, Perhalo-Niedrig-(C1-C4)-Alkoxy, unsubstituiertes Amin, N-Niedrig-(C1-C4)-Alkylamino oder N-Niedrig-(C1-C4)-Alkylaminocarbonyl substituiert sein können, darstellt. - Nach einer zweiten Ausbildung der vorliegenden Erfindung wird die Verwendung der Verbindungen der Formel I bei der Herstellung von Arzneimitteln oder Zusammensetzungen zur Behandlung oder Verhinderung einer Erkrankung oder Störung des Atmungs-, Harn- oder Magen-Darm-Systems, wobei die Erkrankung oder Störung durch Muscarinrezeptoren vermittelt wird, bei einem an einer solchen Erkrankung oder Störung leidenden Tier oder Menschen bereitgestellt.
- Nach einer dritten Ausbildung der vorliegenden Erfindung wird die Verwendung der Verbindungen der Formel I bei der Herstellung von Arzneimitteln oder Zusammensetzungen zur Behandlung oder Vorbeugung bei einem Tier oder einem menschlichen Wesen bereitgestellt, das an einer Erkrankung oder Störung leidet, die mit Muscarinrezeptoren zusammenhängt, umfassend die Verabreichung einer wirksamen Menge der oben beschriebenen Muscarinrezeptorantagonist-Verbindung an einen dieses benötigenden Patienten.
- Nach einer vierten Ausbildung der vorliegenden Erfindung wird die Verwendung der Verbindung der Formel I zur Herstellung von Arzneimitteln oder Zusammensetzungen zur Behandlung oder Vorbeugung bei einem Tier oder einem menschlichen Wesen, das an einer Erkrankung oder Störung des Harnsystems, einschließlich von Harnstörungen wie Harninkontinenz, Symptom der unteren Harnwege (LUTS) usw.; des Atmungssystems, wie Bronchialasthma, chronisch obstruktive Lungenerkrankung (COPD), Lungenfibrose usw. und des Magen-Darm-Systems, wie Reizdarm, Fettsucht, Diabetes und Magen-Darm-Hyperkinese, mit oben beschriebenen Verbindungen bereitgestellt, wobei die Erkrankung oder Störung mit Muscarinrezeptoren verbunden ist, umfassend die Verabreichung einer wirksamen Menge der oben beschriebenen Verbindungen an einen diese benötigenden Patienten.
- Nach einer fünften Ausbildung der vorliegenden Erfindung wird ein Verfahren für die Herstellung der oben beschriebenen Verbindungen bereitgestellt.
- Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen eine auffallend starke Wirkung, die durch Rezeptorbindung in vitro und Funktionsassays bestimmt wurde. Einige der erfindungsgemäßen Verbindungen erwiesen sich als starke Muscarinrezeptorantagonisten mit hoher Affinität gegen M3-Rezeptoren. Daher stellt die vorliegende Erfindung pharmazeutische Zusammensetzungen für die Behandlung von Erkrankungen und Störungen bereit, die mit Muscarinrezeptoren zusammenhängen. Die hier beschriebenen Verbindungen und Zusammensetzungen können oral oder parenteral verabreicht werden.
- Eingehende Beschreibung der Erfindung
- Die hier beschriebenen Verbindungen können durch bekannte Methoden hergestellt werden, die dem durchschnittlichen präparativen organischen Chemiker geläufig sind. Ferner können die hier beschriebenen Verbindungen über die folgenden Reaktionsabfolgen hergestellt werden.
- Schema I
- Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I können durch die Reaktionsfolge hergestellt werden, wie sie im Schema I gezeigt ist. Die Herstellung umfasst die Kondensation einer Verbindung der Formel II in der Verbindung der Formel III, wobei
Ar einen Aryl- oder einen Heteroarylring mit 1–2 Heteroatomen, die aus der aus Sauerstoff-, Schwefel- und Stickstoffatomen bestehenden Gruppe ausgewählt sind, darstellt, wobei der Aryl- oder Heteroarylring unsubstituiert oder mit einem bis drei unabhängig ausgewählten Substituenten Niedrig-(C1-C4)-Alkyl, Perhalo-Niedrig-(C1-C4)-Alkyl, Cyan, Hydroxy, Nitro, Halogen (z. B. F, Cl, Br, I), Niedrig-(C1-C4)-Alkoxy, Perhalo-Niedrig-(C1-C4)-Alkoxy, unsubstituiertes Amin, N-Niedrig-(C1-C4)-Alkylamino oder N-Niedrig-(C1-C4)-Alkylaminocarbonyl substituiert sein kann,
R1 Wasserstoff, Hydroxy, Hydroxymethyl, Amino, Alkoxy, Carbamoyl oder Halogen (z. B. Fluor, Chlor, Brom, Jod) darstellt,
R2 Wasserstoff, Alkyl, einen C3-C7-Cycloalkylring, einen C3-C7-Cycloalkenylring, einen Aryl- oder Heteroarylring mit 1–2 aus der aus Sauerstoff, Schwefel und Stickstoffatomen bestehenden Gruppe ausgewählten Heteroatomen, wobei der Aryl- oder Heteroarylring unsubstituiert oder mit einem bis drei unabhängig ausgewählten Substituenten Niedrig-(C1-C4)-Alkyl, Cyan, Hydroxy, Nitro, Niedrig-(C1-C4)-Alkoxycarbonyl, Halogen, Niedrig-(C1-C4)-Alkoxy, Perhalo-Niedrig-(C1-C4)-Alkoxy, unsubstituiertes Amin, N-Niedrig-(C1-C4)-Alkylamino, N-Niedrig-(C1-C4)-Alkylaminocarbonyl substituiert sein kann, darstellt,
W (CH2)p mit p gleich 0 oder 1 darstellt,
X Sauerstoff, Schwefel, -NR oder kein Atom darstellt, wobei R
H oder Alkyl ist,
Y (CH2)q mit q gleich 0 oder 1 darstellt,
R3, R5 und R6 unabhängig voneinander aus H, C1-C4-Alkyl, COOH, CONH2, NH2, CH2NH2 ausgewählt sind und
R4 Wasserstoff, gesättigten oder ungesättigten aliphatischen C1-C15-Kohlenwasserstoff (geradkettig oder verzweigt), bei dem 1 bis 6 beliebige Wasserstoffatome durch eine aus Halogen, Arylalkyl, Arylalkenyl, Heteroarylalkyl oder Heteroalkylalkenyl, die 1–2 aus der aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel bestehenden Gruppe ausgewählte Heteroatome aufweisen, unabhängig ausgewählte Gruppe substituiert sein können, mit der Option, daß 1 bis 3 beliebige Wasserstoffatome dieser Arylalkyl-, Arylalkenyl-, Heteroarylalkyl- oder Heteroalkylalkenylgruppe durch Niedrig-(C1-C4)-Alkyl, Perhalo-Niedrig-(C1-C4)-alkyl, Cyan, Hydroxy, Nitro, Niedrig-(C1-C4)-Alkoxycarbonyl, Halogen, Niedrig-(C1-C4)-Alkoxy, Perhalo-Niedrig-(C1-C4)-Alkoxy, unsubstituiertes Amin, N-Niedrig-(C1-C4)-Alkylamino oder N-Niedrig-(C1-C4)-Alkylaminocarbonyl substituiert sein können, darstellt, und
P eine beliebige Gruppe ist, die in Gegenwart eines Kondensationsmittels zum Schutz einer Aminogruppe verwendet werden kann, z.B. Benzyl, t-Butoxycarbonyl, um eine geschützte Verbindung der Formel IV zu ergeben, die bei Abspaltung der Schutzgruppe durch Reaktion mit einem spaltenden Reagenz in einem organischen Lösungsmittel eine ungeschützte Verbindung der Formel V ergibt, die schließlich am Stickstoff mit einem geeigneten alkylierenden oder benzylierenden Reagenz L-R4 alky liert oder benzyliert wird und Verbindungen der Formel I ergibt, wobei L eine beliebige abspaltende Gruppe und R4 wie oben definiert ist. - Die Reaktion der Verbindung der Formel II mit einer Verbindung der Formel III zur Erzeugung von Verbindungen der Formel IV kann in Gegenwart eines Kondensationsmittels, z.B. 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimid-hydrochlorid (EDC) und 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en (DBU) durchgeführt werden.
- Die Reaktion der Verbindung der Formel II mit einer Verbindung der Formel III zur Erzeugung von Verbindungen der Formel IV kann in einem geeigneten Lösungsmittel, zum Beispiel N.N-Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Toluol und Xylol bei einer Temperatur im Bereich von etwa 0° bis etwa 140°C ausgeführt werden.
- Die Abspaltung der Schutzgruppe von der Verbindung der Formel IV zur Erzeugung von Verbindungen der Formel V kann mit einem abspaltenden Reagenz, z.B. Palladium oder Aktivkohle, Trifluoressigsäure (TFA) und Salzsäure, ausgeführt werden.
- Die Abspaltung der Schutzgruppe von der Verbindung der Formel IV zur Erzeugung von Verbindungen der Formel V kann in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, zum Beispiel Methanol, Ethanol, Tetrahydrofuran und Acetonitril, bei einer geeigneten Temperatur im Bereich von etwa 10° bis etwa 50°C ausgeführt werden.
- Die N-Alkylierung oder -Benzylierung der Verbindung der Formel V zur Erzeugung von Verbindungen der Formel I kann mit einem geeigneten alkylierenden oder benzylierenden Reagenz, L-R4, erfolgen, wobei L eine beliebige im Stand der Technik be kannte abspaltende Gruppe ist, beispielsweise die O-Mesityl oder O-Tosylgruppe.
- Die N-Alkylierung oder -Benzylierung der Verbindung der Formel V zur Erzeugung von Verbindungen der Formel I kann in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, wie N,N-Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Tetrahydrofuran und Acetonitril bei einer geeigneten Temperatur im Bereich von etwa 25°C bis etwa 100°C ausgeführt werden.
- Das oben angegebenen Schema, in dem spezifische Basen, Kondensationsmittel, Schutzgruppen, abspaltende Reagenzien, N-alkylierende/benzylierende Reagenzien, Lösungsmittel, Katalysatoren usw. erwähnt werden, ist so zu verstehen, dass andere dem Fachmann bekannte Basen, Kondensationsmittels, Schutzgruppen, abspaltende Gruppen, N-alkylierende/benzylierende Reagenzien, Lösungsmittel, Katalysatoren usw. verwendet werden können. Gleichermaßen können Zeitdauer und Temperatur der Reaktion nach Wunsch angepasst werden.
- Geeignete Salze der durch Formel I dargestellten Verbindungen wurden hergestellt, um die Verbindung in wässrigem Medium zur biologischen Prüfung zu solubilisieren. Beispiele solcher Salze sind pharmakologisch zulässige Salze wie Salze anorganischer Säuren (z.B. Hydrochlorid, Hydrobromid, Sulfat, Nitrat und Phosphat), Salze organischer Säuren (z.B. Acetat, Tartrat, Citrat, Fumarat, Maleat, Toluolsulfonat und Methansulfonat). Wenn in der Formel I als Substituent eine Carboxylgruppe enthalten ist, kann sie als Alkalimetallsalz (z.B. Natrium, Kalium, Kalzium, Magnesium und dergleichen) vorliegen. Diese Salze können nach üblichen Verfahren im Stand der Technik hergestellt werden, wie die Behandlung der Verbindung mit äquivalenten Mengen einer anorganischen oder organischen Säure oder Base in einem geeigneten Lösungsmittel.
- Eine beispielhafte Liste spezieller Verbindungen, die nach dem Schema I hergestellt werden können und auch in Tab. 1 erscheinen, umfasst
Verbind. Nummer chemischer Name 1 (1α,5α)-[3-Benzyl-3-azabicyclo[3.1.0]-hex-1-(methyl)-yl]-2-hydroxy-2,2diphenylcarbonsäureester 2 (1α,5α)-[3-Benzyl-3-azabicyclo[3.1.0]-hex-1-(methyl)-yl]-2-hydroxy-2-cyclohexyl-2-phenylcarbonsäureester 3 (1α,5α)-[3-Benzyl-3-azabicyclo[3.1.0]-hex-1-(methyl)-yl]-2-hydroxy-2-cyclopentyl-2-phenylcarbonsäureester 4 (1α,5α)-[3-Benzyl-3-azabicyclo[3.1.0]-hex-1-yl]-2-hydroxymethyl-2-phenylacetamid 5 (1α,5α)-[3-Benzyl-3-azabicyclo[3.1.0]-hex-1-yl]-2-hydroxy-2,2-diphenylacetamid 6 (1α,5α)-[3-(2-methyl-2-pentenyl)-3-azabicyclo[3.1.0]-hex-1-(methyl)-yl]-2-hydroxy-2-cyclohexyl-2-phenylcarbonsäureester 7 (1α,5α)-[3-(3,4-methylenedioxyphen)ethyl-3-azabicyclo[3.1.0]-hex-1-(methyl)-yl]-2hydroxy-2-cyclohexyl-2-phenylcarbonsäureester. - Tabelle 1
- Einzelheiten der Versuche
- Verschiedene Lösungsmittel, wie Azeton, Methanol, Pyridin, Ether, Tetrahydrofuran, Tetrachlormethan wurden unter Verwendung verschiedener Trocknungsmittel nach Verfahren, die in der Literatur gut bekannt sind, getrocknet. IR-Spektren wurden in Nujol oder als reine Dünnschicht mit einem Perkin-Elmer Paragon-Gerät aufgenommen, Kernresonanzspektren (NMR) wurden auf einem Varian XL-300 MHz-Gerät mit Tetramethylsilan als interner Standard aufgenommen.
- Beispiel 1
- Herstellung von (1α,5α)-(3-Benzyl-3-azabicyclo[3.1.0]-hex-1-(methyl)-yl]-2-hydroxy-2,2diphenylcarbonsäureester (Verbindung 1)
- Stufe a: Herstellung von 3-Benzyl-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-carbonsäureethylester
- Zu einer Suspension von 3-Benzyl-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-carbonsäure (8,5 g, 0,0390 mol) (hergestellt wie in
EP 413455 A2
IR: 1721,4 cm–1
1HNMR (CDCl3): 7,20–7,29 (m, 5H), 4,0 (q, J = 7,12, 2H), 3,61 (s, 2H), 3,04 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 2,92 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 2,70 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 2,42 (m, 1H), 1,90 (m, 1H), 1,46 (m, 1H), 1,29 (m, 1H), 1,20–1,28 (t, J = 7,1 Hz, 3H) - Stufe b: Herstellung von 3-Benzyl-1-hydroxymethyl-3-azabicyclo[3.1.0]hexan
- Eine Lösung von 3-Benzyl-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-carbonsäureethylester (2,5 g, 0,0108 mol) in Tetrahydrofuran (20 ml) wurde zu einer Suspension von Lithiumaluminiumhydrid (0,966 g, 0,026 mol) in Tetrahydrofuran (50 ml) zugefügt. Das resultierende Gemisch wurde am Rückfluss 2 h erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde mit gesättigter wässriger NH4Cl (1 ml) vorsichtig gestoppt, mit Ethylacetat (50 ml) behandelt und 1 h gerührt. Die Lösung wurde filtriert und die Entfernung des Lösungsmittels aus dem Filtrat ergab das oben genannte Rohprodukt, welches durch Säulenchromatographie (100–200 mesh, Silicagel) gereinigt wurde, wobei die Verbindung mit 15% Ethylacetat in Hexan eluiert wurde und das reine Produkt als farblose Öl ergab.
1HNMR (CDCl3): 7,21–7,31 (brs, 5H), 3,66–3,74 (m, 2H), 3,60 (s, 2H), 3,00 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 2,92 (d, J = 8,4 Hz, 1H)) 2,40 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 1,22–1,27 (m, 2H), 1,10–1,11 (m, 1H), 0,43–0,47 (m, 1H). - Stufe c: Herstellung von 3-Benzyl-1-methansulfonyl-3-azabicyclo[3.1.0]hexan
- Zu einer Lösung von 3-Benzyl-1-hydroxymethyl-3-azabicyclo[3.1.0]hexan in Ethylacetat wurden Triethylamin (2,15 g, 0,02125 mol) und Methansulfonylchlorid (1,947 g, 0,017 mol) zugefügt. Das Gemisch wurde bei 0°C 1 h gerührt. Die Reaktion wurde durch Zugabe von gesättigtem NaHCO3 gestoppt. Die abgetrennte organische Schicht wurde mit Wasser, Sole gewaschen, getrocknet und eingedampft und ergab das Rohprodukt, welches so für die weitere Reaktion verwendet wurde.
- Stufe d: Herstellung von (1α,5α)-[3-Benzyl-3-azabicyclo[3.1.0]-hex-1-(methyl)-yl]-2-hydroxy-2,2-diphenylcarbonsäureester
- Eine Diphenylglykolsäure (im Handel erhältlich) (0,389 g, 0,0017 mol), 3-Benzyl-1-methansulfonyl-3-azabicyclo[3.1.0]hexan (0,40 g, 0,0014 mol) und 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en (0,323 g, 0,00213 mol) in Toluol (50 ml) wurde 2 h am Rückfluss gekocht. Die Lösung wurde auf Raumtemperatur gekühlt. Die Lösung wurde in einem Rotationsverdampfer getrocknet. Das erhaltene Öl wurde durch Säulenchromatographie (100–200 mesh, Silicagel) gereinigt, wobei die Verbindung mit 5% Ethylacetat in Hexan eluiert wurde. Man erhielt das reine Produkt als weißen Feststoff.
Schmelzpunkt: 65,2 °C
IR: 1707,4 cm–1
1HNMR: 7,19–7,49 (m, 15H), 4,42 (s, 2H), 3,42 (d, J = 9 Hz, 2H), 2,77–2,87 (dd, 9 Hz, 2H), 2,22 (m, 1H), 2,10 (d, J = 9 Hz, 1H), 1,22–1,26 (m, 1H), 1,11–1,12 (m, 1H), 0,45–0,49 (m, 1H), - Beispiel 2
- Herstellung von (1α,5α)-[3-Benzyl-3-azabicyclo[3.1.0]-hex-1-(methyl)-yl]-2-hydroxy-2-cyclohexyl-2-phenylcarbonsäureester (Verbindung 2)
- Eine Lösung von 2-Cyclohexyl-2-hydroxy-2-phenylessigsäure (hergestellt wie in J.Amer.Soc. 75, 2654, 1953, beschrieben) (0,398 g, 0,0017 mol), 3-Benzyl-1- methansulfonyl-5-azabicyclo[3.1.0]hexan (0,40 g, 0,0014 mol) und 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en (0,323 g, 0,002 mol) wurde 1 h am Rückfluss gekocht. Die Lösung wurde auf Raumtemperatur gekühlt und das Lösemittel abgezogen, wobei das Rohprodukt erhalten wurde, welches durch Säulenchromatographie (100–200 mesh, Silicagel) weiter gereinigt wurde. Die Verbindung wurde mit 5% Ethylacetat in Hexan eluiert und ergab das gewünschte Produkt.
IR: 1721,0 cm–1
1HNMR: 7,64–7,68 (m, 2H), 7,26–7,38 (m, 8H), 4,26 (s, 2H), 3,73 (bs, 1H), 3,56–3,73 (m, 2H), 2,90–2,95 (m, 2H), 2,25–2,30 (m, 3H), 1,13–1,4 (m, 12H), 0,25 (m, 1H). - Beispiel 3
- Herstellung von (1α,5α)-[3-Benzyl-3-azabicyclo[3.1.0]-hex-1-(methyl)-yl]-2-hydroxy-2-cyclopentyl-2phenylcarbonsäureester (Verbindung 3)
- Eine Lösung von 2-Cyclopentyl-2-hydroxy-2-phenylessigsäure (hergestellt wie in J.Amer.Soc. 75, 2654, 1953, beschrieben) (375 mg, 0,0017 mol), 3-Benzyl-1-methansulfonyl-3-azabicyclo[3.1.0]hexan (400 mg, 0,00142 mol) und 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en (323 mg, 0,00213 mol) in Toluol (50 ml) wurde 2 h am Rückfluss gekocht. Die Lösung wurde auf Raumtemperatur gekühlt und das Lösemittel abgezogen, wobei man das Rohprodukt erhielt. Dieses wurde durch Säulenchromatographie (100–200 mesh, Silicagel) weiter gereinigt, wobei die Verbindung mit 5% Ethylacetat in Hexan eluiert wurde, um das gewünschte Produkt zu erhalten.
IR: 1720,3 cm–1
1HNMR: (CDCl3): 7,17–7,66 (m, 10H), 4,21 (s, 2H), 3,75 (bs, 1H), 3,53 (s, 2H), 2,86–2,91 (m, 2H), 2,21–2,27 (m, 2H), 1,31–1,38 (m, 8H), 1,12–1,15 (m, 2H), 0,25 (m, 1H). - Beispiel 4
- Herstellung von (1α,5α)-[3-Benzyl-3-azabicyclo[3.1.0]-hex-1-yl]-2-hydroxymethyl-2-phenylacetamid (Verbindung 4)
- Zu einer gekühlten Lösung von 3-Hydroxy-2-phenylpropionsäure (353 mg, 0,0021 mol, im Handel erhältlich) und 1-Amino-3-benzyl-3-azabicyclo[3.1.0]hexan (400 mg, 0,00212 mol, hergestellt wie in
EP 413455 A2
IR: 1657,9 cm–1
1HNMR: (CDCl3): 7,20–7,52 (m, 10H), 5,9 (s, 1H), 4,07–4,10 (m, 2H), 3,60–3,62 (bs, 2H), 3,02–3,07 (m, 1H), 2,89–2,90 (m, 1H), 2,65–2,86 (m, 1H), 2,49–2,52 (m, 1H), 1,51 (bs, 2H), 1,3–1,5 (bs, 1H), 0,63–0,66 (bs, 1H). - Beispiel 5
- Herstellung von (1α,5α)-(3-Benzyl-3-azabicyclo[3.1.0]-hex-1-yl]-2-hydroxy-2,2-diphenylacetamid (Verbindung 5)
- Zu einer gekühlten Lösung von Diphenylglykolsäure (269,5 mg, 0,001 mol) und 1-Amino-3-benzyl-3-azabicyclo[3.1.0]hexan (222 mg, 0,0011 mol, hergestellt wie in
EP 413455 A2
Schmelzpunkt: 137,5–138,6 °C.
IR (DCM): 1662,6 cm–1
1HNMR: (CDCl3): 7,24–7,34 (m, 15H), 6,67 (s, 1H), 3,82 (bs, 1H); 3,66 (s, 2H), 3,0 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 2,87 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 2,66–2,70 (m, 1H), 2,54 (d, J = 8 Hz, 1H), 1,56–1,58 (m, 1H), 1,37–1,40 (m, 1H), 0,67–0,72 (m, 1H) - Beispiel 6
- Herstellung von (1α,5α)-[3-(2-methyl-2-pentenyl)-3-azabicyclo[3.1.0]-hex-1-(methyl)-yl]-2-hydroxy-2cyclohexyl-2-phenylcarbonsäureester (Verbindung 6)
- Stufe a: Herstellung von (1α,5α)-[3-Azabicyclo[3.1.0]-hex-1-(methyl)-yl]-2-hydroxy-2-cyclohexyl-2-phenylcarbonsäureester
- Eine Lösung der Verbindung Nr. 2 (2,25 g, 0,005 mol) in Methanol wurde in eine Parr-Flasche gegeben. Dazu wurden 10% Pd auf C (trocken) zugesetzt. Die Lösung wurde in einem Parr-Hydriergerät 4 h bei einem Druck von 60 psi (414 kPa) der Hydrierung unterworfen. Danach wurde das Reaktionsgemisch filtriert. Das Filtrat wurde eingeengt und ergab das gewünschte Produkt als eine weißliche halbfeste Masse.
1HNMR: (CDCl3): 7,62–7,65 (m, 2H), 7,20–7,36 (m, 3H), 4,25–4,37 (m, 2H), 2,88–3,46 (m, 4H), 2,26 (bs, 1H), 1,18–1,84 (m, 13H), 0,6–0,72 (m, 1H),
IR (DCM): 1661 cm–1 - Stufe b: (1α,5α)-[3-(2-methyl-2-pentenyl)-3-azabicyclo[3.1.0]-hex-1-(methyl)-yl]-2-hydroxy-2cyclohexyl-2-phenylcarbonsäureester
- Zu einer Lösung von 3-Azabicyclo[3.1.0]hexan-1-methylen-2-hydroxy-2-cyclohexyl-2-phenylcarbonsäureester (250 mg, 0,000760 mol), 5-Brom-2-methyl-2-penten (148,6 mg, 0,000911 mol) wurden Kaliumcarbonat (210,0 mg, 0,0015 mol) und Kaliumiodid (252 mg, 0,0015 mol) zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 12 h am Rückfluss gekocht. Nach Erreichen der Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch filtriert und das Filtrat eingeengt. Der Rückstand wurde in Ethylacetat aufgenommen und mit Wasser gewaschen. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Na2SO4 getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Die rohe Verbindung wurde durch Säulenchromatographie gereinigt (100–200 mesh, Silicagel), wobei die Verbindung mit 15% Ethylacetat in Hexan eluiert wurde und das gewünschte Produkt ergab.
IR: 1722,9 cm–1
1HNMR: (CDCl3): 7,63–7,66 (m, 2H), 7,26–7,36 (m, 3H), 5,05–5,098 (bm, 1H), 4,24 (s, 2H), 3,71 (s, 1H), 2,95–3,02 (m, 2H), 2,26–2,37 (m, 2H), 2,19–2,24 (m, 2H), 1,79 (m, 2H), 0,75–1,32 (m, 19H), 0,512 (m, 1H). - Beispiel 7
- Herstellung von (1α,5α)-[3-(3,4-methylenedioxyphen)ethyl-3-azabicyclo[3.1.0]-hex-1-(methyl)-yl]-2hydroxy-2-cyclohexyl-2-phenylcarbonsäureester (Verbindung 7)
- Zu einer Lösung von 3-Azabicyclo[3.1.0]hex-1-(methyl)-yl-2-hydroxy-2-cyclohexyl-2-phenylcarbonsäureester (250 mg, 0,0007 mol) und 3,4-Methylendioxyphenethylbromid (207,8 mg, 0,00091 mol) in Acetonitril wurden Kaliumcarbonat (210 mg, 0,0051 mol) und Kaliumiodid (252,0 mg, 0,0051 mol) zugefügt. Das Reaktionsgemisch wurde 12 h am Rückfluss gekocht. Nach Erreichen der Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch filtriert und das Filtrat eingeengt. Der Rückstand wurde in Ethylacetat aufgenommen und mit Wasser und Sole gewaschen. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Na2SO4 getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingeengt. Das Rohprodukt wurde durch Säulenchromatographie (100–200 mesh, Silicagel) gereinigt, wobei die Verbindung mit 15% Ethylacetat in Hexan eluiert wurde und das gewünschte Produkt ergab.
IR: 1722,4 cm–1
1HNMR (CDCl3): 7,66–7,64 (m, 2H), 7,24–7,37 (m, 3H), 6,60–6,74 (m, 3H), 5,92 (s, 2H), 4,25 (s, 2H), 3,03 (bs, 1H), 2,97–3,03 (m, 2H), 2,53–2,59 (m, 4H), 2,20–2,26 (m, 2H), 1,04–1,32 (m, 13H), 0,52 (m, 1H). - Biologische Aktivität
- Radioliganden-Bindungs-Assay:
- Die Affinität der Testverbindungen für die Subtypen M2 und M3 des Muscarinrezeptors wurde durch Bindungsstudien mit [3H]-N-Methylscopolamin an Rattenherzen bzw. -submandibulardrüsen bestimmt, wie von Moriya et al., (Life Sci. 1999, 64(25):2351–2358) beschrieben, mit geringfügigen Änderungen.
- Präparation der Membran:
- Submandibulardrüsen und Herz wurden unmittelbar nach der Tötung isoliert und in einen eiskalten Homogenisierungspuffer (HEPES 20 mmol/l, 10 mmol/l, pH 7,4) eingebracht. Die Gewebe wurden in 10 Volumteilen Homogenisierungspuffer homogenisiert und das Homogenisat wurde durch zwei Schichten feuchter Gaze filtriert und das Filtrat bei 500 g 10 min zentrifugiert. Der Überstand wurde danach bei 40 000 g 20 min zentrifugiert. Das so erhaltene Pellet wurde im gleichen Volumen Messpuffer (HEPES 20 mmol/l, EDTA 5 mmol/l, pH 7,4) suspendiert und bis zur Messung bei –70°C gelagert.
- Liganden-Bindungsassay:
- Die Verbindungen wurden in DSMO gelöst und verdünnt. Die Membran-Homogenisate (150–250 μg Protein) wurden in 250 μl Messpuffer (HEPES 20 mmol/l, pH 7,4) 3 h bei 24 bis 25°C inkubiert. Die nicht spezifische Bindung wurde in Gegenwart von 1 μmol/l Atropin bestimmt. Die Inkubation wurde durch Vakuumfiltration auf GF/B-Faserfiltern (Wallac) abgebrochen. Die Filter wurden dann mit eiskaltem 50 mmol/l Tris-Puffer (pH 7,4) gewaschen. Die Filtermatten wurden getrocknet und die auf den Filtern zurückgehaltene Radioaktivität gezählt. IC50 & Kd wurden durch Anwendung des nichtlinearen Kurvenanpassungsprogramms unter Anwendung der G Pad Prism-Software bestimmt. Der Wert der Inhibierungskonstante Ki wurde aus Kompetitvbindungsstudien unter Anwendung der Gleichung von Cheng und Prusoff (Biochem Pharmacol, 1973, 22: 3099–3108) berechnet, Ki = IC50/(1 + L/Kd), wobei L die Konzentration des in dem speziellen Versuch verwendeten [3H]NMS ist. pKi = –lg Ki.
- Funktionsversuche mit isolierter Rattenblase:
- Versuchstechnik:
- Die Versuchstiere wurden durch eine Überdosis Urethan getötet und die gesamte Blase wurde rasch isoliert und entfernt und in eiskalten Tyrode-Puffer mit folgender Zusammensetzung (mmol/l) eingebracht: NaCl 137, KCl 2,7, CaCl2 1,8, MgCl2 0,1, NaHCO3 11,9, NaH2PO4 0,4, Glucose 5,55, und fortlaufend mit 95% O2 und 5% CO2 begast.
- Die Blase wurde in längliche Streifen (3 mm breit und 5–6 mm lang) geschnitten und bei 30°C in 10 ml Organbad befestigt, wobei ein Ende an der Grundplatte des Gewebehalters und das andere Ende über einen Kraft-Weg-Aufnehmer mit einem Schreiber verbunden war. Jedes Gewebe wurde bei einer konstanten Grundspannung von 2 g gehalten, und man ließ es 1 h äquilibrieren, wobei das PSS alle 15 min gewechselt wurde. Am Ende dieser Periode wurde die Stabilisierung der Gewebekontraktionsreaktion mit 1 μmol/l Carbachol 2–3 mal nacheinander geprüft. Danach wurde eine kumulative Reaktionskurve auf die Konzentration von Carbachol (10–9 mol/l bis 3 × 10–5 mol/l) aufgenommen. Nach mehrmaligem Waschen, wenn die Grundlinie erreicht worden war, wurde die kumulative Konzentrations-Reaktionskurve in Gegenwart von NCE (Zusatz von NCE 20 min vor dem zweiten CRC) aufgenommen.
- Die Kontraktionsergebnisse wurden als Prozent des Emax des Vergleichs ausgedrückt. ED50-Werte wurden durch Anpassen einer nicht linearen Regressionskurve (Graph Pad Prism) berechnet. Die pKB-Werte wurden mit der Formel pKB = –lg[(molare Konzentration des Antagonisten/(Dosisverhältnis – 1))] berechnet, wobei Dosisverhältnis = ED50 mit Antagonist/ED50 ohne Antagonist. Die Ergebnisse der in vitro Versuche sind in Tabelle II aufgeführt. IN VITRO-VERSUCH Tabelle II
Verbindung Nummer pKi Rezeptorbindungsassay pKB Funktionsassay M2 M3 1 7,71 7,95 7,69 ± 0,15 2 8,2 8,54 7,74 ± 0,001 3 8,34 8,54 7,51 ± 0,33 4 4,8 5,1 – 5 6,75 6,96 – 6 9,16 8,74 – 7 8,96 8,62 – Tolteridin 8,68 8,47 8,86 ± 0,12
Claims (17)
- Verbindungen mit der Struktur der Formel Iund ihre pharmazeutisch zulässigen Salze, pharmazeutisch zulässigen Solvate, Ester, Enantiomere, Diastereomere, N-Oxide oder Polymorphe, worin Ar einen Aryl- oder einen Heteroarylring mit 1–2 Heteroatomen, die aus der aus Sauerstoff-, Schwefel- und Stickstoffatomen bestehenden Gruppe ausgewählt sind, darstellt, wobei der Aryl- oder Heteroarylring unsubstituiert oder mit einem bis drei unabhängig ausgewählten Substituenten C1-C4-Alkyl, Perhalo-(C1-C4)-Alkyl, Cyan, Hydroxy, Nitro, Halogen (z. B. F, Cl, Br, I), C1-C4-Alkoxy, Perhalo-(C1-C4)-Alkoxy, unsubstituiertes Amin, N-(C1-C4)-Alkylamino oder N-(C1-C4)-Alkylaminocarbonyl substituiert sein kann, R1 Wasserstoff, Hydroxy, Hydroxymethyl, Amino, Alkoxy, Carbamoyl oder Halogen (z. B. Fluor, Chlor, Brom, Jod) darstellt, R2 Wasserstoff, Alkyl, einen C3-C7-Cycloalkylring, einen C3-C7-Cycloalkenylring, einen Aryl- oder Heteroarylring mit 1–2 aus der aus Sauerstoff, Schwefel und Stickstoffatomen bestehenden Gruppe ausgewählten Heteroatomen, wo bei der Aryl- oder Heteroarylring unsubstituiert oder mit einem bis drei unabhängig ausgewählten Substituenten C1-C4-Alkyl, Cyan, Hydroxy, Nitro, C1-C4-Alkoxycarbonyl, Halogen, C1-C4-Alkoxy, Perhalo-(C1-C4)-Alkoxy, unsubstituiertes Amin, N-(C1-C4)-Alkylamino, N-(C1-C4)-Alkylaminocarbonyl substituiert sein kann, darstellt, W (CH2)p mit p gleich 0 oder 1 darstellt, X Sauerstoff, Schwefel, -NR oder kein Atom darstellt, wobei R H oder Alkyl ist, Y (CH2)q mit q gleich 0 oder 1 darstellt, R3, R5 und R6 unabhängig voneinander aus H, C1-C4-Alkyl, COOH, CONH2, NH2, CH2NH2 ausgewählt sind und R4 Wasserstoff, gesättigten oder ungesättigten aliphatischen C1-C15-Kohlenwasserstoff (geradkettig oder verzweigt), bei dem 1 bis 6 beliebige Wasserstoffatome durch eine aus Halogen, Arylalkyl, Arylalkenyl, Heteroarylalkyl oder Heteroalkylalkenyl, die 1–2 aus der aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel bestehenden Gruppe ausgewählte Heteroatome aufweisen, unabhängig ausgewählte Gruppe substituiert sein können, mit der Option, daß 1 bis 3 beliebige Wasserstoffatome dieser Arylalkyl-, Arylalkenyl-, Heteroarylalkyl- oder Heteroalkylalkenylgruppe durch C1-C4-Alkyl, Perhalo-(C1-C4)-alkyl, Cyan, Hydroxy, Nitro, C1-C4-Alkoxycarbonyl, Halogen, C1-C4-Alkoxy, Perhalo-(C1-C4)-Alkoxy, unsubstituiertes Amin, N-(C1-C4)-Alkylamino oder N-(C1-C4)-Alkylaminocarbonyl substituiert sein können.
- Verbindung, ausgewählt aus der aus (1α,5α)-[3-Benzyl-3-azabicyclo[3.1.0]-hex-1-(methyl)-yl]-2-hydroxy-2,2diphenylcarbonsäureester (Verbindung 1) (1α,5α)-[3-Benzyl-3-azabicyclo[3.1.0]-hex-1-(methyl)-yl]-2-hydroxy-2-cyclohexyl-2-phenylcarbonsäureester (Verbindung 2) (1α,5α)-[3-Benzyl-3-azabicyclo[3.1.0]-hex-1-(methyl)-yl]-2-hydroxy-2-cyclopentyl-2phenylcarbonsäureester (Verbindung 3) (1α,5α)-[3-Benzyl-3-azabicyclo[3.1.0]-hex-1-yl]-2-hydroxymethyl-2-phenylacetamid (Verbindung 4) (1α,5α)-[3-Benzyl-3-azabicyclo[3.1.0]-hex-1-yl]-2-hydroxy-2,2-diphenylacetamid (Verbindung 5) (1α,5α)-[3-(2-methyl-2-pentenyl)-3-azabicyclo[3.1.0]-hex-1-(methyl)-yl]-2-hydroxy-2cyclohexyl-2-phenylcarbonsäureester (Verbindung 6) (1α,5α)-[3-(3,4-methylenedioxyphen)ethyl-3-azabicyclo[3.1.0]-hex-1-(methyl)-yl]-2hydroxy-2-cyclohexyl-2-phenylcarbonsäureester (Verbindung 7) bestehenden Gruppe.
- Pharmazeutische Zusammensetzung mit einer therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, ggf. zusammen mit pharmazeutisch zulässigen Trägern, Hilfsstoffen oder Verdünnern.
- Verwendung der Verbindungen nach Anspruch 1 oder 2 bei der Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung oder Verhinderung einer Erkrankung oder Störung des Atmungs-, Harn- oder Magen-Darm-Systems, wobei die Erkrankung oder Störung durch Muscarinrezeptoren vermittelt wird, bei einem Tier oder beim Menschen.
- Verwendung der Verbindungen nach Anspruch 1 oder 2 bei der Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung oder Verhinderung von Harninkontinenz, Syndrom der unteren Harnwege (LUTS), Bronchialasthma, chronisch obstruktiven Lungenerkrankungen (COPD), Lungenfibrose, Reizkolon, Obesitas, Diabetes oder gastrointestinaler Hyperkinese.
- Verwendung der Verbindungen nach Anspruch 1 oder 2 bei der Herstellung von pharmazeutischen Zusammensetzungen zur Behandlung oder Verhinderung einer Erkrankung oder Störung des Atmungs-, Harn- oder Magen-Darm-Systems, wobei die Erkrankung oder Störung durch Muscarinrezeptoren vermittelt wird, bei einem Tier oder beim Menschen.
- Verwendung der Verbindungen nach Anspruch 1 oder 2 bei der Herstellung von pharmazeutischen Zusammensetzungen zur Behandlung oder Verhinderung von Harninkontinenz, Syndrom der unteren Harnwege (LUTS), Bronchialasthma, chronisch obstruktive Lungenerkrankungen (COPD), Lungenfibrose, Reizkolon, Obesitas, Diabetes und gastrointestinaler Hyperkinese.
- Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel Iund ihrer pharmazeutisch zulässigen Salze, pharmazeutisch zulässigen Solvate, Ester, Enantiomere, Diastereomere, N-Oxide oder Polymorphe, worin Ar einen Aryl- oder einen Heteroarylring mit 1–2 Heteroatomen darstellt, die aus der aus Sauerstoff-, Schwefel- und Stickstoffatomen bestehenden Gruppe ausgewählt sind, wobei der Aryl- oder Heteroarylring unsubstituiert oder mit einem bis drei unabhängig aus C1-C4-Alkyl, Perhalo-(C1-C4)-Alkyl, Cyan, Hydroxy, Nitro, Halogen (z. B. F, Cl, Br, I), C1-C4-Alkoxy, Perhalo-(C1-C4)-Alkoxy, unsubstituiertes Amin, N-(C1-C4)-Alkylamino oder N-(C1-C4)-Alkylaminocarbonyl ausgewählten Substituenten substituiert sein kann, R1 Wasserstoff, Hydroxy, Hydroxymethyl, Amino, Alkoxy, Carbamoyl oder Halogen (z. B. Fluor, Chlor, Brom, Jod) darstellt, R2 Wasserstoff, Alkyl, einen C3-C7-Cycloalkylring, einen C3-C7-Cycloalkenylring, einen Aryl- oder Heteroarylring mit 1–2 aus der aus Sauerstoff, Schwefel und Stickstoffatomen bestehenden Gruppe ausgewählten Heteroatomen, wobei der Aryl- oder Heteroarylring unsubstituiert oder mit einem bis drei unabhängig aus C1-C4-Alkyl, Cyan, Hydroxy, Nitro, C1-C4-Alkoxycarbonyl, Halogen, C1-C4-Alkoxy, Perhalo-(C1-C4)-Alkoxy, unsubstituiertes Amin, N-(C1-C4)-Alkylamino, N-(C1-C4)-Alkylaminocarbonyl ausgewählten Substituenten substituiert sein kann, W (CH2)p mit p gleich 0 oder 1 darstellt, X Sauerstoff, Schwefel, -NR oder kein Atom darstellt, wobei R H oder Alkyl ist, Y (CH2)q mit q gleich 0 oder 1 darstellt, R3, R5 und R6 unabhängig voneinander aus H, C1-C4-Alkyl, COOH, CONH2, NH2, CH2NH2 ausgewählt sind und R4 Wasserstoff, gesättigten oder ungesättigten aliphatischen C1-C15-Kohlenwasserstoff (geradkettig oder verzweigt), bei dem 1 bis 6 beliebige Wasserstoffatome durch eine aus Halogen, Arylalkyl, Arylalkenyl, Heteroarylalkyl oder Heteroalkylalkenyl, die 1–2 aus der aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel bestehenden Gruppe ausgewählte Heteroatome aufweisen, unabhängig ausgewählte Gruppe substituiert sein können, mit der Option, daß 1 bis 3 beliebige Wasserstoffatome dieser Arylalkyl-, Arylalkenyl-, Heteroarylalkyl- oder Heteroalkylalkenylgruppe durch C1-C4-Alkyl, Perhalo-(C1-C4)-alkyl, Cyan, Hydroxy, Nitro, C1-C4-Alkoxycarbonyl, Halogen, C1-C4-Alkoxy, Perhalo-(C1-C4)-Alkoxy, unsubstituiertes Amin, N-(C1-C4)-Alkylamino oder N-(C1-C4)-Alkylaminocarbonyl substituiert sein können, umfassend (a) Umsetzen einer Verbindung der Formel II mit einer Verbindung der Formel IIIin Gegenwart eines Kondensationsmittels zur Bildung einer Verbindung der Formel IV,(b) Abspalten der Schutzgruppe aus der Verbindung der Formel IV mit einem schutzgruppenabspaltenden Mittel zur Bildung einer Verbindung der Formel V und(c) N-Alkylierung oder -Benzylierung der Verbindung der Formel V mit einer Verbindung der Formel LR4, wobei L eine abspaltende Gruppe ist, zur Bildung von Verbindungen der Formel I.
- Verfahren nach Anspruch 8, wobei P aus der aus Benzyl- und t-Butyloxycarbonylgruppen bestehenden Gruppe ausgewählt ist.
- Verfahren nach Anspruch 8, wobei die Umsetzung einer Verbindung der Formel III mit einer Verbindung der Formel II zur Bildung einer Verbindung der Formel IV in Gegenwart eines Kondensationsmittels ausgeführt wird, das aus der aus 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimidhydrochlorid (EDC) und 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en (DBU) bestehenden Gruppe ausgewählt ist.
- Verfahren nach Anspruch 8, wobei die Umsetzung einer Verbindung der Formel III mit einer Verbindung der Formel II zur Bildung einer Verbindung der Formel IV in einem geeigneten Lösungsmittel ausgeführt wird, das aus der aus N,N-Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Toluol und Xylol bestehenden Gruppe ausgewählt ist.
- Verfahren nach Anspruch 8, wobei die Umsetzung einer Verbindung der Formel III mit einer Verbindung der Formel II bei einer Temperatur im Bereich von etwa 0 °C bis etwa 140 °C ausgeführt wird.
- Verfahren nach Anspruch 8, wobei das Abspalten der Schutzgruppe aus einer Verbindung der Formel IV zur Bildung einer Verbindung der Formel V mit einem schutzgruppenabspaltenden Mittel ausgeführt wird, das aus der aus Palladium auf Kohle, Trifluoressigsäure (TFA) und Salzsäure bestehenden Gruppe ausgewählt ist.
- Verfahren nach Anspruch 8, wobei das Abspalten der Schutzgruppe aus einer Verbindung der Formel IV zur Bildung einer Verbindung der Formel V in einem geeigneten Lösungsmittel ausgeführt wird, das aus der aus Methanol, Ethanol, Tetrahydrofuran und Acetonitril bestehenden Gruppe ausgewählt ist.
- Verfahren nach Anspruch 8, wobei die N-Alkylierung oder Benzylierung einer Verbindung der Formel V zur Bildung einer Verbindung der Formel I mit einem geeigneten Alkylierungs- oder Benzylierungsreagenz L-R4 durchgeführt wird, wobei L eine beliebige abspaltende Gruppe und R4 wie oben definiert ist.
- Verfahren nach Anspruch 15, wobei die abspaltende Gruppe L aus der aus Halogen, o-Mesyl- und o-Tosylgruppen bestehenden Gruppe ausgewählt ist.
- Verfahren nach Anspruch 15, wobei die N-Alkylierung oder Benzylierung einer Verbindung der Formel V zur Bildung einer Verbindung der Formel I in einem geeigneten organischen Lösungsmittel ausgeführt wird, das aus der aus N,N-Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Tetrahydrofuran und Acetonitril bestehenden Gruppe ausgewählt ist.
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