DE19511916A1 - New N-benzylindole and benzopyrazole derivatives with anti-asthmatic, anti-allergic, anti-inflammatory and immunomodulating effects - Google Patents
New N-benzylindole and benzopyrazole derivatives with anti-asthmatic, anti-allergic, anti-inflammatory and immunomodulating effectsInfo
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-
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- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
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- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
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- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
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- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
Description
Indolderivate finden vielfältige Verwendung als synthetische Bauelemente zur Arzneimittelsynthese, beispielsweise besitzen die Arzneimittel Indometacin und Acemetacin ein N-substituiertes Indol-Gerüst.Indole derivatives are used in a variety of ways synthetic components for drug synthesis, for example, the drugs have indomethacin and Acemetacin is an N-substituted indole scaffold.
Indometacin ist der Prototyp von Verbindungen mit vorwiegend antiphlogistischer und antirheumatischer Wirkung.Indomethacin is the prototype of compounds with mainly anti-inflammatory and anti-rheumatic Effect.
Als Indazol-Derivat ist die antiinflammatorisch wirkende Substanz Bendazac zu nennen, die Synthese der Substanz mit dem IUPAC-Namen [(1-Benzyl-1H-indazol-3-yl)oxy]essigsäure ist in der US-PS 3 470 194 beschrieben.As an indazole derivative, it is anti-inflammatory To name substance Bendazac, the synthesis of the substance with the IUPAC name [(1-benzyl-1H-indazol-3-yl) oxy] acetic acid is described in U.S. Patent 3,470,194.
DE-OS 42 25 756 und EP 392 317 beschreiben Benzimidazole, die Angiotensin-Antagonisten darstellen, insbesondere Angiotensin-II Antagonisten.DE-OS 42 25 756 and EP 392 317 describe benzimidazoles, which are angiotensin antagonists, in particular Angiotensin II antagonists.
DE-OS 27 31 674 beschreibt 1,3-Benzothiolane und deren pharmazeutischen verwertbare Salze.DE-OS 27 31 674 describes 1,3-benzothiolanes and their pharmaceutical salts.
Colantti (Chim. Ther 6(5), 367-79) beschreiben Indol- Derivate, die coccidiostatische Eigenschaften haben.Colantti (Chim. Ther 6 (5), 367-79) describe indole Derivatives that have coccidiostatic properties.
Clark et al (J. Med. Chem, 36 (18), 264-57) beschreiben durch Chinuklidyl-Reste und Derivate am Säureamidstickstoff substituierte 1H-Indol-3-carboxamide. Diese Verbindungen sind 5HT₃-Antagonisten und zum Beispiel als Antimetika verwendbar. Clark et al (J. Med. Chem, 36 (18), 264-57) by quinuclidyl residues and derivatives on acid amide nitrogen substituted 1H-indole-3-carboxamides. These connections are 5HT₃ antagonists and, for example, as antimetics usable.
EP 490 263 beschreibt N-Methyl-Indolderivate als 5-HT- Antagonisten.EP 490 263 describes N-methyl indole derivatives as 5-HT Antagonists.
EP 485 962 beschreibt N-Methyl-Indolderivate als S₃- Rezeptorantagonisten.EP 485 962 describes N-methyl indole derivatives as S₃- Receptor antagonists.
WO 88/5432 beschreibt N-alkylsubstituierte 3-Indol- Carbonsäurederivate als Diuretika und herzkreislaufaktive Substanzen.WO 88/5432 describes N-alkyl-substituted 3-indole Carboxylic acid derivatives as diuretics and cardiovascular active Substances.
WO 93/2062 beschreibt ebenfalls N-alkylsubstituierte 3- Indol-Carbonsäureamide, deren Amidstickstoff durch Heterocyclen, wie beispielsweise den Tetrazolring und den substituierten Tetrazolring, substituiert ist.WO 93/2062 also describes N-alkyl-substituted 3- Indole carboxamides, whose amide nitrogen through Heterocycles such as the tetrazole ring and the substituted tetrazole ring.
EP 580 502 beschreibt 3-(Hydroxybenzylidenyl)-indolin-2-on- Derivate mit antiinflammatorischer, analgetischer, antiateriosklerotischer, antiasthmatischer Wirkung. Die Verbindungen, die als E/Z-Isomerengemisch vorliegen können, hemmen die LTB₄-Synthese.EP 580 502 describes 3- (hydroxybenzylidenyl) indolin-2-one Derivatives with anti-inflammatory, analgesic, antiateriosclerotic, antiasthmatic effect. The Compounds that can exist as an E / Z isomer mixture inhibit LTB₄ synthesis.
Die Verbindungen tragen am Indol-Stickstoff verschiedene Substituenten, am 2-Kohlenstoffatom des Indolrings steht eine Keto- oder eine Thioketogruppe. The compounds carry various types of indole nitrogen Substituents, is on the 2-carbon atom of the indole ring a keto or a thioketo group.
Aufgabe der Erfindung ist es, neue Verbindungen zur Verfügung zu stellen, die antiasthmatische, antiallergische, entzündungshemmende und immunmodulierende Wirkung haben, weiterhin werden Verfahren zur Herstellung der Verbindungen und aus den Verbindungen erhältliche Arzneimittel beschrieben.The object of the invention is to create new compounds To make available the anti-asthmatic, anti-allergic, anti-inflammatory and immunomodulating Have an effect, manufacturing processes continue of the connections and those obtainable from the connections Drugs described.
Der Gegenstand der Erfindung umfaßt daher Verbindungen der allgemeinen Formeln 1 und 3,The object of the invention therefore includes compounds of general formulas 1 and 3,
mit folgenden Bedeutungen:
R₁ = C₁-C₆-Alkyl, wobei die Alkylgruppe geradkettig oder
verzweigt sein kann, wie beispielsweise Methyl, Ethyl,
Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, C₃-C₇-
Cycloalkyl, wie beispielsweise Cyclopropyl, Cyclobutyl,
Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl,
C₁-C₆-Alkoxy; Aryl, beispielsweise Phenyl, Naphthyl,
Heteroaryl, beispielsweise 2-, 3- und 4-Pyridil, 2- und
8-Chinolyl, 2-Thiophenyl, 1-, 3- und 8-Isochinolyl, wobei
Aryl ein- oder mehrmals durch Halogen, beispielsweise
Fluor, Chlor, Brom und Jod, durch C₁-C₆-Alkylgruppen,
beispielsweise Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl,
Isobutyl, tert-Butyl, Pentyl, Hexyl, durch C₁-C₆-
Alkoxygruppen, durch Hydroxygruppen, durch
Thiolgruppen, durch C₁-C₆-Thioethergruppen, durch C₁-C₆-
Alkanoylgruppen, durch Benzylgruppen, wobei der
aromatische Rest der Benzylgruppe einmal oder mehrfach
durch Alkyl substituiert sein kann, wobei die
Alkylgruppe geradkettig oder verzweigt sein kann, wie
beispielsweise Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl,
Isobutyl, tert-Butyl, Pentyl, Hexyl, C₃-C₇-Cycloalkyl,
wie beispielsweise Cyclopropyl, Cyclobutyl,
Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, durch CN, -COOH
und Ester, durch eine oder mehrere
Trifluormethylgruppen, durch eine oder mehrere
Nitrogruppen, durch Nitrogruppen, durch eine oder
mehrere Aminogruppen der allgemeinen Formel - NAB,
wobei A und B gleich oder verschieden sein können und
C₁-C₆-Alkylgruppen sein können, wobei die Alkylgruppe
geradkettig oder verzweigt sein kann, wie
beispielsweise Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl,
Isobutyl, tert-Butyl, Pentyl, Hexyl, C₃-C₇-Cycloalkyl,
wie beispielsweise Cyclopropyl, Cyclobutyl,
Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, C₁-C₆-
Alkanoylamino, und die Säureadditionsalze
hiervon, substituiert sein können,
R₁ kann weiterhin Aroyl bedeuten, mit Aryl in den oben
angeführten Bedeutungen,
R₁ kann weiterhin die Chinolylmethylgruppe, die
Picolylgruppe und die am Aromaten substituierte
Benzylgruppe bedeuten, wobei die folgenden
Substituenten ein- oder mehrfach an Aromaten gebunden
sein können: Alkylgruppen, wie beispielsweise die
Methylgruppe, Ethylgruppe, Propylgruppe,
Isopropylgruppe und die Butylgruppe und ihre Isomere,
Halogene, beispielsweise Fluor, Chlor oder Brom,
Carboxylgruppen, veresterte Carboxylgruppen,
Trifluormethylgruppen, Trichlormethylgruppen,
Hydroylgruppen, Methoxygruppen und Ethoxygruppen.
with the following meanings:
R₁ = C₁-C₆-alkyl, where the alkyl group can be straight-chain or branched, such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tert-butyl, C₃-C₇-cycloalkyl, such as cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl , Cycloheptyl,
C₁-C₆ alkoxy; Aryl, for example phenyl, naphthyl, heteroaryl, for example 2-, 3- and 4-pyridil, 2- and 8-quinolyl, 2-thiophenyl, 1-, 3- and 8-isoquinolyl, where aryl is substituted one or more times by halogen, e.g. fluorine, chlorine, bromine and iodine, through C₁-C₆ alkyl groups, e.g. methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tert-butyl, pentyl, hexyl, through C₁-C₆ alkoxy groups, through hydroxyl groups, through thiol groups, by C₁-C₆ thioether groups, by C₁-C₆ alkanoyl groups, by benzyl groups, where the aromatic radical of the benzyl group can be substituted one or more times by alkyl, where the alkyl group can be straight-chain or branched, such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl , Butyl, isobutyl, tert-butyl, pentyl, hexyl, C₃-C₇-cycloalkyl, such as cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, by CN, -COOH and ester, by one or more trifluoromethyl groups, by one or more nitro groups , by Nitro groups, by one or more amino groups of the general formula - NAB, where A and B can be the same or different and can be C₁-C₆ alkyl groups, where the alkyl group can be straight-chain or branched, such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, Butyl, isobutyl, tert-butyl, pentyl, hexyl, C₃-C₇-cycloalkyl, such as, for example, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, C₁-C₆-alkanoylamino, and the acid addition salts thereof, can be substituted,
R₁ can furthermore mean aroyl, with aryl in the meanings given above,
R₁ can also mean the quinolylmethyl group, the picolyl group and the benzyl group substituted on the aromatic, where the following substituents can be bonded to aromatics one or more times: alkyl groups, such as the methyl group, ethyl group, propyl group, isopropyl group and the butyl group and their isomers, halogens , for example fluorine, chlorine or bromine, carboxyl groups, esterified carboxyl groups, trifluoromethyl groups, trichloromethyl groups, hydroyl groups, methoxy groups and ethoxy groups.
R₂ und R₃ können gleich oder verschieden sein und
Wasserstoff, C₁-C₆-Alkyl, geradkettig oder verzweigt,
wie beispielsweise Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl,
Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, Pentyl, Hexyl, C₃-C₇-
Cycloalkyl, wie beispielsweise Cyclopropyl, Cyclobutyl,
Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, bedeuten, weiter
können R₂ und R₃ die Nitrogruppe, die Aminogruppe, die
wie vorstehend beschrieben substituiert sein kann, die
Methoxygruppe und Carbaminsäureester, die mit dem N-
Atom an Aromaten gebunden sind, bedeuten.
R₄ = Wasserstoff, C₁-C₆-Alkyl, wobei die Alkylgruppe
geradkettig oder verzweigt sein kann, wie
beispielsweise Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl,
Isobutyl, tert-Butyl, Pentyl, Hexyl, C₃-C₇-Cycloalkyl,
wie beispielsweise Cyclopropyl, Cyclobutyl,
Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl bedeuten,
n = 1 - 6
m = 0 oder 1
o = 1 - 4
R₅ kann N-(C₁-C₆)alkyl-2-pyrrolidinyl oder den RestR₂ and R₃ can be the same or different and are hydrogen, C₁-C₆-alkyl, straight-chain or branched, such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tert-butyl, pentyl, hexyl, C₃-C₇-cycloalkyl, such as for example cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, mean further R₂ and R₃ can be the nitro group, the amino group, which can be substituted as described above, the methoxy group and carbamic acid esters which are bonded to aromatics with the N atom.
R₄ = hydrogen, C₁-C₆-alkyl, where the alkyl group can be straight-chain or branched, such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tert-butyl, pentyl, hexyl, C₃-C₇-cycloalkyl, such as cyclopropyl , Cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl,
n = 1-6
m = 0 or 1
o = 1 - 4
R₅ can be N- (C₁-C₆) alkyl-2-pyrrolidinyl or the rest
bedeuten, wobei R₆ und R₇ gleich
oder verschieden sein können und entweder H oder das
Pyridin-Gerüst bedeuten, wobei das Pyridin wahlweise an
den 2-, 3- und 4-Ringkohlenstoff-Atomen gebunden und mit
den Resten R₈ und R₉ substituiert sein kann, die gleich
oder verschieden sein können und als Reste R₈ und R₉
die Bedeutung Alkyl, wobei die Alkylgruppe geradkettig
oder verzweigt sein kann, wie beispielsweise Methyl,
Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tert-Butyl,
C₃-C₇-Cycloalkyl, wie beispielsweise Cyclopropyl,
Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl haben
können, weiter C₁-C₆-Alkoxy, NO₂, NH₂ und
Ethoxycarbonylamino haben kann.
mean, where R₆ and R₇ are the same
or can be different and represent either H or the pyridine skeleton, the pyridine optionally being bonded to the 2-, 3- and 4-ring carbon atoms and being substituted by the radicals R₈ and R₉, which can be the same or different and as radicals R₈ and R₉ the meaning alkyl, where the alkyl group can be straight-chain or branched, such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tert-butyl, C₃-C₇-cycloalkyl, such as cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, May have cyclohexyl, cycloheptyl, may further have C₁-C₆ alkoxy, NO₂, NH₂ and ethoxycarbonylamino.
Ferner können R₆ und R₇ zusammen mit dem N-Atom, an das sie gebunden sind, ein Piperazin-Gerüst der Formel 2Furthermore, R₆ and R₇ together with the N atom can be attached to the they are bound, a piperazine skeleton of formula 2
bilden, wobei R₁₀ die Gruppen Alkyl, wobei die
Alkylgruppe geradkettig oder verzweigt sein kann, wie
beispielsweise Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl,
Isobutyl, tert-Butyl, C₃-C₇-Cycloalkyl, wie
beispielsweise Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl,
Cyclohexyl, Cycloheptyl, bedeuten kann und Phenyl, das
mit Alkyl, Aloxy, Halogen, beispielsweise Fluor, Chlor,
Brom und Jod, der Benzylhydryl- und der bis-p-F-
Benzhydryl-Gruppe substituiert sein kann, bedeuten
kann.
R₅ kann ferner einen 3- beziehungsweise 4-Piperidyl-Ring
darstellen, wobei das N-Atom des Piperidinrests jeweils
mit H, Alkyl, wobei die Alkylgruppe geradkettig oder
verzweigt sein kann, wie beispielsweise Methyl, Ethyl,
Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, C₃-C₇-
Cycloalkyl, wie beispielsweise Cyclopropyl, Cyclobutyl,
Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, bedeuten kann,
ferner Aralkyl, Phenyl oder dem mit den Gruppen NH₂,
NO₂, OCH₃ und NHCOOEt substituierten Pyridin-Ring
verbunden sein kann.
R₅ bedeutet weiterhin den 3- beziehungsweise 4-
Tetrahydropyridinyl-Ring, dessen N-Atome durch H, Alkyl,
wobei die Alkylgruppe geradkettig oder verzweigt sein
kann, wie beispielsweise Methyl, Ethyl, Propyl,
Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tert.-Butyl, C₃-C₇-
Cycloalkyl, wie beispielsweise Cyclopropyl, Cyclobutyl,
Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, und Aryalkyl
substituiert ist.
R₁₀ kann die gleiche Bedeutung wie R₁ haben
R₁₁ und R₁₂ können gleich oder verschieden sein und
unabhängig voneinander alle Kohlenstoffpositionen am
nichtaromatisierten Heterocyclus einnehmen und haben
die oben für R₁ angegebene Bedeutung.
W kann -CH = oder -N = bedeuten,
Y kann O oder S
bedeuten oder eine Einfachbindung darstellen,
dergestalt, daß der Heterocyclus direkt mit der Gruppeform, wherein R₁₀ the groups alkyl, the alkyl group may be straight-chain or branched, such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tert-butyl, C₃-C₇-cycloalkyl, such as cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl , Cycloheptyl, and phenyl, which can be substituted with alkyl, aloxy, halogen, for example fluorine, chlorine, bromine and iodine, the benzylhydryl and the bis-pF-benzhydryl group.
R₅ can furthermore represent a 3- or 4-piperidyl ring, the N atom of the piperidine residue in each case having H, alkyl, the alkyl group being straight-chain or branched, such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tert-Butyl, C₃-C₇- cycloalkyl, such as cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, may also mean aralkyl, phenyl or the pyridine ring substituted with the groups NH₂, NO₂, OCH₃ and NHCOOEt may be connected.
R₅ furthermore means the 3- or 4-tetrahydropyridinyl ring, the N atoms of which are H, alkyl, where the alkyl group can be straight-chain or branched, such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tert-butyl, C₃-C₇- cycloalkyl, such as cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, and aryalkyl is substituted.
R₁₀ can have the same meaning as R₁
R₁₁ and R₁₂ may be the same or different and independently of one another occupy all carbon positions on the non-aromatized heterocycle and have the meaning given above for R₁.
W can mean -CH = or -N =,
Y can be O or S or represent a single bond such that the heterocycle is directly with the group
verbunden ist;
X kann -CH = oder -N =
bedeuten, weiter kann X, wenn Y für eine Einfachbindung
steht, dergestalt, daß der Heterocyclus direkt mit der
Gruppeconnected is;
X can mean -CH = or -N =, furthermore, if Y stands for a single bond, X can be such that the heterocycle directly with the group
verbunden ist;
eine c=-Gruppe bedeuten, wobei eine Einfachbindung
von der Gruppe c=, die in der Formel 1 durch ein
Wasserstoffatom abgesättigt ist, nun über eine
Methylengruppe an das Stickstoffatom der Gruppe NR₆R₇
von R₅ gebunden ist, und wobei weiter gilt, daß für den
Fall, daß R₆ und R₇ gleich Wasserstoff sind, dieser
Wasserstoff ersetzt wird.
Z kann O oder S
oder zwei Wasserstoffatome bedeuten.connected is;
a c = group, a single bond from the group c =, which is saturated in the formula 1 by a hydrogen atom, is now bonded via a methylene group to the nitrogen atom of the group NR₆R₇ of R₅, and further applies that for the In case that R₇ and R₇ are hydrogen, this hydrogen is replaced.
Z can mean O or S or two hydrogen atoms.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch als Säure additionssalze vorliegen, beispielsweise als Salze von Mineralsäuren, wie beispielsweise Salzsäure, Schwefelsäure, Phosporsäure, Salze von organischen Säuren, wie beispielsweise Essigsäure, Milchsäure, Malonsäure, Maleinsäure, Furmarsäure, Glucuronsäure, Zitronensäure, Gluconsäure, Embonsäure. The compounds of the invention can also be used as an acid addition salts are present, for example as salts of Mineral acids, such as hydrochloric acid, sulfuric acid, Phosphoric acid, salts of organic acids, such as for example acetic acid, lactic acid, malonic acid, Maleic acid, fumaric acid, glucuronic acid, citric acid, Gluconic acid, embonic acid.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen eine gute Wirkung
in den pharmakologischen Modellen zur Histaminfreisetzung
gemäß der folgenden Vorschrift:
Inhibition der allergisch induzierten Histamin-Freisetzung
in-vitro (CHIR)
Die im folgenden beschriebene Methode wurde in Anlehnung an
Jasani & Stanworth, 1979, J. Immunol. Meth. 30, 55
durchgeführt.The compounds according to the invention show a good activity in the pharmacological models for histamine release according to the following specification:
Inhibition of Allergic Induced Histamine Release in Vitro (CHIR)
The method described below was based on Jasani & Stanworth, 1979, J. Immunol. Meth. 30, 55 performed.
Sprague-Dawley-Ratten wurden gegen Hühnereiweiß (HEW) durch
subcutane Injektion von 30 mg HEW zusammen mit abgetöteten
Bordetella pertussis Bakterien als Adjuvanz sensibilisiert.
Vier Wochen später wurden aus diesen Tieren die Mastzellen
der Peritoneal- und Pleurohöhle isoliert. Die Zellen wurden
gewaschen, in Tris-Gel CM (der Tris-Gel-CM-Puffer hat
folgende Zusammensetzung:
Tris 25 mmol/l
NaCl 120 mmol/l
CaCl₂ 0,5 mmol/Cl
Gelatine 0,01% (Gew.-%)
Der Rest ist Wasser, der pH-Wert der Lösung beträgt 7,6)
Puffer resuspendiert und mit den Prüfsubstanzen für 15
Minuten bei 37°C vorinkubiert. Anschließend werden die
Zellen bei 37°C durch Zugabe des Antigens HEW stimuliert,
Histamin freizusetzen. Nach 30 Minuten wurden die Zellen
abzentrifugiert und im Zellüberstand wurde das freigesetzte
Histamin mittels einer fluorometrischen Methode (Shore et
al. 1959, J. Pharamcol. Exp. Ther. 127, 182) bestimmt.
Sprague-Dawley rats were sensitized to chicken egg white (HEW) by subcutaneous injection of 30 mg HEW together with killed Bordetella pertussis bacteria as adjuvant. Four weeks later, the mast cells of the peritoneal and pleural cavity were isolated from these animals. The cells were washed in Tris-Gel CM (the Tris-Gel-CM buffer has the following composition:
Tris 25 mmol / l
NaCl 120 mmol / l
CaCl₂ 0.5 mmol / Cl
Gelatin 0.01% (% by weight)
The rest is water, the pH of the solution is 7.6) buffer resuspended and pre-incubated with the test substances for 15 minutes at 37 ° C. The cells are then stimulated at 37 ° C. by adding the antigen HEW to release histamine. After 30 minutes, the cells were centrifuged off and the released histamine was determined in the cell supernatant using a fluorometric method (Shore et al. 1959, J. Pharamcol. Exp. Ther. 127, 182).
Weiter zeigen die Verbindungen Wirksamkeiten in der
Inhibition der anti-CD3 induzierten Interleukin-4 und
Interleukin-5-Freisetzung gemäß der folgenden
Vorschrift:
Inhibition der anti-CD3 induzierten Interleukin
(IL)-4 (CIL4TC)- bzw. IL-5-Freisetzung (CIL5TC) in-vitro.The compounds furthermore show activities in the inhibition of anti-CD3-induced interleukin-4 and interleukin-5 release according to the following protocol:
Inhibition of anti-CD3-induced interleukin (IL) -4 (CIL4TC) or IL-5 release (CIL5TC) in vitro.
Die im folgenden beschriebene Methode wurde in Anlehnung an Munoz et al. 1990, J. Immunol. 144, 964 durchgeführt. Als IL-4/IL-5 produzierende Zellen wurden murine T- Helferzellen (D10.G4) eingesetzt. Diese Zellen wurden mit den Prüfsubstanzen für 30 Minuten bei 37°C vorinkubiert.The method described below was based on Munoz et al. 1990, J. Immunol. 144, 964. Murine T- were used as cells producing IL-4 / IL-5. Helper cells (D10.G4) used. These cells were created with pre-incubated the test substances for 30 minutes at 37 ° C.
Anschließend wurden die Zellen bei 37°C durch Zugabe eines monoklonalen Antikörpers gegen die T-Zellrezeptor-Domäne CD3 (anti-CD3) stimuliert, Interleukine zu produzieren. Nach 16 Stunden wurden die Zellen abzentrifugiert und im Zellüberstand wurden die freigesetzten Interleukine mit ELISAs für murines IL-4 bzw. IL-5 quanitifziert. The cells were then at 37 ° C by adding a monoclonal antibody against the T cell receptor domain CD3 (anti-CD3) stimulates to produce interleukins. After 16 hours, the cells were centrifuged and in the The interleukins released were also used as cell supernatants ELISAs for murine IL-4 and IL-5 quantified.
Die Verbindungen mit der allgemeinen Formel 1, bei der hier gilt:The compounds with the general formula 1 in which here applies:
W = -CH =
X = -CH =
Y = Einfachbindung
Z = 2H
sind gemäß den folgenden Syntheseschemata erhältlich.W = -CH =
X = -CH =
Y = single bond
Z = 2H
are available according to the following synthesis schemes.
Gemäß dem vorstehenden Schema I wurde neben der 3- Aminopyridin-Verbindung auch die 4-Aminopyridinverbindung gemäß Beispiel 1 erhalten.According to scheme I above, in addition to the 3- Aminopyridine compound also the 4-aminopyridine compound obtained according to Example 1.
In einem Dreihalskolben gibt man unter N₂-Atmosphäre 100 ml
Dimethylsulfoxyd (DMSO), fügt unter lebhaftem Rühren 2,1 g
Natriumhydrid (Mineralölsuspension) zu und versetzt
tropfenweise mit einer Lösung von 5 g (17,8 mMol) Indol-3-
essigsäure in 50 ml DMSO. Unter weiterem Rühren werden 2,58 g
(35,6 mMol) 4-Fluorbenzylchlorid zugegeben. Nach 12
Stunden bei 25°C gibt man das Reaktionsgemisch auf 300 ml
Wasser und extrahiert mit Ether. Die organische Phase wird
getrocknet und das Lösungsmittel eingedampft. Der Rückstand
wird durch Säulenchromatographie an Kieselgel gereinigt.
Elutionsmittel: Methylenchlorid/Petrolether (80 : 20).
Ausbeute: 78% d. Theorie
In a three-necked flask, 100 ml of dimethyl sulfoxide (DMSO) are added under an N₂ atmosphere, 2.1 g of sodium hydride (mineral oil suspension) are added with vigorous stirring, and a solution of 5 g (17.8 mmol) of indole-3-acetic acid is added dropwise 50 ml DMSO. With further stirring, 2.58 g (35.6 mmol) of 4-fluorobenzyl chloride are added. After 12 hours at 25 ° C., the reaction mixture is poured into 300 ml of water and extracted with ether. The organic phase is dried and the solvent is evaporated. The residue is purified by column chromatography on silica gel. Eluent: methylene chloride / petroleum ether (80:20).
Yield: 78% of theory theory
8,7 g (22,2 mMol) [1-(4-Fluorbenzyl)indol-3-yl]essigsäure-
(4-fluorbenzyl)ester werden in 50 ml Ethanol gelöst. Man
fügt 110 mml 1N Natronlauge zu und erhitzt 1 Stunde am
Rückfluß. Nach Abkühlung wird die wäßrige Phase mit Ether
gewaschen, mit konzentrierter Salzsäure angesäuert und der
ausgefallene Niederschlag filtriert.
Ausbeute: 6 g8.7 g (22.2 mmol) of [1- (4-fluorobenzyl) indol-3-yl] acetic acid (4-fluorobenzyl) ester are dissolved in 50 ml of ethanol. 110 ml of 1N sodium hydroxide solution are added and the mixture is heated under reflux for 1 hour. After cooling, the aqueous phase is washed with ether, acidified with concentrated hydrochloric acid and the precipitate which has separated out is filtered.
Yield: 6 g
3,5 g (12,3 mMol) [1-(4-Fluorbenzyl)indol-3-yl]essigsäure
werden in 100 ml wasserfreiem Tetrahydrofluran gelöst. Man
fügt 2,54 g (12,3 mMol) Dicyclohexylcarbodiimid und 1,16 g
(12,3 mMol) 4-Aminopyridin zu. Nach 24-stündigem Rühren bei
0°C wird der gebildete Dicyclohexylwasserstoff abgetrennt.
Nach Einmengen des Lösungsmittels reinigt man den Rückstand
durch Säulenchromatographie an Kieselgel. Elutionsmittel:
Methylenchlorid/Ethanol: 95 : 5 (V/V).
Ausbeute: 65% d. Theorie
Schmelzpunkt: 55-60°C3.5 g (12.3 mmol) of [1- (4-fluorobenzyl) indol-3-yl] acetic acid are dissolved in 100 ml of anhydrous tetrahydroflurane. 2.54 g (12.3 mmol) of dicyclohexylcarbodiimide and 1.16 g (12.3 mmol) of 4-aminopyridine are added. After stirring at 0 ° C. for 24 hours, the dicyclohexyl hydrogen formed is separated off. After the solvent has been added, the residue is purified by column chromatography on silica gel. Eluent: methylene chloride / ethanol: 95: 5 (v / v).
Yield: 65% of theory theory
Melting point: 55-60 ° C
Elementaranalyse:
ber. C 73,52; H 5,05; N 11,69;
gef. C 72,18; H 4,85; N 11,25.
Elemental analysis:
calcd. C 73.52; H 5.05; N 11.69;
found C 72.18; H 4.85; N 11.25.
Die Verbindung N-(Pyridin-4-yl)-2-(1-benzylindol-3-
yl)ethylamin-maleat, (D-22685) wurde nach der obigen
Vorschrift hergestellt.
Schmelzpunkt: 140°C (aus Ethylacetat)The compound N- (pyridin-4-yl) -2- (1-benzylindol-3-yl) ethylamine maleate, (D-22685) was prepared according to the above procedure.
Melting point: 140 ° C (from ethyl acetate)
Die Verbindung N-(Pyridin-3-yl)-3-(1-p-fluorbenzylindol-3-
yl)propylamin-maleat (D-22686) wurde nach obiger Vorschrift
hergestellt.
Schmelzpunkt: 136°C (aus Ethylacetat)
Ausbeute: 82%The compound N- (pyridin-3-yl) -3- (1-p-fluorobenzylindol-3-yl) propylamine maleate (D-22686) was prepared according to the above procedure.
Melting point: 136 ° C (from ethyl acetate)
Yield: 82%
Die Verbindung N-(Pyridin-4-yl)-3-(1-p-fluorbenzylindol-3-
yl)-propylamin (D-22698) wurde nach obiger Vorschrift
hergestellt.
Schmelzpunkt: 126°C-128°C (aus Diisopropylether)
Ausbeute: 86%The compound N- (pyridin-4-yl) -3- (1-p-fluorobenzylindol-3-yl) propylamine (D-22698) was prepared according to the above procedure.
Melting point: 126 ° C-128 ° C (from diisopropyl ether)
Yield: 86%
Nach der allgemeinen Vorschrift wurde N-(pyridin-4-yl)-3-
(1-methylindol-3-yl)propylamin, erhalten (D-22697)
Ausbeute: 78%
According to the general procedure, N- (pyridin-4-yl) -3- (1-methylindol-3-yl) propylamine was obtained (D-22697)
Yield: 78%
Nach der obigen Vorschrift wurde die Verbindung N-(pyridin-
4-yl)-(1-ethylindol-3-yl)acetamid (D-22693) erhalten.
Ausbeute: 52%
Schmelzpunkt: 130°C-132°C (aus Dichlormethan (Ethanol))According to the above procedure, the compound N- (pyridin-4-yl) - (1-ethylindol-3-yl) acetamide (D-22693) was obtained.
Yield: 52%
Melting point: 130 ° C-132 ° C (from dichloromethane (ethanol))
Die Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen
Verbindungen werden im folgenden weiteren Schemata II-IV
beschrieben.
Allgemeine Vorschriften zur Darstellung der Verbindung gemäß
Beispiel 1The processes for the preparation of the compounds according to the invention are described in the following further schemes II-IV.
General rules for the preparation of the connection according to Example 1
In einem Dreihalskolben werden Dimethylsulfoxyd vorgelegt und unter Stickstoffatmosphäre NaH-Mineralöl Suspension vorgelegt.Dimethyl sulfoxide is placed in a three-necked flask and under a nitrogen atmosphere NaH mineral oil suspension submitted.
Das Indolcarbonsäurederivat wird in DMSO gelöst zugetropft. Unter Rühren wird anschließend das Arylderivat zugetropft. Nachdem man einige Zeit, beispielsweise 30 Minuten bei Zimmertemperatur hat nachreagieren lassen, wird die Reaktionsmischung in Wasser gegossen und mit Diethylether ausgeschüttelt. Die organische Phase wird getrocknet, am Rotationsverdampfer unter vermindertem Druck eingeengt und säulenchromatographisch gereinigt. Als Laufmittel dient ein Gemisch aus Dichlormethan und Diethylether im Verhältnis 8 : 2 (Vol/Vol).The indole carboxylic acid derivative is added dropwise dissolved in DMSO. The aryl derivative is then added dropwise with stirring. After spending some time, for example 30 minutes Room temperature has reacted, the Reaction mixture poured into water and with diethyl ether shaken out. The organic phase is dried on Rotary evaporator concentrated under reduced pressure and purified by column chromatography. A serves as a solvent Mixture of dichloromethane and diethyl ether in the ratio 8: 2 (vol / vol).
Der nach der obenstehenden Vorschrift gereinigte Ester wird im Ethanol gelöst und mit 110 ml 1N NaOH-Lösung versetzt. Es wird etwa 1 h unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wird die Lösung mit Diethylether gewaschen und mit konzentrierter Salzsäure angesäuert. Die freie Säure fällt aus und wird abfiltriert. The ester purified according to the above regulation becomes dissolved in ethanol and mixed with 110 ml of 1N NaOH solution. The mixture is heated under reflux for about 1 hour. After cooling the solution is washed with diethyl ether and with acidified concentrated hydrochloric acid. The free acid falls and is filtered off.
Die nach der obenstehenden Vorschrift erhaltene Säure wird in wasserfreiem Tetrahydrofuran gelöst. Man fügt als Kondensationsmittel Dicyclohexylcarbodiimid und das substituierte Amin dazu. Nach 24 Stunden Rühren bei 0°C wird der gebildete Harnstoff abfiltriert.The acid obtained according to the above regulation becomes dissolved in anhydrous tetrahydrofuran. One adds as Condensing agent dicyclohexylcarbodiimide and that substituted amine. After stirring for 24 hours at 0 ° C the urea formed is filtered off.
Nach dem Verdampfen des Lösungsmittels wird der Rückstand chromatographisch über Kieselgel gereinigt. Als Laufmittel findet ein Gemisch aus Dichlormethan und Ethanol (95 : 5, Vol/Vol) Verwendung.After evaporation of the solvent, the residue purified chromatographically on silica gel. As an eluent finds a mixture of dichloromethane and ethanol (95: 5, Vol / vol) usage.
Nach der vorstehenden Vorschrift wurden die Beispiele D-22560, D-22553, D-22552, D-22684, D-22680 und D-22681 hergestellt.According to the above regulation, the examples D-22560, D-22553, D-22552, D-22684, D-22680 and D-22681 manufactured.
Schema II beschreibt den Syntheseweg für Verbindungen der allgemeinen Formel 1, wobei gilt:Scheme II describes the synthetic route for compounds of the general formula 1, where:
W = -CH =
X = -CH =
Y = Einfachbindung, dergestalt, daß der Heterocyclus
direkt mit der GruppeW = -CH =
X = -CH =
Y = single bond, such that the heterocycle directly with the group
verbunden ist.connected is.
Die Verbindungen gemäß Beispiel 10 und Beispiel 11 wurden gemäß dem allgemeinen Prinzip von Schema II erhalten, wobei anstelle der käuflichen Ethyl-Derivate die käuflichen Propyl-Derivate eingesetzt wurden.The compounds according to Example 10 and Example 11 were obtained according to the general principle of Scheme II, where instead of the commercially available ethyl derivatives, the commercially available Propyl derivatives were used.
Nach der obigen Vorschrift wurden die Verbindung N-(3-Ethoxycarbonylamino-6-methoxypyridin-2-yl)-2-(1- benzylindol-3-yl)ethylamine (D-22992) erhalten.According to the above regulation, the connection N- (3-ethoxycarbonylamino-6-methoxypyridin-2-yl) -2- (1- benzylindol-3-yl) ethylamine (D-22992) obtained.
Nach der obigen Vorschrift wurde die Verbindung N-(3-Ethoxycaronylamino-6-methoxypyridin-2-yl)-3-[1-(4- fluorbenzyl)indol-3-yl]propylamine (D-22993) erhalten. According to the above regulation, the connection N- (3-ethoxycaronylamino-6-methoxypyridin-2-yl) -3- [1- (4- fluorobenzyl) indol-3-yl] propylamine (D-22993) obtained.
Allgemeine Vorschrift zur Darstellung der Verbindungen gemäß Formel 1, wobei gilt:General regulation for the representation of the connections according to Formula 1, where:
W = -CH =
X = -CH =
Y = O
Z = 2 WasserstoffatomeW = -CH =
X = -CH =
Y = O
Z = 2 hydrogen atoms
In einem Dreihalskolben, mit Rührer, Tropftrichter auch Rückflußkühler und unter Stickstoffatmosphäre wird das Amid in THF vorgelegt.In a three-necked flask, with stirrer, dropping funnel too The reflux condenser and under a nitrogen atmosphere will Amide presented in THF.
Nach Zugabe von Lithiumaluminiumhydrid wird eine Stunde unter Rückfluß erhitzt.After adding lithium aluminum hydride is one hour heated under reflux.
Nach dem Abkühlen wird der nicht abreagierte Rest am Hydrid mit Eiswasser zerstört, die Reaktionsmischung wird mit Dichlormethan extrahiert.After cooling, the unreacted residue on the hydride destroyed with ice water, the reaction mixture is with Extracted dichloromethane.
Nach dem Verdampfen des Lösungsmittels erhält man ein Öl. Das Öl wird in wenig Ethylacetat aufgenommen. Nach Zugabe von 1,1 Äquivalenten Maleinsäure fällt das Salz aus, nachdem die Lösung in der Kälte stand.After evaporation of the solvent, an oil is obtained. The oil is taken up in a little ethyl acetate. After encore the salt precipitates from 1.1 equivalents of maleic acid, after the solution was in the cold.
Nach der obigen Vorschrift wurde die Verbindung N-(pyridin- 4-yl)-2-[1-(4-fluorbenzyl)indol-3-yl]ethylamin-maleat erhalten.The compound N- (pyridine- 4-yl) -2- [1- (4-fluorobenzyl) indol-3-yl] ethylamine maleate receive.
Elementaranalyse
ber. C 67,67; H 5,24; N 9,1;
gef. C 67,62; H 5,39; N 5,0.Elemental analysis
calcd. C 67.67; H 5.24; N 9.1;
found C 67.62; H 5.39; N 5.0.
Ausbeute: 100% (bezogen auf die Base)
85% (bezogen auf das Salz)
Schmelzpunkte: 111°C (aus Ethylacetat)Yield: 100% (based on the base)
85% (based on the salt)
Melting points: 111 ° C (from ethyl acetate)
Allgemeine Vorschrift zur Darstellung der Verbindungen
gemäß Formel 1, wobei gilt:
W = -CH =
X = -CH =
Y = OGeneral instructions for the preparation of the compounds according to formula 1, where:
W = -CH =
X = -CH =
Y = O
es gilt: für den Fall n = 2 kann R₄ eine zusätzliche Bindung zwischen den beiden Kohlenstoffatomen bedeuten, so daß zwischen beiden C-Atomen eine Doppelbindung entsteht. Für diesen Fall (n = 2) bedeutet R₅ den substituierten oder unsubstituierten Pyridin-Ring, der in α- oder β- Stellung gebunden sein kann.the following applies: for the case n = 2, R₄ can provide an additional one Bond between the two carbon atoms mean, so that between the two carbon atoms a double bond is created. In this case (n = 2) means R₅ the substituted or unsubstituted pyridine ring in α- or β- Position can be bound.
Indol-3-aldehyd wird in Dimethylsulfoxid (DMSO) gelöst, Kaliumcarbonat und Benzylbromid werden hinzugefügt. Man rührt 12-24 h bei Zimmertemperatur und fügt anschließend Wasser dazu, extrahiert mit Dichlormethan, trocknet die organische Phase mit Natriumsulfat und verdampft das organische Lösungsmittel. Die Reinigung des Rohprodukts erfolgt säulenchromatographisch an Kieselgel, als Laufmittel wird Dichlormethan verwendet.Indole-3-aldehyde is dissolved in dimethyl sulfoxide (DMSO) Potassium carbonate and benzyl bromide are added. The mixture is stirred for 12-24 h at room temperature and added then water, extracted with dichloromethane, dries the organic phase with sodium sulfate and evaporates the organic solvent. The cleaning of the Crude product is carried out by column chromatography on silica gel, dichloromethane is used as the eluent.
Der nach vorstehender Vorschrift erhaltene, N-substituierte Indol-3-aldehyd wird mit (Methoxycarbonylmethylen)- triphenylphosphoran in Dioxan umgesetzt, anschließend wird 48 h unter Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wird verdampft und der ölige Rückstand säulenchromatographisch mit dem Elutionsmittelgemisch Chlormethan/Hexan (80/20, V/V) gereinigt.The N-substituted one obtained according to the above regulation Indole-3-aldehyde is mixed with (methoxycarbonylmethylene) - triphenylphosphoran in dioxane implemented, then Heated under reflux for 48 h. The solvent will evaporated and the oily residue by column chromatography with the eluent mixture chloromethane / hexane (80/20, V / V) cleaned.
Der nach der vorstehender Vorschrift erhaltene Ester wird in Ethanol gelöst, 2 h NaOH-Lösung zugefügt und 0,5-2 h unter Rückfluß gekocht. Nach dem Abkühlen wird mit konzentrierter Salzsäure angesäuert. Es fallen Kristalle der 1-Benzylindol-3-yl- acrylsäure aus.The ester obtained according to the above regulation is dissolved in ethanol, 2 h NaOH solution added and 0.5-2 h cooked under reflux. After cooling, use concentrated hydrochloric acid acidified. Crystals of 1-benzylindol-3-yl acrylic acid.
Die nach der vorstehenden Vorschrift erhaltene 1- Benzylindol-3-yl-acrylsäure wird mit Triphenylphosphin, Bromtrichlormethan und dem substituierten Pyridin (hier: 4,6-Dimethyl-2-amino-pyridin) in Tetrahydrofuran gelöst und 1-2 h unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen fällt das Hydrobromid des N-(4,6-dimethylpyridin-2-yl)-3-(1- benzylindol-3-yl)-propenamid aus. The 1- Benzylindol-3-yl-acrylic acid is mixed with triphenylphosphine, Bromotrichloromethane and the substituted pyridine (here: 4,6-dimethyl-2-aminopyridine) dissolved in tetrahydrofuran and Heated under reflux for 1-2 h. After cooling, it falls Hydrobromide of N- (4,6-dimethylpyridin-2-yl) -3- (1- benzylindol-3-yl) propenamide.
In der obigen allgemeinen Vorschrift kann als Kupplungsreagenz auch Dicyclohexylcarbodiimid (DCC) mit gleichem Erfolg eingesetzt werden.In the general rule above, as Coupling reagent also with dicyclohexylcarbodiimide (DCC) same success.
wobei gilt: X kann eine Einfachbindung bedeuten,
X kann keine Bindung bedeuten, in diesem
Fall werden die freien Valenzen am
Stickstoff und am Idol-Kohlenstoff durch
Wasserstoff abgesättigt,
X kann weiter eine (CH₂)m-Gruppe bedeuten,
wobei hier gilt: m = 1, 2 oder 3.where: X can mean a single bond,
X cannot mean a bond, in this case the free valences on the nitrogen and on the idol carbon are saturated by hydrogen,
X can furthermore mean a (CH₂) m group, where the following applies: m = 1, 2 or 3.
Allgemeine Vorschriften für die Darstellung der Verbindungen
der allgemeinen Formel 1 im Falle von
W = CH,
x = CH,
Y = O,
n = 2.General rules for the preparation of the compounds of general formula 1 in the case of
W = CH,
x = CH,
Y = O,
n = 2.
In einem Dreihalskolben wird das Amin, in diesem Fall das Tryptamin-Hydrochlorid (3-(2-Aminoethyl)indol-hydrochlorid) vorgelegt und unter leichter Wärme gelöst. Glyoxylsäure- Monohydrat und eine Lösung von KOH werden dazugefügt. Nach der Reaktion wird der Niederschlag abfiltriert und das Filtrat mit konzentrierter Salzsäure angesäuert. Nachdem erhitzt und noch etwas Salzsäure zugefügt wurde, wird der Niederschlag abfiltriert, mit Wasser gewaschen und in der Wärme (40-60°C) in Wasser gelöst. Nachdem der pH-Wert der Lösung mittels 20% - KOH-Lösung (G/V) auf ph = 12 eingestellt wurde, wird das Tetrahydro-β-carbolin abfiltriert.The amine, in this case that, is in a three-necked flask Tryptamine hydrochloride (3- (2-aminoethyl) indole hydrochloride) submitted and dissolved under mild heat. Glyoxylic acid Monohydrate and a solution of KOH are added. To the reaction, the precipitate is filtered off and the Filtrate acidified with concentrated hydrochloric acid. After this heated and some hydrochloric acid was added, the Filtered precipitate, washed with water and in the Heat (40-60 ° C) dissolved in water. After the pH of the Solution using 20% KOH solution (w / v) to ph = 12 was set, the tetrahydro-β-carboline filtered off.
Das so erhaltene Tetrahydro-β-carbolin wird mit dem Amin, hier dem 2-Chlor-6-methoxy-3-nitropyridin und einer Base, beispielsweise Alkalimetall-Carbonat, in Acetonitril 1-3 h unter Rückfluß gekocht. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels wird der Rückfluß in Wasser aufgenommen, das Unlösliche wird aus Ethanol umkristallisiert.The tetrahydro-β-carboline thus obtained is mixed with the amine, here the 2-chloro-6-methoxy-3-nitropyridine and a base, for example alkali metal carbonate, in acetonitrile Boiled under reflux for 1-3 hours. After evaporating the Solvent the reflux is taken up in water Insoluble is recrystallized from ethanol.
Das nach obiger Vorschrift erhaltene Produkt, hier: N-(G- methoxy-3-nitropyridin-2-yl)-tetrahydro-1,2,3,4-β-carbolin wird in absolutem Ethanol gelöst und unter Stickstoffatmosphäre mit Natriumborhydryd und Pd/C- Katalysator versetzt. Man hält 1-4 h auf Rückflußtemperatur. Nach dem Abkühlen fügt man Ethylchloroformat dazu und rührt erneut 1-4 h. Nach Filtration und Verdampfen des Lösungsmittels wird chromatographisch an Kieselgel mit einem Gemisch aus Diethylether und Diisopropylether (1 : 1) gereinigt, gegebenenfalls nochmals aus Petrolether mit einer minimalen Menge Dichlormethan umkristallisiert. Nach der vorstehenden Vorschrift wurden die folgenden Beispiel synthetisiert. The product obtained according to the above regulation, here: N- (G- methoxy-3-nitropyridin-2-yl) tetrahydro-1,2,3,4-β-carboline is dissolved in absolute ethanol and under Nitrogen atmosphere with sodium borohydride and Pd / C- Catalyst added. You stop for 1-4 hours Reflux temperature. After cooling, add Add ethyl chloroformate and stir again for 1-4 h. After filtration and evaporation of the solvent chromatographically on silica gel with a mixture of Diethyl ether and diisopropyl ether (1: 1) cleaned, if necessary again from petroleum ether with a minimal Quantity of dichloromethane recrystallized. According to the above, the following were Example synthesized.
Nach der obigen Vorschrift wurde die Verbindung N-(6-amino- 5-ethoxycarbonyl-aminopyridin-2-yl)-tetrahydro-1,2,3,4-β- Carbolin (D-22559) erhalten.The compound N- (6-amino- 5-ethoxycarbonylaminopyridin-2-yl) tetrahydro-1,2,3,4-β- Carboline (D-22559) obtained.
Elementaranalyse:
ber. C 64,94; H 6,02; N 19,93;
gef. C 65,05; H 6,01; N 19,79.
Ausbeute: 40%
Schmelzpunkt: 191°C (aus Ethanol)Elemental analysis:
calcd. C 64.94; H 6.02; N 19.93;
found C 65.05; H 6.01; N 19.79.
Yield: 40%
Melting point: 191 ° C (from ethanol)
Eine Suspension von 1,0 g (3,33 mmol) [[1-(Phenylmethyl)-
1H-indozol-3-yl]oxy]-essigsäure in 20 ml Methylenchlorid
wird unter Rühren mit einer Suspension von 0,85 (3,33 mmol)
Z-Chlor-1-methylpyridinium-jodid, 1,2 ml Triethylamin und
0,31 g (3,33 mol) 4-Aminopyridin in 30 ml Methylenchlorid
versetzt und 4 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlung
extrahiert man dreimal mit je 50 ml H₂O und trocknet die
Methylenchlorid-Lösung über wasserfreiem Natriumsulfat.
Eindampfen der getrockneten Lösung ergibt einen
Niederschlag, der über eine Kieselgelsäule gereinigt wurde
(Säulenchromatographie an Kieselgel, Elutionsmittel: Toluol
(Chloroform/Methanol 2 : 1 : 0,5).
Ausbeute: 0,82 g (65,4% d. Th.)
Schmelzpunkt: 138°C-139°C
A suspension of 1.0 g (3.33 mmol) of [[1- (phenylmethyl) -1H-indozol-3-yl] oxy] acetic acid in 20 ml of methylene chloride is stirred with a suspension of 0.85 (3, 33 mmol) of Z-chloro-1-methylpyridinium iodide, 1.2 ml of triethylamine and 0.31 g (3.33 mol) of 4-aminopyridine in 30 ml of methylene chloride and heated to reflux for 4 hours. After cooling, the mixture is extracted three times with 50 ml of H₂O and the methylene chloride solution is dried over anhydrous sodium sulfate. Evaporation of the dried solution gives a precipitate which was purified on a silica gel column (column chromatography on silica gel, eluent: toluene (chloroform / methanol 2: 1: 0.5)).
Yield: 0.82 g (65.4% of theory)
Melting point: 138 ° C-139 ° C
Schema V beschreibt den Syntheseweg für Verbindungen der
allgemeinen Formel 3, wobei gilt:
W = -CH =
X = -N =
Y = OScheme V describes the synthetic route for compounds of the general formula 3, where:
W = -CH =
X = -N =
Y = O
Allgemeine Vorschrift zur Darstellung von Verbindungen der Formel 3:General regulation for the representation of connections of the Formula 3:
Zu einer Lösung des Indazolderivates in THF wird bei Raumtemperatur eine Lösung des Amins in THF zugetropft. Es wird kurz nachgerührt, bevor Triphenylphosphin und Azodicarbonsäureester in THF zugegeben werden. Es wird nachgerührt und nach Reaktionsende das Lösungsmittel abgezogen. Die Reinigung erfolgt über Säulenchromatographie.A solution of the indazole derivative in THF is used in A solution of the amine in THF was added dropwise at room temperature. It is stirred briefly before triphenylphosphine and Azodicarboxylic acid esters in THF are added. It will stirred and the solvent after the end of the reaction deducted. The cleaning is done via Column chromatography.
Nach der obigen Vorschrift wurde 1-(4-Chlorbenzyl)-3-(1- methyl-azepan-4-yloxy)-1H-indazol) (2, Formel 3) und 1-(4- Chlorbenzyl)-3-[2-(1-methyl-pyrrolidin-2-yl)ethoxy]-1H- indazol (3, Formel 1) erhalten. Elution erfolgte mit CH₂Cl₂/Aceton (80 : 20) und anschließend mit CH₂Cl₂/Methanol (80 : 20).According to the above procedure, 1- (4-chlorobenzyl) -3- (1-methyl-azepan-4-yloxy) -1H-indazole) ( 2 , formula 3) and 1- (4-chlorobenzyl) -3- [2 - (1-methyl-pyrrolidin-2-yl) ethoxy] -1H-indazole ( 3 , formula 1). Elution was carried out with CH₂Cl₂ / acetone (80:20) and then with CH₂Cl₂ / methanol (80:20).
Elementaranalyse von 2:
ber. C 68,19; H 6,54; N 11,36;
gef. C 68,09; H 6,50; N 11,10.Elemental analysis of 2 :
calcd. C 68.19; H 6.54; N 11.36;
found C 68.09; H 6.50; N 11.10.
Elementaranalyse von 3:
ber. C 68,19; H 6,54; N 11,36;
gef. C 67,95; H 6,33; N 11,15.Elemental analysis of 3 :
calcd. C 68.19; H 6.54; N 11.36;
found C 67.95; H 6.33; N 11.15.
Verbindungen des Typs 1 sind literaturbekannt und wurden analog L. Baiocci et al., Synthesis 1978, 633 hergestellt.Type 1 compounds are known from the literature and were prepared analogously to L. Baiocci et al., Synthesis 1978, 633.
Die zur Erzielung einer entsprechenden Wirkung am Erwachsenen erforderliche Dosierung beträgt zweckmäßigerweise bei intravenöser Gabe 0,5 bis 100 mg, vorzugsweise 1 bis 100 mg, vorzugsweise 1 bis 70 mg, und bei oraler Gabe 0,1 bis 200 mg, vorzugsweise 1 bis 100 mg, jeweils 1× bis 3× täglich. Hierzu lassen sich die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen der allgemeinen Formel I, zusammen mit einem oder mehreren inerten üblichen Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln, z. B. mit Maisstärke, Milchzucker, Rohrzucker, mikrokristalliner Zellulose, Magnesiumstearat, Polyvinylpyrrolidon, Zitronensäure, Weinsäure, Wasser, Wasser/Äthanol, Wasser/Glycerin, Wasser/Sorbit, Wasser/Polyäthylenglykol, Propylenglykol, Cetylstearylalkohol, Carboxymethylcellulose oder fetthaltigen Substanzen wie Hartfett oder deren geeigneten Gemischen in übliche galenische Zubereitungen wie Tabletten, Dragees, Kapseln, Pulver, Suspensionen oder Zäpfchen einarbeiten. The to achieve a corresponding effect on Adult dosage is required expediently with intravenous administration 0.5 to 100 mg, preferably 1 to 100 mg, preferably 1 to 70 mg, and with oral administration 0.1 to 200 mg, preferably 1 to 100 mg, 1 × to 3 × each day. For this, the Compounds of the general invention prepared according to the invention Formula I, together with one or more inert customary ones Carriers and / or diluents, e.g. B. with Corn starch, milk sugar, cane sugar, microcrystalline Cellulose, magnesium stearate, polyvinylpyrrolidone, Citric acid, tartaric acid, water, water / ethanol, Water / glycerin, water / sorbitol, water / polyethylene glycol, Propylene glycol, cetyl stearyl alcohol, carboxymethyl cellulose or fatty substances such as hard fat or their suitable mixtures in conventional pharmaceutical preparations such as tablets, coated tablets, capsules, powders, suspensions or Work in suppositories.
Es ist auch möglich, die Verbindungen der allgemeinen Formel 1 in Lösung zu bringen und daraus Ampullen zur intravenösen oder intramuskulösen Injektion herzustellen.It is also possible to use the general compounds Bring Formula 1 into solution and use it for ampoules to make intravenous or intramuscular injection.
Claims (13)
R₁ kann weiterhin Aroyl bedeuten, mit Aryl in den oben angeführten Bedeutungen,
R₁ kann weiterhin die Chinolylmethylgruppe, die Picolylgruppe und die am Aromaten substituierte Benzylgruppe bedeuten, wobei die folgenden Substituenten ein- oder mehrfach am Aromaten gebunden sein können: Alkylgruppen, wie beispielsweise die Methylgruppe, Ethylgruppe, Propylgruppe, Isopropylgruppe und die Butylgruppe und ihre Isomere, Halogene, beispielsweise Fluor, Chlor oder Brom, Carboxylgruppen, veresterte Carboxylgruppen, Trifluomethylgruppen, Trichlormethylgruppen, Hydroylgruppen, Methoxygruppen und Ethoxygruppen.
R₂ und R₃ können gleich oder verschieden sein und Wasserstoff, C₁-C₆-Alkyl, geradkettig oder verzweigt, wie beispielsweise Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, Pentyl, Hexyl, C₃-C₇- Cycloalkyl, wie beispielsweise Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, bedeuten, weiter können R₂ und R₃ die Nitrogruppe, die Aminogruppe, die wie vorstehend beschrieben substituiert sein kann, die Methoxygruppe und Carbaminsäureester bedeuten.
R₄ = Wasserstoff C₁-C₆-Alkyl, wobei die Alkylgruppe geradkettig oder verzweigt sein kann, wie beispielsweise Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, Pentyl, Hexyl, C₃-C₇-Cycloalkyl, wie beispielsweise Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl bedeuten,
n = 1 - 6
m = 0 oder 1
o = 1 - 4
R₅ kann N-(C₁-C₆)alkyl-2-pyrrolidinyl oder den Rest bedeuten, wobei R₆ und R₇ gleich oder verschieden sein können und entweder H oder das Pyridin-Gerüst bedeuten, wobei das Pyridin wahlweise an den 2-, 3- und 4-Ringkohlenstoff-Atomen gebunden und mit den Resten R₈ und R₉ substituiert sein kann, die gleich oder verschieden sein können und als Reste R₈ und R₉ die Bedeutung Alkyl, wobei die Alkylgruppe geradkettig oder verzweigt sein kann, wie beispielsweise Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, C₃-C₇-Cycloalkyl, wie beispielsweise Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl haben können, weiter C₁-C₆-Alkoxy, NO₂, NH₂ und Ethoxycarbonylamino haben kann.
Ferner können R₆ und R₇ zusammen mit dem N-Atom, an das sie gebunden sind, ein Piperazin-Gerüst der Formel 2 bilden, wobei R₁₀ die Gruppe Alkyl, wobei die Alkylgruppe geradkettig oder verzweigt sein kann, wie beispielsweise Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, C₃-C₇-Cyloalkyl, wie beispielsweise Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexal, Cycloheptyl, bedeuten kann und Phenyl, das mit Alkyl, Aloxy, Halogen, beispielsweise Fluor, Chlor, Brom und Jod, der Benzylhydryl- und der bis-p-F-Benzhydryl-Gruppe substituiert sein kann, bedeuten kann.
R₅ kann ferner einen 3- beziehungsweise 4-Piperidyl-Ring darstellen, wobei das N-Atom des Piperidinrests jeweils mit H, Alkyl, wobei die Alkylgruppe geradkettig oder verzweigt sein kann, wie beispielsweise Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, C₃-C₇- Cycloalkyl, wie beispielsweise Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, bedeuten kann, ferner Aralkyl, Phenyl oder dem mit den Gruppen NH₂, NO₂, OCH₃ und NHCOOEt substituierten Pyridin-Ring verbunden sein kann.
R₅ bedeutet weiterhin den 3- beziehungsweise 4- Tetrahydropyridinyl-Ring, dessen N-Atom durch H, Alkyl wobei die Alkylgruppe geradkettig oder verzweigt sein kann, wie beispielsweise Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tert.-Butyl, C₃-C₇- Cycloalkyl, wie beispielsweise Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, und Aryalkyl substituiert ist.
R₁₀ kann die gleiche Bedeutung wie R₁ haben. R₁₁ und R₁₂ können gleich oder verschieden sein und unabhängig voneinander alle Kohlenstoffpositionen am nichtaromatisierten Heterocyclus einnehmen und haben die oben für R₁ angegebene Bedeutung.
W kann -CH = oder -NH = bedeuten,
Y kann O der S bedeuten oder eine Einfachbindung darstellen,
X kann -CH = oder -N = bedeuten, weiter kann X, wenn Y für eine Einfachbindung steht, dergestalt, daß der Heterocyclus direkt mit der Gruppe verbunden ist;
eine c=-Gruppe bedeuten, wobei eine Einfachbindung von der Gruppe c=-, die in der Formel I durch ein Wasserstoffatom abgesättigt ist, nun über eine Methylengruppe an das Stickstoffatom der Gruppe NR₆R₇ von R₅ gebunden ist, und wobei weiter gilt, daß für den Fall, daß R₆ und R₇ gleich Wasserstoff sind, dieser Wasserstoff ersetzt wird.
Z kann O oder S oder die -CH₂-Gruppe bedeuten, und ihre pharmazeutisch verwendbaren Säureadditionssalze.1. Compounds of the general formulas 1 and 3, with the following meaning: R₁ = C₁-C₆-alkyl, where the alkyl group can be straight-chain or branched, such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tert-butyl, C₃-C₇-cycloalkyl, such as cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl , Cycloheptyl, C₁-C₆ alkoxy; Aryl, for example phenyl, naphthyl, heteroaryl, for example 2-, 3- and 4-pyridil, 2- and 8-quinolyl, 2-thiophenyl, 1-, 3- and 8-isoquinolyl, where aryl is substituted one or more times by halogen, e.g. fluorine, chlorine, bromine and iodine, through C₁-C₆ alkyl groups, e.g. methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tert-butyl, pentyl, hexyl, through C₁-C₆ alkoxy groups, through hydroxyl groups, through thiol groups, by C₁-C₆ thioether groups, by C₁-C₆ alkanoyl groups, by benzyl groups, where the aromatic radical of the benzyl group can be substituted one or more times by alkyl, where the alkyl group can be straight-chain or branched, such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl , Butyl, isobutyl, tert-butyl, pentyl, hexyl, C₃-C₇-cycloalkyl, such as cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, by CN, -COOH and esters, for example by one or more trifluoromethyl groups, by one or more Nitr o groups, by nitroso groups, by one or more amino groups of the general formula - NAB, where A and B can be the same or different and can be C₁-C₆-alkyl groups, where the alkyl group can be straight-chain or branched, such as methyl, ethyl, propyl , Isopropyl, butyl, isobutyl, tert-butyl, pentyl, hexyl, C₃-C₇-cycloalkyl, such as, for example, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, C₁-C₆-alkanoylamino, and the acid addition salts thereof, may be substituted,
R₁ can furthermore mean aroyl, with aryl in the meanings given above,
R₁ can also mean the quinolylmethyl group, the picolyl group and the benzyl group substituted on the aromatic, where the following substituents can be bonded to the aromatic one or more times: alkyl groups, such as the methyl group, ethyl group, propyl group, isopropyl group and the butyl group and their isomers, halogens , for example fluorine, chlorine or bromine, carboxyl groups, esterified carboxyl groups, trifluomethyl groups, trichloromethyl groups, hydroyl groups, methoxy groups and ethoxy groups.
R₂ and R₃ can be the same or different and are hydrogen, C₁-C₆-alkyl, straight-chain or branched, such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tert-butyl, pentyl, hexyl, C₃-C₇-cycloalkyl, such as for example cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, mean further R₂ and R₃ can be the nitro group, the amino group, which can be substituted as described above, the methoxy group and carbamic acid ester.
R₄ = hydrogen C₁-C₆-alkyl, where the alkyl group can be straight-chain or branched, such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tert-butyl, pentyl, hexyl, C₃-C₇-cycloalkyl, such as cyclopropyl, Mean cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl,
n = 1-6
m = 0 or 1
o = 1 - 4
R₅ can be N- (C₁-C₆) alkyl-2-pyrrolidinyl or the rest mean, where R₆ and R₇ may be the same or different and mean either H or the pyridine skeleton, the pyridine optionally being bonded to the 2-, 3- and 4-ring carbon atoms and being substituted by the radicals R₈ and R₉, which can be the same or different and the radicals R₈ and R₉ are alkyl, where the alkyl group can be straight-chain or branched, such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tert-butyl, C₃-C₇-cycloalkyl, such as for example, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl may have further C₁-C₆ alkoxy, NO₂, NH₂ and ethoxycarbonylamino.
Furthermore, R₆ and R₇ together with the N atom to which they are attached can form a piperazine skeleton of the formula 2 form where R₁₀ represents the group alkyl, where the alkyl group may be straight-chain or branched, such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tert-butyl, C₃-C₇-cycloalkyl, such as cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexal , Cycloheptyl, and phenyl, which can be substituted with alkyl, aloxy, halogen, for example fluorine, chlorine, bromine and iodine, the benzylhydryl and the bis-pF-benzhydryl group.
R₅ can also represent a 3- or 4-piperidyl ring, where the N atom of the piperidine radical is in each case H, alkyl, where the alkyl group can be straight-chain or branched, such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tert-Butyl, C₃-C₇- cycloalkyl, such as cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, may also mean aralkyl, phenyl or the pyridine ring substituted with the groups NH₂, NO₂, OCH₃ and NHCOOEt may be connected.
R₅ also means the 3- or 4-tetrahydropyridinyl ring, the N atom through H, alkyl where the alkyl group may be straight-chain or branched, such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tert-butyl, C₃ -C₇- cycloalkyl, such as cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, and aryalkyl.
R₁₀ can have the same meaning as R₁. R₁₁ and R₁₂ can be the same or different and independently of one another occupy all carbon positions on the non-aromatized heterocycle and have the meaning given above for R₁.
W can mean -CH = or -NH =,
Y can mean O or S or represent a single bond,
X can mean -CH = or -N =, furthermore, if Y stands for a single bond, X can be such that the heterocycle directly with the group connected is;
mean a c = group, a single bond from the group c = -, which is saturated in the formula I by a hydrogen atom, is now bonded via a methylene group to the nitrogen atom of the group NR₆R₇ of R₅, and further applies that for in the event that R₆ and R₇ are hydrogen, this hydrogen is replaced.
Z can be O or S or the -CH₂ group, and their pharmaceutically usable acid addition salts.
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