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DE19917504A1 - Verwendung von Hydroxyindolen, die Inhibitoren der Phosphodiesterase 4 sind, zur Therapie chronisch obstruktiver Lungenerkrankungen - Google Patents

Verwendung von Hydroxyindolen, die Inhibitoren der Phosphodiesterase 4 sind, zur Therapie chronisch obstruktiver Lungenerkrankungen

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Publication number
DE19917504A1
DE19917504A1 DE1999117504 DE19917504A DE19917504A1 DE 19917504 A1 DE19917504 A1 DE 19917504A1 DE 1999117504 DE1999117504 DE 1999117504 DE 19917504 A DE19917504 A DE 19917504A DE 19917504 A1 DE19917504 A1 DE 19917504A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
alkyl
aryl
mono
ring members
polyunsaturated
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
DE1999117504
Other languages
English (en)
Inventor
Norbert Hoefgen
Hildegard Poppe
Degenhard Marx
Sabine Heer
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Elbion GmbH
Original Assignee
Arzneimittelwerk Dresden GmbH
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Arzneimittelwerk Dresden GmbH filed Critical Arzneimittelwerk Dresden GmbH
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Abstract

Die Erfindung betrifft die Verwendung von Hydroxyindolen, die Inhibitoren der Phosphodiesterase 4 sind, zur Therapie chronisch obstruktiver Lungenerkrankungen.

Description

Technisches Gebiet
Die Erfindung betrifft die Verwendung substituierter Hydroxyindole der allgemeinen Formel 1,
die Inhibitoren der Phosphodiesterase 4 sind und pharmazeutischer Zubereitungen, die diese Verbindungen enthalten, zur Behandlung von chronisch obstruktiven Lungenerkrankungen.
Stand der Technik
Chronisch obstruktive Lungenerkrankungen (chronic obstructive pulmonary diseases, COPD) sind in der Bevölkerung weit verbreitet und und haben auch eine große ökonomische Bedeutung. So verursachen COPD-Erkrankungen ca. 10-15% aller Krankheitskosten in den entwickelten Ländern und ca. 25% aller Todesfälle in den USA sind auf diese Ursache zurückzuführen (Norman P.: COPD: New developments and therapeutic opportunities, Drug News Perspect. 11 (7), 431-437, 1998), allerdings sind die Patienten zum Todeszeitpunkt meist über 55 Jahre alt (Nolte D.: Chronische Bronchitis - eine Volkskrankheit multifaktorieller Genese. Atemw.-Lungenkrkh. 20 (5), 260-267, 1994). Die WHO schätzt ein, das COPD innerhalb der nächsten 20 Jahren die dritthäufigste Todesursache sein wird.
Unter dem Krankheitsbild der chronisch obstruktiven Lungenerkrankungen (COPD) werden verschiedene Krankheitsbilder von chronischen Bronchitiden mit den Symptomen Husten und Auswurf sowie fortschreitender und irreversiblen Verschlechterung der Lungenfunktion (besonders betroffen ist die Exspiration) zusammengefaßt. Der Krankheitsverlauf ist schubförmig und oft durch bakterielle Infektionen kompliziert (Rennard S. I.: COPD: Overview of definitions, Epidemiology, and factors influencing its development. Chest, 113 (4) Suppl., 235S-241S, 1998). Im Verlauf der Erkrankung nimmt die Lungenfunktion stetig ab, die Lunge wird zunehmend emphysematös und die Atemnot der Patienten wird offensichtlich. Diese Erkrankung beeinträchtigt deutlich die Lebensqualität der Patienten (Kurzatmigkeit, geringe Belastbarkeit) und verkürzt signifikant deren Lebenserwartung. Der Hauptrisikofaktor neben Umweltfaktoren ist das Rauchen (Kummer F.: Asthma und COPD. Atemw.-Lungenkrkh. 20 (5), 299-302, 1994; Rennard S. I.: COPD: Overview of definitions, Epidemiology, and factors influencing its development. Chest, 113 (4) Suppl., 235S-241S, 1998) und daher sind Männer deutlich häufiger betroffen, als Frauen. Durch die Veränderung der Lebensgewohnheiten und den Anstieg der Anzahl der Raucherinnen wird sich dieses Bild jedoch in Zukunft verschieben.
Die gegenwärtige Therapie zielt nur auf die Linderung der Symptome, ohne ursächlich in die Progression der Erkrankung einzugreifen. Der Einsatz von langwirkenden Beta2-Agonisten (z. B. Salmeterol) evtl. in Kombination mit muscarinergen Antagonisten (z. B. Ipratropium) verbessert die Lungenfunktion durch Bronchodilatation und wird routinemäßig eingesetzt (Norman P.: COPD: New developments and therapeutic opportunities, Drug News Perspect. 11 (7), 431-437, 1998). Eine große Rolle bei den COPD-Schüben spielen bakterielle Infektionen, die mit Antibiotika behandelt werden müssen (Wilson R.: The role of infection in COPD, Chest, 113 (4) Suppl., 242S-248S, 1998; Grossman R. F.: The value of antibiotics and the outcomes of antibiotic therapy in exacerbations of COPD. Chest, 113 (4) Suppl., 249S-255S, 1998). Die Therapie dieser Erkrankung ist bisher noch unbefriedigend, besonders im Hinblick auf die stetige Abnahme der Lungenfunktion. Neue Therapieansätze, die an Entzündungsmediatoren, Proteasen oder Adhäsionsmolekülen angreifen, könnten sehr erfolgversprechend sein (Barnes P. J.: Chronic obstructive disease: new opportunities for drug development, TiPS 10 (19), 415-423, 1998).
Unabhängig von den die Erkrankung komplizierenden bakteriellen Infektionen, findet man in den Bronchien eine chronische Entzündung, welche durch neutrophile Granulozyten dominiert wird. Für die beobachteten strukturellen Veränderungen in den Atemwegen (Emphysem) werden unter anderem die durch neutrophile Granulozyten freigesetzten Mediatoren und Enzyme verantwortlich gemacht. Die Hemmung der Aktivität der neutrophilen Granulozyten ist somit ein rationaler Ansatz, um ein Fortschreiten der COPD (Verschlechterung der Lungenfunktionparameter) zu verhindern oder zu verlangsamen. Ein wichtiger Stimulus für die Aktivierung der Granulozyten ist das pro-inflammatorische Cytokin TNFα (tumour necrosis factor). So ist bekannt, daß TNFα die Bildung von Sauerstoff-Radikalen durch neutrophile Granulozyten stimuliert (Jersmann, H. P. A.; Rathjen, D. A. and Ferrante A.: Enhancement of LPS-induced neutrophil oxygen radical production by TNFα, Infection and Immunity, 4, 1744-1747, 1998). PDE4-Inhibitoren können sehr wirksam die Freisetzung von TNFα aus einer Vielzahl von Zellen hemmen und somit die Aktivität der neutrophilen Granulozyten unterdrücken. Der unspezifische PDE- Inhibitor Pentoxifylline ist in der Lage, sowohl die Bildung von Sauerstoff-Radikalen als auch die Phagozytosefähigkeit von neutrophilen Granulozyten zu hemmen (Wenisch, C.; Zedtwitz-Liebenstein, K.; Parschalk, B. and Graninger W.: Effect of pentoxifylline in vitro on neutrophil reactive oxygen production and phagocytic ability assessed by flow cytometry, Clin. Drug Invest., 13 (2): 99-104, 1997).
Beschreibung der Erfindung
Die Erfindung betrifft substituierte Hydroxyindole der allgemeinen Formel 1,
worin
R1, R5 für
-C1-12-Alkyl, geradkettig oder verzweigtkettig,
ggf. ein- oder mehrfach substituiert mit -OH, -SH, -NH2, -NHC1-6-Alkyl, -N(C1-6-Alkyl)2, -NHC6-14Aryl, -N(C6-14Aryl)2, -N(C1-6Alkyl)(C6-14Aryl), -NHCOR6, -NO2, -CN, -F, -Cl, -Br, -I, -O-C1-6-Alkyl, -O-C6-14-Aryl, -O(CO)R6, -S-C1-6-Alkyl, -S-C6-14Aryl, -SOR6, -SO3H, -SO2R6, -OSO2C1-6Alkyl, -OSO2C6-14Aryl, -(CS)R6, -COOH, -(CO)R6, mono-, bi- oder tricyclische gesättigte oder ein- oder mehrfach ungesättigte Carbocyclen mit 3-14 Ringgliedern, mono-, bi- oder tricyclische gesättigte oder ein- oder mehrfach ungesättigte Heterocyclen mit 5-15 Ringgliedern und 1-6 Heteroatomen, die vorzugsweise N, O und S sind, wobei die C6-14Aryl-Gruppen und die eingeschlossenen carbocyclischen und heterocyclischen Substituenten ihrerseits ggf. ein- oder mehrfach mit R4 substituiert sein können,
-C2-12-Alkenyl, ein oder mehrfach ungesättigt, geradkettig oder verzweigtkettig, ggf. ein- oder mehrfach substituiert mit -OH, -SH, -NH2, -NHC1-6-Alkyl, -N(C1-6-Alkyl)2, -NHC6-14Aryl, -N(C6-14Aryl)2, -N(C1-6Alkyl)(C6-14Aryl), -NHCOR6, -NO2, -CN, -F, -Cl, -Br, -I, -O-C1-6-Alkyl, -O-C6-14-Aryl, -O(CO)R6, -S-C1-6-Alkyl, -S-C6-14Aryl, -SOR6, -SO3H, -SO2R6, -OSO2C1-6Alkyl, -OSO2C6-14Aryl, -(CS)R6, -COOH, -(CO)R6, mono-, bi- oder tricyclische gesättigte oder ein- oder mehrfach ungesättigte Carbocyclen mit 3-14 Ringgliedern, mono-, bi- oder tricyclische gesättigte oder ein- oder mehrfach ungesättigte Heterocyclen mit 5-15 Ringgliedern und 1-6 Heteroatomen, die vorzugsweise N, O und S sind, wobei die C6-14Aryl-Gruppen und die eingeschlossenen carbocyclischen und heterocyclischen Substituenten ihrerseits ggf. ein- oder mehrfach mit R4 substituiert sein können,
-mono-, bi- oder tricyclische gesättigte oder ein- oder mehrfach ungesättigte Carbocyclen mit 3-14 Ringgliedern,
ggf. ein- oder mehrfach substituiert mit -OH, -SH, -NH2, -NHC1-6-Alkyl, -N(C1-6-Alkyl)2, -NHC6-14Aryl, -N(C6-14Aryl)2, -N(C1-6Alkyl)(C6-14Aryl), -NHCOR6, -NO2, -CN, -F, -Cl, -Br, -I, -O-C, 6-Alkyl, -O-C6-14-Aryl, -O(CO)R6, -S-C1-6-Alkyl, -S-C6-14Aryl, -SOR6, -SO3H, -SO2R6, -OSO2C1-6Alkyl, -OSO2C6-14Aryl, -(CS)R6, -COOH, -(CO)R6, mono-, bi- oder tricyclische gesättigte oder ein- oder mehrfach ungesättigte Carbocyclen mit 3-14 Ringgliedern, mono-, bi- oder tricyclische gesättigte oder ein- oder mehrfach ungesättigte Heterocyclen mit 5-15 Ringgliedern und 1-6 Heteroatomen, die vorzugsweise N, O und S sind, wobei die C6-14Aryl-Gruppen und die eingeschlossenen carbocyclischen und heterocyclischen Substituenten ihrerseits ggf. ein- oder mehrfach mit R4 substituiert sein können,
-mono-, bi- oder tricyclische gesättigte oder ein- oder mehrfach ungesättigte Heterocyclen mit 5-15 Ringgliedern und 1-6 Heteroatomen, die vorzugsweise N, O und S sind,
ggf. ein- oder mehrfach substituiert mit -OH, -SH, -NH2, -NHC1-6-Alkyl, -N(C1-6-Alkyl)2, -NHC6-14Aryl, -N(C6-14Aryl)2, -N(C1-6Alkyl)(C6-14Aryl), -NHCOR6, -NO2, -CN, -F, -Cl, -Br, -I, -O-C1-6-Alkyl, -O-C6-14-Aryl, -O(CO)R6, -S-C1-6-Alkyl, -S-C6-14Aryl, -SOR6, -SO3H, -SO2R6, -OSO2C1-6Alkyl, -OSO2C6-14Aryl, -(CS)R6, -COOH, -(CO)R6, mono-, bi- oder tricyclische gesättigte oder ein- oder mehrfach ungesättigte Carbocyclen mit 3-14 Ringgliedern, mono-, bi- oder tricyclische gesättigte oder ein- oder mehrfach ungesättigte Heterocyclen mit 5-15 Ringgliedern und 1-6 Heteroatomen, die vorzugsweise N, O und S sind, wobei die C6-14Aryl-Gruppen und die eingeschlossenen carbocyclischen und heterocyclischen Substituenten ihrerseits ggf. ein- oder mehrfach mit R4 substituiert sein können,
-carbo- oder heterocyclische gesättigte oder ein- oder mehrfach ungesättigte Spirocyclen mit 3-10 Ringgliedern, wobei heterocyclische Systeme 1-6 Heteroatome enthalten, die vorzugsweise N, O und S sind,
ggf. ein- oder mehrfach substituiert mit -OH, -SH, -NH2, -NHC1-6-Alkyl, -N(C1-6-Alkyl)2, -NHC6-14Aryl, -N(C6-14Aryl)2, -N(C1-6Alkyl)(C6-14Aryl), -NHCOR6, -NO2, -CN, -F, -Cl, -Br, -I, -O-C1-6-Alkyl, -O-C6-14-Aryl, -O(CO)R6, -S-C1-6-Alkyl, -S-C6-14Aryl, -SOR6, -SO3H, -SO2R6, -OSO2C1-6Alkyl, -OSO2C6-14Aryl, -(CS)R6, -COOH, -(CO)R6, mono-, bi- oder tricyclische gesättigte oder ein- oder mehrfach ungesättigte Carbocyclen mit 3-14 Ringgliedern, mono-, bi- oder tricyclische gesättigte oder ein- oder mehrfach ungesättigte Heterocyclen mit 5-15 Ringgliedern und 1-6 Heteroatomen, die vorzugsweise N, O und S sind, wobei die C6-14Aryl-Gruppen und die eingeschlossenen carbocyclischen und heterocyclischen Substituenten ihrerseits ggf. ein- oder mehrfach mit R4 substituiert sein können,
steht, wobei R1 und R5 gleich oder verschieden sein können;
R2, R3 können Wasserstoff oder -OH sein, wobei mindestens einer von beiden Substituenten -OH sein muß;
R4 steht für
-H, -OH, -SH, -NH2, -NHC1-6-Alkyl, -N(C1-6-Alkyl)2, -NHC6-14Aryl, -N(C6-14Aryl)2, -N(C1-6Alkyl)(C6-14Aryl), -NHCOR6, -NO2, -CN, -COOH, -(CO)R6, -(CS)R6, -F, -Cl, -Br, -I, -O-C1-6-Alkyl, -O-C6-14-Aryl, -O(CO)R6, -S-C1-6-Alkyl, -S-C6-14Aryl, -SOR6, -SO2R6.
R6 kann
-H, -NH2, -NHC1-6-Alkyl, -N(C1-6-Alkyl)2, -NHC6-14Aryl, -N(C6-14Aryl)2, -N(C1-6Alkyl)(C6-14Aryl), -O-C1-6-Alkyl, -O-C6-14-Aryl, -S-C1-6-Alkyl, -S-C6-14Aryl, -C1-12-Alkyl, geradkettig oder verzweigtkettig,
-C2-12-Alkenyl, ein oder mehrfach ungesättigt, geradkettig oder verzweigtkettig,
-mono-, bi- oder tricyclische gesättigte oder ein- oder mehrfach ungesättigte Carbocyclen mit 3-14 Ringgliedern,
-mono-, bi- oder tricyclische gesättigte oder ein- oder mehrfach ungesättigte Heterocyclen mit 5-15 Ringgliedern und 1-6 Heteroatomen, die vorzugsweise N, O und S sind,
bedeuten.
A steht entweder für eine Bindung, oder für
-(CH2)m-, -(CH2)m-(CH=CH)n-(CH2)p-, -(CHOZ)m-, -(C=O)-, -(C=S)-, -(C=N-Z)-, -O-, -S-, -NZ-,
wobei m, p = 0-3 und n = 0-2 sind und
Z für
-H, oder
-C1-12-Alkyl, geradkettig oder verzweigtkettig,
-C2-12-Alkenyl, ein oder mehrfach ungesättigt, geradkettig oder verzweigtkettig,
-mono-, bi- oder tricyclische gesättigte oder ein- oder mehrfach ungesättigte Carbocyclen mit 3-14 Ringgliedern,
-mono-, bi- oder tricyclische gesättigte oder ein- oder mehrfach ungesättigte Heterocyclen mit 5-15 Ringgliedern und 1-6 Heteroatomen, die vorzugsweise N, O und S sind,
steht.
B kann entweder Kohlenstoff oder Schwefel sein, oder -(S=O)- bedeuten,
D kann Sauerstoff, Schwefel, CH2 oder N-Z sein,
wobei D nur dann S oder CH2 sein kann, wenn B Kohlenstoff bedeutet.
E kann für eine Bindung stehen, oder aber für
-(CH2)m-, -O-, -S-, -(N-Z)-, wobei m und Z die bereits zuvor beschriebene Bedeutung besitzen.
Weiterhin betrifft die Erfindung die physiologisch verträglichen Salze der Verbindungen gemäß Formel 1.
Die physiologisch verträglichen Salze werden in üblicher Weise durch Neutralisation der Basen mit anorganischen oder organischen Säuren bzw. durch Neutralisation der Säuren mit anorganischen oder organischen Basen erhalten. Als anorganische Säuren kommen zum Beispiel Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure oder Bromwasserstoffsäure, als organische Säuren zum Beispiel Carbon-, Sulfo- oder Sulfonsäuren wie Essigsäure, Weinsäure, Milchsäure, Propionsäure, Glykolsäure, Malonsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Gerbsäure, Succinsäure, Alginsäure, Benzoesäure, 2-Phenoxybenzoesäure, 2-Acetoxybenzosäure, Zimtsäure, Mandelsäure, Zitronensäure, Apfelsäure, Salicylsäure, 3-Aminosalicylsäure, Ascorbinsäure, Embonsäure, Nicotinsäure, Isonicotinsäure, Oxalsäure, Aminosäuren, Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, 2-Hydroxyethansulfonsäure, Ethan-1,2-disulfonsäure, Benzolsulfonsäure, 4-Methylbenzolsulfonsäure oder Naphthalin-2-sulfonsäure in Frage. Als anorganische Basen kommen zum Beispiel Natronlauge, Kalilauge, Ammoniak sowie als organische Basen Amine, bevorzugt jedoch tertiäre Amine, wie Trimethylamin, Triethylamin, Pyridin, N,N-Dimethylanilin, Chinolin, Isochinolin, α-Picolin, β-Picolin, γ-Picolin, Chinaldin oder Pyrimidin in Frage.
Desweiteren können physiologisch verträgliche Salze der Verbindungen gemäß Formel 1 dadurch gewonnen werden, daß Derivate, die tertiäre Amino-Gruppen besitzen, in an sich bekannter Weise mit Quaternierungsmitteln in die entsprechenden quaternären Ammoniumsalze überführt werden. Als Quaternierungsmittel kommen beispielsweise Alkylhalogenide wie Methyliodid, Ethylbromid und n-Propylchlorid, aber auch Arylalkylhalogenide wie Benzylchlorid oder 2-Phenylethylbromid in Frage.
Weiterhin betrifft die Erfindung von den Verbindungen der Formel 1, die ein asymmetrisches Kohlenstoffatom enthalten, die D-Form, die L-Form und D,L- Mischungen sowie im Falle mehrerer asymmetrischer Kohlenstoffatome die diastereomeren Formen. Diejenigen Verbindungen der Formel 1, die asymmetrische Kohlenstoffatome enthalten und in der Regel als Razemate anfallen, können in an sich bekannter Weise beispielsweise mit einer optisch aktiven Säure in die optisch aktiven Isomeren getrennt werden. Es ist aber auch möglich, von vornherein eine optisch aktive Ausgangssubstanz einzusetzen, wobei dann als Endprodukt eine ent­ sprechende optisch aktive beziehungsweise diastereomere Verbindung erhalten wird.
Diese Verbindungen der Formel 1, ihre physiologisch verträglichen Salze, Razemate, Diastereomere bzw. Stereoisomere sind an sich bekannt und wurden bereits durch die deutsche Patentanmeldung DE 198 18 964.8 beansprucht. An gleicher Stelle wurde ebenfalls beschrieben, daß diese Verbindungen Inhibitoren der Phosphodiesterase 4 sind.
Gegenstand dieser Erfindung ist es, daß die Verbindungen gemäß Formel 1 und deren Salze sowohl die Lipopolysacharid (LPS)-induzierte Freisetzung von TNFα in humanem Blut in vitro, als auch die LPS induzierte pulmonale Neutrophilen- Infiltration bei Frettchen und Hausschweinen in vivo inhibieren können. Die Gesamtheit dieser gefundenen pharmakologisch bedeutsamen Eigenschaften belegt, daß die Verbindungen gemäß Formel 1 und deren Salze sowie pharmazeutische Zubereitungen, die diese Verbindungen oder deren Salze enthalten, zur Behandlung von chronisch obstruktiven Lungenerkrankungen therapeutisch genutzt werden können.
Zur Herstellung der Arzneimittel wird neben den üblichen Hilfsmitteln, Träger- und Zusatzstoffen eine wirksame Dosis der erfindungsgemäßen Verbindungen oder deren Salze verwendet.
Die Dosierung der Wirkstoffe kann je nach Verabfolgungsweg, Alter, Gewicht des Patienten, Art und Schwere der zu behandelnden Erkrankungen und ähnlichen Faktoren variieren.
Die tägliche Dosis kann als einmal zu verabreichende Einzeldosis oder unterteilt in 2 oder mehrere Tagesdosen gegeben werden und beträgt in der Regel 0,001-100 mg.
Als Applikationsform kommen orale, parenterale, intravenöse, transdermale, topische, inhalative und intranasale Zubereitungen in Frage.
Zur Anwendung kommen die üblichen galenischen Zubereitungsformen wie Tabletten, Dragees, Kapseln, dispergierbare Pulver, Granulate, wäßrige Lösungen, wäßrige oder ölige Suspensionen, Sirup, Säfte oder Tropfen.
Feste Arzneiformen können inerte Inhalts- und Trägerstoffe enthalten, wie z. B. Calciumcarbonat, Calciumphosphat, Natriumphosphat, Lactose, Stärke, Mannit, Alginate, Gelatine, Guar-Gummi, Magnesium- oder Aluminiumstearat, Methylcellulose, Talkum, hochdisperse Kieselsäuren, Silikonöl, höhermolekulare Fettsäuren (wie Stearinsäure), Gelatine, Agar-Agar oder pflanzliche oder tierische Fette und Öle, feste hochmolekulare Polymere (wie Polyethylenglykol); für orale Applikation geeignete Zubereitungen können gewünschtenfalls zusätzliche Geschmacks- und/oder Süßstoffe enthalten.
Flüssige Arzneiformen können sterilisiert sein und/oder gegebenenfalls Hilfsstoffe wie Konservierungsmittel, Stabilisatoren, Netzmittel, Penetrationsmittel, Emulgatoren, Spreitmittel, Lösungsvermittler, Salze, Zucker oder Zuckeralkohole zur Regelung des osmotischen Drucks oder zur Pufferung und/oder Viskositätsregulatoren enthalten.
Derartige Zusätze sind zum Beispiel Tartrat- und Citrat-Puffer, Ethanol, Komplexbildner (wie Ethylendiamin-tetraessigsäure und deren nicht-toxische Salze). Zur Regelung der Viskosität kommen hochmolekulare Polymere in Frage wie beispielsweise flüssiges Polyethylenoxid, mikrokristalline Cellulosen Carboxymethylcellulosen, Polyvinylpyrrolidone, Dextrane oder Gelatine. Feste Trägerstoffe sind zum Beispiel Stärke, Lactose, Mannit, Methylcellulose, Talkum, hochdisperse Kieselsäuren, höhermolekulare Fettsäuren (wie Stearinsäure), Gelatine, Agar-Agar, Calciumphosphat, Magnesiumstearat, tierische und pflanzliche Fette, feste hochmolekulare Polymere wie Polyethylenglykol.
Ölige Suspensionen für parenterale oder topische Anwendungen können vegetabile synthetische oder semisynthetische Öle wie beispielsweise flüssige Fettsäureester mit jeweils 8 bis 22 C-Atomen in den Fettsäureketten, zum Beispiel Palmitin-, Laurin-, Tridecyl-, Margarin-, Stearin-, Arachin-, Myristin-, Behen-, Pentadecyl-, Linol-, Elaidin-, Brassidin-, Eruca- oder Ölsäure, die mit ein- bis dreiwertigen Alkoholen mit 1 bis 6 C-Atomen wie beispielsweise Methanol, Ethanol, Propanol, Butanol, Pentanol oder deren Isomere, Glycol oder Glycerol verestert sind, sein. Derartige Fettsäureester sind beispielsweise handelsübliche Miglyole, Isopropylmyristat, Isopropylpalmitat, Isopropylstearat, PEG 6-Caprinsäure, Capryl/Caprinsäureester von gesättigten Fettalkoholen, Polyoxyethylenglyceroltrioleate, Ethyloleat, wachsartige Fettsäureester wie künstliches Entenbürzeldrüsenfett, Kokosfettsäure-isopropylester, Ölsäureoleylester, Ölsäuredecylester, Milchsäureethylester, Dibutylphthalat, Adipinsäurediisopropylester, Polyol-Fettsäureester u. a. Ebenso geeignet sind Silikonöle verschiedener Viskosität oder Fettalkohole wie lsotridecylalkohol, 2- Octyldodecanol, Cetylstearyl-Alkohol oder Oleylalkohol, Fettsäuren wie beispielsweise Ölsäure. Weiterhin können vegetabile Öle wie Rizinusöl, Mandelöl, Olivenöl, Sesamöl, Baumwollsaatöl, Erdnußöl oder Sojabohnenöl Verwendung finden.
Als Lösungsmittel, Gelbildner und Lösungsvermittler kommen in Frage Wasser oder mit Wasser mischbare Lösungsmittel. Geeignet sind zum Beispiel Alkohole wie beispielsweise Ethanol oder Isopropylalkohol, Benzylalkohol, 2-Octyldodecanol, Polyethylenglykole, Phthalate, Adipate, Propylenglykol, Glycerin, Di- oder Tripropylenglykol, Wachse, Methylcellosolve, Cellosolve, Ester, Morpholine, Dioxan, Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid, Tetrahydrofuran, Cyclohexanon etc.
Als Filmbildner können Celluloseether verwendet werden, die sich sowohl in Wasser als auch in organischen Lösungsmitteln lösen bzw. anquellen können, wie beispielsweise Hydroxypropylmethylcellulose, Methylcellulose, Ethylcellulose oder lösliche Stärken.
Mischformen zwischen Gel- und Filmbildnern sind durchaus ebenfalls möglich. Hier kommen vor allem ionische Makromoleküle zur Anwendung, wie z. B. Natriumcarboxymethylcellulose, Polyacrylsäure, Polymethacrylsäure und deren Salze, Natriumamylopektinsemiglykolat, Alginsäure oder Propylenglykol-Alginat als Natriumsalz, Gummi arabicum, Xanthan-Gummi, Guar-Gummi oder Carrageenan.
Als weitere Formulierungshilfsmittel können eingesetzt werden: Glycerin, Paraffin unterschiedlicher Viskosität, Triethanolamin, Collagen, Allantoin, Novantisolsäure.
Auch die Verwendung von Tensiden, Emulgatoren oder Netzmitteln kann zur Formulierung notwendig sein, wie z. B. von Na-Laurylsulfat, Fettalkoholethersulfaten, Di-Na-N-lauryl-β-iminodipropionat, polyoxyethyliertes Rizinusöl oder Sorbitan-Monooleat, Sorbitan-Monostearat, Polysorbaten (z. B. Tween), Cetylalkohol, Lecithin, Glycerinmonostearat, Polyoxyethylenstearat, Alkylphenolpolyglykolether, Cetyltrimethylammoniumchlorid oder Mono-/Di­ alkylpolyglykolether-orthophosphorsäure-monoethanolaminsalzen.
Stabilisatoren wie Montmorillonite oder kolloidale Kieselsäuren zur Stabilisierung von Emulsionen oder zur Verhinderung des Abbaus der aktiven Substanzen wie Antioxidantien, beispielsweise Tocopherole oder Butylhydroxyanisol, oder Konservierungsmittel, wie p-Hydroxybenzoesäureester, können ebenfalls zur Zubereitung der gewünschten Formulierungen gegebenenfalls erforderlich sein.
Zubereitungen zur parenteralen Applikation können in separaten Dosiseinheitsformen wie z. B. Ampullen oder Vials vorliegen. Vorzugsweise werden Lösungen des Wirkstoffes verwendet, bevorzugt wässrige Lösungen und vor allem isotonische Lösungen aber auch Suspensionen. Diese Injektionsformen können als Fertigpräparat zur Verfügung gestellt werden oder erst direkt vor der Anwendung durch Mischen der wirksamen Verbindung, zum Beispiel des Lyophilisats, gegebenenfalls mit weiteren festen Trägerstoffen, mit dem gewünschten Lösungs- oder Suspensionsmittel zubereitet werden.
Intranasale Zubereitungen können als wäßrige oder ölige Lösungen bzw. als wäßrige oder ölige Suspensionen vorliegen. Sie können auch als Lyophilisate vorliegen, die vor der Anwendung mit dem geeigneten Lösungs- oder Suspensionsmittel zubereitet werden.
Die Herstellung, Abfüllung und Verschließung der Präparate erfolgt unter den üblichen antimikrobiellen und aspetischen Bedingungen.
Ausführungsbeispiele
Von den Verbindungen der Formel 1, die erfindungsgemäß als Wirkstoffe für die Behandlung von chronisch obstruktiven Lungenerkrankungen verwendet werden können, werden folgende beispielhaft angeführt:
Bestimmung der pharmakologischen Eigenschaften
Die Stimulation von isolierten Leukozyten zur Cytokinfreisetzung kann auf verschiedenen Wegen erfolgen. Ein für die Untersuchung der TNFα-Freisetzung geeigneter Stimulus sind Lipopolysaccharide (LPS). LPS ist Bestandteil der Bakterienzellwände und wird durch Abtötung der Bakterien (Antibiotika oder Immunsystem) freigesetzt. LPS stimuliert besonders die Aktivität der phagozytierenden Leukozyten (Gewebsmakrophagen, Granulozyten, Monozyten) und verursacht die Einwanderung von Leukozyten aus der Blutbahn in das betroffenen Gewebe. Ein für diese Mechanismen wichtiges Cytokin ist das TNFα, welches von den betroffenen Zellen (Hauptquelle sind die Monozyten und Makrophagen) in großen Mengen ausgeschüttet wird und neben anderen Mediatoren die Entzündung initiiert und erhält.
LPS induzierte TNFα-Freisetzung im 1 : 5 verdünnten Humanblut
Für die Untersuchung zur Beeinflussung der TNFα-Freisetzung wurde Blut von verschiedenen Spendern gewonnen (Gerinnungshemmung mittels Citrat) und mit Zellkulturmedium RPMI 1640 1 : 5 verdünnt. Die Testsubstanzen wurden den Proben in verschiedenen Konzentrationen vor der LPS-Challenge zugesetzt. Die Stimulation der Leukozyten erfolgte 30 min später mit Lipopolysaccharid (LPS) von Salmonella abortus equi in einer Endkonzentration von 10 µg/ml. Nach Inkubation der Testansätze über 24 Stunden bei 37°C und 5% CO2 im Brutschrank wurde das verdünnte Blut zentrifugiert und im zellfreien Überstand die TNFα-Konzentration mittels ELISA gemessen.
Für die erfindungsgemäßen Verbindungen wurden IC50-Werte im Bereich von 10-7 bis 10-5 M bestimmt. Für die Verbindung gemäß Ausführungsbeispiel 1 wurde beispielsweise ein IC50-Wert von 0,8 µmol/l bestimmt. Im Vergleich dazu wurde mit dem Referenzstandard SB 207499 ein IC50-Wert von 7,0 µmol/l ermittelt.
Hemmung der Lipopolysaccharid (LPS)-induzierten Neutrophilie an Frettchen
Die Hemmung der pulmonalen Neutrophilen-Infiltration durch die Substanzen wird in einem in vivo Test an männlichen Frettchen (0,6-2 kg) geprüft. Die Versuchstiere werden mit Pentobarbital-Natrium (40 mg/kg Körpergewicht i. p.) narkotisiert einzeln in eine geschlossene Vernebelungsbox von 5 l Rauminhalt gelegt und für 10 Minuten einem ultraschallvernebelten Aerosol aus 0,01%iger LPS (Lipopolysaccharid)-Lösung (zusätzlich 0,1% Hydroxylamin in PBS) aussetzt. Das Aerosol wird von einem mit Pressluff (0,2 Mpa) getriebenen Vernebler erzeugt. Kontrolltiere werden mit einem Aerosol aus physiologischer Kochsalzlösung behandelt. Während des gesamten Vorganges werden die Tiere beobachtet und nach Frischluftzufuhr aus der Vernebelungsbox entnommen. Vernebeltes LPS löst beim Einatmen sofort eine Entzündung der Atemwege aus, die gekennzeichnet ist durch eine massive Einwanderung von neutrophilen Granulozyten in die Lungen der Versuchstiere. Die Neutrophilie erreicht ihr Maximum 4 bis 6 Stunden nach der LPS- Exposition. Um die Anzahl der eingewanderten neutrophilen Granulozyten messen zu können, werden die Tiere 6 Stunden nach der LPS-Provokation mit einer Überdosis Ethylurethan (1,5 g/kg Körpergewicht i. p.) narkotisiert und eine bronchioalveoläre Lavage (Spülung der Lunge, BAL) mit 2 × 10 ml physiologischer Kochsalzlösung durchgeführt. Die Anzahl der Zellen in der gepoolten original BAL- Flüssigkeit (100 µl) werden mit dem automatischen Zellzählgerät Technicon H1E (Firma Bayer Diagnostic) bestimmt und die verschiedenen Leukozyten pro µl differenziert. Bei jedem Test werden 2 Kontrollgruppen (Vernebelung mit physiologischer Kochsalzlösung oder mit LPS-Lösung) mitgeführt. Anti­ inflammatorisch wirkende Substanzen, besonders solche, die die TNFα-Freisetzung oder die Funktion der neutrophilen Granulozyten beeinflussen, hemmen die Einwanderung der Leukozyten. Die Hemmung der Einwanderung wird durch den Vergleich der Anzahl eingewanderter Neutrophiler bei unbehandelten Versuchstieren (mit und ohne LPS-Provokation) ermittelt.
Für die erfindungsgemäßen Verbindungen wurden ID50-Werte im Bereich von 1 bis 20 mg/kg i. p. bestimmt. Die Verbindung gemäß Ausführungsbeispiel 1 wurde beispielsweise in den Dosen 1, 3 und 10 mg/kg i. p. 2 Stunden vor der LPS- Provokation an bis zu 3 Versuchstieren je Dosis appliziert. Die Neutrophilie in der BAL wurde dosisabhängig gehemmt (18%, 64% und 78%). Die ID50 beträgt 2,4 mg/kg i. p.
Die Applikation des selektiven PDE 4 Inhibitors RPR-73401 (Referenzsubstanz) bewirkte in der Dosis 1 mg/kg i. p. eine Hemmung der Neutrophilie von 49%.
Für die intrapulmonale Applikation wird den Tieren in Narkose (40 mg/kg i. p. Pentobarbital-Natrium, 3%ig, 1,3 ml/kg) die Trachea eröffnet, ein 7 cm langer PVC Katheter eingebunden und die Testsubstanzen 2 Stunden vor LPS-Provokation in Pulverform (vermischt mit Lactose ad 20 mg/kg) mittels Spritze intrapulmonal appliziert.
Die intrapulmonale Gabe der Verbindung gemäß Ausführungsbeispiel 1 in den Dosen 1, 3 und 10 mg/kg hemmt die LPS induzierte Neutrophilie dosisabhängig (43%, 65% und 100%). Die ID50 beträgt 1,65 mg/kg i. pulm.
LPS induzierte Neutrophilie am Hausschwein
Eine Lungen-Neutrophilie kann beim Hausschwein ähnlich wie beim Frettchen ausgelöst werden. Die Tiere werden narkotisiert (Pentobarbital 10 mg/kg i. v.) und intubiert. Mit einem Bronchoskop wird eine partielle bronchoalveoläre Lavage durchgeführt, um den Anteil der neutrophilen Granulozyten unter physiologischen Bedingungen zu erfassen. Anschließend wird die Prüfsubstanz appliziert und über den Trachealtubus atmen die Tiere ultraschallvernebeltes Aerosol aus 0,03%iger LPS (Lipopolysaccharid)-Lösung (zusätzlich 0,1% Hydroxylamin in PBS) über 20 min ein. Das inhalierte LPS löst eine reaktive Entzündung der Atemwege aus und es wandern massiv neutrophile Granulozyten ein. Die Neutrophilie erreicht ihr Maximum 4 bis 6 Stunden nach der LPS-Exposition. Nach 6 Stunden wird die bronchioalveoläre Lavage wiederholt und der Anstieg der Neutrophilenzahl rechnerisch ermittelt.
Die Tierart Schwein ist für diese Untersuchungen besonders geeignet, da große anatomische und physiologische Ähnlichkeiten zum Menschen bestehen.
Für die erfindungsgemäßen Verbindungen wurden bei intrapulmonaler Gabe von 10 mg/Tier Hemmungen der LPS-induzierten Neutropilie von 20% bis 65% bestimmt.
Die intrapulmonale Gabe der Verbindung gemäß Ausführungsbeispiel 1 in der Dosierung 10 mg/Tier (ca. 0,75 mg/kg) hemmte die LPS induzierte Lungenneutrophilie mit 51%.

Claims (7)

1. Verwendung von Hydroxyindolen der Formel 1
worin
R1, R5 für
-C1-12-Alkyl, geradkettig oder verzweigtkettig,
ggf. ein- oder mehrfach substituiert mit -OH, -SH, -NH2, -NHC1-6-Alkyl, -N(C1-6-Alkyl)2, -NHC6-14Aryl, -N(C6-14Aryl)2, -N(C1-6Alkyl)(C6-14Aryl), -NHCOR6, -NO2, -CN, -F, -Cl, -Br, -I, -O-C1-6-Alkyl, -O-C6-14-Aryl, -O(CO)R6, -S-C1-6-Alkyl, -S-C6-14Aryl, -SOR6, -SO3H, -SO2R6, -OSO2C1-6Alkyl, -OSO2C6-14Aryl, -(CS)R6, -COOH, -(CO)R6, mono-, bi- oder tricyclische gesättigte oder ein- oder mehrfach ungesättigte Carbocyclen mit 3-14 Ringgliedern, mono-, bi- oder tricyclische gesättigte oder ein- oder mehrfach ungesättigte Heterocyclen mit 5-15 Ringgliedern und 1-6 Heteroatomen, die vorzugsweise N, O und S sind, wobei die C6-14Aryl-Gruppen und die eingeschlossenen carbocyclischen und heterocyclischen Substituenten ihrerseits ggf. ein- oder mehrfach mit R4 substituiert sein können,
-C2-12-Alkenyl, ein oder mehrfach ungesättigt, geradkettig oder verzweigtkettig, ggf. ein- oder mehrfach substituiert mit -OH, -SH, -NH2, -NHC1-6-Alkyl, -N(C1-6-Alkyl)2, -NHC6-14Aryl, -N(C6-14Aryl)2, -N(C1-6Alkyl)(C6-14Aryl), -NHCOR6, -NO2, -CN, -F, -Cl, -Br, -I, -O-C1-6-Alkyl, -O-C6-14-Aryl, -O(CO)R6, -S-C1-6-Alkyl, -S-C6-14Aryl, -SOR6, -SO3H, -SO2R6, -OSO2C1-6Alkyl, -OSO2C6-14Aryl, -(CS)R6, -COOH, -(CO)R6, mono-, bi- oder tricyclische gesättigte oder ein- oder mehrfach ungesättigte Carbocyclen mit 3-14 Ringgliedern, mono-, bi- oder tricyclische gesättigte oder ein- oder mehrfach ungesättigte Heterocyclen mit 5-15 Ringgliedern und 1-6 Heteroatomen, die vorzugsweise N, O und S sind, wobei die C6-14Aryl-Gruppen und die eingeschlossenen carbocyclischen und heterocyclischen Substituenten ihrerseits ggf. ein- oder mehrfach mit R4 substituiert sein können,
-mono-, bi- oder tricyclische gesättigte oder ein- oder mehrfach ungesättigte Carbocyclen mit 3-14 Ringgliedern,
ggf. ein- oder mehrfach substituiert mit -OH, -SH, -NH2, -NHC1-6-Alkyl, -N(C1-6-Alkyl)2, -NHC6-14Aryl, -N(C6-14Aryl)2, -N(C1-6Alkyl)(C6-14Aryl), -NHCOR6, -NO2, -CN, -F, -Cl, -Br, -I, -O-C1-6-Alkyl, -O-C6-14-Aryl, -O(CO)R6, -S-C1-6-Alkyl, -S-C6-14Aryl, -SOR6, -SO3H, -SO2R6, -OSO2C1-6Alkyl, -OSO2C6-14Aryl, -(CS)R6, -COOH, -(CO)R6, mono-, bi- oder tricyclische gesättigte oder ein- oder mehrfach ungesättigte Carbocyclen mit 3-14 Ringgliedern, mono-, bi- oder tricyclische gesättigte oder ein- oder mehrfach ungesättigte Heterocyclen mit 5-15 Ringgliedern und 1-6 Heteroatomen, die vorzugsweise N, O und S sind, wobei die C6-14Aryl-Gruppen und die eingeschlossenen carbocyclischen und heterocyclischen Substituenten ihrerseits ggf. ein- oder mehrfach mit R4 substituiert sein können,
-mono-, bi- oder tricyclische gesättigte oder ein- oder mehrfach ungesättigte Heterocyclen mit 5-15 Ringgliedern und 1-6 Heteroatomen, die vorzugsweise N, O und S sind,
ggf. ein- oder mehrfach substituiert mit -OH, -SH, -NH2, -NHC1-6-Alkyl, -N(C1-6-Alkyl)2, -NHC6-14Aryl, -N(C6-14Aryl)2, -N(C1-6Alkyl)(C6-14Aryl), -NHCOR6, -NO2, -CN, -F, -Cl, -Br, -I, -O-C1-6-Alkyl, -O-C6-14-Aryl, -O(CO)R6, -S-C1-6-Alkyl, -S-C6-14Aryl, -SOR6, -SO3H, -SO2R6, -OSO2C1-6Alkyl, -OSO2C66-14Aryl, -(CS)R6, -COOH, -(CO)R6, mono-, bi- oder tricyclische gesättigte oder ein- oder mehrfach ungesättigte Carbocyclen mit 3-14 Ringgliedern, mono-, bi- oder tricyclische gesättigte oder ein- oder mehrfach ungesättigte Heterocyclen mit 5-15 Ringgliedern und 1-6 Heterostomen, die vorzugsweise N, O und S sind, wobei die C6-14Aryl-Gruppen und die eingeschlossenen carbocyclischen und heterocyclischen Substituenten ihrerseits ggf. ein- oder mehrfach mit R4 substituiert sein können,
-carbo- oder heterocyclische gesättigte oder ein- oder mehrfach ungesättigte Spirocyclen mit 3-10 Ringgliedern, wobei heterocyclische Systeme 1-6 Heteroatome enthalten, die vorzugsweise N, O und S sind,
ggf. ein- oder mehrfach substituiert mit -OH, -SH, -NH2, -NHC1-6-Alkyl, -N(C1-6-Alkyl)2, -NHC6-14Aryl, -N(C6-14Aryl)2, -N(C1-6Alkyl)(C6-14Aryl), -NHCOR6, -NO2, -CN, -F, -Cl, -Br, -I, -O-C1-6-Alkyl, -O-C6-14-Aryl, -O(CO)R6, -S-C1-6-Alkyl, -S-C6-14Aryl, -SOR6, -SO3H, -SO2R6, -OSO2C1-6Alkyl, -OSO2C6-14Aryl, -(CS)R6, -COOH, -(CO)R6, mono-, bi- oder tricyclische gesättigte oder ein- oder mehrfach ungesättigte Carbocyclen mit 3-14 Ringgliedern, mono-, bi- oder tricyclische gesättigte oder ein- oder mehrfach ungesättigte Heterocyclen mit 5-15 Ringgliedern und 1-6 Heteroatomen, die vorzugsweise N, O und S sind, wobei die C6-14Aryl-Gruppen und die eingeschlossenen carbocyclischen und heterocyclischen Substituenten ihrerseits ggf. ein- oder mehrfach mit R4 substituiert sein können,
steht, wobei R1 und R5 gleich oder verschieden sein können;
R2, R3 können Wasserstoff oder -OH sein, wobei mindestens einer von beiden Substituenten -OH sein muß;
R4 steht für
-H, -OH, -SH, -NH2, -NHC1-6-Alkyl, -N(C1-6-Alkyl)2, -NHC6-14Aryl, -N(C6-14Aryl)2, -N(C1-6Alkyl)(C6-14Aryl), -NHCOR6, -NO2, -CN, -COOH, -(CO)R6, -(CS)R6, -F, -Cl, -Br, -I, -O-C1-6-Alkyl, -O-C6-14-Aryl, -O(CO)R6, -S-C1-6-Alkyl, -S-C6-14Aryl, -SOR6, -SO2R6;
R6 kann
-H, -NH2, -NHC1-6-Alkyl, -N(C1-6-Alkyl)2, -NHC6-14Aryl, -N(C6-14Aryl)2, -N(C1-6Alkyl)(C6-14Aryl), -O-C1-6-Alkyl, -O-C6-14-Aryl, -S-C1-6-Alkyl, -S-C6-14Aryl, -C1-12-Alkyl, geradkettig oder verzweigtkettig,
-C2-12-Alkenyl, ein oder mehrfach ungesättigt, geradkettig oder verzweigtkettig, -mono-, bi- oder tricyclische gesättigte oder ein- oder mehrfach ungesättigte Carbocyclen mit 3-14 Ringgliedern,
-mono-, bi- oder tricyclische gesättigte oder ein- oder mehrfach ungesättigte Heterocyclen mit 5-15 Ringgliedern und 1-6 Heteroatomen, die
vorzugsweise N, O und S sind,
bedeuten.
A steht entweder für eine Bindung, oder für
-(CH2)m-, -(CH2)m-(CH=CH)n-(CH2)p-, -(CHOZ)m-, -(C=O)-, -(C=S)-, -(C=N-Z)-, -O-, -S-, -NZ-,
wobei m, p = 0-3 und n = 0-2 sind und
Z für
-H, oder
-C1-12-Alkyl, geradkettig oder verzweigtkettig,
-C2-12-Alkenyl, ein oder mehrfach ungesättigt, geradkettig oder verzweigtkettig, -mono-, bi- oder tricyclische gesättigte oder ein- oder mehrfach ungesättigte Carbocyclen mit 3-14 Ringgliedern,
-mono-, bi- oder tricyclische gesättigte oder ein- oder mehrfach ungesättigte Heterocyclen mit 5-15 Ringgliedern und 1-6 Heteroatomen, die vorzugsweise N, O und S sind,
steht;
B kann entweder Kohlenstoff oder Schwefel sein, oder -(S=O)- bedeuten,
D kann Sauerstoff, Schwefel, CH2 oder N-Z sein,
wobei D nur dann S oder CH2 sein kann, wenn B Kohlenstoff bedeutet,
E kann für eine Bindung stehen, oder aber für
-(CH2)m-, -O-, -S-, -(N-Z)-, wobei m und Z die bereits zuvor beschriebene Bedeutung besitzen,
als therapeutische Wirkstoffe zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von chronisch obstruktiven Lungenerkrankungen (COPD).
2. Verwendung von physiologisch verträglichen Salzen der Verbindungen nach Formel 1 gemäß Anspruch 1, erhalten durch Neutralisation der Basen mit anorganischen oder organischen Säuren bzw. durch Neutralisation der Säuren mit anorganischen oder organischen Basen bzw. durch Quaternierung tertiärer Amine zu quaternären Ammoniumsalzen als Wirkstoffe zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung chronisch obstruktiver Lungenerkrankungen (COPD).
3. Verwendung von Verbindungen nach Formel 1 gemäß den Ansprüchen 1 und 2 mit einem asymmetrischen Kohlenstoffatom in der D-Form, der L-Form und D,L- Mischungen sowie im Falle mehrerer asymmetrischer Kohlenstoffatome die diastereomeren Formen als Wirkstoffe zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung chronisch obstruktiver Lungenerkrankungen (COPD).
4. Von den Verbindungen nach Formel 1 zur Verwendung gemäß den Ansprüchen 1 bis 3 besonders eine der folgenden Verbindungen:
N-(3,5-Dichlorpyridin-4-yl)-2-[1-(4-fluorbenzyl)-5-hydroxy-indol-3-yl]-2-oxo-acetamid;
N-(3,5-Dichlorpyridin-4-yl)-2-[1-(4-fluorbenzyl)-5-hydroxy-indol-3-yl]-2-oxo-acetamid- Na-Salz;
N-(3,5-Dichlorpyridin-4-yl)-2-[1-(4-fluorbenzyl)-5-hydroxy-indol-3-yl]-2-hydroxy-acet­ amid;
N-(Pyridin-4-yl)-2-[1-(2,6-difluorbenzyl)-5-hydroxy-indol-3-yl]-2-oxo-acetamid;
N-(3,5-Dichlorpyridin-4-yl)-2-[1-(2,6-difluorbenzyl)-5-hydroxy-indol-3-yl]-2-oxo-acet­ amid;
N-(3, 5-Dichlorpyridin-4-yl)-2-[1-(3-nitrobenzyl)-5-hydroxy-indol-3-yl]-2-oxo-acetamid- Na-Salz;
N-(3,5-Dichlorpyridin-4-yl)-2-(1-propyl-5-hydroxy-indol-3-yl)-2-oxo-acetamid;
N-(3,5-Dichlorpyridin-4-yl)-2-(1-isopropyl-5-hydroxy-indol-3-yl)-2-oxo-acetamid;
N-(3,5-Dichlorpyridin-4-yl)-2-(1-cyclopentylmethyl-5-hydroxy-indol-3-yl)-2-oxo-acet­ amid;
N-(2,6-Dichlorphenyl)-2-[1-(4-fluorbenzyl)-5-hydroxy-indol-3-yl]-2-oxo-acetamid;
N-(2,6-Dichlor-4-trifluormethyl-phenyl)-2-[1-(4-fluorbenzyl)-5-hydroxy-indol-3-yl]-2- oxo-acetamid;
N-(2,6-Dichlor-4-trifluormethoxy-phenyl)-2-[1-(4-fluorbenzyl)-5-hydroxy-indol-3-yl]-2- oxo-acetamid;
N-(3,5-Dichlorpyridin-4-yl)-2-[1-(4-fluorbenzyl)-6-hydroxy-indol-3-yl]-2-oxo-acetamid;
N-(3,5-Dichlorpyridin-4-yl)-5-hydroxy-1-(4-methoxybenzyl)-indol-3-carbonsäureamid.
5. Arzneimittel, enthaltend eine oder mehrere Verbindungen gemäß den Ansprüchen 1 bis 4 neben üblichen physiologisch verträglichen Trägern und/oder Verdünnungsmitteln beziehungsweise Hilfsstoffen.
6. Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels nach Anspruch 5, gekennzeichnet dadurch, daß eine oder mehrere Verbindungen gemäß den Ansprüchen 1 bis 4 mit gebräuchlichen pharmazeutischen Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln beziehungsweise sonstigen Hilfsstoffen zu pharmazeutischen Zubereitungen verarbeitet beziehungsweise in eine therapeutisch anwendbare Form gebracht werden.
7. Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel 1 gemäß den Ansprüchen 1 bis 4 und/oder von pharmazeutischen Zubereitungen nach den Ansprüchen 5 und 6 allein oder in Kombination untereinander oder in Kombination mit Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln beziehungsweise sonstigen Hilfsstoffen.
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