DE2217329A1

DE2217329A1 - Benzofuranderivate

Info

Publication number: DE2217329A1
Application number: DE19722217329
Authority: DE
Inventors: John Mervyn Hatfield; Fothergill Graham Alwyn Knebworth; Wickens James Charles St.Albans; Hertfordshire Osbond (Großbritannien)
Original assignee: F Hoffmann La Roche AG
Current assignee: F Hoffmann La Roche AG
Priority date: 1971-04-20
Filing date: 1972-04-11
Publication date: 1972-11-02
Also published as: IE37422B1; US3859279A; IL39126A0; DK130344C; NL7205339A; IE37422L; IE37423B1; ZA722073B; FR2133982B1; GB1346911A; IL39126A; HU164259B; ES401898A1; FR2133982A1; DK130344B; AU4064572A; AU460419B2; TR16784A; BE782296A; AT313892B

Description

nM. n/n der Werft 10. April >972 '

RAIi 4020/16

F. Hoffmann-La Roche & Co. Aktiengesellschaft, Basel/Schweiz

Benzoftiranderivate

Die vorliegende Erfindung betrifft neue Benzofuranderivate der allgemeinen Formel

m—R

worin R Isopropyl, Isobutyl, sek. Butyl oder tert. Butyl und Z eine Gruppe der Formel

R¹—C^ oder R^- SOp- NH-^XNH— ^d

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Cot/20.3.72

bedeuten, worin R niederes Alkyl, niederes Alkenyl, niederes Alkadienyl, niederes Alkynyl, niederes Cycloalkyl, niederes Cycloalkyl-niederes Alkyl, Aryl, Aryl-niederes Alkyl, Aryl-niederes

2 Alkenyl oder Aryl-niederes Alkynyl und R niederes

Alkyl, niederes Alkenyl oder Aryl "bedeuten, und von Säureadditionssalzen hiervon, sowie ein Verfahren zu deren Herstellung.

Der Ausdruck "nieder" bedeutet im Rahmen der vorliegenden Beschreibung sowie in den Ansprüchen, dass die hierdurch bezeichneten Gruppen bis zu 7 Kohlenstoffatome enthalten. Die niederen Alkyl-, niederen Alkenyl-, niederen Alkadienyl- und niederen Alkynylgruppen können sowohl geradkettig als auch verzweigt sein. Beispiele von niederen Alkylgruppen sind die Methyl-, Aethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Isobutyl-, tert. Butyl und die Amylgruppe. Beispiele von niederen Alkenylgruppen sind die Vinyl-, die Allyl- und die Crotylgruppe. Die Butadien-(l,3)-yl-und die Pentadien-(1,3)-ylgruppe können als Beispiel für niedere Alkadienyl·- gruppen genannt werden. Beispiele für niedere Alkynylgruppen sind die Propynyl-und die Butynylgruppe. Niedere Cycloalkylgruppen sind beispielsweise die Cyclopropyl-, die Cyclobutyl- oder die Cyclohexylgruppe und als Beispiele für niedere Cycloalkyl-niedere Alkylgruppe können die Cyclopropylmethyl-und die Cyclopentylmethylgruppe genannt werden. Der Ausdruck "Aryl" bedeutet Phenyl oder substituiertes Phenyl, wobei als Substituenten ein oder mehrere Halogenatome, beispielsweise Chlor, Brom, Jod oder Fluor oder Nitro, niedere Alkyl und/oder niedere Alkoxygruppen vorhanden sein können; z.B. p-Chlorphenyl, 3,4-Dichlorphenyl, o-Tolyl, p-Tolyl, p-Methoxyphenyl und m-Nitrophenyl. Die Benzyl-, die p-Chlorbenzyl- und die ß-Phenyläthylgruppe können als Beispiele für Aryl-niedere Alkylgruppen, die Cinnamylgruppe als Beispiel für eine Aryl-niedere Alkenylgruppe und die Phenyläthynyl-

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und Phenylpropynylgruppe als Beispiele für die Aryl-niedere Alkynylgruppen genannt werden.

Eine bevorzugte Gruppe von erfindungsgemässen Benzofuranderivaten sind diejenigen Verbindungen der Formel I in welchen R eine Isopropyl-oder eine tert. Butylgruppe darstellt und Säureadditionssalze hiervon. Der Substituent Z bedeutet vorzugsweise eine Gruppe der vorhergehend erwähnten Formel (a), worin R niederes Alkyl, niederes Alkenyl, Aryl oder Aryl-niederes Alkenyl bedeutet. Der Substituent Z befindet sich vorzugsweise in 5-Stellung.

Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der vorhergehend erwähnten Benzofuranderivate der Formel I und deren Säureadditionssalze ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel

CH- CH- N' OH

worin R die obige Bedeutung hat und R Wasserstoff oder die Gruppe -CH₂-R , worin R^ eine Arylgruppe bedeutet, darstellen,

•5 acyliert, dass man die gegebenenfalls vorhandene -CHp-R -Gruppe durch Hydrogenolyse abspaltet und, dass man gewünschtenfalls eine so erhaltene Base in ein Säureadditionssalz überfuhrt.

Die Acylierung der Aminogruppe in einer Verbindung der obigen Formel II kann in an sich bekannter Weise unter milden Bedingungen, beispielsweise bei einer Temperatur zwischen etwa O⁰C und 25⁰C durchgeführt werden, wobei lediglich die in 4-, 5-, 6- oder 7-Stellung vorhandene Aminogruppe

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acyliert wird. Ein geeignetes Acylierungsmittel ist ,beispielsweise, ein entsprechendes Säurehalogenid oder Säureanhydrid. Gemäss einer bevorzugten Ausführungsform wird die Acylierung mittels eines Säureanhydrides unter sauren Bedingungen wie beispielsweise in Gegenwart von verdünnter Chlorwasserstoffsäure durchgeführt.

Die Entfernung der Aryl-methylgruppe -CHp-R aus einer acylierten Verbindung, worin diese Gruppe vorhanden ist,durch Hydrogenolyse,kann zweckmässig mittels Wasserstoff in Gegenwart eines Edelmetallkatalysators wie eines Palladiumkatalysators, insbesondere eines Palladium/Kohlekatalysators erfolgen. Diese katalytlsche Hydrierung kann in einem inerten organischen Lösungsmittel wie einem niederen Alkanol, beispielsweise Aethanol durchgeführt werden. Obwohl es bevorzugt ist diese katalytische Hydrierung bei Raumtemperatur und Atmosphärendruck durchzuführen, kann sie jedoch auch bei erhöhten oder reduzierten Temperaturen und/oder Drucken erfolgen.

Diese Hydrogenolyse führt nicht nur zur Entfernung der Aryl-methylgruppe, sondern auch zur Reduktion von etwaigen , im Molekül vorhandenen niederen Alkenyl-, niederen Alkadienyl-, niederen Alkynyl-, Aryl-niederen Alkenyl- oder Aryl-niederen Alkynylgruppen zu den entsprechenden niederen Alkyl-oder Aryl-niederen Alkylgruppen.

Die als Ausgangsmaterial in dem erfindungsgemässen Verfahren verwendeten Verbindungen der obigen Formel II können hergestellt werden durch Reduktion eines Haloketons der allgemeinen Formel

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III

CHj-[Cl oder Br]

mit einem Reduktionsmittel ,welches nur die Ketogruppe zur Hydroxymethylengruppe reduziert ohne die vorhandene Nitrogruppe anzugreifen und Umsetzung des erhaltenen Halohydrins der allgemeinen Formel

CH-CH^r-[Cl oder Br]

I ²

OH

entweder mit einem Amin der allgemeinen Formel

H₂N-R V

worin R die obige Bedeutung hat _f

und Reduktion der Nitrogruppe in der erhaltenen Verbindung der allgemeinen Formel

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oder mit einem Amin der allgemeinen Formel

^ - VII

worin R die obige Bedeutung hat und R eine Arylgruppe darstellt,

VIII

worin R und R die obige Bedeutung haben, mittels Wasserstoff ir» Gegenwart von Raney-Nickel,

Die Haloketone der obigen Formel III können hergestellt werden ,beispielsweise durch Umsetzung eines entsprechenden nitrosubstituierten Salicylaldehyds mit Chloraceton in Gegenwart eines Alkalimetallhydroxyds,beispielsweise Kaliumhydroxyd, in einem inerten organischen Lösungsmittel wie einem Alkenol mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen z.B. Aethanol,oder in Gegenwart eines wasserfreien Alkalimetallacetates, z.B. Natriumaoetat, in einem inerten organischen Lösungsmittel wie einem Di-niederalkyl-keton z.B. Methylethylketon und Chlorierung oder Bromierung des so erhaltenen nitrosubstituierten 2-Acetylbenzofuran. Die Chlorierung kann zweckmässig durch Behandlung mit Sulfurylchlorid und die Bromierung kann zweckmässig durch Behandlung mit Brom in einem inorten organischen Lösungsmittel, wie einem Di-niederen Alkylather, z.B. Di>*thylather, mit Kupfer-TI-Bromld in einem Gemisch von Aethylacetat und Chloro-

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form oder »vorzugsweise ,mit Trimethylpheayl-amnioniumtribroiHid in einem geeigneten inerten organischen Lösungsmittel, wie beispielsweise Tetrahydrofuran ,durchgeführt werden. Bevorzugte Haloketone der Formel III sind diejenigen, irorin die ITitrogruppe in 5-Stellung ist.

Die Reduktion der Haloketone der Formel III wird ssweckmässig unter Verwendung einea Alkalimetallborhydrides, vorzugsweise Natriumborhydrid durchgeführt. Die Reduktion ©r»" folgt zweckmässig in einem inerten organischen liösOsgsmittel ₃ wie einem Alkanol mit bis zu 4 Kohlenstoff atomen,, z.B. !ethanol oder in wässrigem Dioxan, worin die Haloketone der Formel III zweckmässig vor der Behandlung; mit dem Alkalimetallborhydrid suspendiert oder gelöst werden«, Es ist bevorzugt, die Reduktion mit einem Alkalimetallborhydrid entweder bei Raumtemperatur oder bei einer Temperatur unterhalb Raumtemperatur und bei Normaldruck durchzuführen. Die Reduktion kann auch unter Verwendung von Aluininiusiisopropoxyd in Isopropanol, vorzugsweise bei einer femperatur von 80°-90°C durchgeführt werden.

Die Umsetzung eines Halohydrins der Formel IT mit einem Amin der Formel V erfolgt zweckmässig unter Verwendung von wenigstens 1 Mol des Amine. Me Umsetzung erfolgt zweck— massig in Gegenwart eines säixrebindenden Mittele₉wie eines. Alkalimetallcarbonates, z.B«> ITatriumcarbonat, sines tertiären organischen Amins,z.B. Fyridin oder,vorzugsweise,ia Gegenwart eines Ueberschusses des.Amins der Formel Y. Somit erfolgt die Umsetzung vorzugsweise unter Verwendung von mindestens 2 Molen des Amins der Formel V pro Mol Halohydrin der Formel IV. Die Reaktion kann in Q-egenwart eines inerten organischen Lösungsmittels, wie eines Alkanols mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, z.B. Aethanol durchgeführt werden. Dies ist jedooh nicht von Bedeutung solange keine Lösung des säurebindenden

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Mittels nötig ist. Es ist bevorzugt, die Reaktion bei erhöhter Temperatur, beispielsweise bei einer Temperatur zwischen etwa 50⁰C und der Rückflusstemperatur des Reaktionsgemisches und vorzugsweise bei RUckflusstemperatur durchzuführen. Es frann auch vorteilhaft sein, die Reaktion in einem geschlossenen öefäas bei ca. 100⁰C durchzuführen. Ein besondere bevorzugtes Amin der Formel V ist das Isopropylamin oder das tert. Butylamin.

Die Reduktion der Nitrogruppe in einer Verbindung der Formel VI erfolgt zweckmassig unter Verwendung von Wasserstoff in Gegenwart eines Edelmetallkatalysatore, wie eines Platin- oder Palladiumkatalysators, z.B. Platinoxyd oder Palladium/Kohle, obwohl auch andere Katalysatoren wie etwa Raney-Nickel verwendet werden können. Ein Palladiumkatalysator und insbesondere Palladium/Kohlekatalysator ist bevorzugt. Die katalytisch^ Hydrierung kann zweckmässig in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie einem bis zu 4 Kohlenetoffatome enthaltenden Alkanol, z.B. Aethanol, durchgeführt werden. Es ist bevorzugt die katalytiache Hydrierung bei Raumtemperatur und Atmoaphärendruck durchzuführen ,obwohl auch höhere oder niedere Temperaturen und/oder Drucke möglich sind.

Die umsetzung eines Halohydrins der Formel IV mit einem AmIi; der Formel VlI kann unter den vorhergehend für die Unißetiiung eines Halohydrins mit einem Amin der Formel V angegebenen Bedingungen durchgeführt werden. Ein bevorzugtes ■ AmIn der Formel VII ist eines, worin R die Isopropyl- oder tert«, Buty!gruppe bedeutet, insbesondere das N-Benzylisopropylamin«

Die Reduktion der Nitrogruppe in einer Verbindung der Formel VIII, unter Verwendung von Wasserstoff in Gegenwart von Raney-Nlckel, erfolgt zweckmässig bei Raumtemperatur und unter Atmosphärendruck und in Gegenwart eines inerten organischen

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Lösungsmittels, wie etwa Aethanol.

Gemäss einer Modifikation des vorhergehenden Ver» fahrens kann eine Verbindung der Formel VI auch durch Oxydation einer Verbindung der allgemeinen Formel

IX

mittels Selendioxid und anschliessender Behandlung der erhaltenen Verbindung der allgemeinen Formel

X —OHO

mit einem Amin der Formel V in Gegenwart eines Alkalimetallborhydrids hergestellt werden.

Die Oxydation einer Verbindung der Formel IX mittels Selendioxid erfolgt zweckmässig in einem inerten organischen Lösungsmittel, vorzugsweise in einem hochsiedendes, cyclischen. Aether, wie Dioxan, oder in einem Gemisch hiervon mit Wasser und bei erhöhter Temperatur, vorzugsweise bei od©r nahe der RUckflusstemperatur des Gemisches.

Die Behandlung einer Verbindung der Formel X mit einem Amin der Formel V in Gegenwart eines Alkalimstallborhydridsa,

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vorzugsweise Natriumborhydrid,erfοIgt zweckmässig in einem inerten organischen Lösungsmittel vorzugsweise einem bis zu 4 Kohlenstoffatome enthaltenden Alkanol, wie etwa Methanol oder Aethanol. Diese Behandlung erfolgt vorzugsweise bei einer Temperatur von etwa 20-25⁰C.

Gemäss einer weiteren Modifikation des vorhergehenden Verfahrens kann eine Verbindung der Formel VI bzw. der Formel VIII auch durch Dehydrohalogenierung eines Halohydrins der Formel IV und anschliessender Behandlung des erhaltenen Epoxyds der allgemeinen Formel

XI

mit einem Aniin der Formel V bzw. VII erhalten werden.

Die Dehydrohalogenierung eines Halohydrins der Formel IV kann in an sich bekannter Weise erfolgen. Eine bevorzugte Dehydrohalogenierungsmethode besteht in der Behandlung einer Lösung des Halohydrins der Formel IV in einem inerten organischen lösungsmittel, beispielsweise einem bis zu 4 Kohlenstoffatome enthaltenden Alkanol, wie Methanol oder Aethanol mit einem Alkalimetallhydroxid, z.B. Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid, vorzugsweise Natriumhydroxid, bei einer Temperatur zwischen O⁰C und 10⁰C. Das Halohydrin der Formel IV kann in situ dehydrohalogeniert werden; d.h. ohne Isolierung aus dem Medium in welchem es hergestellt wurde.

Die Behandlung eines Epoxide der Formel XI mit einem Amin der Formel V, insbesondere Isopropyla^j.n oder tert. Butylamin ,oder einem Amin der Formel VII, insbesondere

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N-Benzylisopropylamin kann in einem inerten organischen Lösungsmittel erfolgen, wie z.B. in einem Alkanol mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen wie Methanol oder Aethanol, oder in einem Gemisch eines derartigen Alkanols mit einem aromatischen Kohlenwasserstoff, wie etwa Benzol. Bisse Behandlung erfolgt zweckmässig bei erhöhter Temperatur, z.B. bei oder nahe der Rückflasstemperatur des Heaktionsgemisches.

Die Verbindungen der obigen Eormeln TL₉ TI rand, ¥111 sowie diejenigen der formel IX₉ *rorin'l <3ine Arjlmethylgruppe darstellt und die -M_o-£rnippe acylisrt ist, sind neue Verbindungen und bilden ainen Seil der Törlieganden Erfindung.

Die Verbindungen der Formel I besitzen ein asymmetrisches Kohlenstoffatom und können somit la Form ύοπ stersoisomersn Hacematenvorkommen. Sin solches Sacemet kaan gewiinsclitenfalls in an sich bekannter leise im seiner optischen Antipoden gespalten werden; beispielsweise durch fraktionierte Kristallisation der Salae mit optisch aktives Säuren. Weiterhin kann ein Racemat der SOrmela TL₉ ?III qüqt II ebenfalls in gleicher Weise in die optischen ün*fcipode& .gespalten werdsa.»

Die Verbindungen slar slbigsa IP&iiael I ISasissa önrek Be handlung mit anopgaaiE?3lieii cSu)r crigcmiscäeia Sifca^sa ia additionssalze tibergafiilirt wsrdens, S₀S,, jars Hi stoff säuren» wie GlilGiwaseorstoff rm£ Schwefelsäure, Pli
Essigsäure., WeinsMure_f
säure und Toluolsulfonsäiire.«, Bio
Säureadditionesalza eiaä

Die pharmazeatisch nisfet TO

salise können in an sich, tefeistes? WqIsq in äi

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oder in ein pharmazeutisch verwendbares Säureadditionssalz übergeführt werden.

Die erfindungsgemässen Benzofuranderivate haben in, an Mäusen und Meerschweinchen durchgeführten Versuchen eine ß-adrenergische Blockerwirkung gezeigt. Ein besonderer Vorteil der erfindungsgemässen Benzofuranderivate liegt darin, dass sie in Tierversuchen eine selektive ß-adrenergische Blockerwirkung zeigten, d.h. sie sind wirksam auf die ß-Receptoren des Herzen während sie auf die ß-Receptoren der Lunge keine oder nur eine sehr geringe Wirkung ausüben.

Die Verbindungen der Formel I und deren pharmazeutisch verwendbaren Säureadditionssalze können demgemäss in der Humanmedizin zur Prophylaxe und Behandlung von Herzkrankheiten wie beispielsweise Angina pectoris und Herzarrhythmie Verwendung finden.

Die Verbindungen der Formel I und deren Säureadditionssalze haben eine relativ geringe Toxizität im Vergleich zu den Dosierungen, welche zum Erzielen des gewünschten ß-Blockereffekts nötig sind. So haben beispielsweise das 5-Acetamido-2-(l-hydroxy-2-isopropylamino)-benzofuran und das 2-(l-Hydroxy-2-isopropylamino)-5-cinnamido-benzofuran eine LD₅₀ von 280-800 mg/kg i.p. bzw. von 400-1600 mg/kg i.p.,während sie bei Mäusen bereits eine 50#ige Reduktion der durch Isoprenalin induzierten Tachycardiß bei 1 mg bzw. 0,24 mg/kg erzielen.

Die Verfahrensprodukte und deren pharmazeutisch verwendbaren Säureadditionssalze können als Heilmittel verwendet werden und zwar in Form pharmazeutischer Präparate, welche sie in Mischung mit einem für die enterale oder parenterale Applikation geeigneten, pharmazeutischen ,organischen oder anorganischen inerten Trägermaterial, wie z.B. Wasser,

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Gelatine, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche OeIe, Gummi arabicum, Polyalkylenglyoole, Vaseline usw. enthalten. Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form, z.B. in Tabletten, Dragees, Suppositorien, Kapseln oder in flüssiger Form, z.B. als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen vorliegen. Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und/oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten.

Beispiel 1

Eine gerührte Lösung von 5 g 2-(l-Hydroxy-2-isopropylamino-äthyl)-5-amino-benzofuran in 36 ml Wasser und 14»3 ml 2 N Chlorwasserstoffsäure werden bei !Raumtemperatur mit 3,3 g Propionsäureanhydrid behandelt. Das erhaltene Gemisch wird während 1/2 Stunde gerührt worauf 10 ml Aether zugesetzt werden und die Mischung geschüttelt wird. Die unter© wässrige Schicht wird abgetrennt und mit verdünnter Ifatriumhydroxidlösung alkalisch gestellt. Der Niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen, getrocknet und aus Aethylacetat umkristallisiert. Man erhält 4_S1 g 2-(l-Hydroxy-2-isopropylamino-äthyl)-5-propionamido-benzofuran mit einem Schmelzpunkt von 180-181⁰O. Das entsprechende Cyclohexane sulfamat hat einen Schmelzpunkt von 150-151⁰O (aus Aetlianol).

Das als Ausgangsmaterial verwendete 2-(l-Hydr©xy-2-isopropylamino-äthyl)-5-aminobenzofuran kann wie folgt hergestellt werden:

Ein Gemisch von 130 g 5-ftitro-saliaylaldehyd, 104 g wasserfreiem Natriumacetat und 234 g Chloraoeton in 1300 ml Methylethylketon wird unter Rückfluss während 24 Stunden gerührt. Nach Abkühlen wird das erhalten© demieeli filtriert

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und daa Piltrat unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird mit dem Filterkuchen vereint und zwischen Methylenchlorid und Wasser verteilt. Die organische Phase wird abgetrennt, nacheinander mit verdünnter Natriumhydroxidlösung, Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert, und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird aus Chloroform/Aethanol (70:30) kristallisiert und man erhält 100,1 g 2-Acetyl~5-nitro-benzofuran mit einem Schmelzpunkt von 172-174⁰C

Eine gerührte Lösung von 100 g 2-Acetyl-5-nitro-benzofuran in 1600 ml Chloroform wird tropfenweise bei Raumtemperatur mit 44 ml Sulfurylchlorid versetzt. Das erhaltene Gemisch wird auf Rückflusstemperatur erhitzt und während 3 Stunden bei Rückflusstemperatur gerührt und anschliessend unter Rühren auf 3 Liter Eis/Wasser gegossen. Die organische Phase wird abgetrennt, nacheinander mit einer Natriumcarbonatlösung, Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über WEfserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird aus Aethanol/Chloroform (60:40) kristallisiert und man erhält 95,5 g 2-Chloraeetyl-5-nitro-benzofuran mit einem Schmelzpunkt von 127-128⁰C.

Eine gerührte Suspension von 92 g 2-Chloracetyl-5-nitrobenzofuran in 1600 ml 80$igem wässrigem Dioxan wird portionsweise bei Raumtemperatur und während 1/2 Stunde mit 80 g Natriumborhydrid versetzt. Das erhaltene Gemisch wird über Nacht gerührt} hierauf wird das Dioxan unter vermindertem Druck abgedaapft, der Rückstand mit Wasser verdünnt und mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformlösung wird mit Wasser und mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhält S3 g rohes 2-(2-Chlor-

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l-hydroxy-äthyl)-5-nitro-benzofuran als braune, viskose gummiartige Masse.

90 g rohes 2-(2-Chlor-l-hydroxy-äthyl)-5--nitrobenzofuran werden während 48 Stunden mit 203 g Isopropylamin in 1400 ml Aethanol unter Rückfluss erhitzt. Nach Abkühlung wird das erhaltene Gemisch unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft und der Rückstand zwischen verdünnter Natriumhydroxidlösung und Aethylacetat verteilt. Die Aethylacetatschicht wird abgetrennt und zweimal mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure extrahiert. Die vereinten sauren Extrakte werden nochmals mit Aethylacetat gewaschen, dann mit verdünnter Natriumhydroxidlösung alkalisch gestellt und zweimal mit Aethylacetat extrahiert. Die vereinten Aethylacetatextrakte werden mit Wasser und mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird aus Aethylacetat kristallisiert und man erhält 38 g 2-(l-Hydroxy-2-isopropylamino-äthyl)-5-nitro-benzofuran mit einem Schmelzpunkt von 133-134⁰C

33,2 g 2-(l-Hydroxy-2-isopropylamino-äthyl)-5-nitrobenzofuran werden in 500 ml Aethanol suspendiert und bei Raumtemperatur und Atmosphärendruck in Gegenwart von 3»3 g 5% Palladium/Kohle bei Raumtemperatur hydriert bis keine weitere Wasserstoffaufnähme erfolgt ( 3 Moläquivalente Wasserstoff werden aufgenommen). Hierauf wird der Katalysator abfiltriert und das Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft, Der Rückstand wird aus Aethylacetat kristallisiert und man erhält 28,1 g 2-(l-Hydroxy-2-isopropylamino-äthyl)-5-aminobenzofuran mit einem Schmelzpunkt von 126⁰C. Das entsprechende MonohydroChlorid hat einen Schmelzpunkt von 200-202⁰C.

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Beispiel 2

In zu Beispiel 1 analoger Weise können die folgenden Verbindungen hergestellt werden:

2-(l-Hydroxy-2-isopropylamino-äthyl)-5-isobutyramidobenzofuran: Schmelzpunkt = 160-162⁰C.

2-{l-Hydroxy-2-isopropylamlno-äthyl)-5-valeramido-benzofuran: Schmelzpunkt = 135-138⁰C.

2-(l-Hydroxy-2-isopropylamino-äthyl)-5-crotonamidobenzofuran: Schmelzpunkt = 148-150⁰C.

2-(l-Hydroxy-2-isopropylamino-äthyl)-5-butyramidobenzofuran: Schmelzpunkt = 147-149⁰C.

2-(l-Hydroxy-2-isopropylamino-äthyl)-5-cyclobutancarboxamido-benzofuran: Schmelzpunkt = 165-168⁰C.

2-(l-Hydroxy-2-isopropylamino-äthyl)-5-cyclopropancarboxamido-benzofuran: Schmelzpunkt = 195-196⁰C.

2-(l-Hydroxy-2~isopropylamino-äthyl)-5-cinnamidobenzofuran: Schmelzpunkt = 190-192⁰C.

2-(l-Hydroxy-2-ieopropylamino-äthyl)-5-benzamido-benzofuran: Schmelzpunkt 181-182⁰C.

2-(l-Hydroxy-2-isopropylamino-äthyl)-5-(1-cyclopentylacetamido)-benzofuran: Schmelzpunkt = 167-168⁰C.

2-(l-Hydroxy-2-iBopropylamino-äthyl)-5-(1-äthy1-butyramido)-benzofuran: Schmelzpunkt = 156-158⁰C.

2-(l-Hydroxy-2-isopropylamino-äthyl)-5-(ß,ß-dimethylacrylamido)-benzofuran: Schmelzpunkt des Cyclohexansulfamats = 116-118⁰C.

2-(l-Hydroxy-2-iaopropylamino-äthyl)-5-(3-phenylpropionamido)-benzofuran: Schmelzpunkt = 150-152⁰C.

2-(l-Hydroxy-2-isopropylamino-äthyl)-5-(hex-5-ynamido)-benzofuran: Schmelzpunkt = 125-127⁰C.

2-(l-Hydroxy-2-isopropylamino-äthyl)-5-sorbamido-benzofuran: Schmelzpunkt = 154-156⁰C.

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Beispiel 5

Eine Lösung von 2,4 g 2-(l-Hydro3y-2-tert«,-biit3rlamino- * äthyl)-5-amino-benzofuran in 16 ml Wasser und 5»6 ml 2 N Chlorwasserstoffsäure wird bei Raumtemperatur mit 1,29 g Propionsäureanhydrid behandelt. Das erhaltene Gemisch wird in zu Beispiel 1 analoger Weise aufgearbeitet und man erhält 1,1 g 2-(l-Hydroxy-2-tert.-butylamino-äthyl)-5-"Propionamidobenzofuran welches nach Umkris+allisation aus einem Gemisch von Benzol und Petroläther (Siedsbereich: 60-80⁰O) bei 120-122⁰C schmilzt.

Das als Ausgangsmaterial verwendet© 2-{l-Hyörozy-2-tert.-butylamino-äthyl)-5-amiKO--benzofuran !semi wie folgt hergestellt werden:

4,8 g 2-(2-Chlor-l-hydrox3f-äthyl)-5»nitro-feeii2O" furan [erhalten gemäss Beispiel l] und 14_f6 g tertiär Butylamin werden während 43 Stunden Id, Aethaiiol unter lüekfluss erhitzt. Das erhaltene Gemisch wird in zu Beispiel 1 analoger Weise aufgearbeitet und man erhält 2,8 g 2= (!«-Hydroxy <· 2-tert.-butylamino-äthyl)-5-nitro-benzo£ursB. mit ©inen gelamelapunkt von 118-120⁰C (aus Aethylacetat).

2,6 g 2- (l-Hydroxy-2-tert. -butylamino-äthy 1) -5-nitro«· benzofuran in 75 ml Aethanol werden in Gegenwart von 0,2 g 5$ Palladium/Kohle hydriert und das erhaltene Gemisch wird in zu Beispiel 1 analoger Weise aufgearbeitet. Man erhält 2,4 g 2-(l-Hydroxy-2-tert.butylamino-äthyl)-5-aminobenzofuran mit einem Schmelzpunkt von 144-146⁰G.

Beispiel 4

1,5 g rohes 2-(l-Hydroxy-2-isopropylamino»äthyl)-6-

amino-benzofuran werden in 7 ml Wasser und 2,7 ml 2 η Chlor-

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wasserstoffsäure gelöst und mit 1 g Propionsäureanhydrld versetzt. Nach Abarbeitung In zu Beispiel 1 analoger Weise erhält man 1,3 g 2-(l-Hydroxy-2-isopropylamino-äthyl)-6-propionamido-benzofuran mit einem Schmelzpunkt von 146-147⁰C (aus Aethylacetat).

Das als Ausgangsmaterial verwendete 2-(l-Hydroxy-2-iso- propylamino-äthyl)-6-amino-benzofuran kann wie folgt hergestellt werden:

Durch Umsetzung von 25,9 g 4-Nitro-salicylaldehyd mit 21,5 g wasserfreiem Natriumacetat und 46 g Chloraceton in 260 ml Methylethylketon, in zu Beispiel 1 analoger Weise, erhält man 8,6 g 2-Acetyl-6-nitro-benzofuran welches nach Umkristallisation aus Aethanol/Chlorofonn (50:50) bei 144-145⁰C schmilzt. Die Behandlung einer Lösung von 8,6 g 2-Acetyl-6-nitro-benzofuran in 130 ml Chloroform mit 3,7 ml Sulfurylchlorid in zu Beispiel 1 analoger Weise,ergibt 8 g 2~Chloracetyl~6-nitro-benzofuran mit einem Schmelzpunkt von 149-151⁰C (aus Aethanol).

Durch Behandlung einer Lösung von 8 g 2-Chloracetyl-6-nitro-benzofuran in 150 ml wässrigem Dioian mit 0,7 g Natriumborhydrid in zu Beispiel 1 analoger Weise,erhält man 8 g rohes 2-(2-Chlor-l-hydroxy-äthyl)-6-nitro-benzofuran in Form eines braunen Oeles.

8 g rohes 2-(2-Chlor-l-hydroxy-äthyl)-6-nitrobenzofuran werden,in zu Beispiel 1 analoger Weise,mit 24 g Isopropylamin in 70 ml Aethanol umgesetzt und man erhält 2 g 2-(l-Hydroxy-2-isopropylamino~äthyl)-6-nitro-benzofuran mit einem Schmelzpunkt von 130-131⁰C (aus Aethylacetat).

1,8 g 2~(l-Hydroxy~2-isopropylamino-äthyl)-6-nitro-

benzofuran, suspendiert in 50 ml Aethanol, werden in zu Bei-

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spiel 1 analoger Weise ,in Gegenwart von 0,2 g 5% Palladium/Kohle hydriert und man erhält rohes 2-(l-Hydroxy-2-isopropylaminoäthy1)-6-amlno-benzof uran.

Beispiel 5

Eine Lösung von 0,58 g 2-(l-Hydroxy-2-isopropylaminoäthyl)-7-amino-benzofuran in 4 ml Wasser und 1,6 ml 2 N Chlorwasserstoffsäure wird mit 0,3 ml Essigsäureanhydrid versetzt und das erhaltene Gemisch in zu Beispiel 1 analoger Weise aufgearbeitet. Man erhält 0,2 g 2-(l-Bydroxy-2-isopropylamino-äthyl)-7-acetamido-benzofuran mit einem Schmelzpunkt von 102-105⁰C (aus Aethylacetat).

Das als Ausgangsmaterial verwendete 2-(l-Hydroxy-2-isopropylamino-äthyl)-7-amino-benzofuran kann wie folgt hergestellt werden:

25 g 3-Nitro-salicylaldehyd werden mit 25 ml Ohloraceton in Gegenwart von 10 g Kaliumhydroxid in 475 ml Aethanol umgesetzt. Das erhaltene Gemisch wird in zu Beispiel 1 analoger Weise aufgearbeitet und man erhält 9 g 2-Acetyl-7-nitro-benzofuran in Form von braunen Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 141-143⁰C.

Eine Lösung von 9 g 2-Acetyl-7-nitro-benzofuran in 50 ml Chloroform wird in zu Beispiel 1 analoger Weise mit 4 ml Sulfurylchlorid behandelt und man erhält 7,1 g 2-Chloracetyl-7-nitro-benzofuran welches nach Umkristallisation aus einem Gemisch von Benzol und Petroläther (Siedebereich = 40-60⁰C) einen Schmelzpunkt von 105⁰C hat.

Durch Behandlung einer Lösung von 7,1 g 2-Chloracetyl-7-nitro-benzofuran in 60 ml 80#igem wässrigem Dioxan mit 0,8 g Borhydrid ,in zu Beispiel 1 analoger Weise ,erhält man

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7,1 g rohes 2-(2-Chlor-l-hydroxy-äthyl)-7-nitro-benzofuran in Form eines dunklen Oeles.

7,1 g rohes 2-(2-Chlor-l-hydroxy-äthyl)-7-nitrobenzofuran und 26 ml Isopropylamin in 100 ml Aethanol werden während 92 Stunden am Bückfluss erhitzt. Das erhaltene Gemisch wird in zu Beispiel 1 analoger Weise aufgearbeitet und man erhält 1,3 g 2-(l-Hydroxy-2-isopropylamino-äthyl)-7-nitrobenzofuran welches nach Kristallisation aus einem Gemisch von Benzol und Petroläther (Siedebereich = 40-60⁰C) einen Schmelzpunkt von 116-117⁰C hat.

Eine Suspension von 1,3 g 2-(l-Hydroxy-2-isopropylaminoäthyl)-7-nitro-benzofuran in 100 ml Aethanol wird in zu Beispiel 1 analoger Weise in Gegenwart von 0,1 g 5% Palladium/ Kohle hydriert und man erhält 0,6 g 2-(l-Hydroxy-2-isopropylamino-äthyl)-7-amino-benzofuran mit einem Schmelzpunkt von 121⁰C nach Kristallisation aus einem Gemisch von Benzol und Petroläther (Siedebereich = 40-60⁰C).

Beispiel 6

2,0 g rohes 2-[l-Hydroxy-2-(N-benzyl-N-isopropylamino)äthyl]-5-amino-benzofuran werden mit 20 ml Essigsäureanhydrid während 1/2 Stunde erhitzt. Die erhaltene Lösung wird in eine Natriumcarbonatlösung gegossen und das Gemisch mit Aethylacetat extrahiert. Der Aethylacetatextrakt wird mit Wasser und Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Das zurückbleibende 2-[l-Acetoxy-2-(N-benzyl-N-isopropyl-amino)-äthyl]-5-acetamidobenzofuran wird während einer 3/4 Stunde in 50 ml Aethanol mit 0,35 g Kaliumhydroxid gerührt. Das Aethanol wird hierauf unter vermindertem Druck abgedampft und der Rückstand mit Wasser versetzt und mit Aether extrahiert. Der Aetherextrakt

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■wird mit Wasser und mit gesättigter Natriumchloridlösiaiig gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Man erhält 1,5 g 2-[l-Hydr©xy~2-(I-feemzyl·=!?-- isopropyl-amino)-äthyl]-5-acetamido~b©nsofuran in Form eines Oeles.

1,5 g 2-[l-Hydroxy-2-(ii-benayl"Ii-isopropyl--aiaino)-' äthyl]-5-acetamido-benzofuran in 30 Ml !ethanol werden bei Raumtemperatur und unter Aiiiiospharendzuck in Gegenwart von 0,25 g 5# Palladium/Kohle hydriert. Nach der Afeeer-ptloa von einem Moläquivalent Wasserstoff (2 Stunden) wird der Katalysator abfiltriert, das Piltrat isrfeer if@naiadert©Bi Druck eingedampft und der Rückstand mis kristallisiert. Man erhält G₉ 4 g 2^(X äthyl)-5-acetamido-benzioftH^>aii Mit ©iaem 127-128⁰C.

Das als AusgangsaiatfePial -ife benzyl-N-isopropylamino j-äthyl]-5=aiBi2£.©=»be2is©fla^aii tmm folgt hergestellt werden!

Eine gerührte lösisng von 16 g 2~iieetyl-5 furan (hergestellt geaiäas Beispiel 1) in 300 al Tetrahydrofuran wird bei Raumtemperatur auf eissai alt 29,5 g !Drimethylphenyl-ammoniumtrilsroiEld ferg©tgt₍ 2,5 Stunden wird das ausgefallene kristallin© ammoniumbromid abfiltriert und das Piltrat ait 350 al Wasser verdünnt und mit Aether extrahierte Di© Sstrakt© werden. nacheinander mit Natriumhydrogeiriearlsonablosuag, Natriumchloridlösung gewaschsn, Woer wasserfreiem sulfat getrocknet, filtriert und uat©r veimiaäerteii Dx-iaeis gedampft. Man erhält 20 g 2-Brom6eatg^rl»5-nitrO'> mit einem Schmelzpunkt von 110-112⁰C

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Eine gerührte Lösung von 20 g 2-Bromaoetyl-5-nitrobenzofuran in 150 ml Dicxan wird bei flaumtemperatur mit einer Lösung von 1,95 g Natriumborhydrid in 30 ml Waeeer behandelt. Das erhaltene Gemisch wird während 3 Stunden gerührt, dann wird das Dioxan unter vermindertem Druck abgedampft und der Rückstand mit Wasser verdünnt und zweimal mit Aether extrahiert. Die vereinigten Aetherextrakte werden mit Wasser und mit gesättigter Natritimchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhält 20 g 2-(2-Brom-l-hydroxy-äthyl)-5-nitro-benzofuran in Form eines OeIs.

Eine Lösung von 20 g 2-(2-Brom-l-hydroxy-äthyl)-5-nitro-benzofuran in 150 ml Aethanol wird mit 19,8 g N-Benzyl-N-isopropyl-amin behandelt und die erhaltene Lösung während 144 Stunden bei 100⁰C in einem Autoklaven erhitzt. Nach Abkühlen wird das erhaltene G-emiech zur Trockene eingedampft und der Rücketand mit Aether behandelt. Das ausgefallene N-Benzy 1-K-iο opro pj'l-araI-i—Lydrοohlorid wird abfiltriert und nicht uingifSRtx-fcss 5 Bönzyl-K-isopropyl-amin wird bei 70-80⁰C/ 0,6 nun Hg abgedampft. Der Destillationsrückstand wird in Aethanol gelöst und die Lösung mit äthanolischer Chlorwasserstoff säure behandelt, wobei man 5 g 2-[l-Hydroxy-2-(N-benzyl-N~isopropyl-amino)-äthyl]-5-"nitro-benzofuran-hydrochlorid erhält, mit einem Schmelzpunkt von 187-191⁰C.

3,6 g 2--[l-Hydroxy-2-(N-benzyl-N-isopropyl-aiaino)-äthyl]-5-nitro-benzofuran werden bei Raumtemperatur und Atmosphärendr;-.ck in 100 ml Aethanol und in Gegenwart von 1,5 ml Raney-Nicke.1 solange hydriert bis 3 Moläquivalente Wasserstoff aufgenommen sind (4 Tage). Hierauf wird der Katalysator abfiltriert und das Filtrat zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird mit verdünnter Natriumhydroxidlösung behandelt und zweimal mit Chloroform extrahiert. Die vereinigten Chloroformextrakte werden mit Wasser und mit Natriumchloridlöeung

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gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Man erhält 2 g rohes 2-.[l-Hydroxy-2-(N-benzyl-N-isopropyl-amino)äthyl]-5-amino--benzofuran in Form eines Oeles.

Beispiel 7

980 mg 2-(l-Hydroxy-2-isopropylamino-äthyl)-5-aminobenzofuran (hergestellt gemäss Beispiel 1), 980 mg p-Toluolsulfonsäure, 0,35 ml Essigsäure und 20 ml Wasser werden zusammen bis zum Schmelzen der p-Toluolsulfonsäure erhitzt. Das erhaltene Gemisch wird dann bei Raumtemperatur während einer halben Stunde geschüttelt, anschliessend sorgfältig auf pH 11 eingestellt und mit Aethylacetat extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser und mit Natriumehloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird an Silicagel unter Verwendung von Chloroform als Eluiermittel chromatographiert und man erhält reines 2-(l-Hydroxy-2-isopropylamino-äthyl)-5-p-toluolsulfonamidobenzofuran. Dieses wird in Aethanol gelöst und die Lösung mit einer äthanolischen Lösung von Oxalsäure behandelt. Das erhaltene Gemisch wird mit Aether behandelt und der Niederschlag abfiltriert und aus Aethanol/Aether umkristallisiert. Man erhält 500 mg neutrales Oxalat von 2-(l-Hydroxy-2-isop:ropylamino-äthyl)-5-p-tolu.olsulfonamido-benzofuran mit einem Schmelzpunkt von 247-250⁰C.

Beispiel 8

In zu Beispiel 7 analoger Weise,kann das 2-(1-Hydroxy-2-isopropylamino-äthyl)-5-benzolsulfonamido-benzof uran mit einem Schmelzpunkt von 168-170⁰C hergestellt werden.

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Beispiel 9

In zu Beispiel 3 analoger Weise ,kann das 2-(l-Hydroxy-2-isobutylamino-äthyl)-5-butyramido-benzofuran (Schmelzpunkt 124-126⁰C) hergestellt werden aus 2-(2-Chlor-lhydroxy-äthyl)-5-nitro-benzofuran über das 2-(l-Hydroxy-2-isobutylamino-äthyl)-5-nitro-benzof uran (Schmelzpunkt 123-124⁰C) und das 2-(l-Hydroxy-2-isobutylamino-äthyl)-5-aminobenzofuran (Schmelzpunkt 95-96⁰C).

Beispiel 10

In zu Beispiel 3 analoger Weise,kann das 2-(l-Hydroxy-2-sec.-butylamino-äthyl)-5-(p-chlorobenzamido)-benzofuran (Schmelzpunkt 155⁰C) hergestellt werden aus dem 2-(2-Chlor-lhydroxy-äthyl)-5-nitro-benzofuran über das 2-(l-Hydroxy-2-secbutylamino-äthyl)-5-nitro-benzofuran (Schmelzpunkt 95-96⁰C) und das 2-(l-Hydroxy-2-sec.-butylamino-äthyl)-5-aminobenzofuran (Schmelzpunkt 180-183⁰C).

Beispiel 11

Das in Beispiel 1 als Zwischenprodukt verwendete 2-(l-Hydroxy-2-isopropylamino-äthyl)-5-nitro-benzofuran kann auch wie folgt hergestellt werden:

1 g Natriumborhydrid wird portionsweise bei 10-15⁰C während 1/4 Stunde zu einer gerührten Suspension von 12 g 2-Chloracetyl-5-nitro-benzofuran (hergestellt gemäss Beispiel 1) in 200 ml Methanol gegeben. Das Gemisch wird auf 20-25⁰C erwärmt und dann während weiteren 3 Stunden gerührt um die Reduktion zu vervollständigen. Die Lösung, enthaltend 2-(2-Chlor-1-hydroxy-äthyl)-5-nitro-benzofuran»wird dann auf 0° abgekühlt und tropfenweise während 1/2 Stunde mit einer Lösung von 1 g Natriumhydroxid in 25 ml Methanol versetzt.

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Das Gemisch wird während 1/2 Stunde bei 0° stehen gelassen und dann über Nacht auch hei O⁰C. Hierauf wird das Gemisch in 600 ml Wasser gegossen und während 1/2 Stunde bei 20-25⁰C gerührt. Der Niederschlag wird abfiltriert, mit 60 ml Methanol/Wasser (1:5) gewaschen und getrocknet und man erhält 8 g 2-Bpoiyäthyl-«5-nitro-benzofuran mit einem Schmelzpunkt von 124-126⁰C. Dieses Produkt kann gewünschtenfalls aus Benzol umkristallisiert werden.

Eine Lösung von 41»2 g 2-Epoxyäthyl-5-nitro«-benzofuran in 250 ml Methanol/Benzol (1:1) wird während 40 Stunden mit 72 g Isopropylamin unter Rückfluss erhitzt. Hierauf wird das Gemisch auf 25⁰C abgekühlt und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft» Der Rückstand wird zwischen verdünnter Chlorwasserstoffsäure und Aetl^lacetat verteilt. Die wässrige Säurelösung wird abgetrennt, mit verdünnter Natriumhydroxidlösujsg basisch, gestellt -und aaeh. Abkühlen wird der feste Niederschlag abfiltriert, alt Waeser gewaschen und getrocknet« Die vereinigten Filtrate -und Waaoliwasser werden zweimal mit Aethylaeetat extrahiert„ die Extrakte mit Wasser gewaschen, über waaaerfre sulfat getrocknet und unter vermindertem Brack Der feste Rückstand wird mit dem vorhergehend erwähnten festen Niederschlag vereint und aus Aethylaeetat kristallisiert. Man erhält 35 g 2~(l~Hydroxy-2-isopropylamino~ätlijl)-5-nitro-benzofuran mit einem Schmelzpunkt; von 133-134⁰Cp welches ,wie in Beispiel 1 beschrieben»weiter verarbeitet werden kann.

Beispiel 12

Das in Beispiel 1 als Ausgangsmaterial verwendet© 2- (l-Hydroxy-2-isopropylamino-äthyl )-5-amia,o-ben^o£toan kean auch wie folgt hergestellt werden:

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19 g 2-[l-Hydroxy-2-(N-benzyl-N-isopropylajn:üio)-äthyl]-5-nitro-benzofuran (hergestellt gemäss Beispiel 6) werden in 500 ml Methanol gelöst und mit 20 Tropfen 15#iger wässriger Perchlorsäure versetzt. Das Gemisch wird in Gegenwart von 2 g 5% Palladium/Kohle hydriert bis vier Moläquivalente Wasserstoff aufgenommen sind (1,5 Stunden). Hierauf wird der Katalysator abfiltriert, das Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand zwischer verdünnter Natriumhydroxidlösung und Aethylacetat verteilt. Die Phasen werden getrennt, die organische Phase mit Wasser und gesättigter NatriumChloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird aus Aethylacetat kristallisiert und man erhält 9»4 g 2-(l-Hydroxy-2-isopropylamino-äthyl)-5-aininobenzofuran mit einem Schmelzpunkt von 125-128⁰C, welches, wie in Beispiel 1 beschreiben, weiter verarbeitet werden kann.

Beispiel 13

Das in Beispiel 1 als Zwischenprodukt verwendete 2-(l-Hydroxy-2-isopropylamlno-äthyl)-5-nitro-benzofuran kann auch wie folgt hergestellt werden:

Eine Lösung von 8,3 g Selendioxid in 30 ml Dioxan/Wasser (3:1) wird bei 60⁰C zu einer gerührten Lösung von 10,2 g 5-Nitro-2-acetyl~benzofuran in 60 ml Dioxan gegeben. Das Gemisch wird während 18 Stunden unter Rückfluss erhitzt, in warmem Zustand filtriert und dann abgekühlt. Das abgekühlte Gemisch wird mit Wasser verdünnt und mit Aethylacetat extrahiert. Die Extrakte werden mit Wasser und mit Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingedampft wobei man eine gelbe halbfeste Masse erhält. Nach Behandlung mit Aether erhält man 5-Nitro-2-benzofuranylglyoxal als gelbes Pulver mit einem Schmelzpunkt von 176-178⁰C.

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1 g Natriumborhydrid wird portionsweise während 1/2 Stunde zu einer gerührten Lösung von 4,4 g 5-Nitro-2-benzofuranylglyoxal in 50 ml Methanol und 10 ml Isopropylamin gegeben. Das Gemisch wird über Nacht bei 20-25⁰C gerührt, dann unter vermindertem Druck eingedampft und das zurückbleibende OeI zwischen verdünnter Chlorwasserstoffsäure und Aethylacetat verteilt. Die Phasen werden getrennt und die wässrige Säurephase mit verdünnter Natriumhydroxidlösung alkalisch gestellt. Die erhaltene alkalische Lösung wird zweimal mit Aethylacetat extrahiert, die vereinten Aethylacetatextrakte mit Wasser und Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird aus Aethylacetat kristallisiert und man erhält 1 g des gewünsohten 2-(l-Hydroxy-2-isopropylamino-äthyl)-5-nitro-benzofuran mit einem Schmelzpunkt von 123⁰C Dieses kann wie in Beispiel 1 beschrieben weiterverarbeitet werden.

Beispiel 14

Durch Behandlung von (-)-2-(l-Hydroxy-2-isopropylamino-äthyl)-5-nitro-benzofuran [hergestellt gemäss Beispiel l] und (+)- und (-)-Dibenzoyl-weinsäure und anschliessender fraktionierter Kristallisation der erhaltenen Salze aus Methanol bis zu konstantem Schmelzpunkt und spezifischer Drehung, Umwandlung der einzelnen Salze in die entsprechenden freien Basen und Kristallisation derselben aus Aethylacetat erhält man (+)-2-(l-Hydroxy-2-isopropylamino-äthyl)-5-nitrobenzofuran mit einem Schmelzpunkt von 144-146⁰C und [α] +53,4° (c = 0,5$ in Methanol) und (-)-2-(l-Hydroxy-2-isopropylamino-äthyl)-5-nitro-benzofuran mit einem Schmelzpunkt von 144-146⁰C und [«]?2₆ = -51,7° (c = Q,5# in Methanol).

Jedes der vorhergehenden optischen Isomere wird

in zu Beispiel 1 analoger Weise hydriert und dl· gewünschte

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5-Aminoverbindung wird durch Kristallisation aue Aethylacetat isoliert. Man erhält (+)-2-(l-Hydroxy-2-isopropylamino-äthyl)-5-amino-benzofuran mit einem Schmelzpunkt von 104-105⁰C und [a]?3ß = +61,5° (c = 0,5$ in Methanol) und das (-)-2-(l-Hydroxy-2-isopropylamino-äthyl)-5-amino-benzofuran mit einem Schmelzpunkt von 104-105⁰C und [«]?!?£ = -62° (c = 0,5# in Methanol).

Jeder der vorhergehenden optischen Antipoden wird in zu Beispiel 1 analoger Weise mit Propionsäureanhydrid acyliert und man erhält (+)-2-(l-Hydroxy-2-isopropylaminoäthyl)-5-propionamido-benzofuran mit einem Schmelzpunkt von 142⁰C und [a]?2₆ = +40,4° (c = 0,5# in Methanol) und (-)-2-(l-Hydroxy-2-isopropylamino-äthyl)-5-propionamido-benzofuran mit einem Schmelzpunkt von 142-143⁰C und Ca]₄S₆ = -41,2° (c = 0,5? in Methanol).

Beispiel 15

Das in Beispiel 6 als Zwischenprodukt verwendete 2-[l-Hydroxy-2-(N-benzyl-N-isopropylamino)-äthyl]-5-nitrobenzofuran kann auch wie folgt hergestellt werden:

Ein Gemisch von 41 g 2-Epoxyäthyl-5-nitro-benzofuran (hergestellt gemäss Beispiel 11) und 33 g N-Benzyl-isopropylamin in 1000 ml Isopropanol wird während 16 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Das Gemisch wird abgekühlt und mit einem Ueberschuss an äthanolischem Chlorwasserstoff versetzt. Die erhaltene Lösung wird unter vermindertem Druck teilweise eingedampft und dann bei O⁰C stehen gelassen bis die Kristallisation vollständig ist. Die Kristalle werden abfiltriert, mit kaltem Isopropanol und Wasser gewaschen und man erhält 89 g 2-[l-Hydroxy-2-(N-benzyl-N-isopropylamino)-äthyl]-5-nitro-benzofuran-hydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 190-192⁰C, welches wie in Beispiel 6 beschrieben weiter

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verarbeitet werden kann.

Beispiel 16

20 g 2-(l-Hydroxy-2-isopropylamino-äthyl)-5-propionamido-benzofuran werden mit 40 g Lactose vermischt. Das Gemisch wird unter Verwendung von 0,9 g einer lO^igen wässrigen Gelatine granuliert und das Granulat mit 3,5 g Maisstärke vermischt. 0,6 g Magnesiumstearat werden zugesetzt und das Gemisch wird in bekannter Weise zu Tabletten verpresst, wobei jede Tablette 200 mg 2-(l-Hydroxy-2-isopropylamino-äthyl)-5-propionamido-benzof uran enthält.

Beispiel 17

10 g 2-(l-Hydroxy-2-isopropylamino-äthyl)-5-piO-pionamido-benzofuran werden mit 10 g Lactose vermischt. Das Gemisch wird unter Verwendung von 0,5 g einer lO^igen wässrigen Gelatine granuliert und das Granulat mit 2,5 g Maisstärke vermischt. 0,25 g Stearinsäure werden zugesetzt und das Gemisch wird in bekannter Weise zu Tabletten verpresst, wobei jede Tablette 100 mg 2-(l-Hydroxy-2-isopropylamino-äthyl)-5-propionamido-benzofuran enthält.

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Claims

Patentansprüche

ll. Verfahren zur Herstellung von Benzofuranderivaten

der allgemeinen Formel

CH—CHp—HH—R

worin R Isopropyl, Isobutyl, sek. Butyl oder tert. Butyl und Z eine Gruppe der Formel

H¹—C^ oder R-SO₅-BH—

bedeuten, worin R niederes Alkyl, niederes Alkenyl, niederes Alkadienyl, niederes Alkynyl, niederes Cycloalkyl, niederes Cycloalkyl-niederes

Alkyl, Aryl, Aryl-niederes Alkyl, Aryl-niederes

ρ Alkenyl oder Aryl-niederes Alkynyl und R niederes

Alkyl, niederes Alkenyl oder Aryl bedeuten, und von Säureadditionssalzen hiervon, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel

worin R die obige Bedeutung hat und R Wasserstoff

3 oder eine Gruppe der Formel -CHp-R darstellt, worin

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R Aryl bedeutet,

acyliert, dass man die gegebenenfalls vorhandene -CHp-R Gruppe durch Hydrogenolyse abspaltet und, dass man gewünschtenfalle eine so erhaltene Base in ein Säureadditionasalz überfuhrt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Acylierung bei einer Temperatur zwischen etwa O⁰C und etwa 25⁰C durchführt.
3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man die Hydrogenolyse mittels Wasserstoff in Gegenwart eines Edelmetallkatalysators durchführt.
4. Verfahren nach Anspruch 1, 2 oder 3, dadurch gekennzeichnet, dass man die Acylierung unter Verwendung eines geeigneten Säurehalogenides oder Säureanhydrides durchführt.
5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass man die Acylierung mittels eines Säureanhydrides unter sauren Bedingungen durchführt.
6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5» dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel II, worin die Aminogruppe in der 5-Stellung ist, als Ausgangsmaterial verwendet.
7. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel II, worin R Isopropyl oder tert. Butyl bedeutet, als Ausgangsmaterial verwendet.
8. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel II niederalkanoyliert, nieder-alkenoyliert, aroyliert, oder Aryl-niederalkanoyliert.

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9. Verfahren nach einem der /nsprüche 1 bis Ü, dadurch fetennzeichnet, dann man eine Verbindung der Formel II mit einer die rropionyl/rufje abgebenden Verbindung umsetzt.
10. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, dasr man eine Verbindung der lormel II mit einer die Butyrylgruppe abgebenden Verbindung umsetzt.
11. Verfahren nach einen der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, dasi? man eine Verbindung der Formel II mit eixxer die Crotonylgruppe abgebenden Verbindunf umsetzt.
12. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel II mit einer die Valeryl-, die Isobutyryl- oder die Cyclobutylcarbonylgruppe abgebenden Verbindung umsetzt.
13. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel II mit einer die Cyclopropylcarbonyl-, Cinnamoyl-, Benzoyl-, Cyclopenylacetyl-, 1-Aethylbutyryl-, β,β-Dimethylacrylyl-, 3-Phenylpropionyl-, Acetyl-, p-Toluolsulfonyl-, Hex-5-ynyl-, Sorbyl- oder die Benzolsulfonylgruppe abgebenden Verbindung umsetzt.
14. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 6 oder 8, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel II, worin R Isobutyl oder sek. Butyl bedeutet,mit einer die Butyryl- oder die p-Chlorbenzoylgruppe abgebenden Verbindung umsetzt.

209845/122 Π
15. Verfahren zur Herstellung von pharmazeutischen Präparaten, dadurch gekennzeichnet, das3 man aine Verbindung der allgemeinen Formel

ΜΗ—Η

worin R Isopropyl, Isobutyl, sek. Butyl oder tert. Butyl und Z eine Gruppe der Formel

oder R²—SO₅-HH-

^ ₅

^XNH—

bedeuten, worin R niederes Alkyl, nie leres Alkenyl, niederes Alkadienyl, niederes Alkynyl, niederes Cycloalkyl, niederes Cycloalkyl-niederes Alkyl, Aryl, Aryl-niederes Alkyl, Aryl-niederes

2 Alkenyl oder Aryl-niederes Alkynyl und R niederes Alkyl, niederes Alkenyl oder Aryl bedeuten,

oder ein pharmazeutisch verwendbares Säureadditionssalz hiervon , als wirksamen Bestandteil mit zur therapeutischen Verabreichung geeigneten, nicht-toxischen, inerten an sich in solchen Präparaten üblichen festen oder flüssigen Trägern und/oder Exzipientien vermischt.

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2217.1J9
16. Phirmazeutiachea Präparat dadurch gekennzeichnet, daas es eine Verbindung der allgemeinen Formel

GH—CH^-NH-R OH

worin R Iaopropyl, Iaobutyl, aek. Butyl oder tert. Butyl und Z eine Gruppe der Formel

R¹—G^ oder R^-S ^XNH—

bedeuten, worin R niederes Alkyl, niederes Alkenyl, niederes Alkadienyl, niederes Alkynyl, niederes Cycloalkyl, niederes Cycloalkyl-niederes Alkyl, Aryl, Aryl-niederea Alkyl, Aryl-niederea

2 Alkenyl oder Aryl-niederes Alkynyl und R niederes

Alkyl, niederes Alkenyl oder Aryl bedeuten, oder ein pharmazeutisch verwendbares Säureadditionaaalz hiervon sowie ein pharmazeutisches Trägermaterial enthält,

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17♦ Benzoftiranderivate der allgemeinen Formel

I ²

OH

worin R Isopropyl, Isobutyl, sek. Butyl oder tert. Butyl und Z eine Gruppe der Formel

R^2--C^ oder R-SO₉- NH-^XNH— ■

bedeuten, worin R niederes Alkyl, niederes Alkenyl, niederes Alkadienyl, niederes Alkynyl, niederes Cycloalkyl, niederes Cycloalkyl-niederes Alkyl, Aryl, Aryl-niederes Alkyl, Aryl-niederes

2 Alkenyl oder Aryl-niederes Alkynyl und R niederes

Alkyl, niederes Alkenyl oder Aryl bedeuten, und Säureadditionssalze hiervon.
18. Benzofuranderivate gemäss Anspruch 17, worin Z in 5-Stellung ist und Säureadditionssalze hiervon.
19. Benzofuranderivate gemäss Anspruch 17 oder 18, worin R Isopropyl oder tert. Butyl bedeutet und Säureadditionssalze hiervon.
20. Benzofuranderivate gemäss Anspruch 17, 18 oder 19, worin Z eine Gruppe der Formel (a) in Anspruch 17 bedeutet, worin R niederes Alkyl, niederes Alkenyl, Aryl oder Arylniederes Alkenyl darstellt und Säxireadditionssalze hiervon.

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21. 2-(l-Hydroxy-2-isopropylamino-äthyl)-5-propionamidobenzofuran und Säureadditionssalze hiervon.
22. 2-(l-Hydroxy-2-isopropylamino-äthyl)-5-butyramidobenzofuran und Säureadditionssalze hiervon.
23. 2-(l-Hydroxy-2-lsopropylamino-äthyl)-5~crotonamidobenzofuran und Säureadditionssalze hiervon.
24. 2-(l-Hydroxy-2-isopropylamino-äthyl)-5-valeramidobenzofuran, 2-(l-Hydroxy-2-isopropylamino-äthyl)-5-isobutyramido-benzofuran und 2-(l-Hydroxy-2-isopropylamino-äthyl)-5-cyclobutan-carboxamido-benzofuran und Säureadditionssalze hiervon.
25. 2-(l-Hydroxy-2-isopropylamino-äthyl)-5-cyclopropan-carboxamido-benzofuran, 2-(l-Hydroxy-2-isopropylaminoäthyl)-5-cinnamido-benzofuran, 2-(l-Hydroxy-2-isopropylaminoäthyl)-5-benzamido-benzfuran, 2-(l-Hydroxy-2-isopropylamino-äthyl)-5-(l-cyclopentyl-acetamido)benzofuran, 2-(l-Hydroxy-2-isopropylamino-äthyl)-5-(1-äthyl-butyramido)-benzofuran, 2-(l-Hydroxy-2-isopropylamino-äthyl)-5-(ß,ß-dimethyl-acrylamido)-benzofuran, 2-(l-Hydroxy-2-isopropylaminoäthyl)-5-(3-phenyl-propionamido)-benzofuran, 2-(1-Hydroxy-2-iaopropylamino-äthyl)-5-acetamido-benzofuran, 2-(l-Hydroxy-2-isopropylamino-äthyl)-5-p-toluolsulfonamido-benzofuran, 2-(l-Hydroxy-2-isopropylamino-äthyl)-5-(hex-5-ynamido)-benzofuran, 2-(l-Hydroxy-2-isopropylamino-äthyl)-5-sorbamidobenzofuran und 2-(l-Hydroxy-2-isopropylamino-äthyl)-5-benzolsulfamido-benzofuran und Säureadditionssalze hiervon.
26.2-(l-Hydroxy-2-tert.-butylamino-äthyl)-5-propionamido-benzofuran und Säureadditionssalze hiervon.

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27. 2-(l-Hydroxy-2-isobutylamino-äthyl)-5-butyramidobenzof uran und 2- (l-Hydroxy-2-sec. -butylamino-äthyl) 75-p-chlorbenzamido)-benzofuran und Säureadditionssalze hiervon.
28. 2-(l-Hydroxy-2-isopropylamino-äthyl)-6-propionamido-benzofuran und 2-(l-Hydroxy-2-isopropylamino-äthyl)-7-acetamido-benzofuran und Säureadditionssalze hiervon.

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