DE1808679A1 - Verfahren zum Herstellen von Salicylaniliden - Google Patents

Description

Verfahren sum Herstellen von Salicylaniliden

Erfindungsgemäss werden substituierte Salicylanilide, die einen aromatischen Ring, der über ein Nichtmetallatom an den Anilidrest gebunden ist, aufweisen, auf dem Wege über die Reaktion eines substituierten Aryldiazoniua-Salzee mit einen substituierten Salicylsäurenitril hergestellt. Die Salicylanilide sind bei der Behandlung von parasitären Erkrankungen nützlich.

Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues Verfahren »um Herstellen substituierter Salicylanilide. Die erfindungsgemäsaen Verbindungen sind tricyclisch, und jeder Ring kann verschiedenartig substituiert sein.

Substituierte Salicylanilide sind in der chemischen Literatur beschrieben worden; verschiedene Methoden zu ihrer Herstellung sind vorgeschlagen worden. Viele der für die Herstellung dieser

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substituierten Saücylanilide zur Verfügung stehenden Verfahren sind mit gewissen Nachteilen, wie zrLedx'igen Ausbeuten und hohen Kosten der Ausgangs stoffe, behaftat* und infolge'*· dessen hat man die Forschung zur Auffindung neuer₈ direkterer und weniger koetspieliger Methoden fortgesetzt.

Das Ziel der vorliegenden Erfindung ist die Bereitstellung eines neuen Verfahrens sum Herateilen substituierter Sälicylanilide. Die Verbindungen, die nach diesem Verfahren hergestellt werden können, sind bei der Behandlung parasitärer Erkrankungen nützlich und Insbesondere gogon Löberegol v/irkscs' ' ("liver fluk©"h

Erfindungsgeraäss wurde nun gefunden, dass imn Salicy!anilide, die einen aromatischen Ring aufweisen, der über ein. Niohtmetallafeom an den Anilid-Rest gebunden ist, herstellen kann, indem man ein in geeigneter Weise substituiertes Aryldiazoniumsalz mit einem in geeigneter Weise substituierten Salicylsäurenitril umsetzt. Die Reaktion kann wie folgt dargestellt werden:

(I)

1 η

Hierbei ist η. gleich O bis 3; Y bedeutet Halogen, wie Chlor, Brom und Jod; Hydroxy; Niedrigalkyl, wie Methyl, Äthyl oder Propyl; Halogen-niedrigalkyl, wie Trifluormethyl; Niedrigalkoxy, wie Methoxy, Äthoxy und Propoxy; oder Nitro; X und X₁ bedeuten Halogen; Niedrigalkyl, wie Methyl, Äthyl oder Butyl; Halogenniedrigalkyl, wie Trifluormethyl; Nitro ; Cyano; halogeniertee Alkoxy, wie Chlormethoxy oder Chlorbutoxy; oder halogeniertes Alkylthio, wie Chlormetbylthio oder Chlorbutylthio; Q bedeutet Sauerstoff oder Schwefel; und Z bedeutet ™ Chlor» Brom oder einen Fluoborat-Rest, mit der Massgabe, dass der Hing C an irgendeinem unsubatituierten Kohlenstoffatom des Hinges B an den Hing B gebunden ist.

"In geeigneter Weise substituiert" bedeutet, dass diejenigen Subetituenten Y, X und X₁, die in dem Endprodukt erwünscht sind, in den Ausgangsstoffen vorhanden sind.

Die Reaktion wird im allgemeinen, derart durchgeführt, dass das substituierte Beneonitril in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Dioxan, Äthylenglykol, Diäthyläther, Diglyme, Tetrahydrofuran oder Nitrobenzol, je nach dem verwendeten Löaungs- * «ittel bei Temperaturen Xm Btreich von etwa 25 bis 100° C gelöst wird. Der bevorzugte Temperaturbereich beträgt jedoch 60 bis 30° C. Etwa 1 Äquivalent de· Aryldiasonium-Salzes wird dann unter Rühren im Verlauf von 1 bis 4 Stunden zu der Lösung dt« Bentonitril· gegeben. Xa allgemeinen werden aus FluoborsEure hergestellte Diaeoniumealee verwendet; aber auch die Verwendung von Aryldlasoniumchlorid- und Aryldiaeoniumbisulfat-Salze η kommt in Betracht. Nach Beendigung der Zugabe des Diasonium-Salses wird das Reaktionsgemisch ^zusätzliche 30 bis 60 Minuten lang bei der Eeaktionstemperatur gehalten. Sas Nitri-

lium-Salz-Zwischenprodukt wird dann durch Zugabe von Wasser zu dem Salieylanilid hydrolysiert, das im allgemeinen aus der Lösung ausfällt. Das NitriliumsSalz-Zwischenprodukt kann auch durch Zugabe von Carbonsäure» wie Essigsäure oder Benzoesäure, anstelle von Wasser in das Salieylanilid übergeführt werden. Der Hydrolysescbritt kann entweder bei Raumtemperatur oder der Reaktionstemperatür durchgeführt werden, und die Ausfällung lässt man etwa 15 bis 20 Stunden lang vor sich gehen, um vollständige Hydrolyse sicherzustellen. Das Salieylanilid wird dann gesammelt und durch Filtrieren und Umkristallisieren oder durch andere zum bekannten Stand der Technik gehörende Methoden gereinigt.

Die als eines der Ausgangsstoffe verwendeten Diazonium-Salze können nach dem Fachmann bekannten Methoden hergestellt werden. Beispielsweise wird ein in geeigneter Weise substituiertes Anilinderivat zunächst in einer Mischung aus Wasser und einer Mineralsäure,, wie Chlorwasserstoffsäure, suspendiert; im allgemeinen werden 3 Äquivalente Mineralsäure verwendet. Die Mischung wird dann auf etwa 0 bis 10° C abgekühlt, und danach wird eine wässrige Lösung eines Nitrit-Salzes, wie Natrium- oder Kaliumnitrit, anteilweise so lange zugegeben, bis die Lösung mit Stärke-Kaliumjodid-Papier eine positive Reaktion auf überschüssige, salpetrige Säure gibt. Das Aminhydrochlorid löst eich im allgemeinen im Laufe des Verfahrens zu einer klaren Lösung des Diazonium-Salzes. Wenn das feste Salz verwendet werden soll, wird als Quelle für die salpetrige Säure die Kombination aus einem organischen Nitrit, wie Butylnitrit, und einer organischen Säure, wie Essigsäure, verwendet. Das Diazonium-Salz ist dann das einzige ätherunlösliche Produkt und wird aus diesem Lösungsmittel ausgefällt.

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Wenn entweder das Fluoborat-Sulz oder das Bisulfat-Salz ale Diazonium-Salz bei der Reaktion mit einem Salioylsäurenitril verwendet wird, können solche Salze hergestellt werden, indem Fluoborsaure oder Schwefelsäure zu einer Lösung des Diazoniumchlorid-Salzea bei O bis 5° C gegeben und daa Gemisch etwa 30 Minuten lang gerührt wird. Das Diazonlumfluoborat-Salz oder -bisulfat-Salz setzt eich im allgemeinen aus der Lösung ab und wird durch Filtration gesammelt.

Sie Aminreaktanten, die für die Herstellung der Diazoniumsalze der Formel III verwendet werden, in der Q Schwefel oder Sauerstoff bedeutet und die Phenoxy- oder Phenyltbio-Gruppe in p-Stellung zum Aminstickstoffatom steht, können hergestellt werden, indem zunächst ein in geeigneter Weise substituiertes p-Halogennitrobensöl mit einem in geeigneter Weise substituierten Phenol oder Thiophenol kondensiert wird. Das Kondensat ionaprodukt ist ein Phenoxynitrobenzol oder Phenylthionitrobenzol, das als nächstes reduziert wird, um seine Nitrogruppe in eine Aminogruppe überzuführen. Es sei bemerkt, dass die Phenoxy- oder Phenylthio-Gruppe in p-Steilung zum Aminostickstoffatom.steht. Solche Verbindungen liefern, wenn sie für die Herstellung von Verbindungen I verwendet werden, i das sogenannte 4*--IsoEere. V/enn Erbindungen III_t die Q in der o-Steilung zur Amino-Gruppe aufweisen, erwünscht werden, wird anstelle von p-Halogennitrobenzol bei der Arbeitsweise o-Halogennitrobensöl verwendet. Wenn die Nitrobenzole sowohl in der o- als auch der p-Stellung Halogenatome als Substituenten tragen, werden sowohl o- als auch p-Kondensationsprodukte erhalten, die nach chromatographischen Methoden getrennt werden können. Die Reaktion wird vorzugsweise als Schmelzreak-

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11 559 ,

tion durchgeführt, geraäss der die Reaktanten, vorzugsweise. in Gegenwart einer Base, wie Baliumbydroxid₉ Natriumhydroxid oder Natriumhydrid und dergleichen, bis zu ihren geschmolzenen Zustand erhitzt werden. Wenn gewünscht®'können Lösungsmittel verwendet werden und geeignete Ergebnisse werden mit Dimethylformamid, DimethylsulfQxId₉ Biphenylather und dergleichen, erzielt. Zweckmässlge Temperaturen für entweder eine Sehmela- oder eine Lösungsreaktion liegen im Bereich von 100 bis 300° C. Das substituierte Nitrobenzol-Produkt der Reaktion wird im allgemeinen als Feststoff erhalten und kann nach zum bekannten Stand der Technik gehörenden Methoden uialcriatallisiert werden. Die Phenoxynitrobenzol- oder Phenylthionitrohenzol*- Verbindung wird dann reduziert» um die-Iitro-Sruppe in eine Amino-Gruppe überzuführen. Jedes beliebige System, das eine Uitrogruppe zu einer Arainogruppe au reduziere» vermag, kann verwendet werden, vorausgesetzt; dass man. gebührend darauf achtet, dass der Rest des Moleküls unversehrt bleibt« Katalytische Reduktionen-unter Verwendimg von ifesserstoff und Raney-Nickel oder Platin können verwendet werden» Auch etieisisehe Reduktionen unter Verwendung von Metallen, wie Eisen oder Zink, in Gegenwart von Säuren können Verwendung finden.

TJm Verbindungen III zu erhalten^ in denen der Verknüpfungspunkt von Q in radstellung zur Amino-Grupp© liegt, wird die substituierte Anilin-Verbindung einer Reihe von Reaktionen unterzogen, deren Ergebnis darin besteht, dass eine Amino-Gruppe oder eine Gruppe, die in eine Amino-Gruppe übergeführt werden kann, in der geeigneten Stellung eingeführt wird. Im allgemeinen wird dies dadurch erreicht, dass die bereits im Molekül vorhandene Amino-Gruppe mit einer Acyl-Gruppe unter

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Verwendung von beispielsweise Essigsäureanhydrid blockiert, die Verbindung in der o-Stellung zur Acetylamino-Gruppe mittels eines geeigneten Nitrierungesysteme, z.B. eines Easigsäureanhydrid-Salpetersäure-Systems nitriert, die Acyl-Gruppe durch Hydrolyse mittels beispielsweise Natriumhydroxid entfernt, dann das freie Amin diazotiert und die erhaltene Diazo-Gruppe reduktiv eliminiert wird. Alle diese Schritte können auf in der Technik bekannte Weise durchgeführt werden. Sie neu eingeführte Nitro-Gruppe wird dann, wie vorher beschrieben, a zu der Amino-Gruppe reduziert und steht dann für die Reaktion mit der Salicylsäure-Verblndung zur Verfügung.

Die Salicylanilide, die nach dem Oben beschriebenen Verfahren hergestellt werden können, sind auf dem Gebiet der Tiertherapie nützlich. Sie sind aktive Anthelmintica und sind insbesondere gegen sowohl entwickelte als auch unentwickelte Leberegel der Arten Pasciola gigantica und Fasciola Hepatica, den gewöhnlichen Leberegeln bei Schaf und Rind, wirksam.

Die folgenden Beispiele werden zum Zwecke der Veranschaulichung der Erfindung gebracht, sollen diese aber nicht begrenzen.

Beispiel 1

3'-Chlor-4'-(p-chlorphenoxyJj^S*5-dibrom-aalicylanilid

Bine Suspension von 31,4 g (0,124 Mol) 3-Chlor-4-(p-chlorphen oxy) -anilin in einer Mischung aus 500 ml Wasser und 63 ml kon zentrierter Chlorwasserstoffsäure wird bei 0 bis 5° C mit 9,7 g Natriumnitrit in 40 ml Wasser behandelt. Sie Suspension

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wird 30 Minuten lang bei 0 bis 5° C gerührt und danach mit 28,3 g (0,155 Mol) 48 #iger Sluoborsäure versetzt. Das SaIs setzt sich aus der Lösung ab. Nach dem !filtrieren, Waschen mit kaltem Wasser und Trocknen im Vakuum erhält man 3-Ohlor-4-(p-ealorphenoxy)-benzoldia!eonium-fluoborat.

Wenn man bei der oben.beschriebenen Arbeitsweise Schwefelsäure anstelle von Fluoborsäure verwendet, erhält man 3-Chlor-4~ (p-chlorphenoxyj-benzoldiaeoniuin-bisulfat.

b. %'-Chlor-4' -.i^rcJllPr^henoxy )-3»S-dibrom^salicylanilj^d

27,7 g (0,1 Mol) 2-Hydroxy-3,5-dibrom~benzonitriI warden in 300 ml Dioxan bei 65° C gelöst, und 35,3 g (.0,1 Mol) J-Ohlor-4-(p~chlorpheno3cy)-benzoldiasoniuaifluoborat werden im Verlaufe von 2 Stunden unter Rühren zu der Benzonitril-Lösimg gegeben. Die Reaktionstemperatur wird während der Zugabe zwischen 65 und 75° C gehalten, und das Rühren wird 30 Minuten lang nach Beendigung der Zugabe bei 70° C fortgesetzt. Bas Hitrilluüafluoborat-Zwischenprodukt wird dann dtjrch Zugabe von 300 ml Wasser hydrolysiert. Ein Feststoff setzt sich aua der Lösung ab. Man lässt das Gemisch 17 Stunden lang stehen und wäscht das Produkt danach mit Wasser und kaltem Methanol. Nach dera Umkristallisieren aus Benzol erhält man ■3°-Chlor~4^l-(p~chlorphenoxy)-?.5-dibrora~8alicylanilid (Pp. 174-175° C).

Wenn man bei der oben beschriebenen Arbeitsweise 2-Hydroxy-3,5-dijodbeazonitril, 2,6-Dihydroxy-3»5-dibrom-bensonitril und 2-Hydroxy-3-nitrobenzonitril anstelle von 2-Hydroxy-3»5-dibrom-benzonitril verwendet, erhält man 3'-Chlor-4'-(p-chlorphenoxy)-315-di j od-salicylanilid, 3'-Chlor-4'-(p-ehlorphen-

·. 8 a.

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oxy)-3»5-dibrom~5-hydroxy-salicylanilid bzw. 3'-Chlor-4^l-(pchlorrhenoxy)-3-nitro-salicylanilid.

Beispiel 2

2 »-Chlor-3.5-OiJOd^ Ma-trifluormethylphenoxy)-aalioyianilid

3»71 g (0,01 MoI) 2-Hydroxy-3f5-dijod-benzonitril werden in 30 ml Dioxan bei 65° C gelöst. Zu der Benzonitril-Löaung wer- | den unter Rühren in Verlaufe von 2 Stunden 3»86 g (0,01 Hol) 2~Chlor-4~(m~trifluornethylphenoxy)~benzoldlazonium-fluoborat gegeben. Die Realct ions temperatur wird während der Zugabe «wischen 65 und 75° C gehalten, und nach Beendigung der Zugabe wird das Reaktionsgeraisch 30 Minuten lang auf 70° C erhitzt. Sas Hitriliumfluoborat wird dann durch Zugabe von 30 ml Wasser hydrolysiert. Ein feststoff scheidet sich aus der Lösung ab. Man lässt das Gemisch 17 Stunden lang stehen, filtriert danach den Niederschlag ab und wäscht ihn mit Wasser und kaltem Methanol. Nach dem Umkristallisieren aus Äthanol erhält man 2'-Chlor-3,5-dijod-4 ^e-(m-trifluoraethylphenoxy)-aalioylanilid (PF. 127-129° C).

Wenn man bei der oben beschriebenen Arbeitsweise 3-Chlor-4~ (p-raethoxyphenoxy)-benBoldiaaonium-fiuoborat, 3-Chlor-4-(pchlor~o-*methoxyphenoxy)~ben£Oldiazonlum-fluoborat und 4-(p-Chlor-o-hydroxyphenoxy)~benzoldiazonium-fluoborat anstelle von 2-Chlor-4-(m-trifluormethylphenoxy)-benzoldlaaonium«fluoborat verwendet, erhält man 3'-Chlor-3«5-dijod-4'-(p-methoxyphenoxy )-salicylanilid, 3'~Chlor-3,5-d'jod-4'-(o-methoxy-p-chlorphenoxy)~salioylanilid bzw. 4^f-(o-Hydroxy-p-chlorphenoxy)-3,5-dijod-salioylanilid.

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AO

Beispiel 3

3»7 g {0,01 Mol) 2-Hydroxy-3i5~dijod-benzonitril werfen in 35 ml Dioxan bei 63° 0 gelöst. Zu der Benzomitril-Lösung werden im Verlaufe von 2 Stunden unter Rühren 2,61 g (0,01 Mol) 3-0blor-4-(p-ehlorphenoxy)~benzQldiazoniuia-fluoborat gegeben. Die Reaktionstemperatur wird während der Zugabe zwischen 65 und 75° C gehalten, und nach Beendigung der Zugabe wird daa Gemisch 30 Minuten lan& auf 70° C erhitzt. Das Nitriliumfluoborat-Zwiachenprodukt wird dann durch Zugabe von 35 ml V/asser hydrolysiert. Sin Feststoff scheidet sich aus der Lösung ab. Man lässt das Gemisch 13 Stunden lang stehen, sammelt danach den Feststoff durch Filtration und wäscht ihn zunächst mit Wasser und dann mit kaltem Methanol. Nach dem Umkristallisieren aus Benzol erhält man 3'-Chlor-3,5-dijod-4ⁱ-ip~chlorphenoxy)-salicylanilid (Fp. 168-170° C).

Wenn man bei der oben beschriebenen Arbeitsweise 3-0hlor-4-(o-hydroxy-p-chlorphenoxy)-banaoldiasonium-fluoborat, 4-(o-Methyl-p-bromphenoxyJ-benzoldiäzonium-fluoborat und 3-Chlor-4-(o-methoxy-p~chlorphenoxy)*-benzoldiazonium^fluoborat anstelle von 3-Chlor-4-(p~chlorphenoxy)-bensolc!iazoniuifl~fluoborat verwendet, erhält man 3⁵-Chlor-3»5-dljod-4^l)-(o'-hydroxyp-chlorphenoxy)-salicylanilid, 3»5-Dijod-4-(o-mcthyl~p-chlorphenoxy)-isalicylanilld bzw. 3^l-Chlor-4'-(o-mQthoxy-p-chlorphenoxy)-salicylanilld.

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Ai

Beispiel , 4

315-3)ibrom-4' ~(n-trif luorHflethylphenylthlo)-salicylanilid

2,77 g (0,01 Mol) 2-Hydroxy-3,5-dibrom-benzonitril werden in 40 ral Dioxan bei 60° C gelöst. 3,68 g (0,01 Mol) 4-(mJ-Trifluoroethylphenyltbioj-benzoldiazonlum-fluoborat werden ira Verlaufe von 2 Stunden unter Rühren zu der Benzonitril-Lösung gegeben. Sie Reaktionstemperatur wird während der Zugabe zwischen 60 und 70° C gehalten, und das Gemisch wird nach Beendi- * gung der Zugabe 30 Minuten lang auf 70° C erhitzt. Das Nitrilium-fluoborat-Zwisehenprodukt wird dann durch Zugabe von 35 ml Wasser hydrolysiert. Ein Feetatoff scheidet sich aus der Lösung ab. Man läset das Gemisch etwa 17 Stunden lang stehen, sammelt danach das Produkt durch Filtration und wäscht es zunächst mit Wasser und dann mit kaltem Methanol. Nach dem Umkristallisieren aus Benzol erhält man 3,5-Dibroa-4'-(m-trifluormethylphenylthio)-salicylanilid (Pp. 145-147° C).

Wenn man bei der oben beschriebenen Arbeitsweise 3-Chlor-4~ (m-trifluormethylphenylthio)-benzoldiazonium-fluoborat, 3-Chlor-4-(p-methoxyphenylthio)-benzoldiazonium-fluoborat und * 4-(o-Hydroxy-p-chlorphenylthio)-benaoldiazonium-fltaoborat an- " stelle von 4-(m-Trifluor«ethylphenylthio)-beneoldiazoniu»- fluoborat verwendet_t erhält nan 3'-Chlor-3,5-dibrom-4'-(mtrlfluormethylphenylthio)-salicylanilid, 3'-Chlor-3,5-dibro«- 4^l-(p-methoxyphenylthio)-ealieylenilid bzw. 3,5-Dibrom-4^t-(o-hydroxy-p-chlorphenylthio)-salicylanilid.

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Claims (7)

1 ■ Ί 11 559 13. November 1968 A% Patentana j; r Hch e

1. Verfahren aum Herstellen einer Verbindung der Formel QH

1 η

dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel

ZN,

1 η

mit βinta Nitril der Formel

uneetüt und dme gebildet· Nitriliue-Salz hydrolysiert, wobei

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η gleich O bis 3 ist; Y Halogen, Hydroxy, Niedrigalkyl, Halogenniedrigalkyl, Niedrigalkoxy oder Nitro bedeutet) X und X₁ Halogen, Niedrigalkyl, Halogen-niedrig alkyl, Niedrigalkoxy, halogeniertes Alkoxy, Nitro, halogen!ertes Alkylthio oder Hydroxy bedeuten; Q ein Sauerstoffatom oder Schwefelatom bedeutet; und Z Chlor, Brom oder einen Fluoborat-Rest bedeutet; mit der Massgabe, .dass der Ring C an irgendeinem unsubatituierten Kohlenstoffatom des Ringes B an den Ring B geknüpft ist.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das Diazonium-Salz ein Fluoborat-Salz ist.

3« Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet; dass das Diazonium-Salz ein Chlorid-Salz 1st.

4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das Diazoniutt-Salz ein Bisulfat-Salz ist.

5. Verfahren nach Anspruch 1, zum Herstellen τοη 2'-Chlor-3,5-dijod-4'-(m-trifluormethylphenoxy)-salicylanilid, dadurch gekennzeichnet, dass man 2-Chlor-4-(m-trifluormethylphen- | oxy)-benaoldiazonium-fluoborat mit 2-Hydroxy-3,5-dijodbenzonitril umsetzt.

6. Verfahren nach Anspruch 1 zum Herstellen von 3'-Chlor-?,5-dijod^'-Cp-chlorphenoxyJ-salicylanilid, dadurch gekennzeichnet, dass nan 3-Chlor-4-(p-chlorphenoxy)-benzoldiezonium-fluoborat mit 2-Hydroxy-3»5-diiod-benzonitril umsetzt.

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JH

7. Verfahren nach Anspruch 1 zum Herstellen von 3,5-Dibrom-4^t~(m-trifluormetbylphenyliaio)-Balicylanilid, dadurch gekennzeichnet, daaa man 4-(TrifluorraethyXphenyltbio)-benzoldiazoniura-fluoborat mit 2-Hydroxy~3i5-dibroia-ben5SO-nitril umsetzt.

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