DE1808679A1

DE1808679A1 - Process for making salicylanilides

Info

Publication number: DE1808679A1
Application number: DE19681808679
Authority: DE
Inventors: Grenda Victor Joseph
Original assignee: Merck and Co Inc
Current assignee: Merck and Co Inc
Priority date: 1967-11-22
Filing date: 1968-11-13
Publication date: 1969-06-12
Also published as: ES360380A1; NL6815872A; GB1221006A

Description

Verfahren sum Herstellen von SalicylanilidenProcess for making salicylanilides

Erfindungsgemäss werden substituierte Salicylanilide, die einen aromatischen Ring, der über ein Nichtmetallatom an den Anilidrest gebunden ist, aufweisen, auf dem Wege über die Reaktion eines substituierten Aryldiazoniua-Salzee mit einen substituierten Salicylsäurenitril hergestellt. Die Salicylanilide sind bei der Behandlung von parasitären Erkrankungen nützlich.According to the invention, substituted salicylanilides that have a aromatic ring which is bonded to the anilide residue via a non-metal atom, on the way via the reaction of a substituted Aryldiazoniua salt with a substituted Salicylic acid nitrile. The salicylanilides are useful in the treatment of parasitic diseases.

Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues Verfahren »um Herstellen substituierter Salicylanilide. Die erfindungsgemäsaen Verbindungen sind tricyclisch, und jeder Ring kann verschiedenartig substituiert sein.The present invention relates to a new method Manufacture of substituted salicylanilides. The inventive Compounds are tricyclic and each ring can be different be substituted.

Substituierte Salicylanilide sind in der chemischen Literatur beschrieben worden; verschiedene Methoden zu ihrer Herstellung sind vorgeschlagen worden. Viele der für die Herstellung dieserSubstituted salicylanilides have been described in the chemical literature; various methods of making them have been proposed. Lots of for making this one

809824/V3S4809824 / V3S4

substituierten Saücylanilide zur Verfügung stehenden Verfahren sind mit gewissen Nachteilen, wie zrLedx'igen Ausbeuten und hohen Kosten der Ausgangs stoffe, behaftat* und infolge'*· dessen hat man die Forschung zur Auffindung neuer₈ direkterer und weniger koetspieliger Methoden fortgesetzt.substituted Saücylanilide available methods are materials with certain disadvantages, such zrLedx'igen yields and high cost of output, behaftat * and as a result '* · which has continued research on the discovery of new ₈ more direct and less koetspieliger methods.

Das Ziel der vorliegenden Erfindung ist die Bereitstellung eines neuen Verfahrens sum Herateilen substituierter Sälicylanilide. Die Verbindungen, die nach diesem Verfahren hergestellt werden können, sind bei der Behandlung parasitärer Erkrankungen nützlich und Insbesondere gogon Löberegol v/irkscs' ' ("liver fluk©"hThe aim of the present invention is to provide of a new process summed up of substituted salicylanilides. The compounds that can be prepared by this process are useful in the treatment of parasitic diseases and, in particular, gogon Löberegol v / irkscs '' ("liver fluk ©" h

Erfindungsgeraäss wurde nun gefunden, dass imn Salicy!anilide, die einen aromatischen Ring aufweisen, der über ein. Niohtmetallafeom an den Anilid-Rest gebunden ist, herstellen kann, indem man ein in geeigneter Weise substituiertes Aryldiazoniumsalz mit einem in geeigneter Weise substituierten Salicylsäurenitril umsetzt. Die Reaktion kann wie folgt dargestellt werden: Invention device has now been found that imn salicy! Anilides, which have an aromatic ring that has a. Niohtmetallafeom is bonded to the anilide radical, can be prepared by reacting a suitably substituted aryldiazonium salt with a suitably substituted salicylonitrile. The reaction can be represented as follows:

(I)(I)

1 η1 η

Hierbei ist η. gleich O bis 3; Y bedeutet Halogen, wie Chlor, Brom und Jod; Hydroxy; Niedrigalkyl, wie Methyl, Äthyl oder Propyl; Halogen-niedrigalkyl, wie Trifluormethyl; Niedrigalkoxy, wie Methoxy, Äthoxy und Propoxy; oder Nitro; X und X₁ bedeuten Halogen; Niedrigalkyl, wie Methyl, Äthyl oder Butyl; Halogenniedrigalkyl, wie Trifluormethyl; Nitro ; Cyano; halogeniertee Alkoxy, wie Chlormethoxy oder Chlorbutoxy; oder halogeniertes Alkylthio, wie Chlormetbylthio oder Chlorbutylthio; Q bedeutet Sauerstoff oder Schwefel; und Z bedeutet ™ Chlor» Brom oder einen Fluoborat-Rest, mit der Massgabe, dass der Hing C an irgendeinem unsubatituierten Kohlenstoffatom des Hinges B an den Hing B gebunden ist.Here is η. equal to 0 to 3; Y represents halogen such as chlorine, bromine and iodine; Hydroxy; Lower alkyl, such as methyl, ethyl or propyl; Halo-lower alkyl, such as trifluoromethyl; Lower alkoxy such as methoxy, ethoxy and propoxy; or nitro; X and X _{1 represent} halogen; Lower alkyl, such as methyl, ethyl or butyl; Halo-lower alkyl such as trifluoromethyl; Nitro; Cyano; halogenated alkoxy such as chloromethoxy or chlorobutoxy; or halogenated alkylthio such as chloromethylthio or chlorobutylthio; Q is oxygen or sulfur; and Z denotes ™ chlorine »bromine or a fluoborate radical, with the proviso that the Hing C is bonded to the Hing B at any unsubstituted carbon atom of the Hinges B.

"In geeigneter Weise substituiert" bedeutet, dass diejenigen Subetituenten Y, X und X₁, die in dem Endprodukt erwünscht sind, in den Ausgangsstoffen vorhanden sind."Appropriately substituted" means that those substituents Y, X and X ₁ which are desired in the end product are present in the starting materials.

Die Reaktion wird im allgemeinen, derart durchgeführt, dass das substituierte Beneonitril in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Dioxan, Äthylenglykol, Diäthyläther, Diglyme, Tetrahydrofuran oder Nitrobenzol, je nach dem verwendeten Löaungs- * «ittel bei Temperaturen Xm Btreich von etwa 25 bis 100° C gelöst wird. Der bevorzugte Temperaturbereich beträgt jedoch 60 bis 30° C. Etwa 1 Äquivalent de· Aryldiasonium-Salzes wird dann unter Rühren im Verlauf von 1 bis 4 Stunden zu der Lösung dt« Bentonitril· gegeben. Xa allgemeinen werden aus FluoborsEure hergestellte Diaeoniumealee verwendet; aber auch die Verwendung von Aryldlasoniumchlorid- und Aryldiaeoniumbisulfat-Salze η kommt in Betracht. Nach Beendigung der Zugabe des Diasonium-Salses wird das Reaktionsgemisch ^zusätzliche 30 bis 60 Minuten lang bei der Eeaktionstemperatur gehalten. Sas Nitri-The reaction is generally carried out such that the substituted Beneonitril in a suitable solvent such as dioxane, ethylene glycol, diethyl ether, diglyme, tetrahydrofuran or nitrobenzene, according to the used Löaungs- * "edium at temperatures Xm Btreich of about 25 to 100 ° C is solved. The preferred temperature range, however, is 60 to 30 ° C. About 1 equivalent of the aryldiasonium salt is then added to the bentonitrile solution with stirring over a period of 1 to 4 hours. In general, diaeonium alee made from fluoboric acid are used; but the use of aryldlasonium chloride and aryldiaeonium bisulfate salts η is also possible. After the addition of the diasonium salt is complete, the reaction mixture is held at the reaction temperature for an additional 30 to 60 minutes. Sas Nitri-

lium-Salz-Zwischenprodukt wird dann durch Zugabe von Wasser zu dem Salieylanilid hydrolysiert, das im allgemeinen aus der Lösung ausfällt. Das NitriliumsSalz-Zwischenprodukt kann auch durch Zugabe von Carbonsäure» wie Essigsäure oder Benzoesäure, anstelle von Wasser in das Salieylanilid übergeführt werden. Der Hydrolysescbritt kann entweder bei Raumtemperatur oder der Reaktionstemperatür durchgeführt werden, und die Ausfällung lässt man etwa 15 bis 20 Stunden lang vor sich gehen, um vollständige Hydrolyse sicherzustellen. Das Salieylanilid wird dann gesammelt und durch Filtrieren und Umkristallisieren oder durch andere zum bekannten Stand der Technik gehörende Methoden gereinigt.The lium salt intermediate is then made by adding water hydrolyzed to the salieyl anilide which generally precipitates out of solution. The nitrilium salt intermediate can also converted into salieylanilide by adding carboxylic acid such as acetic acid or benzoic acid instead of water will. The hydrolysis step can be carried out at either room temperature or the reaction temperature, and the Precipitation is allowed to proceed for about 15 to 20 hours to ensure complete hydrolysis. The salieylanilide is then collected and used by filtration and recrystallization or others known in the art belonging methods cleaned.

Die als eines der Ausgangsstoffe verwendeten Diazonium-Salze können nach dem Fachmann bekannten Methoden hergestellt werden. Beispielsweise wird ein in geeigneter Weise substituiertes Anilinderivat zunächst in einer Mischung aus Wasser und einer Mineralsäure,, wie Chlorwasserstoffsäure, suspendiert; im allgemeinen werden 3 Äquivalente Mineralsäure verwendet. Die Mischung wird dann auf etwa 0 bis 10° C abgekühlt, und danach wird eine wässrige Lösung eines Nitrit-Salzes, wie Natrium- oder Kaliumnitrit, anteilweise so lange zugegeben, bis die Lösung mit Stärke-Kaliumjodid-Papier eine positive Reaktion auf überschüssige, salpetrige Säure gibt. Das Aminhydrochlorid löst eich im allgemeinen im Laufe des Verfahrens zu einer klaren Lösung des Diazonium-Salzes. Wenn das feste Salz verwendet werden soll, wird als Quelle für die salpetrige Säure die Kombination aus einem organischen Nitrit, wie Butylnitrit, und einer organischen Säure, wie Essigsäure, verwendet. Das Diazonium-Salz ist dann das einzige ätherunlösliche Produkt und wird aus diesem Lösungsmittel ausgefällt.The diazonium salts used as one of the starting materials can be prepared by methods known to the person skilled in the art. For example, a suitably substituted aniline derivative is first in a mixture of water and a mineral acid such as hydrochloric acid; in general, 3 equivalents of mineral acid are used. The mixture is then cooled to about 0 to 10 ° C, and then an aqueous solution of a nitrite salt, such as sodium or potassium nitrite, is added in part for as long as until the solution with starch-potassium iodide paper has a positive There is a reaction to excess nitrous acid. The amine hydrochloride generally dissolves in the course of the process to a clear solution of the diazonium salt. If the solid Salt to be used is the combination of an organic nitrite such as the source of the nitrous acid Butyl nitrite, and an organic acid such as acetic acid are used. The diazonium salt is then the only ether-insoluble product and is precipitated from this solvent.

- 4 -9Q9824/1354- 4 -9Q9824 / 1354

Wenn entweder das Fluoborat-Sulz oder das Bisulfat-Salz ale Diazonium-Salz bei der Reaktion mit einem Salioylsäurenitril verwendet wird, können solche Salze hergestellt werden, indem Fluoborsaure oder Schwefelsäure zu einer Lösung des Diazoniumchlorid-Salzea bei O bis 5° C gegeben und daa Gemisch etwa 30 Minuten lang gerührt wird. Das Diazonlumfluoborat-Salz oder -bisulfat-Salz setzt eich im allgemeinen aus der Lösung ab und wird durch Filtration gesammelt.If either the fluoborate sulphate or the bisulphate salt ale Diazonium salt when reacting with a salioyl acid nitrile is used, such salts can be prepared by Fluoboric acid or sulfuric acid to a solution of the diazonium chloride salt a at 0 to 5 ° C and the mixture is stirred for about 30 minutes. The diazonium fluorate salt or Bisulfate salt generally settles out of the solution and is collected by filtration.

Sie Aminreaktanten, die für die Herstellung der Diazoniumsalze der Formel III verwendet werden, in der Q Schwefel oder Sauerstoff bedeutet und die Phenoxy- oder Phenyltbio-Gruppe in p-Stellung zum Aminstickstoffatom steht, können hergestellt werden, indem zunächst ein in geeigneter Weise substituiertes p-Halogennitrobensöl mit einem in geeigneter Weise substituierten Phenol oder Thiophenol kondensiert wird. Das Kondensat ionaprodukt ist ein Phenoxynitrobenzol oder Phenylthionitrobenzol, das als nächstes reduziert wird, um seine Nitrogruppe in eine Aminogruppe überzuführen. Es sei bemerkt, dass die Phenoxy- oder Phenylthio-Gruppe in p-Steilung zum Aminostickstoffatom.steht. Solche Verbindungen liefern, wenn sie für die Herstellung von Verbindungen I verwendet werden, i das sogenannte 4*--IsoEere. V/enn Erbindungen III_t die Q in der o-Steilung zur Amino-Gruppe aufweisen, erwünscht werden, wird anstelle von p-Halogennitrobenzol bei der Arbeitsweise o-Halogennitrobensöl verwendet. Wenn die Nitrobenzole sowohl in der o- als auch der p-Stellung Halogenatome als Substituenten tragen, werden sowohl o- als auch p-Kondensationsprodukte erhalten, die nach chromatographischen Methoden getrennt werden können. Die Reaktion wird vorzugsweise als Schmelzreak-The amine reactants which are used for the preparation of the diazonium salts of the formula III, in which Q is sulfur or oxygen and the phenoxy or phenyltbio group is p-position to the amine nitrogen atom, can be prepared by first adding a suitably substituted p -Halogen nitrobene oil is condensed with a suitably substituted phenol or thiophenol. The condensate ion product is a phenoxynitrobenzene or phenylthionitrobenzene which is next reduced to convert its nitro group to an amino group. It should be noted that the phenoxy or phenylthio group is in the p-position relative to the amino nitrogen atom. If they are used for the preparation of compounds I, such compounds give i the so-called 4 * - IsoEere. If bonds III _t which have Q in the o-position to the amino group are desired, o-halonitrobene oil is used instead of p-halonitrobenzene in the procedure. If the nitrobenzenes carry halogen atoms as substituents in both the o- and p-positions, both o- and p-condensation products are obtained, which can be separated by chromatographic methods. The reaction is preferably carried out as a melt reaction

- 5 -909824/1354- 5 -909824/1354

11 559 ,11 559.

tion durchgeführt, geraäss der die Reaktanten, vorzugsweise. in Gegenwart einer Base, wie Baliumbydroxid₉ Natriumhydroxid oder Natriumhydrid und dergleichen, bis zu ihren geschmolzenen Zustand erhitzt werden. Wenn gewünscht®'können Lösungsmittel verwendet werden und geeignete Ergebnisse werden mit Dimethylformamid, DimethylsulfQxId₉ Biphenylather und dergleichen, erzielt. Zweckmässlge Temperaturen für entweder eine Sehmela- oder eine Lösungsreaktion liegen im Bereich von 100 bis 300° C. Das substituierte Nitrobenzol-Produkt der Reaktion wird im allgemeinen als Feststoff erhalten und kann nach zum bekannten Stand der Technik gehörenden Methoden uialcriatallisiert werden. Die Phenoxynitrobenzol- oder Phenylthionitrohenzol*- Verbindung wird dann reduziert» um die-Iitro-Sruppe in eine Amino-Gruppe überzuführen. Jedes beliebige System, das eine Uitrogruppe zu einer Arainogruppe au reduziere» vermag, kann verwendet werden, vorausgesetzt; dass man. gebührend darauf achtet, dass der Rest des Moleküls unversehrt bleibt« Katalytische Reduktionen-unter Verwendimg von ifesserstoff und Raney-Nickel oder Platin können verwendet werden» Auch etieisisehe Reduktionen unter Verwendung von Metallen, wie Eisen oder Zink, in Gegenwart von Säuren können Verwendung finden.tion carried out according to the reactants, preferably. in the presence of a base such as balium _{hydroxide 9,} sodium hydroxide or sodium hydride and the like, to be heated to their molten state. Solvents can be used if desired and suitable results are achieved with dimethylformamide, dimethylsulfQxId ₉ biphenyl ether, and the like. Appropriate temperatures for either a Sehmela or a solution reaction are in the range from 100 to 300 ° C. The substituted nitrobenzene product of the reaction is generally obtained as a solid and can be crystallized according to known prior art methods. The phenoxynitrobenzene or phenylthionitrohenzene * compound is then reduced to convert the nitro group into an amino group. Any system capable of reducing a nitro group to an araino group can be used, provided; that he. Take due care that the rest of the molecule remains intact «Catalytic reductions - using hydrogen and Raney nickel or platinum can be used» Also, etieishe reductions using metals, such as iron or zinc, in the presence of acids can be used.

TJm Verbindungen III zu erhalten^ in denen der Verknüpfungspunkt von Q in radstellung zur Amino-Grupp© liegt, wird die substituierte Anilin-Verbindung einer Reihe von Reaktionen unterzogen, deren Ergebnis darin besteht, dass eine Amino-Gruppe oder eine Gruppe, die in eine Amino-Gruppe übergeführt werden kann, in der geeigneten Stellung eingeführt wird. Im allgemeinen wird dies dadurch erreicht, dass die bereits im Molekül vorhandene Amino-Gruppe mit einer Acyl-Gruppe unterTo obtain compounds III in which the point of attachment of Q is in the wheel position to the amino group, the substituted aniline compound of a number of reactions subjected, the result of which is that an amino group or a group converted into an amino group can be inserted in the appropriate position. In general, this is achieved by the fact that the Amino group present with an acyl group underneath

90982^/135490982 ^ / 1354

Verwendung von beispielsweise Essigsäureanhydrid blockiert, die Verbindung in der o-Stellung zur Acetylamino-Gruppe mittels eines geeigneten Nitrierungesysteme, z.B. eines Easigsäureanhydrid-Salpetersäure-Systems nitriert, die Acyl-Gruppe durch Hydrolyse mittels beispielsweise Natriumhydroxid entfernt, dann das freie Amin diazotiert und die erhaltene Diazo-Gruppe reduktiv eliminiert wird. Alle diese Schritte können auf in der Technik bekannte Weise durchgeführt werden. Sie neu eingeführte Nitro-Gruppe wird dann, wie vorher beschrieben, a zu der Amino-Gruppe reduziert und steht dann für die Reaktion mit der Salicylsäure-Verblndung zur Verfügung.Use of, for example, acetic anhydride, the compound in the o-position to the acetylamino group is nitrated by means of a suitable nitration system, e.g. an acetic anhydride-nitric acid system, the acyl group is removed by hydrolysis using, for example, sodium hydroxide, then the free amine is diazotized and the obtained Diazo group is eliminated reductively. All of these steps can be performed in a manner known in the art. The newly introduced nitro group is then, as previously described, a reduced to the amino group and is then available for reaction with the salicylic acid compound.

Die Salicylanilide, die nach dem Oben beschriebenen Verfahren hergestellt werden können, sind auf dem Gebiet der Tiertherapie nützlich. Sie sind aktive Anthelmintica und sind insbesondere gegen sowohl entwickelte als auch unentwickelte Leberegel der Arten Pasciola gigantica und Fasciola Hepatica, den gewöhnlichen Leberegeln bei Schaf und Rind, wirksam.The salicylanilides made according to the above procedure are useful in the animal therapy art. They are active anthelmintics and are particularly effective against both developed and undeveloped liver fluke of the species Pasciola gigantica and Fasciola Hepatica, the common liver fluke in sheep and cattle.

Die folgenden Beispiele werden zum Zwecke der Veranschaulichung der Erfindung gebracht, sollen diese aber nicht begrenzen.The following examples are provided for the purpose of illustration brought the invention, but are not intended to limit it.

Beispiel 1example 1

3'-Chlor-4'-(p-chlorphenoxyJj^S*5-dibrom-aalicylanilid 3'-chloro-4 '- (pc h lor pheno xyJj ^ S * 5-dibromo-aalicylanilid

Bine Suspension von 31,4 g (0,124 Mol) 3-Chlor-4-(p-chlorphen oxy) -anilin in einer Mischung aus 500 ml Wasser und 63 ml kon zentrierter Chlorwasserstoffsäure wird bei 0 bis 5° C mit 9,7 g Natriumnitrit in 40 ml Wasser behandelt. Sie SuspensionA suspension of 31.4 g (0.124 mol) 3-chloro-4- (p-chlorophen oxy) -aniline in a mixture of 500 ml of water and 63 ml of concentrated hydrochloric acid is at 0 to 5 ° C with Treated 9.7 g of sodium nitrite in 40 ml of water. You suspension

909824/3354909824/3354

wird 30 Minuten lang bei 0 bis 5° C gerührt und danach mit 28,3 g (0,155 Mol) 48 #iger Sluoborsäure versetzt. Das SaIs setzt sich aus der Lösung ab. Nach dem !filtrieren, Waschen mit kaltem Wasser und Trocknen im Vakuum erhält man 3-Ohlor-4-(p-ealorphenoxy)-benzoldia!eonium-fluoborat. is stirred for 30 minutes at 0 to 5 ° C and then with 28.3 g (0.155 mol) of 48 # strength sluoboric acid were added. The SaIs settles out of the solution. After filtering, washing with cold water and drying in vacuo, 3-chloro-4- (p-ealorphenoxy) benzene dia! eonium fluoborate is obtained.

Wenn man bei der oben.beschriebenen Arbeitsweise Schwefelsäure anstelle von Fluoborsäure verwendet, erhält man 3-Chlor-4~ (p-chlorphenoxyj-benzoldiaeoniuin-bisulfat.If you use sulfuric acid in the procedure described above used instead of fluoboric acid, 3-chloro-4 ~ is obtained (p-chlorophenoxyj-benzene diaeoniuin bisulfate.

b. %'-Chlor-4' -.i^rcJllPr^henoxy )-3»S-dibrom^salicylanilj^d b. % '- chlorine-4' -.i ^ rcJl lPr ^ henoxy) -3 »S-dibrom ^ s alicylanilj ^ d

27,7 g (0,1 Mol) 2-Hydroxy-3,5-dibrom~benzonitriI warden in 300 ml Dioxan bei 65° C gelöst, und 35,3 g (.0,1 Mol) J-Ohlor-4-(p~chlorpheno3cy)-benzoldiasoniuaifluoborat werden im Verlaufe von 2 Stunden unter Rühren zu der Benzonitril-Lösimg gegeben. Die Reaktionstemperatur wird während der Zugabe zwischen 65 und 75° C gehalten, und das Rühren wird 30 Minuten lang nach Beendigung der Zugabe bei 70° C fortgesetzt. Bas Hitrilluüafluoborat-Zwischenprodukt wird dann dtjrch Zugabe von 300 ml Wasser hydrolysiert. Ein Feststoff setzt sich aua der Lösung ab. Man lässt das Gemisch 17 Stunden lang stehen und wäscht das Produkt danach mit Wasser und kaltem Methanol. Nach dera Umkristallisieren aus Benzol erhält man ■3°-Chlor~4^l-(p~chlorphenoxy)-?.5-dibrora~8alicylanilid (Pp. 174-175° C).27.7 g (0.1 mol) of 2-hydroxy-3,5-dibromo-benzonitrile are dissolved in 300 ml of dioxane at 65 ° C, and 35.3 g (.0.1 mol) of J-Ohlor-4- (p ~ chloropheno3cy) -benzenediasoniuaifluoborate are added to the benzonitrile solution over the course of 2 hours with stirring. The reaction temperature is maintained between 65 and 75 ° C during the addition and stirring is continued at 70 ° C for 30 minutes after the addition is complete. The nitrile fluoroborate intermediate is then hydrolyzed by adding 300 ml of water. A solid settles on the solution. The mixture is left to stand for 17 hours and then the product is washed with water and cold methanol. After recrystallization from benzene, 3 ° -chlorine ~ 4 ^l - (p ~ chlorophenoxy) - ?. 5-dibrora ~ 8alicylanilide (pp. 174-175 ° C).

Wenn man bei der oben beschriebenen Arbeitsweise 2-Hydroxy-3,5-dijodbeazonitril, 2,6-Dihydroxy-3»5-dibrom-bensonitril und 2-Hydroxy-3-nitrobenzonitril anstelle von 2-Hydroxy-3»5-dibrom-benzonitril verwendet, erhält man 3'-Chlor-4'-(p-chlorphenoxy)-315-di j od-salicylanilid, 3'-Chlor-4'-(p-ehlorphen-If, in the procedure described above, 2-hydroxy-3,5-diiodobeazonitrile, 2,6-dihydroxy-3 »5-dibromobensonitrile and 2-hydroxy-3-nitrobenzonitrile instead of 2-hydroxy-3 »5-dibromobenzonitrile used, 3'-chloro-4 '- (p-chlorophenoxy) -315-di is obtained iod-salicylanilide, 3'-chloro-4 '- (p-ehlorphen-

·. 8 a.·. 8 a.

909024/1354909024/1354

oxy)-3»5-dibrom~5-hydroxy-salicylanilid bzw. 3'-Chlor-4^l-(pchlorrhenoxy)-3-nitro-salicylanilid.oxy) -3 »5-dibromo ~ 5-hydroxy-salicylanilide or 3'-chloro-4 ^l - (pchlorrhenoxy) -3-nitro-salicylanilide.

Beispiel 2Example 2

2 »-Chlor-3.5-OiJOd^ Ma-trifluormethylphenoxy)-aalioyianilid 2 »-Chlor-3.5-OiJO d ^ Ma-trifluoromethylphenoxy) -aalioyianilid

3»71 g (0,01 MoI) 2-Hydroxy-3f5-dijod-benzonitril werden in 30 ml Dioxan bei 65° C gelöst. Zu der Benzonitril-Löaung wer- | den unter Rühren in Verlaufe von 2 Stunden 3»86 g (0,01 Hol) 2~Chlor-4~(m~trifluornethylphenoxy)~benzoldlazonium-fluoborat gegeben. Die Realct ions temperatur wird während der Zugabe «wischen 65 und 75° C gehalten, und nach Beendigung der Zugabe wird das Reaktionsgeraisch 30 Minuten lang auf 70° C erhitzt. Sas Hitriliumfluoborat wird dann durch Zugabe von 30 ml Wasser hydrolysiert. Ein feststoff scheidet sich aus der Lösung ab. Man lässt das Gemisch 17 Stunden lang stehen, filtriert danach den Niederschlag ab und wäscht ihn mit Wasser und kaltem Methanol. Nach dem Umkristallisieren aus Äthanol erhält man 2'-Chlor-3,5-dijod-4 ^e-(m-trifluoraethylphenoxy)-aalioylanilid (PF. 127-129° C).3 »71 g (0.01 mol) of 2-hydroxy-3f5-diiodobenzonitrile are dissolved in 30 ml of dioxane at 65.degree. The benzonitrile solution becomes | to which, with stirring, 3 »86 g (0.01 hol) 2-chloro-4-(m-trifluoromethylphenoxy) -benzenedlazonium fluoborate are added over the course of 2 hours. The reaction temperature is kept between 65 and 75 ° C during the addition, and when the addition is complete, the reaction device is heated to 70 ° C for 30 minutes. The nitrilium fluorate is then hydrolyzed by adding 30 ml of water. A solid separates out of the solution. The mixture is left to stand for 17 hours, then the precipitate is filtered off and washed with water and cold methanol. After recrystallization from ethanol is obtained 2'-chloro-3,5-diiodo-4 ^e - (m-trifluoraethylphenoxy) -aalioylanilid (PF 127-129 ° C.).

Wenn man bei der oben beschriebenen Arbeitsweise 3-Chlor-4~ (p-raethoxyphenoxy)-benBoldiaaonium-fiuoborat, 3-Chlor-4-(pchlor~o-*methoxyphenoxy)~ben£Oldiazonlum-fluoborat und 4-(p-Chlor-o-hydroxyphenoxy)~benzoldiazonium-fluoborat anstelle von 2-Chlor-4-(m-trifluormethylphenoxy)-benzoldlaaonium«fluoborat verwendet, erhält man 3'-Chlor-3«5-dijod-4'-(p-methoxyphenoxy )-salicylanilid, 3'~Chlor-3,5-d'jod-4'-(o-methoxy-p-chlorphenoxy)~salioylanilid bzw. 4^f-(o-Hydroxy-p-chlorphenoxy)-3,5-dijod-salioylanilid.If, in the procedure described above, one uses 3-chloro-4- (p-raethoxyphenoxy) -benBoldiaonium-fluoborat, 3-chloro-4- (pchlor-o- * methoxyphenoxy) -ben £ Oldiazonlum-fluoborat and 4- (p-chloro -o-hydroxyphenoxy) ~ benzene diazonium fluoborate used instead of 2-chloro-4- (m-trifluoromethylphenoxy) benzene llaonium "fluoborate, one obtains 3'-chloro-3" 5-diiodo-4 '- (p-methoxyphenoxy) - salicylanilide, 3 '~ chloro-3,5-d'jod-4' - (o-methoxy-p-chlorophenoxy) ~ salioylanilide or 4 ^f - (o-hydroxy-p-chlorophenoxy) -3,5-diiodo- salioylanilide.

9Q8824/43549Q8824 / 4354

AOAO

Beispiel 3 Ex i el 3

3»7 g {0,01 Mol) 2-Hydroxy-3i5~dijod-benzonitril werfen in 35 ml Dioxan bei 63° 0 gelöst. Zu der Benzomitril-Lösung werden im Verlaufe von 2 Stunden unter Rühren 2,61 g (0,01 Mol) 3-0blor-4-(p-ehlorphenoxy)~benzQldiazoniuia-fluoborat gegeben. Die Reaktionstemperatur wird während der Zugabe zwischen 65 und 75° C gehalten, und nach Beendigung der Zugabe wird daa Gemisch 30 Minuten lan& auf 70° C erhitzt. Das Nitriliumfluoborat-Zwiachenprodukt wird dann durch Zugabe von 35 ml V/asser hydrolysiert. Sin Feststoff scheidet sich aus der Lösung ab. Man lässt das Gemisch 13 Stunden lang stehen, sammelt danach den Feststoff durch Filtration und wäscht ihn zunächst mit Wasser und dann mit kaltem Methanol. Nach dem Umkristallisieren aus Benzol erhält man 3'-Chlor-3,5-dijod-4ⁱ-ip~chlorphenoxy)-salicylanilid (Fp. 168-170° C).3 »7 g (0.01 mol) of 2-hydroxy-35 ~ diiodo-benzonitrile are dissolved in 35 ml of dioxane at 63.degree. 2.61 g (0.01 mol) of 3-0blor-4- (p-chlorophenoxy) -benz-diazonium-fluoborate are added to the benzomitrile solution over the course of 2 hours with stirring. The reaction temperature is kept between 65 and 75 ° C. during the addition, and after the addition is complete, the mixture is heated to 70 ° C. for 30 minutes. The nitrilium fluorate intermediate is then hydrolyzed by adding 35 ml v / water. A solid separates out of the solution. The mixture is left to stand for 13 hours, then the solid is collected by filtration and washed first with water and then with cold methanol. After recrystallization from benzene, 3'-chloro-3,5-diiodo-4 ⁱ -ip (chlorophenoxy) salicylanilide (melting point 168-170 ° C.) is obtained.

Wenn man bei der oben beschriebenen Arbeitsweise 3-0hlor-4-(o-hydroxy-p-chlorphenoxy)-banaoldiasonium-fluoborat, 4-(o-Methyl-p-bromphenoxyJ-benzoldiäzonium-fluoborat und 3-Chlor-4-(o-methoxy-p~chlorphenoxy)*-benzoldiazonium^fluoborat anstelle von 3-Chlor-4-(p~chlorphenoxy)-bensolc!iazoniuifl~fluoborat verwendet, erhält man 3⁵-Chlor-3»5-dljod-4^l)-(o'-hydroxyp-chlorphenoxy)-salicylanilid, 3»5-Dijod-4-(o-mcthyl~p-chlorphenoxy)-isalicylanilld bzw. 3^l-Chlor-4'-(o-mQthoxy-p-chlorphenoxy)-salicylanilld. If, in the procedure described above, 3-chloro-4- (o-hydroxy-p-chlorophenoxy) -banaoldiasonium fluoborate, 4- (o-methyl-p-bromophenoxyJ-benzene diazonium fluoborate and 3-chloro-4- (o -methoxy-p ~ chlorophenoxy) * - benzene diazonium fluoborate used instead of 3-chloro-4- (p ~ chlorophenoxy) -benesolc! iazoniuifl ~ fluoborate, one obtains 3 ⁵ -chloro-3 »5-dliodine-4 ^l) - (o'-hydroxyp-chlorophenoxy) -salicylanilide, 3 »5-diiodo-4- (o-methyl ~ p-chlorophenoxy) -isalicylanilide or 3 ^l -chloro-4 '- (o-methoxy-p-chlorophenoxy) - salicylanilld.

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909824/1354909824/1354

AiAi

Beispiel , 4 Example , 4

315-3)ibrom-4' ~(n-trif luorHflethylphenylthlo)-salicylanilid 315-3) ibrom-4 '~ (n -trif luorHfleth ylphenylthlo) -sa lic ylanilid

2,77 g (0,01 Mol) 2-Hydroxy-3,5-dibrom-benzonitril werden in 40 ral Dioxan bei 60° C gelöst. 3,68 g (0,01 Mol) 4-(mJ-Trifluoroethylphenyltbioj-benzoldiazonlum-fluoborat werden ira Verlaufe von 2 Stunden unter Rühren zu der Benzonitril-Lösung gegeben. Sie Reaktionstemperatur wird während der Zugabe zwischen 60 und 70° C gehalten, und das Gemisch wird nach Beendi- * gung der Zugabe 30 Minuten lang auf 70° C erhitzt. Das Nitrilium-fluoborat-Zwisehenprodukt wird dann durch Zugabe von 35 ml Wasser hydrolysiert. Ein Feetatoff scheidet sich aus der Lösung ab. Man läset das Gemisch etwa 17 Stunden lang stehen, sammelt danach das Produkt durch Filtration und wäscht es zunächst mit Wasser und dann mit kaltem Methanol. Nach dem Umkristallisieren aus Benzol erhält man 3,5-Dibroa-4'-(m-trifluormethylphenylthio)-salicylanilid (Pp. 145-147° C).2.77 g (0.01 mol) of 2-hydroxy-3,5-dibromo-benzonitrile are in 40 ral of dioxane dissolved at 60 ° C. 3.68 g (0.01 mol) 4- (mI-Trifluoroethylphenyltbioj-Benzoldiazonlum-fluoborat are ira Added over 2 hours with stirring to the benzonitrile solution. The reaction temperature is kept between 60 and 70 ° C during the addition, and the mixture is The addition was heated to 70 ° C. for 30 minutes. The nitrilium fluoborate intermediate product is then obtained by adding 35 ml of water hydrolyzed. A Feetatoff separates out of the solution. The mixture is left for about 17 hours stand, then collects the product by filtration and washes it first with water and then with cold methanol. After recrystallization from benzene, 3,5-dibroa-4 '- (m-trifluoromethylphenylthio) salicylanilide (mp. 145-147 ° C.) is obtained.

Wenn man bei der oben beschriebenen Arbeitsweise 3-Chlor-4~ (m-trifluormethylphenylthio)-benzoldiazonium-fluoborat, 3-Chlor-4-(p-methoxyphenylthio)-benzoldiazonium-fluoborat und * 4-(o-Hydroxy-p-chlorphenylthio)-benaoldiazonium-fltaoborat an- " stelle von 4-(m-Trifluor«ethylphenylthio)-beneoldiazoniu»- fluoborat verwendet_t erhält nan 3'-Chlor-3,5-dibrom-4'-(mtrlfluormethylphenylthio)-salicylanilid, 3'-Chlor-3,5-dibro«- 4^l-(p-methoxyphenylthio)-ealieylenilid bzw. 3,5-Dibrom-4^t-(o-hydroxy-p-chlorphenylthio)-salicylanilid.If, in the procedure described above, 3-chloro-4 ~ (m-trifluoromethylphenylthio) benzene diazonium fluoborate, 3-chloro-4- (p-methoxyphenylthio) benzene diazonium fluoborate and * 4- (o-hydroxy-p-chlorophenylthio ) -benaoldiazonium-fltaoborat- "instead of 4- (m-trifluoro« ethylphenylthio) -beneoldiazoniu »- fluoborat used _t gets nan 3'-chloro-3,5-dibromo-4 '- (mtrlfluoromethylphenylthio) -salicylanilid, 3' chloro-3,5-DIBRO "- 4 ^l - (p-methoxyphenylthio) -ealieylenilid or 3,5-dibromo-4 ^t - (o-hydroxy-p-chlorophenylthio) -salicylanilid.

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Claims

1 ■ Ί 11 559 November 13, 1968 A% Patentana j; r Hch e

1. Verfahren aum Herstellen einer Verbindung der Formel QH1. Process for preparing a compound of the formula QH

1 η1 η

dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formelcharacterized in that a compound of the formula

ZN,ZN,

1 η

mit βinta Nitril der Formelwith βinta nitrile of the formula

uneetüt und dme gebildet· Nitriliue-Salz hydrolysiert, wobeiuneetüt and dme formed · nitrile salt hydrolyzed, whereby

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909024/1354909024/1354

η gleich O bis 3 ist; Y Halogen, Hydroxy, Niedrigalkyl, Halogenniedrigalkyl, Niedrigalkoxy oder Nitro bedeutet) X und X₁ Halogen, Niedrigalkyl, Halogen-niedrig alkyl, Niedrigalkoxy, halogeniertes Alkoxy, Nitro, halogen!ertes Alkylthio oder Hydroxy bedeuten; Q ein Sauerstoffatom oder Schwefelatom bedeutet; und Z Chlor, Brom oder einen Fluoborat-Rest bedeutet; mit der Massgabe, .dass der Ring C an irgendeinem unsubatituierten Kohlenstoffatom des Ringes B an den Ring B geknüpft ist.η is 0 to 3; Y is halogen, hydroxy, lower _{alkyl, halo-lower alkyl, lower alkoxy or nitro) X and X 1 are} halogen, lower alkyl, halogen-lower alkyl, lower alkoxy, halogenated alkoxy, nitro, halogenated alkylthio or hydroxy; Q represents an oxygen atom or a sulfur atom; and Z is chlorine, bromine or a fluoborate radical; with the proviso that ring C is linked to ring B at any unsubstituted carbon atom of ring B.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das Diazonium-Salz ein Fluoborat-Salz ist.2. The method according to claim 1, characterized in that the diazonium salt is a fluoborate salt.

3« Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet; dass das Diazonium-Salz ein Chlorid-Salz 1st.3 «method according to claim 1, characterized in that; that this Diazonium salt is a chloride salt 1st.

4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das Diazoniutt-Salz ein Bisulfat-Salz ist.4. The method according to claim 1, characterized in that the diazoniutt salt is a bisulfate salt.

5. Verfahren nach Anspruch 1, zum Herstellen τοη 2'-Chlor-3,5-dijod-4'-(m-trifluormethylphenoxy)-salicylanilid, dadurch gekennzeichnet, dass man 2-Chlor-4-(m-trifluormethylphen- | oxy)-benaoldiazonium-fluoborat mit 2-Hydroxy-3,5-dijodbenzonitril umsetzt.5. The method according to claim 1, for producing τοη 2'-chloro-3,5-diiodo-4 '- (m-trifluoromethylphenoxy) salicylanilide, thereby characterized in that 2-chloro-4- (m-trifluoromethylphen- | oxy) benzene diazonium fluoborate with 2-hydroxy-3,5-diiodobenzonitrile.

6. Verfahren nach Anspruch 1 zum Herstellen von 3'-Chlor-?,5-dijod^'-Cp-chlorphenoxyJ-salicylanilid, dadurch gekennzeichnet, dass nan 3-Chlor-4-(p-chlorphenoxy)-benzoldiezonium-fluoborat mit 2-Hydroxy-3»5-diiod-benzonitril umsetzt.6. The method according to claim 1 for the production of 3'-chlorine - ?, 5-diiodine ^ '- Cp-chlorophenoxyJ-salicylanilide, characterized in that nan 3-chloro-4- (p-chlorophenoxy) -benzenediezonium fluoborate with 2 -Hydroxy-3 »5-diiodobenzonitrile converts.

9Q8Q2WU549Q8Q2WU54

JHJH

7. The method according to claim 1 for the production of 3,5-dibromo-4 ^t ~ (m-trifluorometbylphenyliaio) -Balicylanilid, characterized in that there is 4- (TrifluorraethyXphenyltbio) -benzoldiazoniura-fluoborat with 2-Hydroxy ~ 3i5-dibroia-ben5SO -nitrile converts.

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