DE1795567A1

DE1795567A1 - Rifamycin SV-Derivate und Verfahren zu ihrer Herstellung

Info

Publication number: DE1795567A1
Application number: DE19651795567
Authority: DE
Inventors: Nicola Maggi
Original assignee: Lepetit SpA
Current assignee: Gruppo Lepetit SpA
Priority date: 1964-07-31
Filing date: 1965-07-28
Publication date: 1972-03-16
Also published as: DE1795567B2; DE1795568B2; DE1795567C3; DE1795568C3; DE1795568A1

Description

«CHTSANWAIT!

DR, JUR. DIPL-CHEM. WALTER BEIl

ALFRED HOEPPENER 20Aug.l970

DR. JÜR. DIPL-CHEM. H.-J. WOLFF · *"

DR. JUR. HaNS CHR. BEIL ' 1795567

023 FRANKFURT AM MAJN-HÖCHST

ADÖ.0NSTRASSE Ui

Unsere Nr. 16 533

G-ruppo Lepetit S.p.A. Hailand / Italien

Rifamycin SV-Derivate und Verfahren zu ihrer Herstellung

3-egenstand der Erfindung sind Rifamycin SY Derivate der allgemeinen Formel

CH=HB

in der B die Hydroxy-, Mathoxy-, Phenyl-, Tolyl-, Ohlorphenyl-, Naphthyl-, 4-Dimethylaminophenyl-, Pyridyl-,

Thiazolyl-, Morpholinäthoxy- oder die Gruppe -IT,

-R₂

bedeutet, in der R₁ Wasserstoff oder einen niederen Alkylrest mit 1-8 Kohlenstoffatomen, einen niederen Hydroxyalkylrest mit 1-8 Kohlenstoffatomen, den Dimethylaminoäthyl-, p-Tolylsulfonyl-, Phenyl-, p-Oarboxyphenyl-, G-uanyl-, Carbamyl- oder Benzylrest darstellt und R₁ und R₂ zusammen mit dem Stickstoffatom auch einen heterocyclischen Ring mit 5-1 Ringatomen bilden können.

209812/1738

^ßA0 OmtNAL

Die Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Herstellung dieser neuen Antibiotika, das darin besteht, daß man 3-Formyl-rifamycin SV der Formel

H=O

OH

mit einer Verbindung der allgemeinen Formel in der B die oben angegebene Bedeutung hat.

umsetzt,

In der deutschen Patentschrift 1 089 513 ist die Herstellung des Antibiotikums Rifamycin durch Züchtung des Stammes Streptomyces mediterrane! ATCC 13685 besehrieben. In diesem Patent ist auch angegeben, daß Rifamycin aus einem Gemisch antibiotisch wirksamer Subataneen besteht. Eine dieser Substanzen, Rifamycin B mit der Sommenformel C₃₉H₄₉NO₁₄, ist eine zweibasische Säure (pH 1 1/2 * 2,8§ pH 2 1/2 β 6,7), wobei eine der Säuregruppen eine Cfarbfatylgruppe ist. Eine der besonderen Eigenschaften dieeee Antibiotikums besteht darin, daß seine Wirksamkeit zunimmt,, wenn es in Wasser gelöst wird, d.h. eef wanÄeit sies ia eine andere Substanz mit höherer antiljakterieller Wirksamkeit um. Das aktivere, als Rifamycin S "bezeichnete •Produkt hat die Summenfonael Oj₇H₄^NO₁₂* Ie kann milde Reduktion in ein weiteres Antibiotikum der Hifaayeinklasse, das Rifamycin SV (C₃₇H₄₇NO₁₂), umgewa&äelt werden. Das Verfahren zur Herstellung von Rifanyoin UJ besteht in der Oxydation von Rifamycin B au ftifwayein Q_t

209812/1738

BAD

der Hydrolyse von Rifamycin 0 zu Rifamycin S unter Abspaltung von G-lykolsäure und der Reduktion von Rifamycin S zu Rifamycin SV. Sowohl Rifamycin S als auch Rifamycin SV weisen keine Carboxylgruppe auf. Sie wixä während der Aktivierungsstufe in Form der Glykolsäure abgespalten.

Die Struktur der Rifamycine ist in Experientia, Bd. 20, -S. 336 (1964) veröffentlicht.

Die neuen Derivate des Rifamycins SV erhält man erfindungsgemäß wie schon erwähnt durch Umsetzung von 3-3?ormyl~rifamycin SV mit primären aliphatischen, aromatischen oder heterocyclischen Aminen, Hydroxylamin, O-substituierten Hydroxylaiiiinen, Hydrazin und substituierten Hydrazinen unter Anwendung an sich bekannter Methoden. Sie zeichnen sich durch eine ausgeprägte antibakterielle "Wirkung in vitro aus, v/ie sus der nachfolgenden Tabelle hervorgeht, in der die kleinste hemmence Konzentration gegenüber pathogenen I-Iikr ο Organismen in ^T/ccm angegeben ist. Das Symbol B hat dabei die gleiche Bedeutung v/ie in der obigen allgemeinen Formel.

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BAD OR/GINAL

Pi

	Ph	cd
	• a	-P
	O	cd
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	CD	ω
	CQ	cd
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O	O	Ο	τ- O	Ο	ο	ο	O	τ—	O
20*	50*	500*	in O τ- O	LO*	,001	200*	200*	τ- Ο	,001

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209812/1738 ιη O

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BAD ORIGINAL

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209812/1738

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50*0	0,01	CM O	50*0	0,02	0,05
20*0	0,02	50*0	50*0	0,01	OJ
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209812/1738

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tr- co

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Die ausgezeichnete antibiotische Wirksamkeit der in vitro untersuchten Verbindungen wurde durch in vivo Versuche an mit Staphylococcus aureus infizierten Hausen bestätigt. Diese Versuche zeigen, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen oem Rifamycin SV überlegen sind und nur geringe loxizität besitzen.

	ED	Tabelle	*	3,03 ,40-2,70)	,46	2	,,S.C.	,52 73-1,	33)	LD₅₀,i.p.	ID₅₀,oral	8)	>910
Verbindung		,oral J	U;	1,23 ,35-1,12)	70		mg/kg	,47 53-0,	41	mg/kg	mg/kg	1000
Fr.		mg/kg	m	3,03 ,40-2,70)	07		1 (1,	28-1,	75)	265 (243,1-288,	O) >4000
1	(3		4		0 (0,			530 (500-561,8)	1400 9) (1*157-
2	(1			93	2 (2,	,52 63-1,	41)	300	4000
3	(3		3,03 ,25-2,83)	23	4			640 (576,5-704,	I5OO
4			4	23	1 (1,	,26 29-0,	23)	541 (498,6-5c;6,	2490
5	(3			2			2000
6			0,30 ,35-0,27)	0 (0,	,14		496	>2000
7	(0		1,	1	,5		750	>4000
8		3,	2	,74 94-1,	57)	770
9		I2,	6	,63		3>3OO	72000
10	,32	1 (V	,43		»2000	>4000
11	,03	1	,70
12	,1	0	,76		880	>4000
13	2,14 ,4-1,92)	0	,93		>1000	>4000
14		0	,5			>2000
15	Ό,	0	,14		641	>4000
16	o,	0	,90		>2000
17	1,	0.			VIOOO
18	2	0_;		>2000
19	o,
	0,
1

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BAD

Verbindung	ED₅₀,oral	ED₅₀,s.c.	LD^Qji.p.	IlD₁-,-. , oral
Nr.	mg/kg	mg/kg	mg/kg	mg/kg
20	*4	1,32	695	2000
21	0,12	0,11	462,8	<2000
22	0,66	0,5	^7OO
23	4	3,25	>2000	V4000
24	4	4	661,0	5*1-000
25	1,74	1,15	>>300	1030
26	1,74	1,32	>2000	>4000
27	2,46	1,15	Ή 500	^150O
28	1,74	1,23	1395	/vi 500
29	1,87	1,15	535	~ 900
30	2,00	1,52	>2000	^30OO
31	2,83	1,74
32	1,74	1,41	124	950
33	1,87	1,32	49.	84
34	4	4	>1000
35	4	4	721
36	12,1	4	348
37	5,66	2,46	365
38	0,53	0,87
39	~4	^4
Rifamycin SV	260	17,7	625	2120

Zum Nachweis der antituberkulösen Wirkung, die praktisch alle erfindungsgemäßen Verbindungen aufweisen, zeigt die folgende Tabelle die in vivo-Wirkung von drei Verbindungen bei Mäusen, die mit Mycobacterium tuberculosis H,-7R_-7. infiziert worden waren. In einem ersten Versuch wurden den Mäusen die Testverbindungen 30 Tage lang einmal täglich oral verabreicht. Die erste Verabreichung erfolgte 2 Stunden nach der Infektion. Die Tiere wurden 136 Tage unter Kontrolle gehalten. Die erhaltenen Ergebnisse sind nachfolgend zusammengestellt.

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BAD ORIGINAL

CAS

llondensationsprodukt aus 3-iOrmylrifamycin SV mit

4-Aminomorpholin Dimethylhydrazin Kontrolle

Dosis, mg/kg	Anzahl der Mäuse	Anzahl der Überle benden	Durchschnitt liche Über- lebensdauer, Tage
5	10	3	110
2	10	0	30
3	10	9	>136
2	10	2	100

10

12,5

In einem zweiten 68 Ta^e-Versuch, bei dem die Therapie, beginnend mit dem 3. Tage nach der Infektion, 43 Tage lang angewendet wurde, wurden die folgenden Ergebnisse erhalten;

Kondenscttionsprodukt aus 3-IOrmylrifamycin SV mit

1 -Amiiio—i -inc thy 1-piporazin

Dimethylhydrazin kontrolle

Dosis, Anzahl Anzahl mg/kg der der

Mäuse Überlebenden

10
10

10

9
7

9
2

Durchschnittliche Überlebensdauer, Tage

68 68

68 30

Brauchbare Blutspiegel werden bei Verabreichung entsprechender Dosen an Menschen erzielt, v/as die nachfolgende Ta.beHe zeigt.

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BAO OFHGWAL

Kondensationspro- dukt aus 3-IOrmyl- rifamycin SV mit	Anzahl der Test personen	Dosis	Durchschnittliche Blutspiegel nach Verabreichung (J7ccm)
			2 Std. 4 Std. 8 Std.
Dimethylhydrazin	12	150	1,56 2,32 1,55
i-Amino-4-methyl- piperazin	8	150	3,04 ' 1,39 0,46
4-Aminomorpholin	8	150	0,04 0,14 0,09
1-Amino-3-hydroxy- piperidin	4	150	0,05 0,28 0,05

Die folgenden Beispiele erläutern die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen.

Beispiel 1 Dirnethylhydrazon von 3-Formyl-rifamycin SV

0,720 g Ν,Η-Dimethylhydrazin (0,012 Mol), gelöst in 15 ecm Tetrahydrofuran, v/erden zu einer Lösung von 7,3 g (0,01 Mol)· Pormyl-rifaniycin in 75 ecm Tetrahydrofuran gegeben und in Eis gekühlt. Nach der Zugabe läßt man die lösung 45 Minuten bei Raumtemperatur stehen und engt sie dann auf etwa 10 ecm ein. Das Konzentrat wird in etwa 150 ecm Äthylacetat aufgenommen, mit dem gleichen Volumen Ligroin versetzt, auf ein kleines Volumen eingeengt und das ausgefallene Produkt abfiltriert, mit Ligroin gewaschen und aus Tetrahydrofuran kristallisiert. Ausbeute: 4 g (51 $) gelb-orangefarbener Kristalle vom Schmelzpunkt 170-175° C (Zersetzung).

Analyse: berechnet für

gefunden:

C 62,57} H 6,96$ N 5.47I C 62,8Oj H 7,23; N 5,34.

U.V.- und sichtbares Spektrum bei einem pH-Wert von 7·»38t

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BAD

Beispiel 2 Semicarbazon von 3-Pormyl-rifamycin SV

7,3g (0,01 Mol) Pormyl-rifamycin werden in 700 ecm eines Gemisches aus Tetrahydrofuran und Wasser (1:1) suspendiert. Unter Kühlen cuf 0-5° C werden 1,20 g (0,011 Mol) in 10 ecm Wasser gelöstes Semicarbazidhydrochlorid zugegeben. Dann wird eine Lösung von 1,8 g Natriumacetat in 10 ecm Wasser zugefügt. Die Umsetzung wird bei 4° 0 15 Stunden lang durchgeführt. Dann wird die Lösung auf etwa 1/3 des anfänglichen Volumens eingeengt und mit Äthylacetat extrahiert. Der organische Extrakt wird auf ein kleines Volumen eingeengt. Die ausgefällten gelb-orangefarbenen Kristalle ^ werden mit Äthylacetat gewaschen und bei 40 C im Vakuum getrocknet. Ausbeute: 3,8 g (48 tfo) Produkt vom Schmelzpunkt 175-270° C (Zersetzung).

Analyse: berechnet für C^qH^qN.O^^:

C 59,84; H 6,44; N 7,16; gefunden: C 60,06; H 6,70; K 7,30

U.V.- und sichtbares Spektrum: (pH-Wert = 7,38): λ „„ bei 332 my (B-Jq₁₁₁ = 342,3) und 475 mu (E.]£_m = 195,1) ·

Beispiel 3 3-Phenyliminomethylen-rifamycin SV

Zu einer Lösung von 7,3 g (0,01 Mol) Formyl-rifamycin SV in 50 ecm Tetrahydrofuran, die auf etwa 5° C gekühlt wurde, wird in Anteilen eine Lösung von 1 ecm (0,011 Mol) frisch destilliertem Anilin in 10 ecm Tetrahydrofuran gegeben. Hach Beendigung der Zugebe wird die Lösung 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dann wird sie auf ein kleines Volumen eingeengt und das Konzentrat in 60-70 ecm Methanol aufgenommen, liach wenigen Minuten tritt aie Kristallisation ein. Der kristalline tief rote niederschlag wird gesammelt, mit Methanol gewaschen und getrocknet (6,6 g, 82 ρ). Das nochmals aus Methanol umkristalliuifcrte Pro-

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dukt hatte die folgenden Eigenschaften: F = 240-245° C (Zersetzung); U.7.- und sichtbares Spektrum (CHCl₃):

^Amax ^{bei 558 m}^ <^E1cm = ³¹⁸'^{5) und 5}°° ^m? (^E1cm = ¹SL,9).

Beispiel 4 Oxim von 3-Formyl-rifamycin SV

Ein Gemisch von 7,3g 3-Formyl-rifamycin SV, 200 ecm Tetrahydrofuran, 27 ecm Pyridin und 0,75 g Hydroxylaminhydrochlorid wird 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dann v/ird es in etwa 2 1 Eiswasser gegossen, mit Salzsäure angesäuert und mit Äthylacetat extrahiert. Der organische Extrakt wird auf etwa 50 ecm eingeengt und gekühlt, worauf organgefarbene Kristalle ausfallen, die gesammelt und getrocknet werden. Ausbeute: 5,7 g (76 fi) 5 1 = 190-193° C. Das U.V.- und sichtbare Spektrum zeigen Maxima bei 323 mn ^(E1cm = ²⁷³'^{9) und 468} Ύ ^iE1cm = ^⁹>^'

Beispiel 5 Hydrazon von 3-Formy!-rifamycin SV

Zu einer Lösung von 0,6 ecm Hydrazinhydrat in 50 ecm Tetrahydrofuran wird langsam bei 5-10° C eine lösung von 7,3 g 3-]?ormyl-rifamycin SV in 100 ecm Tetrahydrofuran zugegeben. Das Gemisch v/ird auf etwa 20 ecm eingeengt, mit einem Gemisch von 200 ecm Äthylacetat und 200 ecm Ligroin verdünnt und auf ein kleines Volumen eingeengt. Beim Kühlen fallen purpurrote Kristalle aus, die gesammelt und getrocknet werden. Ausbeute: 5 g (67,5 i») J Schmelzpunkt oberhalb 165° C unter Zersetzung. Das U.V.- und sichtbare Spektrum zeigen zwei Maxima bei 325 ψ. (e]J_m = 247,4) und 473 mu

Wenn die gleichen Materialien bei höheren Temperaturen miteinander umgesetzt werden, z.B. beim Siedepunkt von Tetrahydrofuran, tritt Ringschluß unter Bildung eines Rifamycin-Qj-,3-cJ-pyrazole ein.

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BAD ORIGINAL

Beispiel 6 Phenylhydrazon von 3-£¹ormyl-rifamycin SV

Die Herstellung erfolgt wie in.Beispiel 5, wobei 1,3 g Pheny!hydrazin anstelle von Hydrazin verwendet werden. Ausbeute 4,8 g (59 '/&) j F = 200-205° C (Zersetzung); orangegelbe Kristalle. Das U.V.- und sichtbare Spektrum zeigen Maxima bei 358 nju ('Si]''_cm = 208,5) und 484 πμι (^^m = 202,1),

Beispiele 7 bis 40

Nach dem Verfahren der vorstehenden Beispiele wurden weitere Kondensationeprodukte aus Formyl-rifamycin SV und Aminen oo^r.;ie Lydrazinen hergestellt. Sie haben die in der nachfolgenden Tabelle angegebenen Eigenschaften.

Lit i-Oiiiiyl-rifamycin SV Schmelzpunkt U.V.-Spektrum „1$ kondensierte Verbindung ο „ ,^ ₊_ ^ (mjji) 1cm

zung)

1-Amino-uanidin

4-Methylbenzolsulfonylhydrasin

o-Toluidin ii:-^ri'oluidin p-Toluidin O-Chlori: nilin

209812/1738

	270	337 479	304,1 183,6
150	+ 157	338 479	238 142
255	+ 260	325 499	177 141
180	+ 183	325 490	201 148
170	+ 175	325 490	169 155
170	+ 175	325 490	174,4 157,4

Mit lOrmyl-rifamycin ST Schmelzpunkt U.V.-Spektrum WJ kondensierte Verbindung ο „ (zerset- (¹⁰P)

zung)

2.-Aminopyridin
4-Aminopyridin
2-Aminothiazol
2-Naphthylamin

4-Dimethylaminoanilin
Methylhydrazin

Benzylhydrazin

4-Carboxypheny!hydrazin

1-Methyl-1-phenylhydrazin

1,1-Diäthylhydrazin
1 ,1-l)ipropylhydrazin
1,1-Dibutylhydrazin
1-Aminopyrrolidin
1-Aminopiperidin

>270

185 + 190 170 + 180 165 + 170

180 + 190 160 + 170

2-Hydroxyäthylhydrazin /v*250

155 + 160

*v185
195 + 200. 165 + 177 140 + 150 185 + 190 240 + 250 250 + 258

3-Hydroxy-i-aniinopipe- 180 + 185 ridin

262 308 487

260 320 485

260 360 502

268

360.(CHCl,) ^D

330 470

333 475

234 334 475

365 488

353 485

338 478

342 480

343 481

+ +

235 333 475

237 334 470

417 208 174,3

514 168 146

391 219 162,3

140

342 191

329 192

381 315 177

3Q2 258

265 222

310,5 187,8

300,3 187,4

280 186

304,7 187,5

385 303 177

330 316 183

209812/1738

Hit 3?ormyl-rifamycin SY Schmelzpunkt U.V.-Spektrum kondensierte Verbindung o ~ fgerset- ^ ²¹J^

zung)

max.

1-Aminoazepin	245 + 260	343 + 345 478 + 480	320 199,3
4-Aminomorpholin	260 + 267	335 475	321 186
1-Aminopiperazin	λ, 170	335 475	337 190
4-Methyl-1-amino piperazin	183 + 188	238 334 476	380 316 180
2,4,6-Trimethyl-1- aminopiperazin	170 + .175	325 480	200,4 157
2,6-Dimethyl-4-"benzyl- 1-aminopiperazin	150 + 160	325 475	200 146
4-Dimethylamino-1 - aminopiperidin	N 160	335 472	304 171,5
4-(1-Piperidino)-1-amino piperidin	λ/240	334 475 ·	275 159,3
1-(2-Dimethy!amino- äthyl)-1-me thylhydraz in	192 + 195	337 475	353, 2 170,3
4-Aminotriazol	240 + 247	230 262 338 494	422 417 277,5 184,2
O-Methyl-hydroxylamin	240 + 250	325 470	298 198
O-\2-(4-Horpholin)- äthyri -hydroxylamin	157 + 162	325 465 + 470	253,2 164,3

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Claims

Patentansprüche

1. Rifamycin SV Derivate der allgemeinen Formel

22^H36°5

CH=EB

in der B die Hydroxy-, Methoxy-, Phenyl-, Tolyl-, Chlorphenyl-, Naphthyl-, 4-Dimethylaminophenyl-, Pyridyl-, Thiazolyl-, Morpholinäthoxy- oder die Gruppe IL

bedeutet, in der R₁ Wasserstoff oder einen nie-

deren Alkylrest mit 1-8 Kohlenstoffatomen und Rp Wasserstoff, einen niederen Alkylrest mit 1-8 Kohlenstoffatomen, einen niederen Hydroxyalkylrest mit 1-8 Kohlenstoffatomen, den Dirnethylaminoäthyl-, p-Iolylsulfonyl-, Phenyl-, p-Oarboxyphenyl-, Guanyl-, Carbamyl- oder Benzylrest darstellt und R.. und Rp zusammen mit dem Stickstoffatom auch einen heterocyclischen Ring mit 5-7 Ringatomen bilden können.

2. 3-JOrmyl-rifamycin SY-hydrazon.

3. 3-IOrmyl-rifamycin SY-dimethylhydrazon.

4. 3-Pormyl-rifamycin SV-oxim.

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5. 3-Fοrmy!-rifamycin SV-methyloxim.

6. 3--Formyl-rifamycin SY-semicarlDazon.

7. Aldiminoderivat des J-Formyl-rifamycins SV mit 4-Methyl-1-aminopiperazin.

8. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch -1-7, dadurch gekennzeichnet, daß man 3-Pormylrifamycin SV der Formel

H=O

mit einer Verbindung der allgemeinen Formel Hp-NB umsetzt, in der B die oben angegebene Bedeutung hat.

Für

G-ruppo Lepetit S.p.A. Mailand / Italien

jkt

Rechtsanwalt

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ORIGINAL INSPECTED