DE1595883A1

DE1595883A1 - Verfahren zur Herstellung von Rifamycin-SV-Derivaten

Info

Publication number: DE1595883A1
Application number: DE19651595883
Authority: DE
Inventors: Nicola Maggi; Piero Sensi
Original assignee: Lepetit SpA
Current assignee: Gruppo Lepetit SpA
Priority date: 1964-07-31
Filing date: 1965-07-28
Publication date: 1970-02-12
Also published as: BR6571577D0; FR208F; YU1268A; SE329895B; FR5518M; BE667697A; NL6509961A; CH458353A; YU1168A; SE329850B; YU31937B; IL23930A; YU32700B; NO118375B; DK115993B; US3342810A; SE329851B; FI45044B; FI45044C

Description

Verfahren zur Herstellung von Rifamycin SV-Derivaten .

.' * Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Antibiotika. In dem deutschen Patent Hr. 1.089.513 wird die Herstellung des Antibiotikums Rifamycin durch Fermentation eines Stammes von Str. mediterranei AXCC 13685 beschrieben. Wie in diesem Patent angegeben wird, ist Rifamycin ein Gemisch antibiοtischer Substanzen. Sine dieser Substanzen, Rifamycin B, mit der Summenformel C-XfA₁₀IIO,.. , ist eine Disäure (pH 1 1/2 = 2,8$ pH 2 1/2 = 6,7) und eine der Säuregruppen ist eine Carboxylgruppe. Sine der besonderen Eigenschaften dieses Antibiotikums 1st die Erhöhung seiner Wirksamkeit , wenn es in Wasser gelöst wird, d.h. es wird in eine andere Substanz umgewandelt, die eine höhere antibakterielle Wirksamkeit hat. Das aktivere Produkt, das als Rifamycin S bezeichnet wird, hat die Summenformel ^37^/1.5^1?» und durch schwache Reduktion kann es zu einem anderen neuen Antibiotikum der Rifamyoinklasse, dem Rifamycin SV (Ο-₇Η_Α,ΗΟ_Ίο ) umgewandelt

909887/1747

werden. Das Verfahren zur Herstellung von Rifamycin SV besteht in der Oxydation von Rifamycin B zu Rifamycin O, Hydrolyse von Rifamycin O zu Rifamycin S unter Abspaltung von Glykolsäure und Reduktion von Rifamycin S zu Rifamycin SV. Sowohl Rifamycin S als auch Rifamycin SV haben nicht die Carboxylgruppe, die in form der Glykolsäure während der Aktivierungsstufe abgespalten wird.

Die Struktur der Rifamycine wurde in iäxperientia, Bd. 20, S. 336 (1964) veröffentlicht.

Die vorliegende Erfindung betrifft neue Derivate des Rifamycin SV, nämlich 3-Formyl-rifamycin SV und seine Derivate. Insbesondere beziehen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen auf 3-Formyl-rifamycin SV und seine Derivate mit der folgenden Formel

°22^H36°5

CH=R

bei der R ein Sauerstoffatom, H(OH), ein Dialkoxy-, Imino-, substituierter Imino-, Hydrazon- oder ein substituierter Hydrazonrest bedeutet.

Die Schlüsselverbindung zur Herstellung der vorstehenden Gruppe von Substanzen ist 3-Formyl-rifamycin SV, das gleichfalls unter die Bedeutung der vorstehenden allgemeinen Formel fällt. 3-Formyl-rifamycin SV kann unter Verwendung einer beliebigen Mannich-Base des Rifamycin S als Ausgangsprodukt erhalten #erden, die in der deutschen Patentanmeldung Nr. 50.308, eingereicht am 25. März 1965»

909887/1747

beschrieben wird. Nach einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung wird die betreffende Mannich-Base des Rifamycin SV durch Umsetzung mit Jinem schwachen Oxydationsmittel in einem Lösungsmittel zu 3-Formyl-Rifamycin ÜV oxydiert. Die bevorzugten Oxydationsmittel sind Alltylnitrit und Bleitetraacetat, obgleich sioh auch andere Mittel als brauchbar erwiesen haben, wie z.B. Persulfate, Tetrachlorhydrochinon (Chloranil) usw. Die v7ahl des Lösungsmittels hängt von der Natur des ausgewählten Oxydationsmittels ab, mit dem es verträglich sein muß. Wird die Oxydation unter Verwendung von Allcylnitrit en und Bleitetraacetat durchgeführt, so ergeben halogenierte Lösungsmittel, wie z.B. Chloroform und !Tetrachlorkohlenstoff ausgezeichnete Ergebnisse. Manchmal ist es von Nutzen, katalytisclie Mengen einer aliphatischen Säure, wie z.B. Essigsäure, zu dem Reaktionsgemisch zuzugeben, um den Abschluß der Oxydation zu beschleunigen. Die Reaktion findet bei Raumtemperatur statt und ist in Abhängigkeit von den ausgewählten Ausgangsverbindungen nach 2 bis 24 Stunden abgeschlossen.

Die Umwandlung von 3-i^lormyl-Rifanycin SV in seine funktionellen Derivate, die die vorstehende allgemeine Formel haben, wird nach bekannten Verfahren durchgeführt. Beispielsweise wird 3-Hydroxymethylrifamycin 3V durch Hydrieren von 3-Formyl-Rifamycin SV mit NaBH^ erhalten. Die Diacetale werden durch längere Berührung von 3-Formyl -Rifamycin SV mit einem niederen aliphatischen Alkanol bei Raumtemperatur erhalten. Die Verbindungen mit einer -C=N-G-ruppe werden durch Umsetzung von 3-Forinyl-Rifamycin SV mit Hydroxylamin oder dem ausgewählten Amino- oder Hydrazinoderivat nach allen Chemikern bekannten Verfahren erhalten.

Die neuen Rifamycin SV-Derivate zeigen eine hochgradige antibakterielle Wirkung in vitro, was aus der nachfolgenden Tabelle hervorgeht, in der die minimale hemmende Konzentration gegenüber pathogenen Organismen inY/ccm wiedergegeben wird. Das Symbol R hat die gleiche Bedeutung wie in der vorstehenden allgemeinen .Formel.

909887/1747 bad orÖn«.'

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ti M I

Die neuen erfindungsgemäßen Verbindungen haben eine sehr begrenzte Toxizität. Beispielsweise hat Formyl-Kifamycin SV eine LD₅₀ bei Mäusen von etwa 400 mg/kg bei intravenöser und etwa 1.500 mg/kg bei oraler Verabreichung. Vergleichbare Ergebnisse wurden mit den anderen Sub stanzen dieser Gruppe örhalten. Die Versuche in vivo bestätigten die ausgezeichneten antibiotisehen Eigenschaften. Bei Tests zur Verhinderung künstlischer Infektionen, "die durch Verabreichung der 450-fachen tödlichen Dosis Staphylococcus aureus bei Mäusen hervorgerufen worden waren, betrug die BD₅₀ von 3-Förmyl-Rifamycin SV 4,6 mg/kg per os und 2,46 mg/kg subkutan. Nach Verabreichung von etwa 800 ID₅₀ von S. aureus betrug die entsprechende ED₅₀ für das Oxim von 3-Formyl-rifamycin SV 5_t66 mg/kg per os und 2,46 mg/kg subkutan. Die Derivate mit Phenylhydrazin und Anilin ergaben die folgenden entsprechenden ϊ/erte: für die ersteren 3,0 mg/kg und 2,0 mg/kg für das letztere 1,74 mg/kg bzw. 1,15 mg/kg.

Zum Nachweis der antituberkulösen Wirkung, die praktisch alle erfindungsgemäßen Verbindungen aufweisen, zeigt die folgende Tabelle die in vivo-Wirkung von drei Derivaten bei Mäusen an, die mit Macobacterium tuberculosis H₅₇IL. infiziert worden waren. Bei einem ersten Versuch wurden Mäuse oral einmal täglich während 30 Tagen, beginnend 2 Stunden nach der Infektion, behandelt und 136 Tage unter Kontrolle gehalten. Die folgenden Ergebnisse wurden erhalten:

Kondensat!onsprodukt von ForÄyl-Hifamyein SY mit

Anzahl Dosis, der mg/kg Mäuse

Anzahl der Überlebenden

Durchschnittliche Überlebensrate (Tage)

4-Aminomorpholin	5	10	3	110
	2	10.	0	30
Dirne thylhydrazin	3	10	9	>136
	2	10	2	100
Kontrollverbindung	-	10	0	12,5
	9 0 98^87/
				BAQ'OBSGIHAt

Bei einem zweiten Versuch.während .68 Tagen, bei dem die Therapie 43 Tage lang angewendet wurde, beginnend am 3. Tage nach der Infektion, wurden die folgenden Ergebnisse erhalten:

Kondensationsprodukt von Pormyl-Rifamycin Dosis

SV mit mg/kg

1-Amino-4-me thylpiperazin

Dimethy!hydrazin

Kontrollverbindung

10 5

Anzahl

der

Mäuse

10 10

10

Ai|za,hl, der Über lebenden

Durchschnittliche Überlebensrate (Tage)

>68 -

> 30.

1Ϊ

Günstige Blutspiegel werden durch Verabreichurig von entsprechenden Dosen an Menschen erhalten, wa3 durch die nachfolgende Tabelle gezeigt wird. . . -

Kondensationsprodukt von Pormyl-Rifamycin SV mit

Dirnethylhydrazin

l-Amino-4-methylpiperazin

4-Aminomorpholin

1-Amino-3-hydroxypiperidin

Anzahl der Testpersonen

12 8

Dosis

150 150

Durchschnittliche Blutspiegel nach Verabreichung (Y /ecm)

2 Std. 4 Std. 8 Std. 1,56
3,04

0,04
0,05

2,3.2 1,39

0,14 0,28

1,55 0,46

0,09 0,05

Die nachfolgenden Beispiele., erläutern die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen.

909887/174

BAD ORIGINAL

■f B ei sp i el 1 : 3-gorinyl-ⁱ-^;Rifainycin SV.

Zu einer Lösung νοίι 7,8 g 3-Pyrrolidinomethyl-

SV in einem Gemisch von 34-0 ecm !'etrachlör kohlenstoff und 4-0 ecm Essigsäure werden 6 g Bleitetraacetat gegeben -und das Gemisch wird 15 Stunden lang bei etwa 2Ö°C gehalten. Nachdem die Masse in 500 ecm eines Pho'sphAtpuffers mit einem pß-Wert von 7 geschüttet wurde, wurde die organische Schicht abgetrennt, mit einer 1 ?o-igen wässrigen Ascorbinsäure lösung gewaschen und auf ein Volumen von etwa 150 ecm eingeengt. Nach Zugabe von 150 ecm Ligroin wird das Gemisch auf ein kleines" Volumen eingeengt. Der rote Niederschlag wird gesammelt und getrocknet. Ausbeute: 3,5 g. Schmelzpunkt des Produktes: 180-185^Q0 kZarsetzung) U.V. und sichtbares Spektrum

1 cm '_ ~ ■ ■■ / Ί cm

berechnet für ^G3₈ ^H4-?ⁱⁱ⁰i3 ^{s G= 62}»⁸⁸i ^H=

gefunden ; O= 62^59? H= 6,84-;

N= 2,05.

Andere geeignete Stoffe zur Herstellung von 3-

SV durch schwache Oxydation entweder mit Bleitetraacetat oder 1,4—Benzochinon, Mangandioxyd oder einem Salz einer Persäure, wie z.B. Ammonium persulfat, sind die nachfolgenden Rifamycin SV-Aminomethylderivate, bei denen brauchbare Ausbeuten erzielt werden:

-liäthyland-nomethyl;
-JJimethy'lamiiiome tJayl 5

-!»iperidißoittethyl j

^Morpholixiome thyl f .

-2,6-I)imethylpiperidinoiiiethyl j -1-Metii^pi perazfinomethyl j -:4*Garboxypiperidinömethyl . , -—*

^{6AD 0R1G1NAL}

Zur besseren Erläuterung der vorliegenden Erfindung wird die Herstellung unter Verwendung eines Nitrits als Oxydationsmittel beschrieben.

Ein Gemisch aus 78,3 g 3-Diäthylaminomethyl-Rifamycin SV, 390 ecm Tetrachlorkohlenstoff, 270 ecm Essigsäure und 1,34 ecm Isoamylnitrit wird 8 Stunden lang auf 22⁰G + 1° gehalten; dann werden weitere 1,34 ecm Isoamylnitrit zugegeben und das Gemisch wird weitere 16 Stunden auf etwa 22⁰O gehalten. Das Gemisch wird mit 3.800 ecm Tetrachlorkohlenstoff verdünnt, mit 3.500 ecm Wasser, das 78 g Ascorbinsäure in Lösung enthält, gewaschen und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird aus Tetrahydrofuran umkristallisiert. Ausbeute: 31 g.

Entsprechende Ergebnisse wurden erhalten, wenn man als Oxydationsmittel entweder Sauerstoff in Gegenwart von Pd als Katalysator oder Kaliumferrieyanid verwendet.

Beispiel 2 : 3-Pormyl-Rifamycin SY-Dimethylhydrazon.

0,720 g N,N-Dimethylhydrazin (0,012 Mol), das in 15 ecm Tetrahydrofuran gelöst wurde, werden zu einer Lösung von 7,3 g (0,01 Mol) Formyl-Rifamycin, das in 75 ecm Tetrahydrofuran gelöst ist, gegeben und in Eis gekühlt. Nach der Zugabe läßt man die Lösung 45 Minuten bei Raumtemperatur stehen und engt sie auf etwa 10 ecm ein. Das Konzentrat wird mit etwa 150 ecm Äthylacetat aufgenommen, ein gleiches Volumen Ligroin wird zugegeben, das Gemisch wird auf ein geringes Volumen eingeengt und das ausgefällte Produkt filtriert, mit Ligroin gewaschen und aus Tetrahydrofuran kristallisiert. Ausbeute« 4 g (51 fi) gelb-orange Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 170°- 175⁰O (Zersetzung).

—ν -

9 α 9 8 8 7 / 17 4 7 ^BA® original*

Analyse: berechnet für O₄₀H₅₃N₅O₁₂; C= 62,57} H= 6,96;

N= 5,4-7;

gefunden : O= 62,80; H= 7,23;

N= 5,34.

U.V. und sichtbares Spektrum bei einem pH-Wert von 7,38s max *ei 535 /t O^ om = ³⁰⁴⁾ ** ^W »Λ <^om = ¹⁸⁶⁾'

Beispiel 3: 3-fformyl -Rifamycin SV-Semicarbazon.

Eine Menge von 7,3 g (0,01 Mol) JOrmylrifamycin wird in 700 com eines Gemisches von !Tetrahydrofuran und Wasser im Verhältnis lsi auspensiert. Während des Kühlens auf 0-5⁰C werden 1,20 g (0,011 Mol) in 10 ecm Wasser gelöstes Semiearbazidhydrochlorid zugegeben, dann wird eine Lösung von 1,8 g Natriumacetat in 10 ecm Wasser zugefügt. Die Umsetzung wird bei 4⁰O 15 Stunden lang durchgeführt. Dann wird die Lösung auf etwa 1/3 des anfänglichen Volumens eingeengt und mit Äthylacetat extrahiert. Der organische Extrakt wird auf ein geringes Volumen eingeengt, die ausgefällten gelb-orangen Kristalle werden mit Äthylacetat gewaschen und bei 40⁰C im Vakuum getrocknet. Ausbeute: 3,8 g (48 i») des Produktes mit einem Schmelzpunkt bei 175-27O⁰C (Zersetzung)

Analyse: berechnet für

C= 59,84; H= 6,44; N= 7,16; gefunden: C= 60,06; H= 6,70; N= 7,30.

U.V. und sichtbares Spektrum: (pH-Wert = 7,38) :,. _mo_ bei 332 mjU, (E** =342,3) und 475 ma,

90 9 8 8 7 / 1 7 4 7 ■ ' " BAD

Beispiel 4 s 3-Phen.ylimino-methylen-Rifamycin SV.

Zu einer Lösung von 7»3g (0,01 Mol) Formyl-Rifamycin SV in 50 ecm Tetrahydrofuran, die auf etwa 5⁰C abgekühlt wurde, wird eine Lösung von 1 ecm (0,011 Mol) frisch destilliertes Anilin, da3 in 10 ecm Tetrahydrofuran gelöst wurde, portionsweise zugegeben. Nach Beendigung der Zugabe wird die Lösung 3 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt, dann wird sie auf ein geringes Volumen eingeengt und das Konzentrat wird mit 60-70 ecm Methanol aufgenommen. Nach einigen Hinuten tritt die Kristallisation ein. Der kristalline tief rote Niederschlag wird gesammelt, mit Methanol gewaschen und getrocknet (6,6 g, 82 #-ige Ausbeute). Das Produkt, das erneut aus MeOH umkristalliaiert wurde, zeigte die nachfolgenden Eigenschaften: Schmelzpunkt = 240° - 245⁰C (Zersetzung). U.V. und sichtbares Spektrum (CHQl,) : yV _ bei 358

^{= 318}'³⁾ ^und ⁵°° ¹¹¹Z⁰^Cm -151,9).

Beispiel 5t 3~H.Ydrox.ymethyl-Rifamycin SVι

7»3 g (0,01 Mol) Formyl-Rifamycin werden in 1^0 ecm absolutem Äthanol suspensiert. Unter Kühlen wird eine Lösung von 0,410 g (0,04 Mol) NaBH^ in 25 ecm absolutem Äthanol langsam unter Rühren zugegeben. Nach Beendigung der Zugabe wird das Rühren 15 Minuten fortgesetzt und anschließend die Lösung auf etwa 20 ecm eingeengt, das Konzentrat wird mit etwa 200 ecm Äthylacetat aufgenommen. Die Lösung wird mit einem Phosphatpuffer mit einem pH-Wert von 7,3 extrahiert. Die organische Phase wird verworfen. Die wässrigen Extrakte werden auf einen pH-riiert von etwa 2 eingestellt und mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wird eingeengt und etwa 50 ecm Ligroin werden dann zu dem Gemisch gegeben, das nochmals auf etwa 15 ecm eingeengt wird. 9 0 9 8 8 7/1747 . ^8Λ°

Der gebildete gelbe Niederschlag wird gesammelt (5,8 g) und aus Äthanol umkristallisiert. Ausbeute: 3,8 g (52 fi) des Produktes mit den nachfolgenden Eigenschaften: ,Schmelzpunkt 170⁰O. (Zersetzung):..

Analyse: berechnet für ^xq^q^^i^

C= 62,71* H= 6,69ί N= 1,9-2? gefunden: C= 62,5? H= 7,08; N= 2,10.

U.V. und sichtbares Spektrum (pH-Y/ert = 7,38): Λ _mov bei 307 mti (E^_cm =260,7) und 445 ni/t(Ef _cffl =143,7).

Beispiel

3-fformyl-Rifamycin SV-Dimethylacetat. .

Eine Lösung von 7,3 g 3-Pormyl-rifamycin SV in 300 ecm Methanol wird 3 Stunden bei Raumtemperatur abgestellt, dann auf etwa 40 ecm eingeengt. Nachdem es 10 Stunden auf etwa 0° gekühlt wurde, wird das Diacetal gewonnen und getrocknet. Ausbeute: 5,6 g (68 %) orange-gelbe Kristalle, die sich langsam oberhalb 175°C zersetzen. Das U.V. und sichtbares Spektrum zeigt Maxima bei 315 m^ f cm = ²⁶⁶^y ^ ^50 mfi (E^_cm = 182,7).

Beispiel 7 : - 3-fformyl-Rifamyoin SV-Oxim .

Ein'Gemisch von 7,3 g 3-iOrmyl-Rifamycin SV, 200 ecm Tetrahydrofuran, 27 ecm Pyridin und 0,75 g Hydroxylaminhydrochlorid wird 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, dann wird es in etwa 2 1 Eiswasser gegossen, mit Salzsäure sauer gemacht und mit Äthylacetat extrahiert. Der organische Extrakt wird dann auf etwa 50 ecm eingeengt und gekühlt, worauf sich, orange Kristalle bilden, die

9 0 9 88 7/ 17 4 7 ^AD 0R5GSNAL

gesammelt und getrocknet werden. Ausbeute: 5,7 g (76 #)»

Das U.V. und sichtbare Spek7\ = 273,9) und 468 mit,

Schmelzpunkt: 190°-193°Q. trum zeigen Maxima bei 323 (^EIcM = 179,4).

cm

Beispiel

8 :

5-gormyl-Rifamycin SV-Hydrazon .

Zu einer Lösung von 0,6 ecm Hydrazinhydrat in 50 ecm Tetrahydrofuran wird eine Lösung von 7,3 g 3-Formyl-Rifamycin SV in 100 ecm Tetrahydrofuran langsam bei 5-10⁰O zugegeben. Das Gemisch wird auf etwa 20 ecm eingeengt, mit einem Gemisch von 200 ecm Äthylacetat und 200 ecm Ligroin verdünnt und auf ein geringes Volumen eingeengt. Nach dem Kühlen bilden sich purpurote Kristalle, die gesammelt und getrocknet werden. Ausbeute: 5 g (67,5 $);-Schmelzpunkt: oberhalb 165⁰G unter Zersetzung. Das U.V. und sichtbare Spektrum zeigen zwei Maxima bei 325 mu.

^Jl cm

= 247,4) und 473

= 152).

Werden die gleichen Ausgangsverbindungen dieses Beispiels bei höheren !Demperaturen miteinander umgesetzt, beispielsweise beim Siedepunkt von Tetrahydrofuran, so tritt Ringbildung unter Bildung eines Rifamyein-C 4,3-c !-pyrazole ein.

Beispiel 9:

3-Formyl-Rifamyein SV-Phenylhydrazon.

909887/1747

^BAD

Die Herstellung ist die gleiche wie in Beispiel 8, wobei 1,3 g Phenylhydrazon anstelle von Hydrazin verwendet werden. Ausbeute 4,8 g (-59 #), Schmelzpunkt« 200⁰-205°0 (Zersetzung); orange-gelbe Kristalle. Das U.V. und sichtbare Spektrum zeigen Maxima bei 358 m ^ ⁼ 208,5) und 484 m/t (^_m = 202,1).

Beispiele 10 bis 43:

Die Kondensationsprodukte von Formyl-Rifamycin SV mit einer Reihe von Aminen und Hydrazinen zeigen die in der nachfolgenden Tabelle angegebenen Eigenschaften. Das Verfahren zu ihrer Herstellung war praktisch das gleiche wie in den vorstehenden Beispielen.

Mit Formyl-Rifamycin SV kondensierte Verbindung	90	Schmelzpunkt ⁰O (Zersetzung)	U. V,- Spektrum */ν. max ■["'. 1 cm**	BAD	304,1 183,6
1-Aminoguanidin	~ 270°	337 479	238 142
4-Me thylbenzolsulfonyl- hydrazin	150 + 157°	338 479	177 141
o-Toluidin	255 + 260°	325 490	201 148
m-Toluidin	180 +183°	325 490	169 155
p-Toluidin	170 + 175°	325 490	174,4 157,4
-p-Ohloranilin	170 + 175°	325 490	417
2-Aminopyridin	>270°	262	174,3
		487	514 168 146
4-Aminopyridin.	185 + 190°	260 320 485	"* lc ORIGJiML
9887/1747

— J.O —

Mit Formyl-Rifamycin SV kondensierte Verbindung	1-Aminoazepin	Schmelzpunkt ⁰C (Zersetzung)	+ 180°	1595883 U.V.-Spektrum * ΐπειχ ι X czQ	391 219 162,3
2-Aminothiazol	4-Aisinomorpholin	170	+ 170°	260 360 502	493 282 140
2-Napthylamin	165	+ 190°	268 360 (OHCl₃) 500
4-Dimethylaminoanilin	180	+ 170°		342 191
Methylhydrazin	160	250°	330 470	329 192
2-Hydroxyäthylhydrazin		+ 160°	333 475	381
Benzylhydrazin	155		234	177
		185°	475	302 258
4-Carboxyphenylhydrazin		+ 200°	365 488	265 222
1-Me thyl-1-phenylhydrazin	195	+ 177°	353 485	310,5 187,8
1,1-Diäthylhydrazin	165	+ 150°	338 478	300,3 187,4
1,1-Dipropylhydrazin	140	+ 190°	342 480	280 186
1,1-Dlbutylhydrazin	185	+ 250°	343 481	304,7 187,5
1-Aminopyrrolidin	240	+ 258°	338 + 340 476 + 480	385 303 177
1-Aminopiperidin	250	+ 185°	235 333 475	330
3-Hydroxy-l-aminopiperi-	180		237	183
•		+ 260°	470	320 199,3
245	+ 267°	343 + 345 478 + 480	321 186
260	335 475

909887/1747

Bad

Mit Formyl-Rifamycin SV kondensierte Verbindung

Schmelzpunkt ⁰O (Zersetzung)

TJ. V. -Spektrum max ^ r

Ί cm

1-Aminopiperazin

170'

4-Methyl-l-aminopiperazin 185 + 188

2*4-, 6-Trime thyl-1-aminopiperazin

2,6-Dimethyl-4-benzyl-laminapiperazin

4~Dimethylamino-x-aminopiperidin

4-(1-Piperidino)-1-amInopiperidin '

1-(2-Dimethylaminoäthyl)-1-methylhydrazin

Λ-Aminotriazol

O-Me thyl-hydr oxylamin

170+175

150 + 160^c

160¹

192 + 195

240 + 24-7

24-0

0-[2-(4-Morpholin)-äthyl3- 157 + 162° hydrOxylamin

335 475 ,

238 334 4-76

325 480

325 4-75

335 4-72

334 4-75

337 475

230 262 338 494

325 470

325 .+

337 190

380 316 180

200,4 157

200 146

304 .1-71,5

275 159,3

353,2 170,3

422 417 277,5 , 184,2

298 198

253,2 164,3

BAD ORIGINAL

909887/174

Claims

1695803 Patentansprüche:

1. Verfahren zur Her β teilung eines Rifamycin SV-Derivats der Former

(L

'22*36 T

OH=S

in der R ein Sauerstoffatom, H(OH), einen Dialkoxy-, Imin-, substituierten Imino-, Hydrazon- oder substituierten Hydrazonrest bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man ein 3-Aminomethylderivat von Rifamycin SV der Formel

^Ö22^H36°5

--CH₂B

909887/1747

Bad

■ in der B ein Rest der Formeln

^R y—X

-N oder -N

kB·

ist, in denen R ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe, R¹ eine niedere Alkyl-, Hydroxy-niedere Alkyl-, Carboxy-niedere Alkyl- oder Cycloalkylgruppe, X eine Methylen-, Äthylen-, -CH₂0- oder eine -CHgNH-Gruppe, Rⁿ und R^MI ein Wasserstoffatom, eine niedere Alkyl-, Hydroxy- oder Carboxygruppe bedeuten, einer schwachen Oxydation mit einem Oxydationsmittel, wie z.B. einen niederen Alkylnitrit, Bleitetraacetat, 1,4-Chinone, Persulfate, Sauerstoff in Gegenwart eines Katalysators, Kaliumferricyanid oder Mangandioxyd, unterwirft, wodurch man 3-Formyl-Rifamycin SV erhält, und dieses 3-Formyl-Rifamycin SV

a) entweder einer Hydrierung mit Natriumborhydrid, um 3-Hydro.xymethyl-rifamycin SV zu erhalten?

b) oder einer Umsetzung mit niederen Alkanolen bei Raumtemperatur, um ein niederes Sialkylacetal von 3-Formyl-Rifamycin SV zu erhalteni

o) oder einer Umsetzung mit primären aliphatischen, aromatischen oder heterocyclischen Aminen, Hydroxylamin, 0-substituierten Hydroxylaminen, Hydrazin oder substituierten Hydrazinen unterwirft.

2. Verfahren zur Herstellung von Formyl-Rifamycin SV, nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als Oxydationsmittel als 1,4 Chinon 1,4-Benzochinon und als Bersülfat Ammoniumpersulfat verwendet.

90 9 8 8 7/1747 ^BAD

3. Verfahren zur Herstellung von 3-Hydroxymethyl-Rifamycin SV nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Hydrierung von 3-iOrmyl-Rifamycin 3V in einem niederen Alkanol bei Raumtemperatur durchgeführt wird.

Pur Lepetit S.p.A.

Recht

909887/174