DE1795148A1 - Neue Dibenzooxepinderivate und ihre Herstellung - Google Patents

Description

Dr. F. Zumsfein - Dr. E. Assmann

Dipl. i-'.v/-i. P. ι !o zbauer

fau.l;.-ii-*.'iä

Mönchen 2, Bräuhausstraije 4/1II

SC 3186

RHOKE-POULENC S.A.« Paris / Frankreich Neue Dibenzooxeplnderivate und ihre Heretellung

Die vorliegende Erfindung betrifft neue Dibenzo[b,f]oxepin« derivate der allgemeinen Formel

sowie deren Additionasalze mit Säuren und quatemären Ammoniumderivate und die pharmazeutischen Zusammensetzungen, die diese Verbindungen in Form der Basen und/oder der Salze enthalten.

In der obigen Formel I besitzen die verschiedenen Symbole die folgenden Bedeutungent

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X stellt ein Wasserstoff» oder Halogenatom oder einen Alkoxy- oder Alkylthlorest dar;

die Symbole R bedeuten jeweils ein Wasserstoff atom oder bilden zusammen eine Valenzbindung;

falls die Symbole R jeweils ein Wasserstoffatom darstellen, bedeutet das Symbol Z einen Rest

in welchem R₁ ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest oder einen Phenylalkylrest darstellt« in welohem der Fhenylrlng gebenenfalls durch einen oder mehrere Substltuenten aus der Gruppe der Halogenatome und der Alkyl-, Alkoxy», Amino» und Alkylaminoreste substituiert sein kann;

falls die Symbole R zusammen eine Valenzblndung bilden« 1st das Symbol Z mit dem Symbol Z, Identisch« das einen der folgenden Reste

oder

darstellt, in welchen R, die oben angegebene Bedeutung besitzt

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Im vorstehenden und Im folgenden enthalten die Alkylreste und die Alkyl teile der anderen Reste 1 bis 5 Kohlenstoff atome.,

Die neuen Produkte der allgemeinen Formel I können nach einem der folgenden Verfahren hergestellt werden:

Io) Die Produkte der allgemeinen Formel I, für welche die Sym= bole R zusammen eine Valenzbindung bilden und die demzufolge der allgemeinen Formel

(II)

entsprechen, in der X und Z₁ die oben angegebenen Bedeutungen besitzen» können durch Wasserabspaltung aus einem 10,11-Dihydro dibenzo[b,f]oxeplnderivat der allgemeinen Formel

(III)

In der X und Z₁ die oben angegebenen Bedeutungen besitzen» hergestellt werden.

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Diese Wasserabspaltung wird nach den üblichen Methoden der Wasser* abspaltung von tertiären Alkoholen durchgeführte Man arbeitet vorteilhafterweise durch Erhitzen der Produkte der allgemeinen Formel ZZI in wässrigem oder wässrig-organischem Medium in Anwesenheit einer starken Säure« wie beispielsweise MethanBulfonsäure* bei einer Temperatur zwischen 50®C und der RUckflnßtemperatur des Reaktionsmediums_o

EssigsUureanhydrid in Essigsäure in Anwesenheit von Perchlorsäure kann ebenfalls verwendet werden. .

Man kann die Ausgangsprodukte der allgemeinen Formel IZZ auf folgende Weise herstellen?

a) Die 10,il"DihydrO"dibenzo[b,f]oxepinderivate der allgemeinen Formel ZIZ, für welche X die oben angegebene Bedeutung besitzt und Z₁ einen der folgenden Reste

oder

darstellt» in denen R« einen Alkyl-, Phenylelkyl» oder wie oben für Rj angegeben substituierten Phenylalkylrest bedeutet, können

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durch Reduktion von 10,ll-Dihydro-dibenzo[b_sfJoxepinderlvaten der allgemeinen Formel

(IV)

in der X und R₂ die oben angegebenen Bedeutungen besitzen ind Y einen reaktionsfähigen Esterrest,, wie beispielsweise ein Halogenatom oder einen Schwefelsäure- oder SuIfonsäure esterrest, Z₉B., einen Methoxysulfonyloxy-, Methansulfonyloxy* oder p-Toluolsulfonyloxyreßt bedeutet, hergestellt werden*

^{den Rest dei>} Formel

darstellt, wird diese Reduktion nach den üblichen Methoden der Reduktion von Pyridiniumsalzen durchgeführt« Man arbeitet

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ORIGINAL

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vorzugsweise durch katalytlsche Hydrierung in wäserig-alkoholi» aohem Medium bei gewöhnlichem Druck und gewöhnlicher Temperatur in Anwesenheit von Platin als Katalysator.

Falls Z, den Rest der Formel

darstellt, wird diese Reduktion vorzugsweise mittels eines Alkaliborhydrids, vorzugsweise mittels Kaliumborhydrid , in Wasser oder in wSssrig°alkoholischem Medium bei gewöhnlicher Temperatur durchgeführt.

Die 10,ll°Dihydro=dibenzo[b„fJoxepinderivate der allgemeinen Formel IV können durch Quaternisierung eines 10,ll~Dlhydro~dibenzo[b, fjßxeplnderlvats der allgemeinen Formel

(V)

in der X die oben angegebene Bedeutung besitzt, mit einem

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reaktiven Ester der allgemeinen Formel

Y-R₂ (VI)

in welcher Y und Rp die oben angebenen Bedeutungen besitzen, hergestellt werden»

Diese Quaternislerung wird in einem organischen Lösungsmittel bei gewöhnlicher Temperatur oder rascher durch Erhitzen durch geführt.

Die 10,11-Dihydro-dibenzo[b_sf]oxepinderivate der allgemeinen Formel V können durch Umsetzung von 4-Pyridylllthium mit 10,ll-Dihydro«dibenzo[b,fJoxepinderlvaten der allgemeinen Formel

(VII)

in der X die oben angegebene Bedeutung besitzt« erhalten werden«

Diese Reaktion wird vorteilhafterweise in Äther bei einer Temperatur in der Nähe von ~70*C durchgeführt*

Die Ketone der allgemeinen Formel VII können durch Cyclisierung von Produkten der allgemeinen Formel

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X (VIII)

- COOH

in der X die oben angegebene Bedeutung besitzt, hergestellt werden.

. Diese Cyclisierung wird vorteilhafterweise durch Erhitzen der Produkte der allgemeinen Formel VIII in Anwesenheit von PolyphosphorsMure, vorzugsweise bei einer Temperatur zwischen 60 und l80*C, vorgenommen.

Man kann auch die Produkte der allgemeinen Formel VIII nach üblichen Methoden in die entsprechenden SSureohlorlde überführen und anschließend die Cyclisierung dieser letzteren mit Hilfe einer Friedel-Crafts-Reaktion, beispieleweiße alt Aluminiumchlorid, in einem Lösungsmittel, wie beispielsweise Schwefelkohlenstoff, durchführen.

Die Säuren der allgemeinen Formel VIII können ihrerseits durch Veresterung einer Säure der allgemeinen Formel

CO₂H

mit Methanol und anschließende Reduktion des erhaltenen Esters zum Alkohol der allgemeinen Formel

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CH₂OH

den man mit einem Halogenierungsmittel zur Bildung des Halogen· derivate der allgemeinen Formel

X-

o -

(XI)

in der X die oben angegebene Bedeutung besitzt und Y, ein Halogenatom, vorzugsweise ein Chloratom« darstellt, behandelt, und schllefilioh Umeetzung eines Alkalicyanide mit der Verbin« dung der Formel XI und anschließende Hydrolyse des so erhaltenen Nitrile der allgemeinen Formel

CH₂-CH

ο -

(XU)

hergestellt werden.

b) Pie 10,ll-Dihydro-dibenzo[b,fJoxeplnderivate der allgemeinen Formel III, in der X die oben angegebene Bedeutung besitzt und Z* einen der folgenden Substituenten

oder

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- ίο

darstellt, können beispielsweise durch Entalkylierung von wie oben unter a) angegeben hergestellten Dibenzo[b,f]axepinderivaten der allgemeinen Formel III, in der X die oben angegebene Bedeutung besitzt und Z₁ einen der folgenden Substituenten

oder

darstellt, worin Rg die oben angegebene Bedeutung besitzt, erhalten werden.

Man arbeitet unter den üblichen Entalkylierungsbedingungen. In demjenigen Falle, in welchem Z₁ einen Rest der Formel

darstellt und Rg hierbei einen Phenylalkyl- oder wie oben angegeben substituierten Phenylalkylrest bedeutet, kann man eine katalytisch« Hydrierung in Anwesenheit von Palladiumkohle in

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einem Alkohol als Lösungsmittel unter einem Druck von 50 bis 100 bar bei einer Temperatur zwischen 50 und 100*0 vornehmen<

In den anderen Fällen kann die Entalkylierung unter milderen Bedingungen unter Verwendung von beispielsweise Bromoyan oder Chlorameisensäureäthylester, durchgeführt werden«

2a) Die Produkte der allgemeinen Formel I» fUr welche die Symbole R zusammen eine Valenzblndung bilden und das Symbol Z einen Rest

darstellt und die demzufolge der allgemeinen Formel

(XIII)

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entsprechen, in der X und R₂ die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, können durch Reduktion eines Dlben2o[b,f]axeplnderi° vats der allgemeinen Formel

in der X^. Y und Rg die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, hergestellt «erden.

Diese Reduktion wird vorzugsweise mit eine» Alkaliborhydrid» vorzugsweise Kaliumborhydrid, in Wasser oder in wässrig-alkoholi sohem Medium bei gewöhnlicher Temperatur vorgenommen.

Die Verbindungen der Formel XIV können auf folgende Welse hergestellt werden:

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a) Herstellung einer Verbindung der Pormel

in der X die oben angegebene Bedeutung besitzt, duroh tfaeserabspaltung einer Verbindung der allgemeinen Pormel V, wobei diese Was s er abspaltung wie oben für die Verbindungen der Pormel III angegeben durchgeführt werden kann;

b) Quaternlaierung von Verbindungen der Pormel XV mit einem Beter der Formel Y-R₂* in der Y und R₂ die glelohen Bedeutungen wie oben besitzen«

j5.) Pie Verbindungen der allgemeinen Formel 1, für welche die Symbole R Jeweils ein Wasserstoffatom darstellen und das Symbol Z einen Rest

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bedeutet« worin R₂ die oben angegebene Bedeutung besitzt, können durch Reduktion eines Dibenzo[b,f]oxeplnderlvats der allgemeinen Formel XIV hergeatellt werden.

Diese Reduktion wird durch katalytisehe Hydrierung In wässrig« alkoholischem Medium bei gewöhnlicher Temperatur In Anwesenheit von Platin als Katalysator durchgeführt.

4.) Wenn das Symbol R, eine andere Bedeutung als ein Wasser-Stoffatom besitzt, erhält man die Produkte der allgemeinen Formel I durch Umsetzung eines reaktiven Esters der allgemeinen Formel VI mit einem Dibenzo[b,f]oxeplnderivat der allge» meinen Formal

in der X die oben angegebene Bedeutung besitzt und,

falls die Symbole R jeweils ein Wasserstoffatom darstellen, Z, den Rest

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bedeutet und,

falls die Symbole R eine Valenzbindung bilden» Z, einen der folgenden Reste

oder

darstellt»

Es 1st vorteilhaft, in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie beispielsweise Äthanol oder Dimethylformamid, vorzugsweise bei der Siedetemperatur des Lösungsmittels, zu arbeiten und als Kondensationsmittel ein Alkalimetallderivat, wie beispielsweise Natriumbicarbonat oder Natriumcarbonat, oder eine tertiäre organische Base zu verwenden«

Die Produkte der Formel I können gegebenenfalls durch physikalische Methoden (wie beispielsweise Destillation, Kristallisa« tion, Chromatographie) oder durch chemische Methoden (wie beispielsweise durch Bildung von Salzen, Kristallisation derselben und anschließende Zersetzung in alkalischem Medium) gereinigt werden. Bei diesen Arbeltsgängen spielt die Art des Anions des Salzes keine Rolle, die einzige Bedingung 1st, daß das Salz gut definiert und leicht kristallisierbar sein soll.

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Die Produkte der Formel I können In Additlonsaalze mit Säuren und quaternäre Ammoniumderivate Übergeführt werden»

Die Additionssalze der Produkte der Formel X mit Säuren kön= nen durch Umsetzung dieser Produkte mit Säuren in geeigneten Lösungsmitteln erhalten werden. Als organische Lösungsmittel verwendet man beispielsweise Alkohole, Xther, Ketone oder chlo~

rierte Lösungsmittel» Das gebildete Salz fSlit»gegebenenfalls nach Einengen seiner Lösung, aus und wird durch Filtrieren oder Dekantieren abgetrennt. ■

Die quaternären Ammoniumsalze der Produkte der Formel I können durch Umsetzung dieser Produkte mit Estern, gegebenenfalls in einem organischen Lösungsmittel, bei gewöhnlicher Temperatur oder rascher unter schwachem Erhitzen hergestellt werden.

Die erfindungsgemäßen neuen Produkte sowie Ihre Additionssalze und ihre quaternären Ammoniumderivate weisen interessante pharmacodynamlsche Eigenschaften auf» Sie sind auf das Zentralnervensystem als Neuroleptlca* Tranquilizer und Antieaetioa sehr wirksam. Sie haben auch eine gute Antiserotonin-Wlrksamkeit und eine gute analgetische Wirkung.

Qanz besonders interessant sind die Produkte der Formel I, für welche X ein Wasserstoff- oder Chlorate« darstellt und Z einen l-Methylpiperldyl-(4)- oder 1°Methy1-1,2,5,6-tetrahydropyridyl-(4)«rest bedeutet«

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Bei den üblichen Prüfungen weisen die erfindungsgemXSen Produkte eine neuroleptisohe und Tranquilizer-Wirkung bei der Maus bei Dosen zwischen 0,1 und 5 mg/kg p.o. und bei der Ratte bei Dosen zwischen 0,5 und 50 mg/kg p.o. auf.

Sie besitzen eine antiemetische Wirksamkeit bei dem Hund bei Verabreichung auf oralem Wege bei Dosen zwischen 0,01 und 5 mg/kg.

Sie weisen eine Antlserotonin-Wlrksamkeit bei der Ratte bei Verabreichung auf oralem Wege bei Dosen zwischen 0,5 und 10 mg/kg auf.

Sie besitzen eine anaigetische Wirksamkeit bei der Maus bei Verabreichung auf oralem Wege bei Dosen zwisohen 0,5 und 3 mg/kg·

Für den medizinischen Gebrauch verwendet man die neuen Verbindungen entweder in Form der Basen oder in Form von pharma« ^ zeutisch verwendbaren, d.h. bei den Gebrauohsdosen niohttoxlsehen Additionssalzen oder quaternären Ammoniumderivaten·

Als Beispiele für pharmazeutisch verwendbare Additionssalze kann man die Salze von Mlneralaäuren (wie beispielsweise die Hydrochloride, Sulfate* Nitrate, Phosphate) oder von organischen Säuren (wie beispielsweise die Aoetate, Propionate, Sucoi» nate, Benzoate, Fumarate, Maleinate, Theophylllnaoetate, Salicylate, Phenolphthallnate, Methylen-bis-ß-oxynaphthoate)

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oder von Substitutionsderivaten dieser Säuren nennen»

Als Beispiele für pharmazeutisch verwendbare quaternäre Ammonium · derivate kann man die Derivate von anorganischen oder organischen Estern, wie beispielsweise die Chlor-, Brom« oder Jodmethylate_p -äthylate, -allylate oder -benzylate, die Methyl- oder Äthylsulfate, die Benzolsulfonate oder Substitutionsderivate dieser Verbindungen, nennen.

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung, ohne sie zu beschränken. Die in diesen Beispielen verwendete Nomenklatur be« ruht auf den folgenden Darstellungen:

und

-Substifcuent

Beispiel 1

Eine Lösung von 9#3 g 10~Itydroxy-10-tl=methylpiperidyl~(4)}-lQ,ll~dihydro°dibenzo[b,fJoxepin in 60 com wässriger 2n-Methan~ sulfonsäure und l60 ecm destilliertem Wasser wird zwei Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlen wird die Lösung dreimal mit Insgesamt 210 oom Äther gewaschen und dann »dt 30 ocm lOn-Katron lauge alkalisch gemacht. Das aioh abscheidende Ul wird sechsmal

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mit insgesamt 76O ecm Äther extrahiert. Die vereinigten Ätherlösungen werden viermal mit insgesamt 36O ecm destilliertem Was« ser gewaschen. Über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Das erhaltene Produkt (8,6 g, P = 313 bis 115⁰C) wird in 60 ecm siedendem Isopropyläther gelöst. Nach ^-stUndigem Abkühlen bei 3*C werden die gebildeten Kristalle abgesaugt ₉ zweimal mit insgesamt 20 ecm eiskaltem Isopropyläther gewaschen und unter vermindertem Druck (20 mm Hg) getrocknet. Man erhält 6*2 g 10~[l-Methylpiperidyl-(4)3-dibenzo[b,f]oxepin vom P ^s ll6^#Cr.

Das als Ausgangssubstanz verwendete 10=Hydroxy=>10~[l«methyJLpiperi« dyl-(4)]~10,ll~dihydro=>dibenzo[b,f3oxepin kann auf folgende Weise hergestellt werden:

Herstellung von 10-0xo-10,ll='dihydro-dibenzo[b_i,f Joxepin (Kp_{n K} = 127 bis 128*C, P ^51'C) nach J.D.Loudon und L.A» Summers, J.Chem. Soc., Seite 3812(1957).

Herstellung von 30,5 g lO-Hjdrox^-10-pyridyl-(4 -10,11-dihydrodibenzo[b,f3oxepin (F = 213 bis 2l4*C) durch Umsetzung von 4~Pyri~ dylllthlum (hergestellt durch Umsetzung von Butyllithium mit 4-Brompyridin) mit 31,5 g 10-0xo-10,ll-dihydro-dibenzo[b,f]oxepin in wasserfreiem Äther bei =70^eC.

Herstellung von 15,8 g 4-il0-Hydroxy~10,ll~dihydro=dibenzo[b,f3oxe™ ρΐηγΐ-(ΐθ)} »1-methylpyridinluinbromid (P = 244 bis 246*C) durch

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Umsetzung von Methylbromid in Überschuß Mit l4,4 g 10-Hydroxy-10-pyridyl»(4)-10,ll->dihydro-dibenzo[b,f]oxepin in Aoetonitril bei 80^eC.

Herstellung von 12,5 g 10-!lydroxy«10-[l-iaethylpiperldyl-(4)J-10,ll-dihydro»dibeneo[b,f]Qxepin (P « 146 bis IkJ⁹G) duroh Hydrierung von 18,6 g ^-iiO-Hydroxy-lOjll-dihydro-dibeneoCbjfJoocepinyl-(10)^-1- roethylpyrldiniumbromid in wSssrig-athanolischem Medium in Anwesenheit von Adams-Platin bei gewöhnlichem Druck und gewöhnlicher Temperatur»

Beispiel 2

Eine Lösung von 11,5 g 4-/Dibenzo[b,f]oxepinyl-(10)> 1-methylpyrldiniumbromid in 270 ecm Methanol wird mit einer Lösung von 8„1 g Kaliumborhydrid in 68 com destilliertem Wasser behandelt. Nach 4 Stunden bei 25⁰C wird die erhaltene Suspension mit 270 cc» destilliertem Wasser verdünnt und dann filtriert· Bas abgesaugte Produkt wird dreimal mit insgesamt 60 ecm destillierten Wasser gewaschen und unter vermindertem Druck (20 rom Hg) getrocknet. Das erhaltene Produkt (8,7 g, P * 11? bis 114*C) wird in 60 com siedendem Acetonitril gelöst. Nach zweistündigen Abkühlen bei j5°C werden die gebildeten Kristalle abgesaugt, zweimal mit ins ge °» samt 4 ecm eiskaltem Acetonitril gewasohen und unter verminderten Druck (20 mm Hg) getrocknet. Man erhält 7,8 g 10-(l-Methyl-

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lj,2,3»6°tetranydropyridyl-(4)]-dibenzo[b,f joxepln vom P ^s

Das als Ausgangssubstanz verwendete 4-> ) Dibenzo[b,f 3oxepinyl~(iOK l°methylpyridiniumbromid kann auf folgende Weise hergestellt den:

Herstellung von 9»9 g 10-F!yridyl-(4)-dibenzoCb₁₍f joxepin (P = bis 134^eC) durch Einwirkung eines Überschusses von Essigsäureanhy-

drid in Essigsäure auf 13 g 10~Hydroxy~10~pyridyl-(4)-lO,ll-dihydro- ™ dibenzofb,fJoxepin, das wie in Beispiel 1 hergestellt 1st, in Anwesenheit von Perchlorsäure bei gewöhnlicher Temperatur.

Herstellung von 11,7 g 4-|Dibenzo[b,f]oxepinyl-(10)|-l-methyl» pyridiniumbromid (P = 262 ^eC) durch Umsetzung von Methylbromid in Überschuß mit 9#7 g 10-Pyri.dyl-(4)-dibenzo[b,f]oxepin in Acetonitril bei 80^#Co

Beispiel 3

11,1 g 4- Dibönzo[b,fJoxepinyl-(lO)~l~methylpyridiniumbromid_e gelöst in einem Gemisch aus 175 ecm Äthanol und 55 ocm destilliertem Wasser, werden bei gewöir-liehet» Druok und gewöhnlicher Temperatur in Anwesenheit von 1,1 g Adams Platin hydriert. Nach Abflltrieren des Katalysators und Verdampfen der Lösungsmittel wird der Rückstand in 200 ecm destilliertem Wasser und 75 ecm IOn Natronlauge aufgenom

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men» Das sich abscheidende Ol wird viermal mit insgesamt 600 com Methylenchlorid extrahiert«. Die vereinigten organischen Lösungen werden dreimal mit insgesamt 300 com destilliertem Wasser gewaschen,, Über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingedampft» Der Rückstand (8,8 g) wird in 25 ecm siedendem Acetonitril gelöst. Nach dreistündigem Abkühlen bei 3'C werden die gebildeten Kristalle abgesaugt, zweimal mit insgesamt 6 ecm eiskaltem Acetonitril gewaschen und unter vermindertem Druck (20 mm Hg) getrocknet» Das erhaltene Produkt (6,4 g, P =90 bis 91°C) wird in I60 ecm siedendem Isopropylöther gelöst, die siedende Lösung filtriert und das Piltrat dann bis auf ein Restvolumen von 25 ecm eingeengt«, Nach einstündigem Abkühlen bei 3*C werden die gebildeten Kristalle abgesaugt, zweimal mit Insgesamt 4 ecm eiskaltem isopropylather gewaschen und unter vermindertem Druck (20 mm Hg) getrocknet. Man erhält 5*8 g 10-[l-Methylpiperidyl~(4))-iO,ll-dihydro-dibenzo[b,fJoxepin vom P ^s 91*C.

Das als Ausgangssubstanz verwendete 4- ( Dibenzo[b,f]cxepinyl«(10)<-™ l-methylpyridiniumbrotnid wird wie in Beispiel 2 angegeben hergestellt.

Beispiel 4

Eine Lösung von 12 g 2<!hlor-ll»hydroxy-10,ll«dihydro-ll~[l~ methylpiperidyl-(4)3°diben23[b_i.f Joxepin in 36O ecm wässriger

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In-Methansulfonstiure wird 6 Stunden unter RUckfluü erhitzt. Nach Abkühlen wird die Lösimg mit 0,3 g Aktivkohle behandelt und filtriert, und die Kohle wird mit destilliertem Wasser ge waschen:. Die filtrierte klare wässrige Lösung wird mit 50 ecm 1On-natronlauge alkalisch gemacht. Das eich abscheidende Ol wird dreimal mit insgesamt 3500 ecm Äther extrahiert, Die verein*«; ten Äthörlösungen werden dreirea! mit ir.S;£ccr>.mt ?Γ·0 com 5estilliertein Wasser gewaschen, über wasaerfreiem Kaliumcarbonat getroftknet und eingedampft« Der Rückstand (10,6 g) wird in 50 ccr.i siedendem Isopropylfe'ther gelönt. Uaeh dreictllndißem Abkühlen bei 3°C werden die gebildeten Kristalle nbßeaaugt_r ,·**?«!mal mit ir.a ·■■■ gesamt 4 ccra eiskaltem IsopropylKthar gewaschen ui-Δ unter vermindertem Druck (20 mni Hs) getrocknet. Man erhKlt 10,3 g 2-Chlor»3.1-fl-methylpiperidyl-(4)]-dibenzo[b,f Joxepin vom F 118 bis 119^eC.

Das al3 Ausgangnsubstanr; verwendete 2-Chlor-ll hydroxy-ll~[l-iTfethyl piperIdyl-(4)]-lO,ll=dihydro-dibenÄo(b,f Joxepin karan auf folgende Weise hergestellt werden:

Herstellung von Methyl ^-(^-chlor^heno^y )-benzoat (Kp« ^ ^s 1^5 bis ΐ46·σ, P * 39^eC) nach CoN. Deshpande u.Mitarb_vr J. Karnatak. Univ., & 33 (I957)i CA· 53* 1*100 c (1959).

Herstellung von 306,5 g 2~(4-Chlorphenoxy)-benzylalkohol

,4 ^{= χ}53 ^b^s 156*0, n^ ^e 1*5986) durch Reduktion von 365 g

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Methyl-2~(4-chlorphenoxy)~benzoat mit 52,8 g Lithiuraaluaiiniurahydrid In wasserfreiem Äther·

Herstellung von 305 g 2-(4«Chlorphenojy)-ben2ylchloiⁱⁱid (Kp_{0 2} ^s 125 bis 129^eC) durch Umsetzung von 192*5 g Thionylchlorid mit 306,5 g 2-(4"Chlorphenoxy)-benzylalkohol in Chloroform unter Rückfluß.

Herstellung von 285*3 g l-=Cyanomethyl -2-(4-ch.lorphenoxy)-benzol (Kp₀ ^ » 148 bis 152°C₉ P - 40 bis 4l^f'C) durch Umsetzung von 8l,9 g Kaliumcyanid mit 305 g 2~(4^hl.orphenoxy)'=benzylchlorid in wässrig-äthanolischem Medium unter Rückfluß»

Herstellung von 104,2 g 2»(4=CJhlorphenoxy)«=phe^l»e3sigsMure (P ^s ll8*C) durch Umsetzung von 72«5 8 85#-igem Kaliumhydroxyd mit 121_e8 g l°Cyanomethyl-2«(4»chlorphenoxy)-benzol in wässrigpropanolischöm Medium hinter Rückfluß»

Herstellung von 95₃6 % 2-=Chlor-li.-»oxo 10,"?.l«dlhydi»o dibenzo{h_v f]· oxepin (Kp_r, _r - 148 bia 255*i!, P = 84'C) durch dreistündiges

Uni

Erhitzen von 144,C: g 2-(4-Chlorpiienox;.')»phenarl-esf5i.i35sHure atif 130°C in F^Iyphosphorsäure.

Herstelluns von .19.9 g 2«Chlor«ll-hydroxy ll-pyr.id.yl >(4) K> V; dihydro-dibenzo [b,.fioxepin (P ^B '^09 b s 210⁰C) durcli Un»etziuvi:

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von 4«=Pyridy !lithium (h«r^e3t:^llt durch Einwirkung von Butyllithium auf 4 Brompyri«il:in)ßiit 24,3 g a«Ohlor-»ll oxo ·:.0,1.1 dihydrodibenzo[b,fJoxepin in wasserfreiem Äther bei -70^eCo

Herstellung von 25*3 « 'l· fe iihlGj»»i1 -hydroxy«JOjir-dl zo[b,f loxeplmyl-(ll )j—:i-raethylpyridiniMmbromid (F ^s 195 bis nowC durch Umsetzung von Mebiiylöroriiid im Ut^-rschuß rat 19-5 Z 2-=-r*»''^J^"-

,ii ir?

Acetonitril bei 80"C₀

Herstellung von 13,4 g 2-Ghlcr-ll-■-•liy^2rcacy-j.l-[l-nB 10,ll-6ihydro-dibenzo[b_ί.f Joxepln (F = l85^eC) durch Hy von S.i_r8 g 4-|2-€hlor-*ri-^droKy-10,1T. diJ^rn.-d pinyl°(ll) \ »l-methTlp&i. idiniunibro ι id η wässrig Medium in Araiesenheit von Adams-Pliitin unter 50 bar osi gewiih;;..'icher Tempera tiir-,

Beispiel 5

Eine i.,ös»i.ng von 10 g 4-|2-/hloi»«difcenzo[b, f Joxapinyi-(I V^=- 1 »methjlpyridlniußiiiroraid lsi 125 oüh» Methan 1 wild nui «iner Σ.\^ von 6;,"' ^ Kaliamboihya::vl»! Ui *jp, o< n·. deutixliertcm Vm-iser· beh'^ids3t., iiach ^> Sturi.rn b.-2 1 <?*>*€ wirt die erhaltene 3u?2mansion auf ^"C abi.ekUF t ία ti t.it Ii>i3 3crn dest/^HJlt-rtem Wasser v^iäünrit, Das Produkt */ird ab^sai^r., dreimal mit insgesamt 3500 co!^

BAD 109853/1932

destilliertem Wasser gewaschen und unter vermindertem Druck (20 mm Hg) getrocknet. Das erhaltene Produkt (8,1 g, P = IjH^eC} wird in 50 com siedendem Acetonitril gelöst» Nach zweistündigem Abkühlen bei jJ*C werden die gebildeten Kristalle abgesaugt, zwei mal mit Insgesamt 10 ecm eiskaltem Acetonitril gewaschen und unter vermindertem Druck (20 mm Hg) getrocknet. Man erhält 7,2 g 2-Chlor-ll°[1-methy1-1,2,3,6-tetrahydropyridy1*(4)]-dibenzoCb_ef] oxepin vom P ^{s 0}

Das als Ausgangsmaterial verwendete 4-J2-<Jhlor~dibenzo[b,f loxepinyl~(ll)l -l-=D3ethylpyridiniumbromid kann auf folgende Welse hergestellt werden:

Herstellung von 22,9 g 2-=Chlor-ll-pyridyl«(4)-dibenzo[b,f Joxepin (P ^s 190 bis 191°C) durch Einwirkung eines Überschusses von Essig > säureanhydrid in EssigsiCure auf 28,6 g 2-Chlor-11 »hydroxy«11-pyridyl«(4)-10,ll-dihydro-=dibenzo[b,floxepin, das wie in Beispiel 4 angegeben hergestellt ist₅ in Anwesenheit von Perchlorsäure bei 60^eC.

Herstellung von 25#9 g 4=«£2-Chlor«diben-o[b*f ]oxepinyl-(ll)J. !«methylpyridiniumbromid (P ^s 265 bis 270^eC) durch Uiasetzung von Methylbromid im Überschuß mit 20,4 g 2-Chlor Il-pyridyl-(4)-dibenzo-[b,f3oxepin in einem Oemisch von Acetonitril und Methylenohlorld bei 80*C.

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Beispiel 6

IjJ g 4-J2-<;hlor-dibenzi*[b,f3Qxepiny 1-(1I)J-I-methylpyridiniumbromid., gelöst in einem Gemisch aus έ6θ com Äthanol und 65 ecm destilliertem Wasser, werden während drei Stunden (50 bar» gewöhnliche Temperatur} in Anwesenheit von 1,9 g Adams Platin hydriert. Nach Abfiltrieren des Katalysators und Verdampfen der Lösungsmittel wird der Rückstand in 100 ecm destilliertem Wasser und 25 ecm 2On Natronlauge aufgenommen. Das sich abscheidende öl wird dreimal mit insgesamt 220 ecm Äther extrahiert. Die vereinigten Ätherlösungen werden dreimal mit Insgesamt 90 com destilliertem Wasser gewaschen» über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft ο Der Rückstand (10,4 g) wird in j50 ecm siedendem Acetonitril gelöst, und die erhaltene Lösung wird mit 0,1 g Aktiv» kohle behandelt und filtriert. Nach zweistündigem Abkühlen bei 3*C werden die gebildeten Kristalle abgesaugt* zweicsal mit insgesamt 6 ecm eiskaltem Acetonitril gewaschen und unter vermindertem Druck (20 ram Hg) getrocknet, Man erhält 9.1 g 2Chlor-ll«(l~inethylpiperidyl-(4)|-10_ell-dihydro=dibenzo[b,f Joxepin vom P -

Das als Ausgangssubstanz verwendete 442-Chlor dibenzo[b„fJoxepinyl· (11)}· 1 methylpyridinJ.^mbromld wird wie in Beispiel 5 angegeben hergestellt»

BAD

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Claims (1)

Patentansprüche S S = StSSiSi=SS S SS SSiSS SKSS=SSS: S = SSSS

1. Dibenzo[b,fjoxepinderlvate der allgemeinen Formel

R R

sowie deren Additionssalze mit Säuren und quaternSfen Anäo nlumderivate, wobei die verschiedenen Symbole die folgenden

Bedeutungen besitzen:

X β teilt ein Wasserstoff- oder Halogenatofn oder einen AlUyI-? Alkoxy- oder Alkylthlorest dar,

die Symbole R bedeuten Jeweils ein Wasserstoff atom oder bilden zusammen eine Va lern;bindung u»id

das Symbol 3 bedeutet *- wenn die Symbole R jeweils ein Wasser» stoff atom darstellen₉ einen Rest

worin R, ein Vlasserstoffaton, oder einen Alkyl»» Phenylalkylodei durch einen oder mehrere Sibatituenten aus der Gruppe der Halogenation» und der AIlQrI-, Alkoxy«-« Amino- und Alkylaminoreste

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substituierten Phenylalkylreot darstellt, und

das Symbol Z, falls die Symbole R zusammen eine Valenzblndung bilden, mit dem Rest Z₁ identisch ist, der einen oder folgenden Reste

oder

darstellt» in denen R-, die oben angegebene Bedeutung besitzt _g

wobei die Alkylreste und die Alkylteile der verschiedenen anderen Reste 1 blo 5 Kohlenstoffatoms enthalten,.

2« Dibenzo!b,f3oxepinderivate nach Anspruch 1, für welche

X ein Wasserstoff« oder Chloratora bedeutet und Z einen 1-Methyl-

piperidyl»(4)- oder l'=Kethyl-l«2,?_>6«tetrahydropvridyl-(4)-re3t darstellt.

3» Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1» ΐ\\ν welche dio i^mbole H zusammen eine Valenzbindung bilden und das Symbol Z mit ZL identisch ist_r öaOuroh gekennzeichnet, daß man in einem 10,ll-Dihydro-dibenzo[b,f]oxepinderivat der allgemeinen Poreel

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in der die Syabole die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, Wasser abspaltet und gegebenenfalls anschiIeSend die so erhaltenen Basen in Additionssalze mit sauren oder quaternSre Ammoniumderivate überführt,

4„ Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch I₉ für welche die Symbole R zusammen eine Valenatblndung bilden und das Symbol Z einen Rest

darstellt« worin Rp einen Alley 1-, Phenylalkyl» oder duroh einen oder mehrere Substituenten aus der Gruppe der Halogenatome und der Alkyl-, Alkoxy·«« Amino- und Alkylaminoreste substituierten Phenylalkylreat bedeutet» dadurch gekennzeichnet, daJ nan ein DibenzoCb,f]oxeplnderivat der allgemeinen Formel

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in der X und R₂ die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und Y einen reaktiven Esterrest darstellt, mit Hilfe eines Alkaliborliydrids reduziert und gegebenenfalls die so erhaltenen Basen in AfMitionEnalBe mit Säuren oder quaternSre Ammoniumderivate überführt«

5* Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1* für welche die Symbole R jeweils ein Wasserstoff atom darstellen und das Symbol Z einen Rest

bedeutet., worin R₂ die oben angegebene Bedeutung besitzt« dadurch gekennzeichnet, daß man ein Dibenzo[b_#fJoxepinderivat der allgemeinen Formel

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in der Χ, Rp und Y die oben angegebenen Bedeutungen besitzen« auf andere Weise als mit einem Alkaliborhydrid reduziert und gegebenenfalls die so erhaltenen Basen in Additionssalze mit Säuren oder quatera&re Araraoniurcderivate Überführt.

60 Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, für welcher gleichgültig welche Bedeutung R besitzt» das Symbol R-J eine andere Bedeutung als ein Wasseratoffatom besitzt, dadurch gekennzeichnet* daß man einen reaktiven Ester der allgemeinen Formel

Y-R₂

in der Y und R₂ die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, mit einen Dibenzo[b,f3oxepinderivat nach Anspruch 1, für welches das Symbol R- ein Wasserstoffatom darstellt, umsetzt und gegebe« nenfalls die so erhaltenen Basen in Additionssalze mit Sauren oder quaternfire Ammonluirtderivate überführt·

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7· Therapeutische Zusammensetzung?!., gekennzeichnet durch einen Gehalt an zumindest einem der Produkte nach Ar.epruoh 1 als Wirkeubstanz.

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