DE2952066A1

DE2952066A1 - Phenylthiophenylpiperidine

Info

Publication number: DE2952066A1
Application number: DE19792952066
Authority: DE
Inventors: Helen Hu Ong; James Arthur Profitt
Original assignee: Hoechst AG
Current assignee: Hoechst AG
Priority date: 1979-01-10
Filing date: 1979-12-22
Publication date: 1980-07-24
Also published as: GB2040936B; US4198419A; FR2446282B1; FR2446282A1; JPS5594364A; GB2040936A

Description

HOECHST AKTIENGESELLSCHAFT HOE 79/F 239 Dr.LA Phenylthiophenylpiperidine

Vorliegende Erfindung betrifft neuartige Phenylthiophenylpiperidine sowie deren pharmazeutisch unbedenkliche Säureadditionssalze, die als Analgetika, Antidepressiva und Anticonvulsiva nützlich sind, Behandlungsmethoden mit pharmazeutisch wirksamen Mengen solcher 'Verbindungen sowie pharmazeutische Zusammensetzungen, welche diese als wesentliche Wirkstoffe enthalten. Ferner sind erfindungsgemässe Verbindungen als Zwischenprodukte verwendbar bei der Herstellung von erfindungsgemässen Verbindungen höherer Aktivität und von weiteren pharmazeutisch aktiven Verbindungen, die in unserer gleichzeitig eingereichten Anmeldung mit dem Titel ¹¹ Spiro[dibenz(b,f)thiepin-piperidine]" beschrieben sind. Die Phenylthiophenylpiperidine entsprechen der Formel

R

worin R für Wasserstoff, Niederalkyl, Niederalkenyl, Nieder- alkinyl, Cycloalkylniederalkyl, Phenylniederalkyl, Niederalkanoyl, Aminocarbonyl, Phenoxycarbonyl, Benzoylnieder-·

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alkyl, Cyan, ein Aethylenglykolketal der Formel

steht,

R' Cyan, COOH, COZ, Niederalkanoyl oder Niederalkoxycarbo- nyl bedeutet, X und Y gleich oder verschieden sind und je Wasserstoff, Chlor, Fluor, Brom, Methoxy, Methylthio oder Trifluormethyl darstellen können, Z für Chlor, Fluor oder Brom steht, m und m¹ gleich oder verschieden sind und je die ganze Zahl 1 oder 2 darstellen können und η eine ganze Zahl von 1 bis einschliesslich 4 ist. Bei den obigen Definitionen und tiberall in dieser Anmeldung haben die folgenden Begriffe die ihnen zugeschriebene Bedeutung, falls nicht anders angegeben:

"Nieder" bedeutet, dass die jeweilige, so beschriebene Gruppe bis einschliesslich 5 Kohlenstoffatome enthält und geradkettig oder verzweigt sein kann; "Umgebungs.." bedeutet, dass die Temperatur derjenigen der natürlichen Umgebung entspricht, d.h. Raumtemperatur oder etwa 15-30⁰C;

"Cycloalkyl" enthält 3 bis einschliesslich 7 Kohlenstoffatome; "Phenyl" oder "Phenylderivat" (z.B. Benzoyl) bedeutet, dass der jeweilige Phenylring eines oder mehrere der folgenden tragen kann: Nitro, Amino, Chlor, Fluor, Brom, Methoxy,

²^ Niederalkyl oder Trifluormethyl.

Die zur Herstellung der erfindungsgemässen, pharmazeutisch unbedenklichen Säureadditionssalze verwendbaren Säuren umfassen anorganische Säuren wie Salzsäure, Bromwasserstoff- ^O säure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure und Ueberchlorsäure sowie organische Säuren wie Weinsäure, Zitronensäure, Essigsäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure, Fumarsäure und Oxalsäure.

*-* Nach unserem besten Wissen wurden die Verbindungen der vorliegenden Erfindung bisher weder beschrieben noch vorgeschlagen.

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Die erfindungsgemässen Verbindungen sind wegen ihrer Fähigkeit, bei Säugetieren Schmerzen zu lindern, als Analgetika wertvoll, wie durch das von Phenyl-2-chinon ausgelöste Writhingsyndrom an der Maus, einem Standardtest auf Analgesie [Proc. Soc. Exptl. Biol. Med. 95, 729 (1957)] nachgewiesen.

Erfindungsgemässe Verbindungen sind ferner zur Behandlung von Depressionen in Säugetieren wertvoll, wie durch ihre Fähigkeit, an der Maus die durch Tetrabenazin induzierte Depression [International Journal of Neuropharmacology 8, 73 (1969)], ein Standardtest auf nützliche antidepressive Eigenschaften, zu hemmen, nachgewiesen.

Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind ferner als Krampfmittel für Säugetiere wertvoll, wie nach L.A. Woodbury und V.D. Davenport [Arch. Int. Pharmacodynam. 92, S. 97-107 (1952)] bestimmt.

Die erfindungsgemässen Verbindungen weisen die beschriebenen nützlichen Wirkungen auf, wenn sie in Tagesmengen im Bereich von 0,1 bis etwa 100 mg/kg Körpergewicht verabreicht werden.

Erfindungsgemässe Verbindungen sind unter anderem: 1-Aethyl-4-(1-äthylcarbonyl)-4-(2-phenylthiophenyl)-piperidin; 4-Acetyl-l-äthyl-4-(2-phenylthiophenyl)-piperidin; 1-Methyl-4-[2-(2-trifluormethylphenylthi ο)-phenyl]-piperidin-4-carbonsäure; 4-Acetyl-l-cyclohexylmethy1-4-(2-phenylthiophenyl)-piperidin; 4-[2-(3,4-Dichlorphenylthio)-phenyl]-4-cyanpiperidin; 4-Acetyl-4-[2-(2,3-dibrom-4-fluorphenylthio)-phenyl]-piperidin; 4-[2-(4-Brom-2,3-dichlorphenylthio)-phenyl]-4-(äthylcarbonyl)-piperidin; l,4-Dicyan-4-[2-(2,3-dichlor-4-trifluormethylphenylthio)-phenyl]-piperidin ; 4-Acetyl-l-[4-(4-fluorbenzoyl)-n-butyl]-4-(2-phenylthiophenyl) -piperidin; 4-Acetyl-l-[2-(4-fluorbenzoyl)-äthyl]-4-(2-phenylthiophenyl)-piperidin; l-(2-Butinyl)-4-(1-äthylcarbonyl )-4-(2-phenylthiophenyl)-piperidin; 4-Acety1-1-allyl-4-[2-(4-chlorphenylthio)-5-fluorphenyl]-piperidin; 4-Aethylcarbonyl-4-[2-(4-fluorpheny1thio)-4-methoxypheny1]-1-dimethylallylpiperidin; 4-[5-Brom-2-(4-methylthiophenyl-

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thio)-phenyl]-4-äthoxycarbonyl-l-dimethylallyl-piperidin; 4-Acetyl-l-allyl-4-[2-(4-bromphenylthio)-4,5-dichlorphenyl]-piperidin; l-Allyl-4-äthylcarbonyl-4-[2-(4-trifluormethylphenylthio)-5-methylthiophenyl]-piperidin; 1-Dimethylallyl-4-[2-(4-methoxyphenylthio)-5-trifluormethyl]-piperidin-4- carbonsäure; 1-Acety1-4-(2-phenylthiophenyl)-piperidin-4-carbonylbromid und l-Acetyl-4-(2-phenylthiophenyl)-piperidin-4-carbonylfluorid.
Wirksame Mengen der erfindungsgemässen Verbindungen können einem Patienten nach irgendeiner von verschiedenen Methoden verabreicht werden, beispielsweise peroral wie i:i Kapseln oder Tabletten, parenteral in Form steriler Lösungen oder Suspensionen sowie in einigen Fällen intravenös in Form steriler Lösungen. Die Endprodukte selbst sind zwar als freie Base wirksam, doch kann man sie aus Gründen der Stabilität, Leichtigkeit der Kristallisation, erhöhter Löslichkeit und dergleichen in Form ihrer pharmazeutisch unbedenklichen Additionssalze formulieren und verabreichen.

Die erfindungsgemässen Wirkstoffe lassen sich peroral verabreichen, beispielsweise mit einem inerten Streckmittel oder essbaren Träger, oder sie können in Gelatinekapseln eingeschlossen oder zu Tabletten komprimiert werden. Zur peroralen therapeutischen Verabreichung kann man die erfindungsgemässen Wirkstoffe in Vehikel einarbeiten und in Form von Tabletten, Pastillen, Kapseln, Elixieren, Suspensionen, Sirupen, Oblaten, Kaugummi und dergleichen anwenden. Diese Präparate sollen mindestens 0,5% Wirkstoff enthalten, aber dies lässt sich in Abhängigkeit von der jeweiligen

•30 Form variieren und kann zweckmässig zwischen 4% und etwa 70# des Einheitsgewichts liegen. Eine solche Wirkstoffmenge liegt in derartigen Zusammensetzungen vor, dass sich eine geeignete Dosis ergibt. Bevorzugte Zusammensetzungen und Präparate gemäss vorliegender Erfindung werden so zubereitet, dass eine perorale Dosiereinheitsform 1,0-300 Milligramm Wirkstoff enthält.

Die Tabletten, Pillen, Kapseln, Pastillen und dergleichen können ferner folgende Bestandteile enthalten: ein Binde-

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r
mittel wie mikrokristalline Cellulose, Traganthgummi oder Gelatine; ein Vehikel wie Stärke oder Milchzucker, ein Sprengmittel wie Alginsäure, Primogel, Maisstärke und der»- gleichen; ein Schmiermittel wie Magnesiumstearat oder ·; Sterotex, ein Gleitmittel wie kolloidales Siliciumdioxyd; ferner kann man einen Süsstoff wie Rohrzucker oder Saccharin oder auch einen Geschmacksstoff wie Pfefferminz, Methyi- salicylat oder Orangenaroma zusetzen. Ist die Dosier- ' einheitsform eine Kapsel, so kann diese neben Stoffen der obigen Art einen flüssigen Träger wie ein fettes OeI enthalten. Andere Dosiereinheitsformen können weitere verschiedene Stoffe enthalten, welche die physikalische Form der Dosiereinheit modifizieren, wie beispielsweise Ueberzüge. Tabletten oder Pillen können somit mit Zucker oder Schellack überzogen oder mit anderen erst im Darm löslichen Ueberzügen versehen werden. Ein Sirup kann neben den Wirkstoffen Rohrzucker als Süsstoff sowie gewisse Konservierungsmittel, Farbstoffe und Farben sowie Geschmacksstoffe enthalten. Bei der Bereitung dieser verschiedenen Zusammensetzungen ver- wendete Stoffe sollen pharmazeutisch rein und in den ver wendeten Mengen nicht toxisch sein.

Zur parenteralen therapeutischen Verabreichung können die erfindungsgemässen Wirkstoffe in eine Lösung oder Suspension eingearbeitet werden. Diese Zubereitungen sollen mindestens 0,1% Wirkstoff enthalten, doch lässt sich dies zwischen 0,5 und etwa 5O?6 ihres Gewichts variieren. Eine solche Wirkstoffmenge liegt in derartigen Zusammensetzungen vor, dass sich eine geeignete Dosis ergibt. Bevorzugte Zusammensetzungen und Präparate gemäss vorliegender Erfindung werden so hergestellt, dass eine parenterale Dosiereinheit 0,5 bis 100 Milligramm Wirkstoff enthält.

Die Lösungen oder Suspensionen können ferner folgende Be- standteile umfassen: ein steriles Verdünnungsmittel wie Wasser zur Injektion, physiologische Kochsalzlösung, nicht- flüchtige OeIe, Polyäthylenglykole, Glycerin, Propylenglykol oder sonstige synthetische Lösungsmittel; antibakterielle Mittel wie Benzylalkohol oder Methylparaben; Antioxydantien

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wie Ascorbinsäure oder Natriumbisulfit; Chelatbildner wie Aethylendiamintetraessigsäure; Puffer wie Acetate, Citrate oder Phosphate sowie Mittel zur Einstellung des osmotischen Drucks, wie Kochsalz oder Dextrose. Das parenterale Präparat kann in Ampullen, zum einmaligen Gebrauch bestimmten Spritzen oder Mehrfachdosis-Phiolen aus Glas oder Kunststoff eingeschmolzen werden.

Die erfindungsgemässen Verbindungen lassen sich nach einer oder mehreren der folgenden Methoden herstellen, wobei R, R¹, X, Y und m die oben definierte Bedeutung haben, falls nicht anders angegeben, und R" Niederalkyl darstellt.

METHODE A
Man unterwirft ein 2-Phenylthiophenylacetonitril der Formel

einer Bisalkylierung mit Mechloräthaminhydrochlorid in Gegenwart einer starken Base bei einer Temperatur im Bereich von Raumtemperatur bis etwa 85⁰C, was das entsprechende A-Cyan-1-methyl-4-(2-phenylthiophenyl)-piperidin der Formel

in

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liefert. Bevorzugte Methoden umfassen die Verwendung von Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxyd als Lösungsmittel und von Natriumhydrid als starke 3ase.

METHODE B

Man behandelt eine Verbindung der Formel II gemäss der ersten Stufe einer von Braunreaktion, was das entsprechende l_f4-Dicyan-4-(2-phenylthiophenyl)-piperidin der Formel

(III)

liefert. Dabei umfassen die Reaktionsbedingungen ein Lösungsmittel wie Chloroform oder Methylenchlorid, ein ^w mildes säurebindendes Mittel wie Kaliumcarbonat und eine Reaktionstemperatur im Bereich von etwa Raumtemperatur bis zum Rückfluss des Reaktionsgemischs.

METHODE C

-* Man unterwirft eine Verbindung der Formel III einer sauren Hydrolyse, was die entsprechende 4-(2-Phenylthiophenyl)-piperidin-A-carbonsäure der Formel

(IV)

liefert. Bei einer bevorzugten Methode verwendet man konzentrierte (h8%) Bromwasserstoffsäure oder ein Gemisch aus. konzentrierter Bromwasserstoff säure und Eisessig bei

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-X-

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Temperaturen im Bereich von etwa 100 C bis zum Rückfluss.

METHODE D

Eine Verbindung der Formel IV wird in Gegenwart eines säurebindenden Mediums acyliert, was die entsprechende 1-Alkanoyl-4-(2-phenylthiophenyl)-piperidin-4-carbonsäure der Formel

(V)
liefert. Die dabei bevorzugte Methode verwendet Pyridin als säurebindendes Medium. Ferner kann das Acylierungsmittel ein geeignetes Acylhalogenid, z.3. Acetylchlorid, oder ein Acylanhydrid, z.B. Essigsäureanhydrid, sein.

METHODE E

Eine Verbindung der Formel V wird vorsichtig einer Verdrängungsreaktion mit einem Thionylhalogenid unterworfen, was das entsprechende Säurehalogenid der Formel

(VI)
liefert. Bei einer bevorzugten Methode verwendet man Thionylchlorid, wobei die Verdrängungsreaktion durch 5 Minuten Erhitzen auf einem Dampfbad durchgeführt wird.

METHODE F

Eine Verbindung der Formel II wird unter Grignard-Reaktions-

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. 21-

-X-

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bedingungen mit einem Grignard-Reagenz der Formel R"Mghal, vorin R" für geradkettiges oder verzweigtes Niederalkyl und hai für Brom oder Chlor stehen, behandelt, was das entsprechende A-CAlkylcarbonylJ-A-Ca-phenylthiophenylJ-piperidin der Formel

(VII)

worin R¹ für Niederalkanoyl steht, liefert. Bevorzugte Reaktionsbedingungen umfassen dabei ein Lösungsmittel wie Aether oder .Tetrahydrofuran sowie Temperaturen im Bereich von etwa 15⁰C bis zum Rückfluss des Reaktionsgemischs.

20 METHODE G

Eine Verbindung der Formel VII wird nach der Arbeitsweise gemäss Methode B behandelt, was die entsprechende N-Cyanverbindung der Formel

30

• (VIII)
worin R¹ für Niederalkanoyl steht, liefert.

35 METHODE H

Man unterwirft eine Verbindung der Formel III oder VIII einer Hydrolyse, um die N-Cyangruppe zu entfernen, was eine Verbindung der Formel

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worin R¹ für Cyan oder Niederalkanoyl steht, liefert. Bevorzugte Bedingungen umfassen dabei die Verwendung einer milden Säure wie 2n-Salzsäure oder eines Gemischs aus 2-3n-Salz- säure und Eisessig sowie eine erhöhte Temperatur im Bereich von etwa 90°C bis zum Rückfluss des Reaktionsgemischs.

METHODE I

Eine Verbindung der Formel VI wird einer Veresterung unter gleichzeitiger Spaltung der Amidbindung unterworfen, indem man sie in Gegenwart eines mit Säure gesättigten Alkohols der Formel R¹¹OH, worin R" für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl steht, zum Rückfluss erhitzt, was das entsprechende A-Alkoxycarbonyl-4-(2-phenylthiophenyl)-piperidin der Formel

liefert.

METHODE J

Eine Verbindung der Formel IX oder X wird nach irgendeiner zweckmässigen, dem Stand der Technik bekannten Methode mit einem geeigneten Alkylierungsmittel alkyliert, was die entsprechende N-substituierte Verbindung der Formel

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(XI)

worin R für Niederalkyl, Niederalkenyl, Niederalkinyl, Tetrahydrofury!methyl, Cycloalkylniederalkyl, Phenylniederalkyl oder ein Aethylenglykolketal der Formel

(CH₂)

und R¹ für Niederalkanoyl oder Niederalkoxycarbonyl stehen, liefert. " Eine bevorzugte Methode umfasst dabei die Verwendung von Dimethylformamid als Lösungsmittel, Natriumbicarbonat als säurebindendem Mittel und eine Reaktionstemperatur von 50-9O⁰C. Gegebenenfalls kann man einen Reaktionsinitiator, vorzugsweise Kaliumiodid, einsetzen.

METHODE K

Eine Aethylenketalverbindung der Formel XI wird einer sauren Hydrolyse unterworfen, was die entsprechende Verbindung, worin R für Benzoylniederalkyl «« /~VY steht,

^v 2 m ^^—/

liefert. 3n-Salzsäure in Aethanol ist das bevorzugte Mittel zur Durchführung der Hydrolyse.

METHODE L

Eine Verbindung der Formel XI, worin R' für COOR" steht, wird nach irgendeiner zweckmässigen, dem Stand der Technik bekannten Methode hydrolysiert, was die entsprechende Verbindung, worin R' für COOH steht, liefert. Die Verwendung

»5 von verdünnter Natronlauge wird bevorzugt.

METHODE M

Eine nach irgendeiner der obigen Methoden erhaltene Verbindung, worin R von H verschieden ist und R¹ für COOH steht,

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■»■

-y-

wird nach irgendeiner zweckmässigen, dem Stand der Technik bekannten Methode verestert, was die entsprechende Verbin-

Si

dung, worin R¹ für -C-O-Niederalkyl steht, liefert. Bei einer bevorzugten Methode wird die Säurevorstufe in deren

Säurehalogenid umgewandelt, welches anschliessend verestert ■ wird.

Bei allen obigen Methoden sind die optimalen Bedingungen von den Ausgangsstoffen, Lösungsmitteln, Katalysatoren und sonstigen Reaktionsteilnehmern abhängig. . Dies wird in den nachfolgenden Beispielen weiter erläutert.

In der Gleichung 1 abgebildete Ausgangsstoffe sind entweder im Handel erhältlich oder nach wohlbekannten Methoden gemäss folgendem Reaktionsschema herstellbar:

" ^Xm' Cu; K₂O₃

Ullmann-Reaktion

in

CH₂OH

[Reduktion mit Natrium-bis-(2-nethoxyäthoxy)-aluminiumhydrid (VITRIDE®) ]

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3.

CH₂OH

SOCl₉

τα

A.

in

(D

NaCN

Dimethylsulfoxyd

Die Erfindung wird durch die nachfolgenden speziellen Beispiele näher erläutert.

Beispiel 1

Unter Stickstoff gibt man im Verlauf von 5 Minuten 2,8 g 99%- iges Natriumhydrid portionsweise zu einer Lösung von 6,0 g 2-(A-Chlorphenylthio)-benzylcyanid in36 ml Dimethylsulfoxyd. Nach beendeter Zugabe wird A Minuten gerührt, bevor man portionsweise im Verlauf von 35 Minuten eine Lösung von 4,7 g 95%igem Mechloräthaminhydrochlorid in 24 ml Dimethylsulfoxyd zusetzt. Danach erhitzt man 80 Minuten auf 70-80⁰C und lässt dann auf Raumtemperatur abkühlen. Das abgekühlte Gemisch wird auf 175 ml Eis gegossen und das wässrige Gemisch dreimal mit

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■2C-

"Ζ"

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je 75 ml Aether extrahiert. Die vereinigten Aetherextrakte wäscht man dreimal mit je 50 ml Wasser und extrahiert dann mit AO ml 2n-Salzsäure. Das weisse Salz wird durch Filtrieren gewonnen, nacheinander mit Wasser und Aether gewaschen und getrocknet. Der Feststoff wird aus Aceton und dann zweimal aus Methylalkohol/Aether umkristallisiert, wobei man 4-[2-(4-Chlorphenylthio)-phenyl]-4-cyan-l-methylpiperidinhydrochlorid als Produkt vom Schmelzpunkt 257-259⁰C erhält.

Beispiel 2

Man rührt ein Gemisch aus 6,3 g 4-[2-(4-Chlorphenylthiojphenyl]-4-cyan-l-methylpiperidinhydrochlorid, Beispiel 1, und 26 ml 48%iger Bromwasserstoffsäure 60 Stunden in einem Bad bei 135-14O°C und versetzt dann mit 13 ml Eisessig. Unter fortgesetztem Rühren hält man 24 Stunden bei dieser Temperatur. Danach wird mit 250 ml Wasser verdünnt und das verdünnte Gemisch in einem Bad von 90^cC am Rotationsverdampfer eingedampft.

Diesen Verdünnungs- und Eindampfungsvorgang wiederholt man zweimal, nimmt den Endrückstand in 50 ml Wasser auf und gibt dann 5 ml 58%iger Ammoniumhydroxydlösung dazu, wobei ein weisses Pulver ausfällt. Das Pulver wird isoliert, mit

'25 Aceton gewaschen und aus Methylalkohol umkristallisiert, wobei man 4-[2-(4-Chlorphenylthio)-phenyl]-l-methylpiperidin-4-carbonsäure als reines Produkt vom Schmelzpunkt 284-285°C erhält.

Beispiel 3

Man gibt 2,6 g 99%iges Natriumhydrid portionsweise zu einer Lösung von 4,4 g 2-Fhenylthiophenylacetonitril in 50 ml Dimethylformamid. Das dabei gebildete rötlichbraune Gemisch wird 30 Minuten gerührt, bevor man eine Lösung von 4,0 g Mechloräthaminhydrochlorid in 50 ml Dimethylformamid dazutropft, wobei man die Gasentwicklungsgeschwindigkeit niedrig hält. Nach' beendeter Zugabe wird das Gemisch 15 Stunden bei 80-85⁰C gerührt. Danach gibt man 100 g Eis dazu, bevor das Gemisch dreimal mit Aether extrahiert wird. Die ·

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' vereinigten Aetherextrakte trocknet man über Kaliumcarbonat und entfernt dann das Lösungsmittel im Vakuum, wobei ein bräunliches OeI verbleibt. Das OeI löst man in einer kleinen Menge Aether und lässt es mit weiterem Aether durch eine in Aether gefüllte Aluminiumoxydsäule laufen. Der Ablauf wird zu einem OeI eingeengt, welches in sein Hydro- chlorid umgewandelt und aus Aceton/Aether umkristallisiert wird, wobei man 4-Cyan-l-methyl-4-(2-phenylthiophenyl)-piperidinhydrochlorid erhält.
10

Beispiel 4

a. Man hfilt ein Gemisch aus 147 g Jodbenzoesäure und 45,5 g Kaliumcarbonat in 57 ml Nitrobenzol 40 Minuten unter Rühren bei l60°C. Danach werden weitere 46,5 g Kaliumcarbonat

*5 und anschliessend 73,1 g 4-Fluorthiophenol, nochmals 46,5 g Kaliumcarbonat und 0,35 g Kupferpulver zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird 45 Minuten in einem Bad bei l60°C ge- rflhrt. Der entstandene Feststoff wird isoliert und dann auf 0°C gekühlt, bevor man ihn mit 100 ml Wasser und 220 ml

*0 6n-Salzsäure vermischt. Dann verdünnt man das wässrige Gemisch auf 1 Liter Gesamtvolumen und rührt dann mit 450 ml Chloroform. Der entstandene weisse Feststoff wird isoliert und nacheinander mit Chloroform und Wasser gewaschen. Der Feststoff wird in heissem Aceton aufgelöst und die Aceton- ·* lösung zuerst filtriert und dann abgekühlt, was ein weisses kristallines Produkt liefert. Das Produkt kristallisiert man aus Aceton um und überführt es dann mit Kaliumcarbonat in ein Salz. Das Salz wird in Wasser gelöst und die wässrige Lösung mit ln-Salzsäure angesäuert, wobei man 2-(4-Fluorphenylthio)-benzoesäure erhält.

b. Unter Stickstoff bei Raumtemperatur tropft man 36,1 ml 70#iges Natrium-bis-(2-methoxyäthoxy)-aluminiumhydrid in Benzol im Verlauf einer Stunde unter Rühren zu einem Gemisch aus 15 g 2-(4-Fluorphenylthio)-benzoesäure und 150 ml Benzol. Nach beendeter Zugabe rührt man noch 30 Minuten weiter und lässt das Reaktionsgemisch dann 4 Tage lang stehen. Da nach kühlt man auf O⁰C ab und versetzt dann unter Rühren mit 100 ml 1096iger Natronlauge. Nach dieser Zugabe scheiden

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sich die Schichten, und die wässrige Schicht wird zweimal mit je 100 ml Benzol extrahiert. Die vereinigten Benzollösungen wäscht man nacheinander zweimal mit je 100 ml Wasser und.einmal mit 60 ml gesättigter Kochsalzlösung und bringt zur Trockne, was ein klares gelbes OeI liefert. Das OeI wird bei 118,5-121,5⁰C und 0,07 Torr destilliert, wobei man 2-(4-Fluorphenylthid)-benzylalkohol als klare farblose Flüssigkeit erhält.

c. Unter Rühren bei Raumtemperatur tropft man 8,5 g Thionylchlorid im Verlauf von 10 Minuten zu einem Gemisch aus 13,0 g 2-(4-Fluorphenylthiö).-benzylalkchol und 80 ml Benzol. Nach beendeter Zugabe rührt man 16 Stunden und giesst das Reaktionsgemisch dann vorsichtig auf 350 ml zerkleinertes Eis, das 8 g.' Natriumbicarbonat enthält. Man rührt, bis das Eis schmilzt. Die Schichten scheiden sich, und die Benzolschicht wird nacheinander zweimal mit je 40 ml ha.ibgesättigter Natriumbicarbonatlösung, zweimal mit je 40 ml Wasser und einmal mit 25 ml gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und am Rotationsverdampfer eingedampft, wobei man 2-(4-Fluorphenylthio)-benzylchlorid erhält.

d. Im Verlauf von 30 Minuten gibt man 12,0 g 2-(4-Fluorphenylthio)-benzylchlorid portionsweise zu einem Gemisch aus 2,9 g Natriumcyanid und 120 ml Dimethylsulfoxyd. Nach beendeter Zugabe rührt man 26 Stunden und giesst dann auf 150-200 ml zerkleinertes Eis. Man extrahiert viermal mit je 70 ml Aether und wäscht die vereinigten Aetherextrakte nacheinander viermal mit je 50 ml V/asser und einmal mit 25 ml

-30 gesättigter Kochsalzlösung und bringt zur Trockne, wobei man 2-(4-Fluorphenylthio)-benzylcyanid erhält.

e. Unter Stickstoff gibt man 2,3 g 99%iges Natriumhydrid langsam zu einem Gemisch aus 4,3g 2-(4-Fluorphenylthio)-benzylcyanid und 30 ml Dimethylsulfoxyd. Nach beendeter Zugabe rührt _man fünf Minuten weiter und gibt dann im Verlauf von 40 Minuten ein .Gemisch aus 3,9 g 95?6igem Mechloräthaminhydrochlorid und 20 ml Dimethylsulfoxyd portionsweise dazu. Nach dieser Zugabe rührt man 1 Stunde in einem Heisswasserbad

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bei 7O⁰C und lässt dann 16 Stunden bei Raumtemperatur stehen. Das abgekühlte Reaktionsgemisch giesst man auf 150 ml zerkleinertes Eis und extrahiert das verdünnte Gemisch dreimal mit Je 60 ml Aether. Die vereinigten Aetherextrakte werden mit 25 nl gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und zur Trockne gebracht, wobei ein Feststoff verbleibt. Dieser wird aus Cyclohexan umkristallisiert, wobei man 4-Cyan-4-[2-(4-fluorphenylthio)-phenyl]-l-methylpiperidin als reines Produkt erhält.

Beispiel 5

* Unter kräftigem Rühren tropft man eine Lösung von 2 g • 4-Cyan-l-methyl-4-(2-phenylthiophenyl)-piperidin, der freien Base aus Beispiel 3, in 25 ml Aether zu 5 ml Aethylmagnesiumbromid. Nach beendeter Zugabe rührt man noch 16 Stunden weiter. Danach gibt man zur Zersetzung des Reaktionsgemische gesättigte wässrige Ammoniumchloridlösung dazu. Die Aetherlösung wird abgetrennt und dann nacheinander dreimal mit je 10 ml 2n-Salzsäure extrahiert, auf dem Dampfbad erwärmt und mit Kaliumcarbonat versetzt. Das so erhaltene Amin wird in Aether gelöst. Die ätherische Lösung wird getrocknet und abgedampft. Den entstandenen Feststoff reinigt man durch Säulenchromatographie (Aluminiumoxydsäule, 5# Methanol in Methylenchlorid als Eluiermittel). Das gereinigte Produkt wird in Aether in sein Oxalsäuresalz umgewandelt und dieses aus Methylalkohol/Aether umkristallisiert, wobei man 4-Aethylcarbonyl-l-methyl-4-(2-phenylthiophenyl)-piperidinoxalat erhält.

. - - Beispiel 6

Man tropft eine Lösung von 2,5 g 4-Cyan-l-methyl-4-(2-phenylthiophenyl)-piperidin, der freien Base aus Beispiel 3, in 10 ml Tetrahydrofuran zu 15 ml Methylmagnesiumbromid in Aether (2,5m). Nach beendeter Zugabe erhitzt man das Reaktionsgemisch 3 Tage zum Rückfluss" und zersetzt es dann mit überschüssigem gesättigten Ammoniumchlorid. Die organische Schicht wird abgetrennt und viermal mit je 10 ml 2n-Salzsäure extrahiert. Die saure Lösung wird 1 Stunde

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-yt-

auf dem Dampfbad erwärmt und dann mit Kaliumcarbonat versetzt. Das entstandene Produkt wird mit Aether ausgeschüttelt und die ätherische Lösung zur Trockne eingedampft, wobei ein Rohprodukt verbleibt. Dieses wird durch Säulen-Chromatographie (Aluminiumoxydsäule und 5% Methylalkohol in Methylenchlorid als Eluiermittel) gereinigt und dann in Aether in sein Oxalsäuresalz überführt. Das Salz wird aus Aethylalkohol/Aether umkristallisiert, wobei man 4-Acetyl-1-methy1-4-(2-phenylthiophenyl)-piperidinoxalat erhält.

^

Beispiel 7

Man tropft eine Lösung von 2 g 4-Cyan~l-methyl-4-(2-phenylthiophenyl)-piperidiri, der freien Base aus Beispiel 3, in 16 ml Tetrahydrofuran zu einem aus 5,93 g n-Propyljodid, 0,9 g Magnesium und 30 ml Aether hergestellten Grignard-Reagenz. Nach beendeter Zugabe rührt man 4 Tage unter Rückfluss. Anschiiessend wird das Gemisch mit überschüssigem Ammoniumchlorid zersetzt und danach einer milden sauren Hydrolyse unterworfen, was ein Rohprodukt liefert. Dieses reinigt ^man durch Säulenchromatographie (Aluminiumoxydsäule - 5% Methylalkohol in Methylenchlorid als Eluiermittel) und überführt es dann in Aether in sein Oxalsäuresalz. Das Salz wird aus Methylalkohol/Aceton/Aether umkristallisiert, wobei man l-Methyl-4-(2-phenylthiophenyl)-4-propylcarbonylpiperidinoxalat erhält.

Beispiel 8

Man tropft eine Lösung von 6,8 g 4-Acetyl-l-methyl-4-(2-phenylthiophenyl)-piperidinoxalat, Beispiel 6, in 40 ml Chloroform unter raschem Rühren zu einem Gemisch aus 14,7 g Kaliumcarbonat und 3,7 g Bromcyan in 48,5 ml Chloroform. Nach beendeter Zugabe wird das Reaktionsgemisch nacheinander 16 Stunden unter Rückfluss gerührt, filtriert, fünfmal mit je 100 ml Wasser und einmal mit 50 ml gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und zur Trockne gebracht. Das entstandene Produkt wird durch Chromatographie (Silikagelsäule, Aether als Eluiermittel) gereinigt, wobei man 4-Acetyl-l-cyan-4-(2-phenylthiophenyl )-piperidin erhält.

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3*

Beispiel 9

Eine Lösung von 4,8g 4-Acetyl-l-cyan-4-(2-phenylthiophenyl)-piperidin, Beispiel 8, in 50 ml 2n-Salzsäure wird 16 Stunden zum Rückfluss erhitzt, was einen weissen Niederschlag liefert. Dieser wird durch Filtrieren gesammelt, dann zweimal mit je 50 ml Wasser gewaschen und getrocknet, wobei man 4-Acetylh-(2-phenylthiophenyl)-piperidinhydrochlorid erhält.

Beispiel 10

Im Verlauf von 10 Minuten gibt man eine Lösung von 3,2 g 4-Aethylcarbonyl-l-methyl-4-(2-phenylthiophenyl)-piperidin, , der freien Base aus Beispiel 5, in 300 ml Chloroform portionsweise zu einem-zum Rückfluss erhitzten Gemisch aus 7,5 g Kalium-, carbonat und 2,0 g Bromcyan in 30 ml Chloroform. Nach beendeter Zugabe rührt man noch 2 Stunden unter Rückfluss weiter. Danach wird das Gemisch filtriert und das Filtrat zur Trockne eingeengt, wobei ein Oelrückstand verbleibt. Dieser wird in ungefähr 50 ml Aethylalkohol aufgenommen und die alkoholische Lösung 5-10 Minuten auf dem Dampfbad erhitzt, bevor man das Lösungsmittel abdampft. Das entstandene OeI erstarrt beim Stehen, und der Feststoff wird aus Benzol/ Hexan umkristallisiert, wobei man l-Cyan-^äthylcarbonyl-A-(2-phenylthiophenyl)-piperidin erhält.

Beispiel 11

Man rührt eine Suspension von 2,8 g l-Cyan-4-äthylcarbonyl-4-(2-phenylthiophenyl)-piperidin, Beispiel 10, in 30 ml 3n-Salzsäure 16 Stunden unter Rückfluss. Nacheinander wird das entstandene kristalline Produkt durch Filtrieren

-30 gesammelt, getrocknet und aus Methylalkohol/Aether umkristallisiert, wobei man 4-Aethylcarbonyl-4-(2-phenylthiophenyl)-piperidinhydrochlorid als glänzende Plättchen vom Schmelzpunkt 296-297⁰C (Zersetzung) erhält.

Beispiel 12

Man rührt ein Gemisch aus 2,03 g.4-Aethylcarbonyl-4-(2-phenylthiophenyl)-piperidinhydrochlorid, Beispiel 11, 1,3 g ß-Bromäthylbenzol, 3 g Natriumbicarbonat und 2 g Kaliumiodid in 15 ml Dimethylformamid 16 Stunden bei 70⁰C. Dann lässt

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man das Gemisch abkühlen und verdünnt es darauf mit 100 ml Wasser und 200 ml Aether. Die Schichten scheiden sich, und die Aetherlösung wird getrocknet. Der Aether wird abgedampft, wobei ein brflunliches OeI verbleibt, das durch SÄulenchromatographle (Aluminiumoxydsäule, Aether als Eluierinlttel) gereinigt wird. Das entstandene Produkt wird in ein kristallines Bromwasserstoffsäuresalz überführt, das aus Aceton/Aether umkristallisiert wird, wobei man 4-Aethylcarbonyl-l-phenäthyl-4-(2-phenylthiophenyl)-piperidinhydrobromld erhfilt.

.» Beispiel 13

Unter Rühren gibt man eine Lösung von 2,6 g 4-Cyan-l-methyl-4-(£-phenylthiophenyl)-piperidin, der freien Base aus Beispiel 3, In 22 ml Chloroform rasch zu einem Gemisch aus 1,5 g Bromcyan und 6 g Kaliumcarbonat in 50 ml Chloroform. Dann v/ird lf> Stunden unter Rückfluss gerührt und danach filtriert. Das Piltrat wird zur Trockne eingeengt, was einen öligen Rückstand hinterlässt, den man in einem kleinen Volumen Methylalkohol auflöst und darin auf dem Dampfbad erwärmt, um gegebenenfalls nicht umgesetztes Bromcyan zu zersetzen. Der Methylalkohol wird dann abgedampft, wobei ein beim Abkühlen erstarrender blassgelblicher Rückstand verbleibt. Der Peststoff wird aus Aceton/Hexan umkristallisiert, wobei man 1,4-Dicyan-4-(2-phenylthiophenyl)-piperidin erhält.

Beispiel 14 Man rührt eine Suspension von 8 g l,4-Dicyan-4-(2-phenylthiophenyl)-piperidin, Beispiel 13, in 120 ml 48%iger Bromwasserstoff säure 16 Stunden unter Rückfluss. Der Ueberschuss wird dann durch Destillation entfernt. Den Rückstand löst man in 100 ml Wasser. Die wässrige Lösung trübt sich bald, und Kristalle beginnen sich abzuscheiden. Das wässrige Gemisch wird 16 Stunden lang auf O⁰C gekühlt, bevor man die Kristalle sammelt. Diese werden aus Aethylalkohol/ Aceton/Aether umkristallisiert, wobei man 4-(2-Phenylthiophenyl)-piperidin-4-carbonsäurehydrobromid erhält.

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Beispiel 15

Man erhitzt ein Gemisch aus 8 g 4-(2-Phenylthiophenyl)-piperidin-4-carbonsäurehydrobromid, Beispiel 14, und 10 ml Essigsäureanhydrid in 50 ml Pyridin 4 Stunden zum Rückfluss. Das Pyridin wird dann durch Vakuumdestillation entfernt und der Rückstand mit 100 ml ln-Salzsäure angerieben. Der Rückstand wird portionsweise dreimal mit Chloroform extrahiert, und die vereinigten Chloroformextrakte werden nacheinander zweimal mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird aus Aceton umkristallisiert, wobei man l-Acetyl-4-(2-phenylthiophenyl)-piperidin-4-carbonsäure er-'hfllt.

Beispiel 16

Man erhitzt eine Suspension von 3,4 g l-Acetyl-4-(2-phenylthiophenyl )-piperidin-4-carbonsäure, Beispiel 15, in 5 ml frisch destilliertem Thionylchlorid 5 Minuten auf dem Dampfbad, wobei sich eine klare Lösung ergibt. Ueberschüssiges Thionylchlorid wird unter vermindertem Druck bei 50⁰C entfernt. Der Rückstand wird aus Benzol/Cyclohexan umkristallisiert, wobei man l-Acetyl-4-(2-phenylthiaphenyl)-piperidin-4-carbonylchlorid erhält.

Beispiel 17

Man rührt ein Gemisch aus 2 g l-Acetyl-4-(2-phenylthiophenyl)-piperidin-4-carbonylchlorid, Beispiel 16, und 50 ml mit wasserfreiem Chlorwasserstoff gesättigtem absoluten Aethylalkohol 64 Stunden unter Rückfluss. Ueberschüssige Säure und Alkohol werden dann bei vermindertem Druck entfernt, wobei ein klarer glasiger Rückstand verbleibt. Diesen löst man in 30 ml Wasser und extrahiert die wässrige Lösung mit Essigester. ' Die wässrige Lösung wird mit Kaliumcarbonat unter Freisetzung eines OeIs alkalisch gemacht. Das OeI löst man in Aether, trocknet die ätherische Lösung und engt dann zur Trockne ein, wobei ein bräunliches OeI verbleibt. Dieses wird in Aether in sein Oxalsäuresalz überführt, welches aus Methylalkohol/Aceton/Aether umkristallisiert v/ird, wobei man

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4-Aethoxycarbony1-4-(2-phenylthiophenyl)-piperidinoxalat erhfllt.

Beispiel 18

Man rührt ein Gemisch aus 0,67 g 4-Aethoxycarbonyl-4-(2-phenylthiophenyl)-piperidin, der freien Base aus Beispiel 17, 0,48 g 2-Bromäthylbenzol, 0,65 g Natriumbicarbonat und 0,65 g Kaliumiodid in 15 ml Dimethylformamid 16 Stunden bei 6O-7O°C. Anschliessend verdünnt man mit Aether und filtriert das verdünnte Gemisch. Das Filtrat wird im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie ' (Aluminiurnoxydsflule, Aether als Eluiermittel) gereinigt, was ein gereinigtes Produkt ergibt, welches in Aether in sein Bromwasserstoffsäuresalz überführt wird. Das Salz wird aus Aceton/Aether umkristallisiert, wobei man 4-Aethoxycarbonyl-l-phenyläthyl-4-(2-phenylthiophenyl)-piperidinhydrobromid erhält.

Beispiel 19

Man rührt ein Gemisch aus 1,8 g 4-Aethylcarbonyl-4-(2-phenylthiophenyl)-piperidin, der freien Base aus Beispiel 11, 0,7 g Chlormethylcyclopropan, 1,6 g Natriumbicarbonat und 1,6 g Kaliumiodid in Dimethylformamid 16 Stunden bei 80-85°C. Danach lässt man auf Raumtemperatur abkühlen und verdünnt dann mit 50 ml Wasser. Das verdünnte Gemisch wird dreimal mit je 30 ml Aether extrahiert. Die vereinigten Aetherextrakte werden nacheinander mit 25 ml gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, 1 Stunde über Magnesiumsulfat getrocknet und vom Lösungsmittel befreit. Den Rückstand lässt man durch eine in Aether gefüllte Aluminiumoxydabsorptionssäule laufen und eluiert mit lO^iger Methylalkohollösung in Aether, was das gewünschte Produkt ergibt, welches in sein Oxalsäuresalz überführt wird. Beim Umkristallisieren aus Aceton/Aether erhält man l-Cyclopropylmethyl-4-äthylcarbonyl-4-(2-phenylthiophenyl)-piperidinoxalat.

- " Beispiel 20

Man rührt ein Gemisch aus 1,4 g 4-Aethoxycarbonyl-4-(2-phenylthiophenyl)-piperidin, der freien Base aus Beispiel 17,

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0,52 g Chlormethylcyclopropan, 1,2 g Natriumbicarbonat und 1,2 g Kaliumiodid in 15 ml Dimethylformamid 16 Stunden bei 80-85°C. Dann lässt man das Gemisch abkühlen und verdünnt es danach mit 100 ml Wasser sowie 200 ml Aether. Die Schichten scheiden sich, und die Aetherlösung wird getrocknet und dann eingedampft. Der Rückstand wird durch Chromatographie (Aluminiumoxydsäule, Aether als Eluiermittel) gereinigt. Die ätherische Eluierlösung wird eingeengt, was ein gereinigtes Produkt liefert, welches in Aether in sein Bromwasserstoffsäuresalz überführt wird. Das Salz wird aus A'ieton/Aether umkristallisiert, wobei man 1-Cyclopropyl-' methyl-4-athoxycarbonyl-4-(2-phenylthiophenyl)-piperidinhydrobromid erhält.

Beispiel 21

Man ltsst ein Gemisch aus 2,5 g A-Cyan-l-methyl-^-Ca-plienylthlophenyl)-piperidin, der freien Base aus Beispiel 3, und 1,7 g Chlorameisensäurephenylester in 50 ml Methylenchlorid 24 Stunden stehen und giesst dann auf 100 g Eis. Danach extrahiert man mit 50 ml Methylenchlorid und wäscht die organische Lösung nacheinander zweimal mit je 50 ml Wasser, einmal ■lit AO ml gesättigter Natriumbicarbonatlösung und einmal mit AO ml gesättigter Kochsalzlösung, trocknet und dampft ein. Der Rückstand wird auf einer Silikagelsäule zuerst mit Aether und dann mit Aether/Hexan (1:1) als Eluiermittel chronatographiert, bis Dünnschichtchromatographie keine Verunreinigung mehr anzeigt. Anschliessend wird das Produkt durch dasselbe Absorptionsmittel mit Aether als Eluiermittel chromatographiert, wobei man 4-Cyan-l-phenoxycarbonyl-4-(2-phenylthiophenyl)-piperidin erhält.

Beispiel 22

Man rührt ein Gemisch aus 1,8 g 4-Aethylcarbonyl-4-(2-phenylthiophenyl)-piperidin, der freien Base aus Beispiel 11, 0,93 g 2-Chlormethyltetrahydrofuran, 1,6 g Natriumbicarbonat und 1,6 g Kaliumiodid in 20 ml Dimethylformamid 16 Stunden bei 80-85°C. Dann lässt man abkühlen und verdünnt das Gemisch mit 50 ml Wasser. Das verdünnte Gemisch wird viermal mit

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JC-

je 30 ml Aether extrahiert, und die vereinigten Aetherextrakte werden mit 25 ml gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und dann zur Trockne gebracht. Das so erhaltene Oelprodukt wird chromatographiert (Aluminiumoxydsäule, 10?6 Methylalkohol in Aether als Eluiermittel), was ein gereinigtes Produkt ergibt, welches in Aether in sein Oxalsäuresalz überführt wird. Das Salz wird gut mit Aether gewaschen, im Vakuum getrocknet, aus Methanol/Aceton/Aether umkristallisiert und mit Aether gewaschen, wobei man 4-Aethylcarbonyl-4-(2-phenylthiophenyl)-l-(2-tetrahydrofurylmethyl)-piperidinoxalat erhält.

_t ' !Beispiel 23

Man rührt ein Gemisch aus 4-Cyan-l-methyl-4-(2-phenylthiophenyl)-piperidin, der freien Base aus Beispiel 3, in 15 ml 48%iger Bromwasserstoffsäure 16 Stunden unter Rückfluss. Ueberschüssige Säure wird dann bei vermindertem Druck ertfernt, wobei ein Feststoff verbleibt, den man mit 10 ml frisch destilliertem Thionylchlorid versetzt. Beim Erwärmen auf d_em Dampfbad entsteht eine klare Lösung. Ueberschüssiges Thionylchlorid wird abdestilliert, wobei ein Rückstand verbleibt, den man in 50 ml absolutem Aethylalkohol auflöst. Die alkoholische Lösung wird 1 Stunde unter Rückfluss gerührt und dann 16 Stunden stehengelassen. Danach entfernt man den Aethylalkohol und gegebenenfalls überschüssige Säure bei vermindertem Druck. Der Rückstand wird in Wasser aufgelöst und die wässrige Lösung mit verdünnter, eiskalter Natriumbicarbonatlösung alkalisch gemacht, wobei ein Amin freigesetzt wird, welches man in Aether löst. Die'ätherische Lösung wird getrocknet und dann im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird in Aether in sein Bromwasserstoffsäuresalz überführt, welches man aus Methylalkohol/Aceton/Aether umkristallisiert, wobei man 4-Aethoxycarbonyl-l-methyl-4-(2-

phenylthiophenyl)-piperidinhydrobromid erhält. 35

. . Beispiel 24

Unter schnellem Rühren tropft man eine Lösung von 14,9 g l-Methyl-4-cyan-4-[2-(4-chlorphenylthio)-phenyl]-piperidin, Beispiel 1, in 75 ml Chloroform zu einem Gemisch aus 30,4 g

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Kaliumcarbonat und 7,6 g Bromcyan in 80 ml Chloroform. Nach beendeter Zugabe wird das Reaktionsgemisch 16 Stunden zum Rückfluss erhitzt und dann nacheinander filtriert, dreimal mit je 150 ml Wasser und einmal mit 50 ml gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und zur Trockne gebracht. Den Rückstand löst man in Chloroform und chromatographiert die Chloroformlösung (Silikagel F 60, Aether als Eluiermittel). Die gereinigte Substanz wird aus Aceton umkristallisiert, wobei man 4-[2-(4-Chlorphenylthio)-phenyl]-l,4-dicyanpiperidin erhält.

Beispiel 25

Man rtihnt ein Gemisch aus 13,5 g 4-[2-(4-Chlorphenylthio)-phenyl]-l,4-dicyanpiperidin, Beispiel 24, und 250 ml 48%iger Bromwasserstoffsäure 16 Stunden bei 120⁰C und erhitzt dann noch drei Stunden zum Rückfluss. Danach lässt man auf Raumtemperatur abkühlen. Der entstandene Niederschlag wird nacheinander durch Filtrieren gesammelt, mehrmals mit Wasser gewaschen und getrocknet. Der Feststoff wird noch dreimal mit je 100 ml Wasser gewaschen und dann getrocknet, wobei man l-Aminocarbonyl-4-[2-(4-chlorphenylthio)-phenyl]-piperidin-4-carbonsäure erhält.

Beispiel 26

Man rührt ein Gemisch aus 1,1 g l-Methyl-4-cyan-4-[2-(4-.phlorphenylthio)-phenyl]-piperidin, der freien Base aus Beispiel 1, und 25 ml 48%iger Bromwasserstoffsäure 16 Stunden bei 130⁰C. Danach verdünnt man mit 175 ml Wasser und dampft am Rotationsverdampfer unter vermindertem Druck bei 85 C ein. Der entstandene Feststoff wird in Wasser aufgelöst und die wässrige Lösung chroraatographiert (Bio-Rad AG 50 W - X8 - Kationenaustauscherharzsäule, 1,5-1,6n-Ammoniumhydroxydlösung als Eluiermittel), was einen gereinigten Feststoff ergibt, den man mit Wasser und dann mit Chloroform wäscht, wobei man 4-[2-(4-Chlorphenylthio)-phenyl]-l-methylpiperidin-4-carbonsäure erhält.

Beispiel 27 Man rührt ein Gemisch aus 1,8 g 4-Acetyl-4-(2-phenylthio-

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phenyl)-piperidin, der freien Base aus Beispiel 9, 0,75 g 9896igem Chlormethylcyclopropan, 1,7 g Natriumbicarbonat und 1,7 g Kaliumjodid in 20 ml Dimethylformamid 16 Stunden bei 80-85°C. Anschliessend kühlt man auf unterhalb Raumtemperatur und verdünnt dann mit 50 ml Wasser. Die wässrige Lösung wird viermal mit je 30 ml Aether extrahiert. Die vereinigten Aetherextrakte wäscht man mit 25 ml gesättigter Kochsalzlösung und bringt dann zur Trockne. Der Rückstand wird chromatographiert (Adsorptionsaluminiumoxydsaule, lO&Lger Methylalkohol als Eluiermittel), was ein gereinigtes

Produkt ergibt, welches in Aether gelöst und in sein Oxal- - säuresalz, 4-Acetyl-l-cyclopropylmethyl-4-(2-phenylthiophenyl)-piperidinoxalat, überführt wird.

Beispiel 28

Man rührt ein Gemisch aus 4,4 g 4-Cyan-4-[2-(4-fluorphenylthio)-phenyl]-l-methylpiperidin, Beispiel 4, und 95 ml 48%iger Bromwasserstoffsäure 16 Stunden unter Rückfluss. Danach verdünnt man mit 300 ml Wasser und dampft bei 80⁰C am Rotationsverdampfer ein. Der so erhaltene Feststoff wird mit 300 ml Wasser umgeschwenkt und durch Erhöhung des pH auf 9 mit konzentriertem Ammoniumhydroxyd aufgelöst. Die Lösung lässt man 96 Stunden stehen. Der pH wird langsam mit Salzsäure auf 4 erniedrigt und dann mit konzentriertem Ammoniumhydroxyd wieder auf 9 gebracht. Das Volumen wird durch Rotationsverdampfung bei 80°C verringert, bis ein Niederschlag in Erscheinung tritt. Anschliessend wird das Reaktionsgemisch gekühlt und der Niederschlag durch Filtrieren gesammelt und dann mit Wasser gewaschen. Nacheinand^er wird der Niederschlag mit Aceton gewaschen, mit 1 ml mit 20 ml Wasser verdünnter 48%iger Bromwasserstoffsäure behandelt und auf Bio-Rad AG 50 W - X8 - Kationenaustauscherharz aufgebracht und mit 5,8-8,7%igem Ammoniumhydroxyd eluiert, wobei man 4-[2-(4-Fluorphenylthio)-phenyl]-l-methylpiperidin-4-carbonsäure erhält.

. " " Beispiel 29

Im Verlauf von 15 Minuten gibt man ein Gemisch aus 19,8 g 4-Cyan-4-[2-(4-fluorphenylthio)-phenyl]-l-methylpiperidin,

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-ff-

Beispiel 5, und 200 ml Chloroform portionsweise zu einem Gemisch aus 33,4 g 979&Lgem Bromcyan und 130 g Kaliumcarbonat in 250 ml Chloroform. Nach beendeter Zugabe wird das Gemisch nacheinander 16 Stunden zum Rückfluss erhitzt, abgekühlt, filtriert, dreimal mit je 300 ml Wasser und einmal mit 50 ml gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und zur Trockne gebracht. Der Rückstand wird in Benzol aufgelöst, mit Aktivkohle entfärbt und über Celite filtriert. Dann wird eingeengt und wieder mit Hexan verdünnt, wobei man 1,4-Dicyan-.4-[2-(4-fluorphenylthiο)-phenyl]-piperidin erhält.

Beispiel 30

Man rührt eine Lösung von 2,0 g l,4-Dicyan-4-[2-(4-fluorphenyl thio)-phenyl]-piperidin, Beispiel 29, in 12 ml Eisessig und 21 ml 3n-Salzsäure 18 Stunden bei 110-120⁰C. Dann verdünnt man mit 50 ml Wasser und dampft die verdünnte Lösung zv/eimal am Rotationsverdampfer fast bis zur Trockne ein. Das zurückbleibende Material wird mit 100 ml Wasser und 2 ml 58?6igem Ammoniumhydroxyd verdünnt, wobei sich bei pH 9 eine milchige Lösung ergibt. Diese wässrige Suspension wird dreimal mit je 150 ml Benzol/Aether (1:1) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wäscht man zuerst mit 50 ml Wasser und dann mit 25 ml gesättigter Kochsalzlösung und bringt zur Trockne. Die verbleibende Substanz wird aus Benzol/Hexan umkristallisiert, wobei man 4-Cyan-4-[2-(4-fluorphenylthio)-phenyl]-piperidin erhält.

Beispiel 31 Man rührt ein Gemisch aus 12,0 g l,4-Dicyan-4-[2-(4-fluorphenylthio)-phenyl]-piperidin, Beispiel 29, und 240 ml 48%iger Bromwasserstoffsäure 40 Stunden in einem Bad bei 150⁰C, versetzt dann mit 120 ml Eisessig und rührt noch 30 Stunden bei derselben Temperatur weiter. Danach wird die Lösung 64 Stunden stehengelassen und der Ueberschuss dann abdestilliert. Der Rückstand wird in 50 ml Wasser aufgenommen, und das wässrige Gemisch wird am Rotationsverdampfer eingedampft, wobei ein Feststoff verbleibt, welcher mit Wasser und dann Aether gewaschen wird. Die so erhaltene Substanz wird dreimal aus Methylalkohol/Aether umkristallisiert, wo-

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IC

j.

bei man 4-[2-(4-Fluorphenylthio)-phenyl]-piperidin-4-carbonsflurehydrobromid erhält.

. Beispiel 52 Man rührt ein Gemisch aus 0,7 g 4-[2-(4-Fluorphenylthio)-phenyl]-piperidin-4-carbonsäure, der freien Aminosäure aus Beispiel 30, und 0,83 ml Essigsäureanhydrid in 4,2 ml Pyrid'in 4 Stunden unter Rückfluss. Anschliessend entfernt man überschüssiges Pyridin am Rotationsverdampfer und nimmt den Rückstand in 10 ml Wasser auf, worin er mit 10 ml In-SaIzsäure behandelt wird. Das saure Gemisch extrahiert man dreimal mit je 20 ml Äether/Benzol (1:1) und wäscht die vereinigten^ Extrakte nacheinander zweimal mit je 40 ml Wasser und einmal mit 15 ml gesättigter Kochsalzlösung und bringt zur Trockne. Das so erhaltene Produkt wird aus Aceton/ Aether umkristallisiert, wobei man l-Acetyl-4-[2-(4-fluorphenylthio)-phenyl]-piperiiin-4-carbonsäure erhält.

Beispiel 33

Man rührt ein Gemisch aus 2,8 g 4-Aethoxycarbonyl-4-(2-phenylthiophenyl)-piperidin, der freien Base aus Beispiel 17, 1,2 g Allylbromid, 2,5 g Natriumbicarbonat und einem Kristall Kaliumjodid in 30 ml Dimethylformamid 16 Stunden bei 70-80 C. Anschliessend wird das Gemisch mit Wasser und Aether verdünnt und die Aetherschicht abgetrennt und dann getrocknet. Der Aether wird im Vakuum entfernt, und das so erhaltene Produkt wird gereinigt, indem man es durch eine Aluminiumoxydsäule laufen lässt und mit Aether eluiert. Das gereinigte Produkt wird in Aether in sein Oxalsäuresalz überführt. Dieses wird aus Methylalkohol/Aceton/Aether .umkristallisiert, wobei man l-Allyl^-äthoxycarbonyl^- (2-phenylthiophenyl)-piperidinoxalat erhält.

Beispiel 34

Man rührt ein Gemisch aus 1,2 g 4-[2-(4-Chlorphenylthio)-phenyl]-l,4-dicyanpiperidin, Beispiel 24, und 15 ml einer Lösung von Eisessig/3n-Salzsäure (1:2) 24 Stunden bei 110°C. Danach verdünnt man die Lösung mit 80 ml Wasser und dampft dann zur Trockne ein. Der feste Rückstand wird mit Ammonium-

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fr

hydroxyd stark alkalisch gemacht und die alkalische Lösung mit Aether extrahiert. Die vereinigten Aetherextrakte werden nacheinander getrocknet, filtriert und zur Trockne eingeengt, wobei ein weisser Feststoff verbleibt. Diesen löst man in Methylenchlorid und chromatographiert diese Lösung (Silikagel/Methylenchloridsäule, 10% Methylalkohol in Methylenchlorid als Eluiermittel). Die gewünschten Fraktionen werden zur Trockne eingeengt. Die so erhaltene Substanz wird aus Cyclohexan umkristallisiert, wobei man ^-[Z-CA-ChlorphenylthioJ-rphenylJ-^cyanpiperidin erhält.

Beispiel 55

Man rührt ein Gemisch aus 1,5 g 4-Aethoxycarbonyl-4-(2-phenylthiophenyl)-piperidin, der freien Base aus Beispiel 17, 1»^ g Y-Chlor-4-fluorbutyrophenon-äthylenketal, 1,0 g Natriumbicarbonat und 1,5 g Kaliumiodid in 15 ml Dimethylformamid 16 Stunden bei 70⁰C. Darauf verdünnt man mit Wasser und Aether. Die Aetherschicht wird abgetrennt, dann getrocknet und schliesslich im Vakuum eingeengt, wobei man 4-Aethoxycarbonyl-1-[ 3- (4-fluorbenzoyl)-propyl]-4-(2-phenylthiophenyl)-piperidin-äthylenglykolketal erhält. Das OeI wird 3 Stunden mit 15 ml Aethylalkohol und 15 ml 3n-Salzsäure verrührt. Danach lässt man die Lösung abkühlen, macht sie mit Natriumhydroxyd alkalisch und extrahiert dann mit Aether.

Die vereinigten ätherischen Extrakte lässt man durch eine Aluminiumoxydsäule laufen; Eluieren mit Aether liefert ein gereinigtes OeI. Dieses wird in Aether in sein Oxalsäuresalz tiberführt, welches aus Aethylalkohol/Aether umkristallisiert wird, wobei man 4-Aethoxycarbonyl-l-[3-(4-fluorbenzoyl)-propyl]-4-(2-phenylthiophenyl)-piperidinoxalat erhält.

Beispiel 56

•Man rührt ein Gemisch aus 1,8 g 4-Aethylcarbonyl-4-(2-phenylthiophenyl)-piperidin, der freien Base aus Beispiel 11, 1,9 g Y-Chlor^-fluorbutyrophenon-äthylenketal, 1,6 g Natriumbicarbonat und 1,6 g Kaliumiodid in Dimethylformamid 16 Stunden bei 80-85 C. Anschliessend lässt man auf Raumtemperatur abkühlen, verdünnt mit 50 ml Wasser und extrahiert dann mit Aether. Der pH der wässrigen Phase wird mit 40%igem

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-η-

Natriumhydroxyd auf 9-10 gestellt, und das alkalisch gemachte Gemisch wird nacheinander drei Stunden gerührt und zweimal mit Je 30 ml Aether extrahiert. Die vereinigten Aetherextrakte wäscht man mit 25 ml gesättigter Kochsalzlösung und bringt dann zur Trockne, was ein OeI ergibt. Dieses rührt man 21 Stunden in einer Lösung von 48 ml absolutem Aethylalkohol und 18 ml 3n-Salzsäure. Der pH der alkoholischen sauren Lösung wird mit 40%igem Natriumhydroxyd auf 9-10 erhöht. Die alkalische Lösung extrahiert man dreimal mit je 30 ml Aether und wäscht die vereinigten Aetherextrakte nacheinander mit 30 ml gesättigter Kochsalzlösung, trocknet und dampft ein. Das erhaltene Produkt wird chromatographiert (Aluminiumoxydsäule, 10% Methylalkohol in Aether als Eluiermittel). . Das gereinigte Produkt wird

15. in Aether in sein Oxalsäuresalz überführt. Das Salz wird aus Chloroform/Aether umkristallisiert, wobei man 4-Aethylcarbonyl-1-[3-(4-fluorbenz oyl)-propyl]-4-(2-phenylthiophenyl)-piperidinoxalat erhält\

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ORIGINAL INSPECTED

Claims

Patentansprüche:

1. Verbindungen der Formel

oder deren pharmazeutisch unbedenkliche Säureadditionssalze, worin R für Wasserstoff, Niederalkyl, Niederalkenyl, Niederalkinyl, Cycloalkylniederalkyl, Phenylniederalkyl, Niederalkanoyl, Aminocarbonyl, Phenoxycarbonyl, Benzoylniederalkyl. Cyan, ein Aethylenglykolketal der Formel

-(CH₂)_n-C

oder Tetrahydrofurylmethyl steht, R' Cyan, COOH, COZ, Niederalkanoyl oder Niederalkoxycarbonyl bedeutet, X und Y gleich oder verschieden sind und je Wasserstoff, Chlor, Fluor, Brom, Methoxy, Methylthio oder Trifluormethyl darstellen können, Z für Chlor, Fluor oder Brom steht, m und m¹ gleich oder verschieden sind und je die ganze Zahl 1 oder 2 darstellen können und η eine ganze Zahl von 1 bis einschliesslich 4 ist.

Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R für Wasserstoff, Niederalkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Niederalkenyl mit 3 oder 4 Kohlenstoffatomen, Cycloalkylniederalkyl mit 3 bis einschliesslich Kohlenstoffatomen im Cycloalkylteil und 1 bis einschliesslich 3 Kohlenstoffatomen im Niederalkylteil, Phenylniederalkyl mit 1 bis einschliesslich 3 Kohlenstoffatomen im Niederalkylteil, Niederalkanoyl, .Benzoylniederalkyl mit 1 bis einschliesslich 3 Kohlenstoffatomen im Niederalkylteil, Cyan, ein Aethylenglykolketal der Formel

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ORIGINAL INSEECTED

oder Tetrahydrofurylmethyl steht.

3. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R¹ für Cyan, COOH, COZ, Niederalkanoyl mit 1 bis einschließlich 3 Kohlenstoffatomen im Niederalkylteil oder Niederalkoxycarbonyl mit 1 bis einschließlich 3 Kohlenstoffatomen im Niederalkoxyteil steht.

4. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß X für Wasserstoff, Chlor, Fluor oder Brom und Y für Wasserstoff steht.

5. Verbindungen nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß R' für Cyan, COOH, COZ, Niederalkanoyl mit 1 bis einschließlich 3 Kohlenstoffatomen im Niederalkylteil oder Niederalkoxycarbonyl mit 1 bis einschließlich 3 Kohlenstoffatomen im Niederalkoxyteil, X für Wasserstoff, Chlor, Fluor oder Brom und Y für Wasserstoff steht.

6. Arzneimittel, dadurch gekennzeichnet, daß sie zwischen 0,5 und 70 % einer Verbindung nach Anspruch 1 und einen pharmazeutisch unbedenklichen Träger dafür enthalten.

7. Verwendung einer Verbindung der Formel I zur Behandlung von Schmerzen, Krämpfen und/oder Depressionen.

8. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel

Cl

.N

.CH,
ι J

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worin X und Y gleich oder verschieden sind und je für Wasserstoff, Chlor, Fluor, Brom, Methoxy, Methylthio oder Trifluormethyl stehen können sowie m und m¹ die ganze Zahl 1 oder 2 darstellen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel

CH₂CN

worin Y, X, m und m^f die oben angegebene Bedeutung haben, in Gegenwart einer Base bei einer Temperatur im Bereich von Raumtemperatur bis etwa 85⁰C mit Mechloräthaminhydro- chlorid behandelt.

9.' Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel

worin X und Y gleich oder verschieden sind und je für Wasserstoff, Chlor, Fluor, Brom, Methoxy, Methylthio oder Trifluormethyl stehen können sowie m und m¹ die ganze Zahl 1 oder 2 darstellen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel

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gemflss der ersten Stufe einer von Braunreaktion behandelt, wobei man ein Lösungsmittel wie Chloroform oder Methylenchlorid und ein mildes säurebindendes Mittel wie Kaliumcarbonat und eine Reaktionstemperatur im Bereich von etwa Raumtemperatur bis zum Rückfluss anwendet.'

10. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel

worin X und Y gleich oder verschieden sind und je für Wasserstoff, Chlor, Fluor, Brom, Methoxy, Methylthio oder Trifluormethyl stehen können sowie m und m' die ganze Zahl 1 oder 2 darstellen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel

einer sauren Hydrolyse unterwirft."

11. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass diese Hydrolyse mit konzentrierter Bromwasserstoffsäure oder einem Gemisch aus konzentrierter Bromwasserstoffsäure und Eisessig bei einer Temperatur im Bereich von etwa 100⁰C bis zum Rückfluss erfolgt.

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10 15 20

12,

Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel

. 0

ti

C-R"

worin X vmd Y gleich oder verschieden sind und je für Wasserstoff, Chlor, Fluor, Brom, Methoxy, Methylthio oder Trifluormethyl stehen können, m und m' die ganze Zahl 1 oder 2 darstellen und R" Niederalkyl bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der formel

25

mit einem entsprechenden Acylhalogenid oder Acylanhydrid acyliert.'

30

13, Verfahren nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, dass die Acylierung in Gegenwart von Pyridin erfolgt_#"

14. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel

• I

C-R"
t

.N

35

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worin X und Y gleich oder verschieden sind und je für Wasserstoff, Chlor, Fluor, Brom, Methoxy, Methylthio oder Trifluormethyl stehen können, m und m' die ganze Zahl 1 oder 2 darstellen und R" Niederalkyl bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel

einer Verdrängungsreaktion mit einem entsprechenden Säurehalogenid unterwirft/

15. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel CH.

worin X und Y gleich oder verschieden sind und je für Ytesserstoff, Chlor, Fluor, Brom, Methoxy, Methylthio oder Trifluormethyl stehen können, m und m^f die ganze Zahl 1 oder 2 darstellen und R" Niederalkyl bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel CH^

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25

unter Grignard-Reaktionsbedingungen mit einem Grignard- Reagenz der Formel R¹¹MgHaI, worin R" für geradkettiges oder verzweigtes Niederalkyl und Hai für Brom oder Chlor stehen, behandelt.

16. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel

15

worin X und Y gleich oder verschieden sind und je für Wasserstoff, Chlor, Fluor, Brom, Methoxy, Methylthio oder Trifluormethyl stehen können, m und m¹ die ganze Zahl 1 oder 2 darstellen und R" Niederalkyl bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel

CH

30

^J gemäss der ersten Stufe einer von Braunreaktion unter

Verwendung eines Lösungsmittels wie Chloroform oder Methylenchlorid und eines milden säurebindenden Mittels wie Kaliumcarbonat und bei einer Reaktionstemperatur im Bereich von Raumtemperatur bis zum Rückfluss als Reaktions-" bedingungen behandelt.

17. 'Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel

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-β

15

worin X und Y gleich oder verschieden sind und je für Wasserstoff, Chlor, Fluor, Brom, Methoxy, Methylthio oder Trifluormethyl stehen können, m und m¹ die ganze Zahl 1 oder 2 darstellen und R" Niederalkyl oder CN bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel

20

einer Hydrolyse unterwirft.

18. Verfahren nach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, dass die Hydrolyse mit einer milden Säure wie 2n-Salzsäure oder einem Gemisch aus 2-3n-Salzsäure und Eisessig bei einer Temperatur im Bereich von etwa 90°C bis zum Rückfluss erfolgt.

19. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel

35

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15 20

30 35

- 9 worin X und Y gleich oder verschieden sind und je für Wasserstoff, Chlor, Fluor, Brom, Methoxy, Methylthio oder Trifluormethyl stehen können, m und m' die ganze Zahl 1 oder 2 darstellen und R" Niederalkyl bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel

worin X, Y, m, m¹ und R die oben angegebene Bedeutung haben und R¹ COZ darstellt, wobei Z für OH, Chlor, Brom oder Fluor steht, verestert,

20. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel

worin X und Y gleich oder verschieden sind und je für Wasserstoff» Chlorι FIuOr₁ Brom, Methoxy, Methylthio oder Trifluormethyl stehen können, m und m' die ganze Zahl 1 oder 2 darstellen, R Niederalkyl, Niederalkinyl, Tetrahydrofurylmethyl, Cycloalkyliiiederalkyl, Fhenylniederalkyl oder ein Aethylenglykolketal der Formel

bedeutet, R¹ für Niederalkanoyl oder Niederalkoxycarbonyl steht und η eine ganze Zahl von 1 bis einschliesslich ist, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel

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worin R¹ für CN, Niederalkanoyl oder Niederalkoxycarbonyl steht, mit einem entsprechenden Alkylierungsmittel alkyliert/

21. Verfahren nach Anspruch 20, dadurch gekennzeichnet, dass die Alkylierung in Gegenwart eines Lösungsmittels wie Dimethylformamid und eines säurebindenden Mittels wie Natriumbicarbonat bei einer Reaktionstemperatur von etwa 50 bis 90⁰C erfolgt.

22. Verfahren nach Anspruch 21, dadurch gekennzeichnet, dass man ferner einen Reaktionsinitiator wie Kaliumiodid einsetzt '

25

Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel

35

worin X und Y gleich oder verschieden sind und je für Wasserstoff, Chlor, Fluor, Brom, Methoxy, Methylthio oder Trifluormethyl stehen können, m und m¹ die ganze Zahl 1 oder 2 darstellen, η eine ganze Zahl von 1 bis einschließlich 4 ist und R' Niederalkanoyl oder Niederalkoxycarbonyl bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel

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einer sauren Hydrolyse unterwirft,"

24. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel

worin X und Y gleich oder verschieden sind und je Wasserstoff, Chlor, Fluor, Brom, Methoxy, Methylthio oder Trifluormethyl stehen können, m und m¹ gleich oder verschieden sind und je die ganze Zahl 1 oder 2 darstellen können, R Wasserstoff, Niederalkyl, Niederalkenyl, Niederalkinyl, Cycloalkylniederalkyl, Phenylniederalkyli Niederalkanoyl, Benzoylniederalkyl, Cyan, ein Aethylenglykolketal der Formel

oder Tetrahydrofurylinethyl bedeutet und R¹ für Niederalkanoyl oder Niederalkoxycarbonyl steht, dadurch gekennzeichnet· dass man eine Verbindung der Formel

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mit einem entsprechenden Alkylierungsmittel behandelt, 25.' Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel

worin X und Y gleich oder verschieden sind und je für Wasserstoff, Chlor. Fluor, Brom, Methoxy, Methylthio oder Trifluormethyl stehen können, m und m¹ gleich oder verschieden sind und je die ganze Zahl 1 oder 2 darstellen können, R Niederalkyl, Niederalkenyl, Niederalkinyl, Cycloalkylniederalkyl, Phenylniederalkyl, Niederalkanoyl, Benzoylniederalkyl, Cyan, ein Aethylenglykolketal der Formel

oder Tetrahydrofurylmethyl bedeutet und R¹ für COO-Nie deralkyl steht, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel

verestert.

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