DE1770674A1

DE1770674A1 - Pyrimidinbasen

Info

Publication number: DE1770674A1
Application number: DE19681770674
Authority: DE
Inventors: Vorbrueggen Dr Rer Nat Helmut; Strehlke Dr Peter
Original assignee: Schering AG
Current assignee: Bayer Pharma AG
Priority date: 1968-06-21
Filing date: 1968-06-21
Publication date: 1970-02-19

Description

Pyrimidinbasen Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I worin R1 ein Wasserstoffatom oder eine vorzugsweise niedere Alkylgruppe ist und R2 und R3 zusammen mit den Kohlenstoffatomen 5 und 6 des Hexahydropyrimidinringes einen drei- oder viergliedrigen cycloaliphatischen Rest mit bis zu 10, vorzugsweise bis zu 6 Kohlenstoffatomen, und R4 ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe, vorzugsweise eine niedere Alkylgruppe, oder eine Benzhydrylgruppe bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Säureanhydrid der allgemeinen Formel worin R1 bis R die oben angegebene Bedeutung haben, mit einem 3 Amin der allgemeinen Formel H2NR4, worin R4 dasselbe wie oben bedeutet, oder einen Diester der entsprechenden Dicarbonsäure tu dem entsprechenden Säureimid umsetzt, danach das Säureimid durch Hydrazinolyse in das entsprechende Säureamidhydrazid UberrUhrt, das so erhaltene Produkt mit einem Nitrit oder salpetriger Säure in das Säureamid-azid umwandelt und dieses schließlich durch Erwärmen Uber das entsprechende Säureamid-isocyanat in die Verbindung der allgemeinen Formel I überfUhrt.
Gegenstand der Erfindung sind weiterhin die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren erhältlichen neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I.
Das erfindungsgemäße Verfahren eröffnet eine neue Möglichkeit, Pyrimidinbasen auch sehr komplizierter Struktur in überraschend einfacher Weise und hoher Ausbeute herzustellen. Die Verbindungen der Formel I sind dadurch überhaupt zum ersten Mal zugKnglich geworden.
Die Reaktion des Säureanhydrids mit dem Amin erfolgt in an sich bekannter Weise. Die Hydrazinolyse wird vorzugsweise in Alkohol bzw. einem Alkohol/Benzol-Gemisch in der Kälte bei etwa OOC durchgeführt. Die Umwandlung des Säureamid-hydriazids in das Säureamidazid kann z.B. mit einem Alkylnitrit wie tertiärem Butylnitrit in einem inerten Lösungsmittel, wie Xthylenglykoldimethyläther oder Methylenchlorid, in Gegenwart einer starken Säure in der Kälte, z. B. bei -200C, geschehen. Die Stickstoffabspaltung aus dem Säureamid-azid, die zur Bildung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) führt, erfolgt zweckmäßig in einer Stufe, ohne Isolierung des Isocyanates, in einem höhersiedenden, inerten Lösungsmittel, wie Toluol oder Dioxan.
Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I besitzen gute cytotoxische, antivirale und enzymhemmende Wirkungen.
B e i s p i e l 1 10 g cis-Cyclopropan-1,2-dicarbonsäureanhydrid werden mit 10 ml 25%-iger wässriger Ammoniaklösung in kleinen Portionen und unter Kählung versetzt. Dann wird im Vakuum das Wasser abgezogen und cicr verbleibende Rückstand 1 Stunde bei 1800C gerührt. Danach wird im Kugelrohr destilliert (Lurtbad 18o - 2000C, 12 Torr).
Man erhält 9,0 g (91 % d.Th.) cis-Cyclopropan-1,2-dicarboximid vom Schmelzpunkt 92 - 93°C.
5 g der erhaltenen Verbindung werden in 40 ml Athanol gelöst.
Dazu werden 2,25 g Hydrazinhydrat (100%-ig) in 10 ml äthanol gegeben. Nach Stehen Uber Nacht im Eisschrank saugt man die abgeschiedenen Kristalle ab. Man erhält 5,5 g ( 85 % d.Th.) cis-2-Carboxamido-cyclopropan-carbonsäurehydrazid vom Schmelzpunkt 160 - 162°C (aus Athanol).
1 g des erhaltenen Hydrazids wird in 7 ml Methylenchlorid und 3 ml Ather/HCl (4,8 Mol HC1 pro Liter) suspendiert. Bei -20°C werden 750 mg tert. - Butylnitrit in 5 ml Melthylenchlorid im Laufe von 10 Minuten zugetropft. Dann wird bei -20°C 10 minuten gerührt. Die Lösung ist klar und schwach gelb gefärbt. Darauf wird auf etwa OOC erwärmt und mit einem Brei aus 10 g NaHCO3 und 5 ml Wasser neutralisiert. Die Zugabe des Breis erfolgt in kleineren Portionen und unter gutem Rühren der Lösung. Nach beendeter Neutralisation setzt man 100 ml Methylenchlorid zu, dekantiert, wäscht den anorganischen Brei noch zweimal mit je 50 ml Methylenchlorid, trocknet die vereinigten organischen Phasen und zieht das Lösungsmittel bei 2500 Wassertemperatur bei 12 Torr ab. Man erhält ein Gramm cis-2-Carboxamido-cyclopropancarbonsäureazid als öliges Produkt, das leicht kristallisiert.
Die Ausbeute beträgt 93 % der Theorie.
1 g des erhaltenen Azids wird in 35 ml absolutiertem Dioxan 45 Minuten unter RUckfluß gekocht. Nach AbkUhlen der Lösung und Einengen der Mutterlauge erhält man insgesamt 520 mg (76 % der Theorie) 5,6-Methylen-dihydrouracil vom Schmelzpunkt 248 bis 253°C (aus Dioxan, Zersetsung). Analyse (C5H6N2°2) Ber. c 47,6 H 4,76 N 22,2 Gef. c 47,4 H 4,62 N 21,9 Beispiel 2 10 g cis-Cyclopropan-1,2-dicarbonsäureanhydrid werden portionsweise und unter KUhlung mit 12 ml 35 k-iger Methylaminlösung versetzt. Dann wird im Vakuum das Wasser abgezogen und der Rückstand eine Stunde bei 1800C gerührt. Danach wird im Kugelrohr sublimiert (Luftbad 190 bis 22O0C, 12 Torr).
Man erhält 10,6 g ( 95 % der Theorie) N-Methyl-cis-cyclopropan-1,2-dicarboximid vom Schmelzpunkt 105 bis 1060C.
10 g des erhaltenen Imids werden in 160 ml Methanol gelöst und mit einer Lösung von 4,5 g Hydrazinhydrat in 15 ml Methanol versetzt. Nach Stehen bei Raumtemperatur Uber Nacht wird mit 100 ml Äther verdUnnt. Eine Kristallfraktion ( 7 g) erhalt man nach Abkühlung auf OOC. Durch Einengen der Mutterlaugen und vorsichtiges Behandeln mit Äther läßt sich eine weitere Fraktion gewinnen. Insgesamt erhält man so 12 g kristallisiertes cis-2-(Methylcarboxamido)-cyclopropan-carbonsäurehydrazid vom Schmelzpunkt 140°C (aus Äthanol). Die Ausbeute beträgt 90 % der Theorie.
5,2 g des so erhaltenen Hydrazids werden in 30 ml Methylenohlorid und 15 ml Xther/HCl (18,7 g HC1 in 100 ml Äther) bei -200C suspendiert. Dazu wird die Lösung von 3,5 g tert.- Butylnitrit in 10 ml Methylenchlorid im Luafe von 10 Minuten getropft @. Man rührt noch 10 Minuten bei -20°C und arbeitet wie im 1. Beispiel beschrieben auf. Man erhält 5,2 g cis-2-(Methylcarboxamido)-cyclopropancarbonsäureazid, das sofort kristallisiert. Die Ausbeute beträgt 94 % der Theorie.
1,45 g des so erhaltenen Azids werden in 25 ml absolutiertem Dioxan 30 Minuten unter RUckfluß gekocht, wobei Stickstoffentwicklung auftritt. Anschließend wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der RUckstand im Kugelrohr bei 180-220°C destilliert. Man erhält 700 mg ( 58 der Theorie) Rohprodukt.
Nach Umkristallisieren aus Essigester erhält man daraus 3-Methyl-5,6-melthylen-dihydrouracil in schönen Kristallen.
Der Schmelzpunkt beträgt 153 - 154°C Analyse (C6H8N202) Ber. c 51,4 H 5,72 N 20,0 Gef. C 51,5 H 5,81 N 19,8 Beispiel 3 4,2 g cis-Cyclopropan-1, 2-dicarbonsäureanhydrid werden mit 7,6 g frisch destilliertem Benzhydrylamin versetzt.
Nach vorübergehender Verflüssigung rekristallisiert das Gemisch. Es wird zunächst 15 Minuten auf dem Wasserbad und dann 1 Stunde auf dem Ölbad bei 1800C erhitzt. Dann destilliert man im Kugel rohr (Luftbad 200 bis 250°C, 0,1 Torr). Man erhält 8,7 g (84 % der Theorie) N-Benzydrylcis-cyclopropan-1, 2-dicarboximid, welches nach Umkristallisieren aus Aceton/Ather bei 169 - 17O0C schmilzt.
4,8 g des erhaltenen amids werden in 125 ml Benzol und 75 ml Ethanol verteilt. Zu der Suspension gibt man 5 g Hydrazinhydrat in 15 ml Ethanol und rührt bei Raumtemperatur. Nach einer Stunde hat sich eine klare Lösung gebildet, aus der bei Stehen über Nacht 4,5 g (84 % der Theorie) c is-2-(Benzhydrylcarboxamido) -cyclo-propan-carbonsäurehydrazid ausfallen. Der Schmelzpunkt beträgt nach Umkristallisieren aus Athanol 208 - 2100C.
6,3 g des Hydrazids werden in 19 ml Ather/HCl (18,7 g Hcl in 100 ml Äther) und 45 ml Methylenchlorid gelöst.
Bei -20°C werden 2,2 g tert.-Butylnitrit in 20 ml Methylenchlorid zugetropft. Unter Hellbraunfärbung tritt Lösung ein.
Die weitere Aufarbeitung des Azides geschieht wie in Beispiel 1 beschrieben. Man erhält 5,4 g (83 % der Theorie)kristallines cis-2-(Benzhydrylcarboxamido)-cyclopropan-carbonsäureazid.
5,4 g des Azids werden in 100 ml Toluol erwärmt. Bei etwa 700C bildet sich in der zunächst klaren Lösung ein Niederschlag, der sich bei 95 - 1000C wieder auflöst. Gleichzeitig setzt auch Stiokstoffentwicklung ein. Bereits in der, Hitze fällt ein Niederschlag aus, der nach dem Erkalten abgesaugt wird.
Beim Einengen der Mutterlauge erhält man weitere Kristalle.
Die Ausbeute beträgt 3 g (61 ß der Theorie) 3-Benzhydryl-5,6-methylendihydrouracil, welches nach zweimaliger Umkristallisation aus Aceton bei 245 - 2470C schmilzt.
Analyse (C18H16N2O2) Ber. C 74,0 H 5,48 N 9,59 Gef. C 74,0 H 5,40 N 9,64 Be is piel 4 7>9 g 1-Methyl-cyclopropan-cis-1,2-dicarbonsäureanhydrid werden in 10 ml 25%-iger wässriger Ammoniaklösung gelöst.
Dann wird im Vakuum das Wasser abgezogen und der verbleibende RUckstand eine Stunde bei 1800C gerUhrt. Danach wird im Kugelrohr destilliert s Luftbad 180 - 2000C, 12 Torr).
Man erhält 7 g ( 90 % der Theorie) l-Methyl-cyclopropancis-1,2-dicarboximid vom Schmelzpunkt 114 - 1150C.
6,6 g des erhaltenen Imids werden in 40 ml Ethanol unter Zugabe von 2,8 g Hydrazinhydrat bei Raumtemperatur gerührt, bis nach etwa 10 Minuten eine klare Lösung entsteht. Man läßt die Lösung über Nacht bei 40C stehen und saugt die ausgefallenen Kristalle ab. Man erhält 4 g ( 48 % der Theorie) 2-Methyl-cis-2-carboxamido-cyclopropancarbonsäurehydrazid vom Schmelzpunkt 160 - 162°C.
4 g der erhaltenen Verbindung werden in 30 ml Xthylenglykoldimethyläther suspendiert. Bei -200C werden 10 ml Xther/HCl (20 g HC1 in 100 ml Äther) zugegeben. Darauf tropft man bei -200C 2,8 g tert-Butylnitrit, in 10 ml Äthylenglykol dimethyläther gelöst, im Laufe von 10 Minuten zu. Man erwärmt die Lösung auf Raumtemperatur und neutralisiert mit Natriumhydrogencarbonat-Brei. Dann gibt man 200 ml Essigsäureäthylester hinzu, dekantiert und wäscht den Hydrogencarbonat-Brei noch zweimal mit je 50 ml Essigsäureäthylester.
Die vereinigten Essigsäureesterphasen werden mit Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum bei 3°°C (Außentemperatur) eingedampft.
Man erhält 2-Methyl-cis-2-carboxamidocyclopropancarbonsäureazid in langen Nadeln.
Die Ausbeute beträgt 3,8 g (89 % der Theorie).
3,8 g des erhaltenen Acids werden in 100 ml absolutiertem Toluol auf lOO0C erwärmt. Nach Beendigung der lebhaften Stickstoffentwicklung wird noch 30 Minuten unter Rückfluß gekocht. Nach dem Abkühlen wird der Niederschlag abfiltriert.
Man erhält 2,5 g (70 ß der Theorie) cis-5,6-Methylen-5-methyldihydrouracil, welches nach dem Umkristallisieren aus Methanol bei 262 - 2630c schmilzt.
Be is oiel 5 20 g cis-Cyclobutan-1,2-dicarbonsäureanhydrid (Schmelzpunkt 78 - 850C) werden in 50 ml 25%-iger wässriger Ammoniaklösung unter Kühlung gelöst. Dann wird im Vakuum das Wasser abgezogen und der verbleibende kristalline Rückstand eine Stunde lang bei 1900C gerührt. Danach wird im Kugelrohr destilliert (Luftbad 2200C, 12 Torr). Man erhält 18>5 g (93 % der Theorie) Cyclobutan-cis-1,2-dicarboximid.Der Schmelzpunkt beträgt 124 -129°C.
18,3 g der erhaltenen Verbindung werden mit 8 g Hydrazinhydrat in 100 ml Äthanol bei Raumtemperatur gerührt, bis eine klare Lösung entsteht.Nach Stehen über Nacht bei 40C wird der Niederschlag abfiltriert. Man erhält 17 g (74 % der Theorie) cis-2-Carboxamido-cyclobutancarbonsäurehydrazid vom Schmelzpunkt 172 - 174°C.
10 g des erhaltenen Hydrazids werden in 60 ml Äthylenglykoldimethyläther bei -20°C mit 20 ml Äthyl/HCl (20 g HCl in 100 ml Äther) versetzt. Bei -20°C werden dann 7,0 g tert.-Butylnitrit in 20 ml Äthylenglykoldimethyläther zugetropft. Die Aufarbeitung erfolgt analog Beispiel 4. Man erhält 10,7 g cis-2-Carboxamido-cyclo butancarbonsäurea zid in praktisch quantitativer Ausbeute.
10>5 g des Azidswerden in 100 ml absolutiertem Toluol auf 1000C erwärmt. Nach Beendigung der lebhaften Stickstoffentwicklung wird noch 30 Minuten unter Rückfluß gekocht. Nach dem Abkühlen erhält man durch Absaugen 6,5 g (73 ffi der Theorie, bezogen auf das Hydrazid) cis-5,6-Dimethylen-5,6-dihydrouracil, welches nach dem Umkristallisieren aus Methanol bei 256 - 2570C schmilzt.
Beispiel 6 2,25 g cis-Cyclopropan-1,2-dicarbonsäurediäthylester werden mit 100 ml 25%-iger wäßriger Ammoniaklösung und 20 ml Methanol 8 Stunden auf 1000C erwärmt. Die nun homogene Lösung wird im Vakuum zur Trockne eingedamprt. Der RUckstand wird zwei Stunden auf 1800C erhitzt und dann im Kugelrohr destilliert. Ausbeute 1,3 g ( 97 % der Theorie) cis-Cyclopropan-1,2-dicarboximid.
Das Imid wird wie in Beispiel 1 beschrieben weiter verarbeitet.
B e 1 s p i e 1 7 21 g eines zu 93 % aus 1-Methyl-cyclopropan-cis-1,2-dicarbonsäurediäthylester (Bull.Soc.chim.France 1964, 5.2462) bestehenden Estergemisches werden in 300 ml 25%-iger wäßriger Ammoniaklösung 40 Stunden bei 90°C gerührt. Die Lösung ist dann homogen und wird im Vakuum eingedampft.
Das zurückbleibende farblose, zähe 01 wird 1 Stunde auf 1900C erhitzt und dann im Kugelrohr destilliert. (Luftbad 180 - 2000C, 12 Torr).
Das Destillat wird in Aceton gelöst und filtriert. Das Filtrat wird durch Einengen und Behandeln mit Xther zur Kristilisation gebracht.
Ausbeute 7 g l-Methyl-cyclopropan-cis-l,2-dicarboximid (57%, bezogen auf den eingesetzten cis-Ester-Anteil). Das Imid wird wie in Beispiel 4 beschrieben weiter verarbeitet.

Claims

P a t e n t a n s p r u c ne 1. Verbindungen der allgemeinen Formel (1) worin R1 ein Wasserstoffatom oder eine, vorzugsweise niedere, Alkylgruppe ist und R2 und R3 zusammen mit den Kohlenstoffatomen 5 und 6 des Hexahydropyrimidinringes einen drei- oder viergliedrigen cycloaliphatischen Rest mit bis zu 10, vorzugsweise bis zu 6, Kohlenstoffatomen und R4 ein Wasserstoffatom, eine, vorzugsweise niedere, Alkylgruppe oder eine Benzhydrylgruppe bedeuten.
2. 5,6-Methylen-5,6-dihydrouacil.
3. 3-Methyl-5,6-methylen-5,6-dihydrouracil.
4. 3-Benzhydryl-5,6-melthylen-5,6-dihydrouracil.
5. 5,6-Methylen-5-methyl-5,6-dihydrouracil.
6. 5,6-Dimethylen-5,6-dihydrouracil.
7. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I) gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Säureanhydrid der allgemeinen Formel worin R1 bis R3 die oben angegebene Bedeutung haben, oder einen Diester der entsprechenden Dicarbonsäure mit einem Amin der allgemeinen Formel H2NR4, worin R4 dasselbe wie oben bedeutet, zu dem entsprechenden Säureimid umsetzt, danach das Säureimid durch Hydrazinolyse in das entsprechende Säureamidhydrazid überführt, das so erhaltene Produkt mit einem Nitrit oder salpetriger Säure in das Säureamid-azid umwandelt und dieses schließlich durch Erwärmen Uber das entsprechende Säureamidisocyanat in die Verbindung der allgemeinen Formel I UberfUhrt.