DE1643665C - Neue Digoxinather und Verfahren zur Herstellung derselben - Google Patents

Description

Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind neue Digoxinilther der allgemein¹?« Formel

ίο

worin R (Digitoxose)₃ durstellt und in denen eine oder zwei Hydroxylgruppen der Digitoxoserestc durch den Methyl- oder Äthylrest veräthert sind, wobei die Alkylreste gegebenenfalls durch die Methoxy- oder Äthoxygruppc substituiert sein können, sowie Verfahren zur Herstellung derselben.

Diese neuen Derivate des Digoxins werden enteral besser resorbiert als Digoxin selbst und eignen sich daher ausgezeichnet als peroral applizierbare Therapeutika bei Herzinsuffizienzen des Menschen.

Das erfindungsgemäßc Verfahren zur Herstellung der neuen Digoxinüther ist dadurch gekennzeichnet, daii man in an sich bekannter Weise Digoxin mit üblichen O-Alkylierungsmitteln umsetzt; hierfür kommen Alkylhalogenide, Dialkylsulfate und Dhizoalkane in Frage.

Zur Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens wird Digoxin beispielsweise in Gegenwart einer Base, gegebenenfalls unter leichtem Erwärmen, mit ungefähr 1 oder 2 Äquivalenten eines Alkylhalogenids oder Dialkylsulfats umgesetzt und in üblicher Weise aufgearbeitet, wobei Bedingungen /u vermeiden sind, bei denen das Reaktionsgemisch mit Mineralsauren oder anderen starken wäßrigen Säuren in Berührung kommt, da hierbei Digitoxose abgespalten wird. Je nach der eingesetzten Menge Alkylierungsmittel erhält man überwiegend Mono- oder Diäther des Digoxins.

Eine weitere Verfahrensvariante besteht darin, Digoxin in Anwesenheit eines milden acidifizierenden Katalysators (wie Borsäure, Borsäuretrialkylestern, Aluminiumisopropylat. Eisen(Ill)-chlorid usw.) mit Diazoaikanen umzusetzen. Auch hierbei ist zu beachten, daß einige der an sich in Frage kommenden Katalysatoren, wie Boririfluorid, zu sauer sind und in starkem Maße zu Zersetzungsprodukten führen. Diese Variante führt meist nur zu den Mono-Alkylderivaten des Digoxins.

Die Konstitution der neuen Derivate ist noch nicht völlig geklärt. Wahrscheinlich ist bei den Monoäthem die 3'"- oder 4"'-Stellung der endständigen Digitoxose und bei den Diäthern je eine Hydroxylgruppe der endständigen und mitlelständigen Digitoxose veräthert. Eis bestehen auch gewisse Hinweise dafür, daß man je nach den Reaktionsbedingungen entweder die '.V"- oder 4"'-Derivate des Digoxins f>o erhält. Die verbesserte Resorption bei enteraler Ciabe wird aber'in gleichem Ma(Je bei allen Derivaten des Digouns gefunden, bei denen ein bis zwei Hydmxylgruppen in der genannten Weise verälhcrl sind. Sobald drei oder mehr Hydroxylgruppen verethert ^h5 sind und Alkylgruppcn mit wesentlich mehr Knhlensloll.ilomiMi eingeführt wurden, lallt die Wiik.amki.11 !i/v». ■ lit- fiiter.iU· l<e,urbit'rharkeil del Substanzen -n sturk ab, daß keine Vorteile mehr gegenüber dom Digoxin erzielt werden, Eh ist daher bei der Verwendung von starken AlkyliarungsmiUeln darauf zu lichten, daß die Veretherung nicht zu weit geht und nicht mehr als zwei Hydroxylgruppen alkylieri

werden. , , „ ,

In den nachfolgenden Beispielen ist das emndungsgemüße Verfuhren niiher erläutert. Die dort wiedergegebenen /iR,.~Werte wurden bei Papierchromatogrammen ermittelt, die gema'ß Chem. Ber„ 88/1955, S. 556, hergestellt worden sind.

Beispiel 1

I g Digoxin und 500 mg Aluminium-isopropylat werden in 4 ml Dimethylformamid und 10 ml Methylenchlorid gelöst und unter Rühren bei Raumtemperatur innerhalb 60 Minuten mit 60 ml einer 3%igcn Diazomethanlösung in Methylenchlorid versetzt. Nach 2 Stunden wird mit Wasser verdünnt und mit Chloroform ausgeschüttelt. Die Chloroformphasen werden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, im Vakuum eingeengt und zur Abtrennung von Nebenprodukten einer multiplikativen Verteilung mn dem Phasengemisch Chloroform-Benzol-Methanol-Wasser (2:1:2:1) unterworfen. Die organische Phase liefert nach dem Einengen und Kristallisation aus Chloroform-Äther-Petroläther 690 mg Digoxinmono-methyläther, Fp. 227 bis 231 C; JiR,; 49. Es handelt sich hierbei wahrscheinlich um die 3"'-Monomethylverbindung.

QjH_6nO₁, (794,94):

Berechnet ... C 63,45, H 8,36;
gefunden.... C 63,32, H 8.51.

Beispiel 2

Ig Digox'i. wird ui 12 ml Dimethylformamid gelöst und nach Zugabe von 1,3 g Bariumoxyu _t ...λ 1,3 g Bariumhydroxyd unter Rühren bei Raumtemperatur tropfenweise mit 2,9 ml Dimethylsulfat versetzt. Nach Ansteigen der Innenteinpucü. auf 45 C wird abgekühlt. Das Reakiion^gemj;«!· »··!"! ··'" 150 ml Chloroform wrdunnt, abgesauat und das Filtrat mit Wasser ausgewaschen. Die organische Phase wird nach Zugabe von I g Calciumcarbonat im Vakuum eingeengt, der Rückstand in Essigester gelöst, über Silicagel filtriert und mit Essigester nachgewaschen. Das Essigesterfiltrat wird im Vakuum eingeengt und in Benzol-Essigester (9:1) gelöst über Silicagel fraktioniert, wobei man die Zusätze an Essigester zunehmend erhöht. Die Benzol-Essigester-Fraktionen (etwa 60 bis 70% Essigester) liefern nach Kristallisation aus Chloroform-Äther-Petroläther 630 mg Digoxin-mono-methylather, Fp. 226 bis 229 C; hR_r. 49. Es handelt sich hierbei wahrscheinlich um die 4"'-Monomethy!verbindung.

C₊^H₁₁₁₁O₁₊ (794,94):

Berechnet ... C 63,45, H 8,36;
gefunden .... C 63,34, H H,41.

I) e i s ρ i e I 3

I g Digoxiii und 50OmU Aluiniiiium-isopropylal weiden in -I ml Dimethylformamid und IO nil Melhylenehlorid iieliist und unter Kühlen bei Raumtemperatur inneihalli U) Minuten uiü -IU ml einer V'„iuen I )ia/(iiilhanlösiim! in Meihylciiihlnrid versel/l Nach ¹ Stunden win! mil W ' ι ■--.'■ r u-rdiimu und mit ( 1; 1 ■ ·11>-

form iiusgoHchUuelt. Die Chloroformphason werden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, im Vakuum eingeengt und in Benzol-Essigester (7:3) gelöst über Silieagel fraktioniert/Nach Kristallisation aus Chloroform—Äther erhält man 640 mg Digoxinmono-Hlhyläther, Fp, 191 bis 194⁰C: hR,: 65,

C₄₃H₍₁„ O₁₄ (808,97):

Berechnet .... C 63,84, H 8,47;
gefunden .... C 63,72, H 8,51.

Beispiel 4

I g Digoxin wird, wie im Beispiel 2 beschrieben, mit 3,2 ml Dimethylsulfat umgesetzt, 30 Minuten bei 45'¹C gerührt und aufgearbeitet. Nach Fraktionieren an Silicagel erhält man aus den Benzol-Essigestcr-Fraktionen (6:4) nach Kristallisation aus Chloroform-Äther- Petroläther 480 mg Digoxin-dimethyläther, Fp. 189 bis 191¹C; hR_F: 77.

C₄₃H₆₈O₁₄ (808,97):

Berechnet ... C 63,86, H 8,47;
gefunden .... C 64.00, H 8,71.

Beispiel 5

1 g Digoxin wird in 10 ml Dimethylformamid und 10 ml Dimethylanilin gelöst, mit 1,25 g Äthyl-chlormethyläther versetzt und 20 Stunden auf 40 C erwärmt. Danach wird im Vakuum eingeengt und der Rückstand über Aluminiumox-yd fraktioniert. Mit den Chloroform-Methanol-Fraktionen (97: 3) werden zur weiteren Reinigung multiplikative Verteilungen mit den Phasengemischen Chloroform-Tetrachlorkohlenstoff-Methanol-Wasser (1:1:1:1) und Tetrachlorkohlenstoff - Essigester - Methanol-Wasser (3:1:2:2) durchgeführt. Die wäßrige Phase liefert nach Ausschütteln mit Chloroform, Einengen und Kristallisation aus Chloroform-Äther-Petroläther 380 mg Digoxin-mono-äthoxy-methyläther, Fp. 138 bis 141"C; hR_t: 50.

C₄₄H₇₀O₁₅ · H₂O (857,0):

Berechnet ... C *! 6'<. h \*.·,
fcciüüJc« .... L „1,/ü, H 8,51.

Beispiel 6

'Ig Digoxin wird in IO mi Dimethylformamid und IC ml Dimethylanilin gelöst, mit 1,25 g Chlormethyl-

s mcthylUther versetzt und 20 Stunden auf 4OC erwllrmt. Danach wird im Vakuum eingeengt und der' Rückstand über Aluminiumoxyd fraktioniert, Die Chloroform-Mctrmnol-Fraktionen (1,5% Methanol) werden durch multiplikative Verteilung mit dem

ίο Phasengemisch Tetrachlorkohlenstoff-Bssigester-MethanoI-Wasser (3:1:2:2) weiter gereinigt. Die wäßrige Phase liefert nach Ausschütteln mit Chloroform, Einengen und Kristallisation aus Chloroform-Älher-Petroläther 410 mg Digoxin-di-melhoKymethyläther, Fp. 113 bis 116"C; hR_t-\ 80,

C₄₅H₇₂O₁,, (869,03):

Berechnet ... C 62,19, H 8,34;
gefunden .... C 62,31, H 8.45.

Claims (2)

1. Patentansprüche:
   1. Digoxinäther der allgemeinen Formel I

   H,C

   RO

   worin R (Digitoxose)₃ darstellt und in denen eine oder zwei Hydroxylgruppen der Digiloxosereste durch den Methyl- oder Äthylrest veräthert sind, wobei die Alkylreste gegebenenfalls durch die Methoxy- oder Äthoxygruppe substituiert sein können.
2. 2. Verfahren zur Herstellung von Digoxinäthern nach Anspruch i, ciaJurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise Digoxin mit üblichen O-Alkylierungämitteln umsetzt.