DE1770149A1 - Neue cyclische Hydroxamsaeuren und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents
Neue cyclische Hydroxamsaeuren und Verfahren zu ihrer HerstellungInfo
- Publication number
- DE1770149A1 DE1770149A1 DE19681770149 DE1770149A DE1770149A1 DE 1770149 A1 DE1770149 A1 DE 1770149A1 DE 19681770149 DE19681770149 DE 19681770149 DE 1770149 A DE1770149 A DE 1770149A DE 1770149 A1 DE1770149 A1 DE 1770149A1
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- methyl
- lower alkyl
- radical
- dihydrodibenzo
- dihydro
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D267/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D267/02—Seven-membered rings
- C07D267/08—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4
- C07D267/12—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D267/16—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with two six-membered rings
- C07D267/20—[b, f]-condensed
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D281/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
- C07D281/02—Seven-membered rings
- C07D281/04—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4
- C07D281/08—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D281/12—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with two six-membered rings
- C07D281/16—[b, f]-condensed
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
Description
DR.-ING. VON KREISLER DR.-ING. SCHONWALD
DR.-ING. TH. MEYER DR. FUES
Köln, den 3.4.1968 Kl/Ax
35 Hiranomachi 3-ohome, Higashiku, Osaka (Japan).
Neue cyclische Hydroxamsäuren und Verfahren zu ihrer
Herstellung
Die Erfindung "betrifft neue cyclische Hydroxamsäurederivate
der Formel
O ο— Α — N
(D
1 2
,in der X und X für ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom
(z.B. 01, P), niedere Alkylreste, niedere Alkoxyreste,
niedere Alkylthio- oder Trifluormethylreste stehen, Y für „0-, -S-, -SO2- oder -N(R)- (wobei R ein niederer Alkylrest
let) steht, A ein Alkylenrest mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen und -N(R )(R ) ein niederer Alkylaminorest, ein
Di(niederalkyl)aminorest, Oyclohexylaminorest, (Phenylniederalkyl)aminorest,
Piperidinorest, Morpholinorest, 4-Niederalkyl-1-piperazinyl- oder 4-<]3ydroxy-niederalkyl)-1-piperazinylreet
ist. In der vorstehenden Definition bedeutet "nieder", dass die Alky!komponente nicht mehr als
4 Kohlenstoffatome enthält. X1 und X2 stehen vorzugsweise
1770U9
für Wasserstoff, Chlor, einen Methyl-, Methoxy-, Methylthio-
oder Trifluormethylrest, und A ist Äthylen, Propylen
(Methyläthylen) oder Trimethylen. Als Beispiele für -N(R )(R ) seien genannt: Methylamino, Isopropylamino,
Dimethylamino, Diäthylamino, Dibutylamino, Cyclohexylamino,
Benzylamino, Phenäthylamino, (1-Methyl-2~phenyl-Äthyl)-amino,
Piperidino, Morpholino, 4-Methyl-i-piperazinyl und 4-(2-Hydroxyäthyl)-1-piperazinyl·
Die Verbindungen der Formel (I) werden hergestellt durch Umsetzung einer cyclischen Hydroxamsäure der Formel
(II)
mit einer Verbindung der Formel
(III)
wobei Ir ein Halogenatom oder ein organischer Sulfonyloxyrest
(z.B. Methylsulfonyloxy, p-Tolylsulfonyloxy) ist, oder
durch Umsetzung einer Verbindung der Formel
0—A-X'
(II·)
in der J? ein Halogenatom oder ein organischer Sulfonyloxyrest
ist, mit einem Amin der Formel
H1
H - N^ (III1)
H - N^ (III1)
1 0 9 S 3 9 /
1770U9
Die Reaktionen können in einem lösungsmittel durchgeführt
werden. Geeignet als Lösungsmittel sind beispielsweise Wasser, Methanol, Äthanol, Propanol, Butanol, Aceton, riethyläthylketon,
Cyclohexanon, Pyridin, Dioxan, Tetrahydro.furs.i,
Dimethylformamid, Dimethylsulfoxyd oder flüssiges Ammoniak*
Vorzugsweise wird bei 20 bis 1000O und in Gegenwart eines
säurebindenden Mittels, wie Natriumhydroxyd, Kaliumhydroxyd,
Natriummethoxyd, Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Pyridin
und Triäthylamin, gearbeitet.
. . hergestellt Die .Ausgangsverbindung der Formel (II) wird beispielsweise/
durch katalytische Reduktion einer Verbindung der Formel
000 R3
(IV)
1 ?
in der X , X und Y die bereits genannte Bedeutung haben, und X ein niederer Alkylrest ist, in Gegenwart von Wasserstoff und Raney-Kickel, wodurch Hydrierung und gleichzeitige Cyclisierung stattfinden. Die Herstellung dieser Verbindung wird durch das folgende spezielle Beispiel beschrieben:
in der X , X und Y die bereits genannte Bedeutung haben, und X ein niederer Alkylrest ist, in Gegenwart von Wasserstoff und Raney-Kickel, wodurch Hydrierung und gleichzeitige Cyclisierung stattfinden. Die Herstellung dieser Verbindung wird durch das folgende spezielle Beispiel beschrieben:
Metallisches Natrium (15 g) wird in 2 1 Äthanol gelöst,,
Nach Zusatz von/o-(o-Nitrophenylthio)benzoat (194- g) und
10g Raney-Nickel wird die Hydrierung und Cyclisierung bei
10 bis 150C unter Normaldruck durchgeführt, bis 28 1 Wasserst
off gas aufgenommen sind. Das Reaktionsgemisch wird dann
über Nacht stehen gelassen. Das Raney-Nickel wird abfiltriert
und das Äthanol abdestillierto Das zurückbleibende Natriumsalz wird in einer großen Menge Wasser gelöst und
die Lösung mit Salzsäure angesäuert, wobei 10-Hydroxy-10,11-dihydrodibenzo/b,fy/T,47thiazepin-11-on
ausgefällt wird. Nach Umkristallisation aus Methanol schmilzt die Verbindung
bei 152-1530C
109839/ 1 852
Die Ausgangsverbindung der Formel (II1) wird beispielsweise
hergestellt durch Umsetzung der in der vorstehend besohriebenen
Weise hergestellten Verbindung (Ii) mit einer Verbindung der Formel
HO-A- Halogen oder Halogen - λ « Halogen, in der A die bereits genannte Bedeutung hat#und, falls
erforderlich, Veresterung des erhaltenen Produkts mit einem
organischen Sulfonylchlorid. Die Herstellung wird durch das folgende spezielle Beispiel beschrieben!
10-Hydroxy-10,11-dihydroxydibenzo/b",f7/T,47thiazepin-1t-on
(24 g) wird in 100 ml Dimethylformamid gelöst· Naoh Zugabe von 18 g Kaliumcarbonat und 75 g Ä'thylbromid wird die
Reaktion 3 Stunden bei 4O0O durchgeführt. Das Reaktionsgemisoh
wird in eine große Menge Biswasser gegossen. Eine
gebildete ölschicht wird mit Methylenchlorid aufgenommen. Die Extraktschicht wird über Natriumsulfat getrocknet. Nach
der Entfernung von flüchtigen Stoffen duroh Destillation und Umkristallisation aus Hexan werden 22,5 g 10-(2-BrOmäthoxy
)-10,1 i-dihydrodibeniSo/EtfTiiTtiJ*11^*"·?^11·"^·"011
vom Schmelzpunkt 94-960C erhalten.
Die Verbindungen der Formel (I) können in Salz· mit anorganisohen
Säuren (z.B. Salzsäure, Bromwasserstoffsäure und
Schwefelsäure) oder organischen Säuren (s.B. Oxalsäure,
Maleinsäure, Fumarsäure, Weinsäure, Citronensäure und o-(p-Hydroxybenzoyl)benzoesäure) umgewandelt werden«
Die Verbindungen der Formel (I) und ihre pharmazeutisch
unbedenklichen Säureadditionssalze sind wirksame Antagonisten
von Histamin, Aoetyloholin und Reserpin. Dies zeigt sich beispielsweise an den folgenden Testet
Die Untersuchung der Aktivität als Antagonist von Histamin
wurde nach der Methode durchgeführt, die von J.M. van Rossum
und Mitarbeitern in Archives Internationales de Fharmacodynamie
et de Therapie, Band 143, Seite 240-246 und 299-330 (1963),beschrieben ist. Der Test auf Wirksamkeit als Antago-
109839/1852
nist von Reserpin wurde im wesentlichen nach der Methode durchgeführt, die von R.Fielden und Mitarbeitern in
"Methods in Drug Evaluation", Seite 14-9-157 (North-Holland
Publishing Company, Amsterdam 1966, herausgegeben von P. Mantegazza und F. Piooinini), beschrieben wird* pA2 ist
der negative Zehnerlogarithmus der molaren Konzentration der Teetverbindung, die die Wirkung einer doppelten Histamindosis
auf die Kontraktion des Meerschweinchendarms in vivo auf die Wirkung einer einfaohen Dosis reduziert. RD2O
ist die subkutane Dosis der Testverbindung, die die Ptosis, die duroh die Verabfolgung von Reserpin verursacht wird,
bei 2OJi der Tiere verhindert.
| lestver- | Wirkung als Antagonist Wirkung als Antagonist |
von Reserpin, RD0n
(Maus) 20 |
| bindung* | von Histamin, pA2 | 1O mg/kg |
| A | 7,83 | 15 |
| B | 6,9 | |
| σ | 7,78 | 15 |
| D | 7,63 | 15 |
| E | 7,67 | 60 |
| P | 7,67 | 60 |
| G | 5,81 | 15 |
| H | 7,6 | 10 |
| I | 6,7 | 40 |
| J | 5,37 | 15 |
| K | 6,8 | 30 |
| L | 3.5 | |
| M |
♦Al Saures Maleat von 10-(2-Dimethylaminoäthoxy)-10,11-
dihydrodibtnz/B1, f7/T,47o3cazepin-11 -on
Oi Saures Maleat von 8-0hlor-10-(2-dllmethylaminoäthoxy)
10,11-dihydrodibenzo/b",f7/T,47thiaaepin-11-on
109839/1852
-6- 1770U9
10,11 -dihydrodibenzo/F.fJ/T, 47thiaaepin-11-on
St Saures Maleat von 10-(2-Dimethylaminoäthojy)-8-methyl-
thio-10,11-dihydrodibenzo/E,f7/T,47thia8epin-11-on
Pi Saures Maleat von 7~Chlor-10-(2-dimethylaminoäthoxy)-
10,11-dihydrodibenzo/F, f7/T,£7thiazepin-11-on
Gi 10- (2-/T-(2-Hydroxyäthyl)-1-piperazinyl/äthoxy} -10,11-
dihydro dibenzo/b", f7/T, 47thiazepin-11 -on-dlhydro chlor! d
Hi Saures Pumarat von 7-Chlor-10-(2-dimethylaminoäthoxy)-5-
methyl-10,11-dihydro-5H-dilaenzo/E,e7/Tt47dlazepin-11-on
Ii SÄtres Oxalat von 10-(2-Dimethylaminoätho3iy)-5-methyl-8-
trifluormethyl-10,11 -dihydro- 5H-dibenzo/ETt b//T» 47diaze-
pin-11-on
Js Saures Maleat von 5-Methyl-10-(2-morpholinoäthoxy)-10,11-
dihydro-5H-dibenzo/F,e7ZJ,£7diazepin-11-on
Ks Saures Oxalat von 10-(2-Isopropylaminoäthoaqr)-5-inethyl-
10,11 -dihydro-SH-dibenzo/B", e7/T,47dlaaepiii^11-on
Li Saures Oxalat von 10-(2-Cyclohexylaminoäthoxy)-5-methyl-
10,1 i-dihydro-SH-dibenzo/E.eT/T.iZdiaBepiii-i 1-on
Hi Saures Pumarat von 5-Methyl-10-(2-methyla«inoäthoxy)-10,11-αϊήγάτο-5Κ-άΐΚθη*ο/Έ,&/Τ,£7ΛΙ&ζ9νίητΊ 1-on
Auf Grund der bemerkenswerten pharmazeutischen Wirksamkeit und niedrigen Toxizität sind die Verbindungen gemäß der
Erfindung wertvolle antiallergische Mittel oder Antidepressiva in Form von pharmazeutischen Zubereitungen in
Mischung mit einem geeigneten üblichen Träger- oder Hilfestoff, Diese Zubereitungen können oral oder durch Injektion
ohne Nachteile verabfolgt werden.
Die pharmazeutischen Zubereitungen können die Form von
Tabletten, Granulat, Pulvern, Sirupen oder Injektionslöeungen haben und können oral oder parenteral in Tagesdosen
von 25 bis 300 mg pro Erwachsenen verabfolgt werden.
109839/1852
-7- 1770H9
Die Stellung/werden im Rahmen der Erfindung wie folgt numeriert»
IO-Hydroxy-10,1 1-dihydrodibenzo/b\fy/T",4_7thiazepin-1 1-om
(24 g) wird in 100 ml Dimethylformamid gelöst. Zur Lösung
werden 15 g Kaliumcarbonat und 17 g 2-Dimethylaminoäthylmetha-nsulfonsäure
gegeben. Die Reaktion wird 4 Stunden bei 50-6O0Q durchgeführt. Das Gemisoh wird dann in eine große
Menge Eiswasser gegossen· Das abgeschiedene öl wird in Benzol aufgenommen. Die Benzolschicht wird mit Salzsäure
extrahiert und die wässrige Extraktschicht mit Natriumhydroxyd alkalisch gemacht. Das abgeschiedene öl wird in
Benzol aufgenommen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach der Entfernung des Benzols durch Destillation wird der
Rückstand stehen gelassen, wobei er erstarrt. Nach Umkristallisation
aus einem Gemisch von Hexan und Benzol wird 10- (2-Dime thylaminoäthoxy) -10,11 -dihydro dibenzo^fJ/T, 4_7-thiazepin-11-on
in einer Ausbeute von 70# erhalten. Das Produkt schmilzt bei 119-1200C, sein saures Maleat bei
130-1310C
10-Hydroxy-10,11 -dihydro dibenzo/]?, t^J/T, 4_7oxazepin-11 -on
(1,9 g) wird in 10 ml Dimethylformamid gelöst. Zur Lösung werden 2,5 g Kaliumcarbonat und 1,5 g 2-Dimethylaminoäthylohlorid
gegeben. Die Reaktion wird 4 Stunden bei 40-450C durchgeführt. Die Aufarbeitung des Reaktionsgemisches auf
die in Beispiel 1 beschriebene Weise ergibt 10-(2-Dimethy1-aminoäthoxy)-10,11-dihydrodibenz/b",f7/T,4j7oxazepin-11-on
in einer Ausbeute von 75#3$. Das Produkt ftat die Form eines
Öls. Sein saures Maelat schmilzt bei 113-1140C.
109839/1852
1770U9
1O-Hydroxy-10111 -dihydro dibenzo/b", f7/T,47thiazepin-11 -on-5,5-dioxyd
(5,5g)wird in 30 ml Dimethylformamid gelöst. Zur Lösung werden 6,2 g Kaliumcarbonat und 3,5 g 2-Äimethyl·
aminoäthylchlorid gegeben. Die Reaktion wird 4 Stunden bei 500C durchgeführt. Die Aufarbeitung des Reaktionsgemisches
auf die in Beispiel 1 beschriebene Weise ergibt 1O-(2-Dimethalaminoäthoxy)-10,11-dihydrodibenzo/b~,f7/T,47thlazepin-11-on-5,5-dioxyd
in einer Ausbeute von 80$· Das Produkt hat
die Form eines Öls, und sein saures Maleat schmilzt bei 157-1580C
1O-Hydroxy-10,11-dihydrodibenzo/F#f7/T,47thiazepin~11-^on
(9,8 g) wird in 75 ml Dimethylformamid gelöst. Zur Lösung werden 4,5 g Natriummethoxyd und 6,5 g 3-Dimethylaminopropylchlorid
gegeben. Die Reaktion wird 4 Stunden bei 50 bis 600C durchgeführt. Die Aufarbeitung des Reaktionsgemisohes
auf die in Beispiel 1 beschriebene Weise frgibt 10-(3-Dimethylaminopropoxy)-10,11-dihydrodibenzoZtT,f7/T,ji7^iaze~
pin-11-on in einer Ausbeute von 78,5^. Die Verbindung
schmilzt bei 72-730C und ihr SäurfflÄLeat bei 124-1250C.
Als weitere Beispiele von Verbindungen (i), die aus einer
cyclischen Hydroxamsäure und einem Aminoalkylhalogenid in einer Ausbeute von 63-92^ auf die in Beispiel 4 beschriebene
Welse hergestellt werden können, seien genannt«
10-(2-Diäthylaminoäthoxy)-10,11~dihydrodibenEo/b",f7ZT,l7-thiazepin-11-on;
Schmelzpunkt des Hydrochloride 179-18Q°0· 1O-(2-Dimethylaminopropoxy)-1O,11-(
thiazepin-11-on; Schmelzpunkt des sauren Maleats 170-1720O. 8-Chlor-10-(2-dimethylaminoäthoxy)-10,11-dihydiodibenzo-/b,f7/T,47thiazepin-11-oni Schmelzpunkt des sauren Maleate 149 bis 1500C.
thiazepin-11-on; Schmelzpunkt des sauren Maleats 170-1720O. 8-Chlor-10-(2-dimethylaminoäthoxy)-10,11-dihydiodibenzo-/b,f7/T,47thiazepin-11-oni Schmelzpunkt des sauren Maleate 149 bis 1500C.
109839/1852
10-(2-Mmethylaminoäthoxy)-8-methyl-1O,11-dihydrodibenzo-/^»JlTZT,4_7thiazepin-11
-on, Schmelzpunkt des sauren Maleats 153-1540C.
10-(2-Dimethylaminoäthoxy)-8-methylthio-1O,11-dihydrodi-■benzo/b^fTZJii/thiazepin-H-on
vom Schmelzpunkt 97-980C; Schmelzpunkt des sauratMleats 164-1650C.
10-(2-Dimethylaminoäthoxy)-8-trifluormethyl~10,11-dihydrodibenzo/b,f7/T,4_7thiazepin-11-on;
Schmelzpunkt des sauren Maleats 165-1660C,
7-Chlor-10-(2-dimethylaminoäthoxy)-10,11-dihydrodibenzo-Z^»i7ZJ,£7thiazepin-11-on·,
Schmelzpunkt des sauren Maleats m
1490C m
10-(2-Dimethylaminoäthoxy)-7-methoxy-10,11-dihydrodibenzo-Z^f£7ZT,47thiazepin-11-on;
Schmelzpunkt des sauren Maleats 147-1480C4
10-(3-Piperidinopropoxy)-10,11-dihydrodibenzo/b"ff7/T,47-thiazepin-11-on
vom Schmelzpunkt 72-740C; Schmelzpunkt des sauren Maleats 171-1720C.
2,7-Dichlor-10-(2-dimethylaminoäthoxy)-10,11-dihydrodibenio-/b",f7/T,47thiazepin-11-on;
Schmelzpunkt des sauren Maleats 1400C und
10-(2-Cyolohexylaminoäthoxy)-10,11-dihydrodibenzo/b",f7/T,4_7-thiazepin-11-on;
Schmelzpunkt des sauren Oxalats 2000C.
Ein Gemisch von 7 g 10-(2-Bromäthoxy)~10,11-dihydrodibenzo-
5 £ Morpholin, 0,5 g Kaliumiodid
und 70 ml Äthanol wird b3 Stunden auf 500C erhitzt· Das
ithanol wird dann abdestilliert, worauf 50 ml verdünnte Salzsäure zum Rückstand gegeben werden· Das nicht umgesetzte
10-(2-Bromäthoxy)-10,11-dihydrodibenzo/b",f7/T,4:7-•fehiazepin-11-on
wird duroh Extraktion mit Benzol entfernt· Die wäesrige Schicht wird mit Natriumhydroxyd alkalisch
gemaoht, das abgetrennte öl mit Benzol extrahiert, der
Extrakt mit Wasstr gewaschen und das Benzol abdestilliert·
109839/1852
-ίο- 1770U9
Das verbleibende rohe Produkt wird aus einem Gemisch·-von
Hexan und Äthylacetat umkristallisiert, wobei 10-(2-Morpholinoäthoxy-10,11-dihydrodibenzo/E,fJ^,£7*thiazepin-11-on
vom Schmelzpunkt 90-910O in einer Ausbeute von 72^6 erhalten
wirdeSciaelzpunkt des sauren Fumarate 161-1620C,
'Als weitere Beispiele von Verbindungen (i), die aus einem
10-(Halogenalkoxy)-10,11-dihydrodibenzo/b",|7/Ti47töiazepin-11-on
und einem Amin auf die in Beispiel 16 beschriebene Weise in einer Ausbeute von 52—7996 hergestellt werden können«
seien genannt:
10(2-Piperidinoäthoxy)-10,11~dihydrodibenzo/b\f7/T,47thiazepin-11-on,
Schmelzpunkt 109-11O0Cj Schmelzpunkt des sauren
Pumarats 159-16O0C.
10-/2- (4-Methyl-1 -piperazinyl )äthoxy_7-10,11 -dihydrodibenzo-/b,f7/T,47thiazepin-11-on,
Schmelzpunkt 100-1010C1 Schmelzpunkt
des Dihydrochlorids 210-212°C·
10-<2-/T- (2-Hydroxyäthyl)-1-piperazinyljäthoxy}-!0,11-dihydrodibenzo/b",f7/T,47thiazepin-11-on.
Schmelzpunkt des Dihydrochlorids 2100C.
10-(2-Isopropylaminoäthoxy)-10,11-dihydrodibenzo/B>,f7/T»i7-thiazepin-11-on.
Schmelzpunkt des sauren Male**s 159-16O0C,
10- (2-Methylaminoäthoxy )-10,11 -dihydrodibeneo/b", fjßtfjjthiazepin-11-on.
Schmelzpunkt des sauren Malerte 177-1780C,
10-/2- (1 -Methyl-2-phenyläthylamino )äthoxy7-*10,11 -dihydrodibenzo/b~,f7/T,47thiazepin-11-on.
Schmelepunkt dee Hydroohlorids
160-1620C,
10-( 2-Methylaminoäthoxy )-10,11-dihydrodibene/b"»i7ZT»±7-thiazepin-11-on
wird ebenfalls in der gleichen Weise hergestellt. Das saure Maleat schmilzt bei 163-1640C.
10-Hydroxy-5-methyl-10,11-dihydro-5H-dibenso/li^e7ZTta7~
diazepin-11-on (4,8 g, Schmelzpunkt 181-1830C) wird in
109839/1852
-11- 1770H9
40 ml Dimethylformamid gelöst. Zur Lösung werden 1,4 g
Natriumäthoxyd gegeben. Das Gemisch wird 30 Minuten "bei
40-450C gerührt. Zu dieser Lösung werden 2,5 g 2-Dimethylaminoäthylchlorid
gegeben. Das Gemisch wird 4 Stunden auf 50-550C erhitzt und dann in eine große Wassermenge gegossen.
Das abgeschiedene Öl wird in Toluol aufgenommen, die Toluolschicht
mit 10biger Salzsäure extrahiert, die wässrige Extraktschicht mit wässrigem Ammoniak alkalisch gemacht,
das abgeschiedene Öl in Chloroform aufgenommen, die Extraktschicht mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet
und eingeengt. Das restliche Öl (6g) wird in Isopropanol
gelöst und mit Oxalsäure^behandelt, wobei 10-(2-Dimethylaminoäthoxy)-5-methyl-10,11-dihydro-5H-dibenzo/¥,e7ZT,4/-diazepin-11-on-hydrogenoxalat
vom Schmelzpunkt 166r5°C erhalten wird.
1O-Hydroxy-5-methyl-10,11-dihydro-5H-dibenzo/F,eJ/T,47-diazepin-11-on
(4,8 g) wird in 70 ml Dioxan gelöst. Nach Zugabe von 1,4 g Natriumäthoxyd wird das Gemisch 2 Stunden
bei 40-450C gerührt. Zur Lösung werden 5,2 g 3-Dimethylaminopropyl-p-toluolsulfonat
gegeben. Die Reaktion wird dann 6 Stunden bei 55-6O0C durchgeführt. Die Aufarbeitung
des Reaktionsgemisches auf die in Beispiel 24 beschriebene Weise ergibt ein Öl (5,4 g), das in Isopropanol gelöst und
mit Fumarsäure behandelt wird. Hierbei werden 5,8 g 10-(3-Dimethylaminopropoxy)-5-methyl-10,11-dihydro-5H-dibenzo/b,e7/T,47diazepin-11-on-hydrogenfumarat
vom Schmelzpunkt 143-1450C erhalten.
7-Chlor-1O-hydroxy-5-methyl-10,11-dihydro-5H-dibenzo-Zb,e7/T,i7diazepin-11-on
(5,5 g, Schmelzpunkt 173,5-174,5°C) wird in 50 ml Dimethylformamid gelöst. Zur Lösung werden
1,4 g Natriumäthoxyd gegeben. Das Gemisch wird 30 Minuten bei 4O-45°C gerührt. Zur Lösung werden 2,5 g 2-Dimethyl-
109839/1852
- 12 - 1770H9
aminoäthylchlorid gegeben. Das Gemisch wird 4 Stunden auf 50-550C erhitzt und dann auf die in Beispiel 24 beschriebene
Weise behandelt. Das verbleibende öl wird aus Ligroiii
umkristallisiert, wobei 5,6 g 7~Chlor-10-(2-dimethylaminoäthoxy)-5-methyl-10,11-
pin-11-on vom Schmelzpunkt 1150G erhalten werden. Das
durch Behandlung mit Fumarsäure in Isopropanol erhaltene saure Fumarat schmilzt bei 160-1610C.
10-Hydroxy-5-methyl-i0,11-dihydro~5H-dibenzo/b\ e7/T,£7-diazepin-11-on
(4,8 g) wird in IE ml Dioxan gelöst· Nach Zugabe von 1,1 g Natriummethoxyd wird das Gemisch 30 Minuten
bei 5O-55°C gerührt. Zur Lösung werden 7,5 g Äthylenbromid
gegeben. Das Gemisch wird 4 Stunden bei 5O-55°C gehalten. Das Reaktionsgemisch wird in eine große Wassermenge
gegossen, das abgeschiedene öl in Chloroform aufgenommen
und die Chloroformschicht mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Hierbei wird
10-(2-Bromäthoxy)-5-methyl-10,11-dihydro-5H-dibenzo/b,e_7/T,£l
diazepin-11-on als viskoses Öl (6,8 g) erhalten.
Dieses Öl wird in 40 ml Äthanol gelöst. Nach Zugabe von 4 g Isopropylamin wird das Gemisch 6 Stunden bei 5O-55°C
gehalten. Das Reaktionsgemisoh wird in Wasser gegossen, das abgeschiedene Öl in Toluol aufgenommen, die Toluolschicht
mit 10biger Salzsäure extrahiert und der Extrakt mit wässrigem
Ammoniak alkalisch gemacht. Das abgeschiedene Öl wird in Chloroform aufgenommen, mit Wasser gewaschen und eingeengt.
Die Kristallisation des restelichen öle aus Hexan
ergibt 4 g 10-(2-Isopropylaminoäthoxy)-5-niethyl-10l11-di-,
h3^dro-5H-dibenzo/b",e7/i",4:7diazepin-11-on vom Schmelepunkt
870C. Das saure Oxalat schmilzt bei 167°C· ,
109839/1852
-13- 1770U9
Auf die in Beispiel 27 "beschriebene Weise werden 7 g
10-(2-Bromäthoxy)-5-methyl~10,11-dihydro-5H-dibenzo/b,£7-/T,4_7diazepin-11-on
und 3 g Phenäthylamin in 40 ml Äthanol
in Gegenwart von 4,5 g Triethylamin und 0,3 g Kaliumiodid
umgesetzt. Die Behandlung des Reaktionsgemisches auf die in Beispiel 27 beschriebene V/eise ergibt 4,5 g 5-Methyl-10-(2-phenäthylaminoäthoxy)-10,11-dihydro-5H-dibenzo/F,ej-/T,4_7diazepin-11-on.
Das saure Oxalat dieser Verbindung schmilzt bei 156-1570C
Als Beispiele weiterer Verbindungen (i), die in der gleichen
Weise hergestellt wurden, seien genannt:
5-Methyl-10-/5"-(4-methyl-1-piperazinyl)propoxy_7-10,11-dihydro-5H~dibenzo/b%£7Zi"».i7<liazepin-11-on
, Schmelzpunkt 1020C; Schmelzpunkt des Hydrochlorids 2080O.
10-(2-Dimethylaminoäthoxy-5-methyl-8-trifluormethyl-10,11-dihydro-5H-dibenzo/b,e7/T,£7diazepin-11-on;
Schmelzpunkt des sauren Oxalats 1790C
5-Methyl-10-(2-Morpholinoäthoxy)-10,11-dihydro-5H-dibenzo-/b",e7/T,4_7diazepin-11-on,
Schmelzpunkt 1300C; Schmelzpunkt des sauren Maleats 13O,5-132°C.
5~Methyl~10-(2-Piperidinoäthoxy)-10,11-dihydro-5H-dibenzo-/Bi,e7/Tf47diazepin-11-on;
Schmelzpunkt des sauren Oxalata 1560C
2,7-Dichlor-10-(2-dimethylaminoäthoxy)-5-methyl-10,11-di-
-11-on, Schmelzpunkt
126-127°Q| Schmelzpunkt des sauren Fumarata 172-173,5°C.
10-(2-Dimethylaminoäthoxy)-5-me-thyl-8-methylthio-10,11-dihydro-5H-dibenzo/b",e7/T,4_7diazepin-11«-on,
Schmelzpunkt 95-970C
5-Methyl-10-(2-methylaminoäthoxy)-10f11-dihydro-5H-dibenzo-/b"te7ZT,4j7diazepin-11-on,
Schmelzpunkt des sauren Pumarats 127-1290O.
109839/1852
- u- 1770H9
10-(2-Dibutylaminoäthoxy)-5-methyl-10,11-dihydro-5H-dibenzo-/b,e_7/i">
iL7ciiazepin--11-on; Schmelzpunkt deö sauren Oxalate
127-1290C (Zers.).
1O-(2-Cyclohexylaminoäthoxy)-5-methyl-1O,11-dihydro-5H-dibenzo/B",e7ZJ»i:7diazepin-11-onf
Schmelzpunkt 124-1260O; .Schmelzpunkt des sauren Oxalats 174-175°C,
109839/1852
Claims (1)
- Patentansprüche(D1 2 "
in der X und X gleich oder verschieden sind und jeder für sißh Wasserstoff, ein Halogenatom, niedere Alkylreste, niedere Alkoxyreste, niedere Alkylthio- oder Trifluormethylreste und Y -0-, -S-, -SOp- oder -N(R)- bedeuten, wobei R ein niederer Alkylrest ist, A für einen Alkylenrest mit 21 Pbis 4 Kohlenstoffatomen und -H(R )(R ) einen niederen Alkylamino-, einen Di(niederalkyl)amino-, Cyclohexylamino-, (Phenylniederalkyl)amino-, Piperidino-, Morpholine-, 4-Niederalkyl-1-pipierazinyl- oder 4-(Hydroxy-niederalkyl)-lpiperazine-ylrest steht, wobei der Ausdruck "nieder" Alkylreste mit nicht mehr als 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, sowie ihre pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze.1 P2) Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin X und X jederViasserstoff, Chlor, den CHU-, CHLO-, CH7S- oder CF_-Rest bedeuten, Y für -0-, -S- oder -N(CfU)- steht, A den Rest -CH0-12
CHg und -N(R )fl ), den Methylamino-, Isopropylamino-, Dimethylamino-, Cyclohexylamino-, Morpholino- oder 4-(2-Hydroxyäthyl)-l-piperazinylrest bedeuten.3) lO-(2-Dimethyl-aminoäthoxy)-10,ll-dihydrodibenzo/B,f7/I,47-thiazepin-11-on.4) lO-(2-Dimethylaminoäthyoxy)-10,ll-dihydrodibenz/B,f7/^I,47-oxazepin-11-on.109839/18521770U95) 8-Chlor-10-(2-dimethylaminoäthoxy)-10,ll-dihydrodibenzo</B,f7- ^I,J7thiazepin-ll-on.6) 10-(2-Dimethylamlnoäthoxy)-8-methyl-10,ll-dihydrodibenzo- ^B,f//i,47thiazepin-ll-on.7) lü-(2-Dimethylamino*ioxy)-8-methylthio-10,ll-dihydrodibenzo-/E,f7,/I,4£hiazepin-ll-on.8) 7-Chlor-10-(2-dimethylaminoäthoxy)-10,ll-dihydrodibenzo^5,f7-9) 10- 2-/4-(2-Hydroxyäthyl)-l-piperazinyl7äthoxy -10,11-dihydrodibenzo</5,f7J/T,47thiazepin-ll-on.10)_7-Chlor-10-(2-dirnethylaminoäthoxy)-5-methyl-10,ll-dihydro-5H-dibenzo/B,e7/I,47diazepin-ll-on.11) 10-(2-Dirnethylaminoäthoxy)-5-methyl-8-trifluormethyl-lO,ll-12) 5-Methyl-lO-(2-morpholinoäthoxy)-lO,ll-dihydro-5H-dibenzo-13)14) 10-(2-Cyclohexylamlnoäthoxy)-5-methyl-l0,ll-dihydro-5H-dlbenzo^B,e7/I>47dlazepln-11-on.15) 5-Methyl-10-(2-methylamlnoäthoxy)-10,ll-dihydro-5H-dibenzo-16) Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinenFormel109839/18521770U9(D1 2
in der X und X gleich oder verschieden sind und Jeder für sich Wasserstoff, ein Halogenatom, niedere Alkylreste, niedere Alkoxyreste, nieder Alkylthio- oder Trifluormethylreste und Y -0-, -S-, -SO2- oder -N(R)- bedeuten, wobei R ein niederer Alkylrest ist, A für einen Alkylenrest mit 21 2 bis 4 Kohlenstoffatomen und -N(R )(R ) einen niederen Alkylamino-, einen Di(niederalkyl)amino-, Cyclohexylamine-, (Phenylniederalkyl)amino-, Piperidino-, Morpholino-, 4-Niederalfi:yl-l-piperazinyl- oder 4-(Hydroxy-niederalkyl)-lpiperazinylrest steht, wobei der Ausdruck "nieder" Alkylrest mit nicht mehr als 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man
a) entvieder cyclische Hydroxamsäuren der allgemeinen Formel1 2
worin X , X und Y die obengenannte Bedeutung haben, mitVerbindungen der allgemeinen Formel(III)worin A, R und R die obengenannte Bedeutung haben und 1/ ein HAlogenätom oder ein organischer Sulfonyloxyrest ist, oder
b) Verbindungen der allgemeinen Formel(II1)109839/18521770U912 3
in der X , Χ , J/, Y und A die obengenannte Bedeutung haben, mit einem Amin der allgemeinen FormelH - NC\R21 2in der R und R die obengenannte Bedeutung haben, um setzt.103839/1852
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2252067 | 1967-04-08 | ||
| JP700768 | 1968-02-05 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE1770149A1 true DE1770149A1 (de) | 1971-09-23 |
Family
ID=26341233
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE19681770149 Pending DE1770149A1 (de) | 1967-04-08 | 1968-04-08 | Neue cyclische Hydroxamsaeuren und Verfahren zu ihrer Herstellung |
Country Status (6)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US3531472A (de) |
| CH (2) | CH500207A (de) |
| DE (1) | DE1770149A1 (de) |
| FR (1) | FR7656M (de) |
| GB (1) | GB1206332A (de) |
| SE (1) | SE337828B (de) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2700091A1 (de) * | 1976-01-05 | 1977-07-14 | Searle & Co | 1-(substit.-amino)alkanoyl-2-(dibenzoxazepin-10-carbonyl)-hydrazine und deren derivate |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NL256051A (de) * | 1959-09-22 |
-
1968
- 1968-04-02 GB GB05694/68A patent/GB1206332A/en not_active Expired
- 1968-04-03 SE SE04455/68A patent/SE337828B/xx unknown
- 1968-04-05 FR FR147258A patent/FR7656M/fr not_active Expired
- 1968-04-08 DE DE19681770149 patent/DE1770149A1/de active Pending
- 1968-04-08 CH CH516268A patent/CH500207A/de not_active IP Right Cessation
- 1968-04-08 CH CH1262570A patent/CH539059A/de not_active IP Right Cessation
- 1968-04-08 US US719757A patent/US3531472A/en not_active Expired - Lifetime
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2700091A1 (de) * | 1976-01-05 | 1977-07-14 | Searle & Co | 1-(substit.-amino)alkanoyl-2-(dibenzoxazepin-10-carbonyl)-hydrazine und deren derivate |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CH539059A (de) | 1973-08-31 |
| SE337828B (de) | 1971-08-23 |
| CH500207A (de) | 1970-12-15 |
| GB1206332A (en) | 1970-09-23 |
| US3531472A (en) | 1970-09-29 |
| FR7656M (de) | 1970-02-09 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE1138779B (de) | Verfahren zur Herstellung von in der Aminogruppe substituierten 10-(Aminoalkyl)-trifluormethyl-phenthiazinderivaten. | |
| DE2230592A1 (de) | Heterocyclische verbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneipraeparate | |
| DE2426149B2 (de) | 7-Fluor-substituierte Phenothiazine, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Mittel | |
| DE2412522A1 (de) | Tricyclische verbindungen | |
| DE2051962A1 (de) | Benzimidazo eckige Klammer auf l,2d eckige Klammer zu eckige Klammer auf 1,4 eckige Klammer zu benzodiazepin 6 (5H) one und Verfahren zu deren Her stellung | |
| DE2117358C3 (de) | 4'-Aminomethyl-spiro eckige Klammer auf dibenzo eckige Klammer auf a,d eckige Klammer zu cycloheptadi-(oder tri-) en-5,2'-(1 \3'-dioxolan) eckige Klammer zu -Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltene Arzneimittel | |
| DE1770149A1 (de) | Neue cyclische Hydroxamsaeuren und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
| DE1445452A1 (de) | Neue Aminoaethoxyphenylamine und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
| DE2745742A1 (de) | Piperidylidenderivate von benzoxanthenen, -thioxanthenen und -dibenzoxepinen, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung als psychopharmaca | |
| CH616141A5 (de) | ||
| DE1695070C3 (de) | 11.02.66 Schweiz 1973-66 Thiepinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmazeutische Präparate | |
| DE2412520A1 (de) | Tricyclische verbindungen | |
| DE2359359A1 (de) | Fluor-substituierte thioxanthene und verfahren zu deren herstellung sowie diese enthaltende pharmazeutische mittel | |
| CH635834A5 (de) | Dibenzo(d,g)(1,3,6)dioxazocin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und die diese verbindungen enthaltenden arzneimittelpraeparate. | |
| DE2456098B2 (de) | Xanthen- und Thioxanthen-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel | |
| DE2039694C3 (de) | Imidazolidinonderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie Arzneimittel | |
| DE1228272B (de) | Verfahren zur Herstellung von 11-Aminoalkyldibenzo[b, f]thiepinen | |
| DE2039722B2 (de) | Neue imidazolidinonderivate | |
| DE1238923B (de) | Verfahren zur Herstellung von 4H-Benzo [4, 5]-cyclohepta [1, 2-b]-thiophenen | |
| DE2123992A1 (en) | Basically substd fluoranthene derivs - with antiviral activity | |
| DE1906593B2 (de) | Neue Derivate von Benzazocinen | |
| DE1234733B (de) | Verfahren zur Herstellung von Thiepinen | |
| DE1793521A1 (de) | Verfahren zur Herstellung basisch substituierter Dibenzo-[b,f]-oxepine sowie von deren nichttoxischen Salzen | |
| DE1618850C3 (de) | lO-Aminoalkyl-^IO-dihydroanthracenverbindungen, deren Salze, Verfahren zu ihrer Herstellung und Verwendung dieser Verbindungen bei der Bekämpfung von Erkrankungen des Zentralnervensystems | |
| DE1225660B (de) | Verfahren zur Herstellung von basisch substituierten 9,10-Dihydro-4H-benzo[4,5]cyclo-hepta[1,2-b]thiophenen |