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DE1228272B - Verfahren zur Herstellung von 11-Aminoalkyldibenzo[b, f]thiepinen - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von 11-Aminoalkyldibenzo[b, f]thiepinen

Info

Publication number
DE1228272B
DE1228272B DEG40502A DEG0040502A DE1228272B DE 1228272 B DE1228272 B DE 1228272B DE G40502 A DEG40502 A DE G40502A DE G0040502 A DEG0040502 A DE G0040502A DE 1228272 B DE1228272 B DE 1228272B
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
thiepin
dibenzo
molecular weight
low molecular
methyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
DEG40502A
Other languages
English (en)
Inventor
Dr Walter Schindler
Hans Blattner
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Novartis AG
Original Assignee
JR Geigy AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by JR Geigy AG filed Critical JR Geigy AG
Publication of DE1228272B publication Critical patent/DE1228272B/de
Pending legal-status Critical Current

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Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D337/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D337/02—Seven-membered rings
    • C07D337/06—Seven-membered rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D337/10—Seven-membered rings condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with two six-membered rings
    • C07D337/14—[b,f]-condensed

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND
DEUTSCHES
PATENTAMT
AUSLEGESCHRIFT
Int. CL:
C07d
Deutsche KX: 12q-26
Nummer: 1 228 272
Aktenzeichen: G40502IVb/12q
Amneldetag: 30. April 1964
Auslegetag: -10. November 1966
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von ll-Aminoalkyldibenzo[b,f]thiepinen der allgemeinen Formel
R1
CH-ν:
Y-
R3
-i-X
in der X und Y Wasserstoff, Chlor- oder Bromatome oder niedrigmolekulare Alkyl- oder Alkoxyreste, R1 ein Wasserstoffatom oder den Methylrest, R2 und R3 ein Wasserstoffatom oder einen niedrigmolekularen Alkylrest bedeuten oder R2 und R3 gemeinsam mit dem anliegenden Stickstoffatom und gegebenenfalls *° unter Einschluß von zweibändigem Sauerstoff, der Iminogruppe oder einer niedrigmolekularen Alkyliminogruppe als Ringglied einen gesättigten heterocyclischen Rest mit 5 bis 7 Ringgliedern bilden, welche bisher nicht bekanntgeworden sind.
Wie nun gefunden wurde, besitzen diese Verbindungen und ihre Salze mit anorganischen und organischen Säuren wertvolle pharmakologische Eigenschaften, insbesondere adrenolytische und zentraldämpfende, wie z. B. sedative und narkosepotenzierende Wirksamkeit. Sie können oral oder in Form von wäßrigen Lösungen ihrer Salze auch parenteral angewendet werden. Sie können gewünschtenfalls auch mit anderen Pharmaca, z. B. mit Antidepressiva, kombiniert werden.
Die erwähnte zentraldämpfende Wirkung kann z. B. durch die narkosepotenzierende und motilitätshemmende Wirkung und ferner an der Kampfmaus mit Standardtesten nachgewiesen werden. Die Verfahrensprodukte zeigen bei diesen Versuchen im Vergleich zum bekannten Arzneimittel 4-[3'-(5'Ή— Dibenz- [b, f] azepin-5"-yl)-propyl]-piperazin-l-äthanol eine überlegene Wirkung.
X befindet sich vorzugsweise in 2- oder 3-Stellung und Y vorzugsweise in 7- oder 8-Stellung. Ferner können X und Y Methyl- oder Methoxygruppen in 2- oder 3-, bzw. 7- oder 8-Stellung bedeuten; R2 und R3 sind außer Wasserstoff Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, n-Butylreste. Unter sich verbundene Reste R2 und R3 können zusammen mit dem Stickstoffatom den 1-Pyrrolidinyl-, Piperidino-, Hexamethylenimino-, Morpholino-, 1-Piperazinyl-, 4-Methyl-l-piperazinyI-, Verfahren zur Herstellung von ll-Aminoalkyldibenzo[b,f]thiepinen
Anmelder:
J. R. Geigy A. G., Basel (Schweiz)
Vertreter:
Dr. F. Zumstein, Dr. E. Assmann und Dr. R. Koenigsberger, Patentanwälte, München 2, Bräuhausstr. 4
Als Erfinder benannt:
Dr. Walter Schindler, Riehen; Hans Blattner, Basel (Schweiz)
Beanspruchte Priorität:
Schweiz vom 4. Mai 1963 (5649)
4-(/3-Hydroxy-äthyl)-l-piperazinyl-, 4-(/?-Acetoxyäthyl)-l-pizerazinyl-, 4-(/?-Pivaloyl-oxy-äthyl)-l-piperazinyl- oder den 4-Methyl-l-homopiperazinylrest bilden.
Zur Herstellung der Verfahrensprodukte setzt man den reaktionsfähigen Ester eines Alkanols der allgemeinen Formel
in der R1, X und Y die angegebene Bedeutung haben, mit einem Amin der allgemeinen Formel
H — N:
R2
R3
in der R2 und R3 die angegebene Bedeutung haben, oder mit einer Metallverbindung eines N-Acylderivates eines derartigen Amins um, hydrolysiert ge-
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gebenenfalls das Reaktionsprodukt zur Abspaltung eines an ein Stickstoffatom^ der Seitenkette-gebundenen Acylrestes oder läßt gegebenenfalls solche Verfahrensprodukte mit am N-Atom unsubstituiertem Homopiperazin oder Piperazinring mit einem niedrigmolekularen Alkylenoxyd bzw. mit dem reaktionsfähigen Monoester eines niedrigmolekularen Alkandiols oder mit dem reaktionsfähigen Ester eines niedrigmolekularen Alkanoyloxyalkanols reagieren, acyliert gegebenenfalls die Hydroxyalkyliminogruppe zu einer niedrigmolekularen Alkanoyloxyalkyliminogruppe und bildet gegebenenfalls mit den erhaltenen Basen Additionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren.
Als reaktionsfähige Ester von Alkanolen kommen die Halogenide, insbesondere die Bromide, in Betracht. Weitere solche Derivate liegen in den Sulfonsäureestern, wie z. B. Tosylestern oder Mesylestern, vor.
Die Umsetzung der Ausgangsstoffe mit Aminen wird beispielsweise in inerten Lösungsmitteln, z. B. Benzol, niedrigmolekularen Alkanolen oder Alkanonen oder auch in Wasser vollzogen, wobei ein Überschuß an Amin als säurebindendes Mittel und gegebenenfalls auch als alleiniges Reaktionsmedium dienen kann. Je nach der Bedeutung von R1, R2 und R3 ist die Reaktion mehr oder weniger exotherm, nötigenfalls wird sie durch Erwärmen des Reaktionsgemisches vervollständigt. Die Ausgangsstoffe können beispielsweise mit Dimethylamin, Methyläthylamin, Diäthylamin, Di-n-propylamin, Ammoniak, Methylamin, Äthylamin, Diäthanolamin, n-Propylamin, Isopropylamin, n-Butylamin, Isobutylamin, Pyrrolidin, Piperidin, Hexamethylenimin, Morpholin, 1-Methyl-piperazin, l-(/?-Hydroxy-äthyl)-piperazin, 1 - (ß-Acetoxy-äthyl) - piperazin, l-(/?-Pivaloyloxyäthyl)-piperazin oder 1-Methyl-homopiperazin umgesetzt werden.
Die Umsetzung der Ausgangsstoffe mit der Metallverbindung eines N-Acylderivates eines niedrigmolekularen Alkylamins, z.B. mit der Natriumverbindung eines N-Formyl- oder N-Alkoxycarbonyl-alkylamins, erfolgt z. B. in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Benzol oder Toluol, unter wasserfreien Bedingungen in der Wärme. Die Abspaltung des Acylrestes erfolgt beispielsweise durch Behandlung des Verfahrensproduktes mit einem Alkalimetallhydroxyd bei erhöhter Temperatur entweder in einem höhersiedenden hydroxylgruppenhaltigen organischen Lösungsmittel, wie z. B. Äthylenglykol oder Diäthylenglykol oder einem ihrer niederen Monoalkyläther, oder aber in einem niederen Alkanol, im letzteren Fall vorzugsweise im geschlossenen Gefäß. Ferner kann die Hydrolyse z. B. auch durch Kochen mit alkanolischer Salzsäure erfolgen.
Wenn R2 und R8 gemeinsam mit dem Stickstoffatom und einer Iminogruppe einen heterocyclischen Rest bilden, dann handelt es sich vorzugsweise um den 1-Piperazinyl- oder l-Homopiperazinylrest. Solche Verbindungen werden zwecks Einführung eines niedrigmolekularen Hydroxyalkyl- oder Alkanoyloxyalkylrestes insbesondere in die 4-Stellung z.B. mit ß-Brom-äthanol, /?-(p-Toluolsulfonyloxy)-äthanol, (/?-Brom-äthyl)-acetat in Gegenwart eines säurebindenden Mittels, z. B. Kaliumcarbonat oder Natriumcarbonat in einem organischen Lösungsmittel, z. B. Benzol, Toluol, Aceton oder Butanon, umgesetzt oder mit Äthylenoxyd oder Propylenoxyd in einem inerten organischen Lösungsmittel behandelt.
Die Acylierung von 10- bzw. ll-(4'-Hydroxyalkyll'-piperazinylmethyl)-, 10- bzw. ll-[a-(4'-Hydroxyalkyll'-piperazinyl) - äthyl] - dibenzo [b,f]-thiepinen oder entsprechenden Homopiperazinylverbindungen erfolgt z. B. durch Erwärmen dieser Stoffe im Anhydrid einer Alkansäure, wie der Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure oder Pivalinsäure, oder durch Behandlung mit den entsprechenden Säurehalogeniden in einer tertiären Stickstoffbase, wie Pyridin oder seinen Homologen, oder durch Umsetzung der entsprechenden Natriumverbindung mit einem Säurechlorid.
Die Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel II sind beispielsweise ausgehend vom bekannten Dibenzo-[b,f]thiepin-10(ll H)-on, das entsprechend der Definition von X und Y substituiert sein kann, erhältlich; Solche Verbindungen werden in 11-Stellung z. B. mit Hilfe von Methyljodid oder Äthyljodid in einem inerten Lösungsmittel, wie Toluol, in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels, z. B. Natriumamid, alkyliert. Die Kondensationsprodukte werden in 10-Stellung z. B. mit Hilfe von Lithiumaluminiumhydrid in Äther reduziert und die erhaltenen 10-Hydroxy-Verbindungen z. B. durch Behandlung mit Thionylchlorid in Gegenwart eines chlorwasserstoffbindenden Mittels, wie Pyridin, und eines inerten Lösungsmittels, wie Benzol, in die entsprechenden 10-Chlorverbindungen übergeführt. Schließlich wird Chlorwasserstoff z. B. mit Hilfe von Kalium-tertbutylat in einem inerten Lösungsmittel, wie Toluol, abgespalten und der Alkylrest in 10-Stellung mit N-Bromsuccinimid in einem Lösungsmittel, z. B. Tetrachlorkohlenstoff, bromiert. Andere definitionsgemäße funktionelle Derivate der Ausgangsstoffe sind in an sich bekannter Weise zugänglich.
Anorganische und organische Säuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Äthandisulfonsäure, /f-Hydroxy-äthansulfonsäure, Essigsäure, Milchsäure, Oxalsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Citronensäure, Benzoesäure, Phenylessigsäure und Mandelsäure bilden die Verfahrensprodukte.
Die Beispiele erläutern das Verfahren.
Beispiel 1
Rohes 10-Brommethyl-dibenzo[b,f]thiepin wird in 25 ml absolutem Benzol gelöst, in eine Lösung von 5 g Dimethylamin in 50 ml absolutem Benzol eingetragen und das erhaltene Reaktionsgemisch während einer Stunde auf 50 bis 60° C erwärmt. Nach dem Abkühlen wird die erhaltene Suspension gründlich mit Wasser gewaschen, über Kaliumcarbonat getrocknet und das Lösungsmittel abgedampft. Der Rückstand wird mit Petroläther versetzt, worauf das 10-Dimethylaminomethyl-dibenzo[b,f]thiepin auskristallisiert. Nach dem Umkristallisieren aus Petroläther schmilzt es bei 114 bis 116° C.
Das benötigte rohe 10-Brommethyl-dibenzo[b,f]-thiepin war auf folgendem Weg, der nicht Gegenstand der Erfindung ist, hergestellt worden:
Man tropft zu einer Lösung von 22,6 g Dibenzo-[b,f]thiepin-10(ll H)-on vom F. 68° C in 220 ml absolutem Benzol innerhalb 15 Minuten eine Suspension von 4,3 g Natriumamid in 12,6 ml absolutem
Toluol bei 50 bis 60° G und kocht anschließend das Reaktionsgemisch 2 Stunden unter Rückfluß. Hierauf kühlt man es auf 45° C ab und gibt 20 g Methyljodid zu, wobei die Reaktionstemperatur zwischen 40 und 45° C gehalten wird. Dann wird das Reaktionsgemisch 20 Stunden bei dieser Temperatur gerührt, und hierauf werden nochmals 5 g Methyljodid eingetragen. Man hält wiederum unter Rühren eine Temperatur von 40 bis 45° C ein, bis die Lösung neutral reagiert, was 24 bis 36 Stunden erfordert. Nach dem Abkühlen des Reaktionsgemisches versetzt man es mit Wasser, trennt die organische Phase ab, wäscht diese mit Wasser und trocknet sie über Natriumsulfat. Dann wird das Lösungsmittel abgedampft und der Rückstand im Hochvakuum destilliert, wobei ll-Methyl-dibenzo[b,f]thiepin-10(ll H)-on vom Kp. 0>002 = 148 bis 150° C (F. 62 bis 64° C) erhalten wird.
Eine Lösung von 20 g ll-Methyl-dibenzo[b,f]thiepin-10(ll H)-on wird in 50 ml absolutem Äther innerhalb einer Stunde zu einer Suspension von 2,4 g Lithiumaluminiumhydrid in 75 ml absolutem Äther eingetropft. Hierauf wird das Reaktionsgemisch 6 Stunden unter Rückfluß gekocht. Nach dem Abkühlen versetzt man es vorsichtig mit Wasser, trennt die organische Phase ab, wäscht sie mit Wasser, trocknet sie über Natriumsulfat und dampft das Lösungsmittel ab. Der Rückstand liefert bei der Destillation im Hochvakuum ll-Methyl-10,ll-dihydro-dibenzo[b,f]thiepin-10-ol, Kp. 0<)5=142 bis 144° C.
Zu einer Lösung von 16,5 g ll-Methyl-10,ll-dihydro-dibenzo[b,f]thiepin-10-ol in 180 ml absolutem Benzol und 19 ml absolutem Pyridin werden innerhalb einer halben Stunde eine Lösung von 5,1 ml Thionylchlorid in 70 ml absolutem Benzol unter starkem Rühren zugetropft, wobei die Reaktionstemperatur auf 30° C ansteigt. Hierauf rührt man das Reaktionsgemisch 4 Stunden bei einer Temperatur von 40 bis 50° C weiter, kühlt es ab und gießt die Reaktionslösung vom ausgeschiedenen Pyridinhydrochlorid ab. Dann wird sie zweimal mit verdünnter Schwefelsäure und anschließend mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, das Lösungsmittel abgedampft und der Rückstand im Hochvakuum destilliert. Man erhält das 10-Chlorll-methyl-10,ll-dihydro-dibenzo[b,f]thiepin, Kp. 0 05 = 14O0C. Wird zum Destillat Äther zugefügt, so erhält man reine Transverbindung vom F. 118 bis 119° C.
9 g lO-Chlor-ll-methyl-lO^l-dihydro-dibenzo-[b,f]thiepin werden in einer Lösung von 4,7 g Kalium-tert. butylat in 100 ml absolutem Toluol gelöst und 16 Stunden unter Rückfluß gekocht. Nach dem Abkühlen wird die organische Phase gut mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel abgedampft. Der Rückstand wird im Hochvakuum destilliert, wobei das 10-Methyl-dibenzo[b,f]thiepin bei Kp. 0 001 = 114° C übergeht, F. 51 bis 52° C. '
6,1 g 10-Methyl-dibenzo[b,f]thiepin werden in 60 ml Tetrachlorkohlenstoff gelöst und mit 5 g N-Brom-succinimid versetzt. Unter Rühren wird das Reaktionsgemisch zum Sieden erwärmt und mit zwei 200-Watt-Lampen oder einer UV-Lampe stark belichtet. Man hält so lange im Sieden, bis sich alles N-Brom-succinimid umgesetzt hat, was etwa 2 Stunden in Anspruch nimmt. Hierauf kühlt man das Reaktionsgemisch ab und saugt das Succinimid ab, wäscht die organische Phase mit Wasser, trocknet sie über Natriumsulfat und dampft sie im Rotationsverdampfer vollständig ein. Das zurückbleibende ölige 10-Brommethyl-dibenzo[b,f]thiepin wird als Rohprodukt weiterverarbeitet. Die reine Verbindung schmilzt bei 83 bis 85° C.
Beispiel 2
Analog Beispiel 1 erhält man aus 10-Brommethyldibenzo[b,f]thiepin und entsprechenden Basen fol* gende Endprodukte:
das 10 - Aminomethyl - dibenzo [b,f ] thiepin, dessen Hydrochlorid (aus absolutem Äthanol-Äther) bei 228 bis 231° C schmilzt;
das 10-Methylaminomethyl-dibenzo[b,f]thiepin, dessen Hydrochlorid bei 234 bis 237° C schmilzt;
das 10 - Methyl - äthylaminomethyl - dibenzo [b,f] thiepin, Kp. 002 = 16O0C, dessen Hydrochlorid (aus absolutem Äthanol) bei 210 bis 213° C schmilzt;
das 10 - Diäthylaminomethyl - dibenzo [b, f] thiepin, KP- 0,03 = 165 bis 169° Q dessen Hydrochlorid (aus Isopropanol) bei 156 bis 159° C schmilzt;
das IQ-(l'-Pyrrolidinylmethyl)-dibenzo[b,f]thiepin, dessen Hydrochlorid (aus absolutem Äthanol) bei 237° C schmilzt;
das 10 - (4'- Methyl -Y- piperazinylmethyl) - dibenzo-[b,f]thiepin, dessen Dihydrochlorid bei 225 bis 2280C schmilzt;
das 10-[4'-(2"-Hydroxy-äthyl)-l'-piperazinylmethyl]-dibenzo[b,f]thiepin, dessen Dihydrochlorid bei 235 bis 2420C schmilzt und
das 10- [4'-(2"-Pivaloyloxy-äthyl)-l'-piperazinylmethyl] dibenzo [b,f] thiepin, dessen Dihydrochlorid bei 199 bis 200° C schmilzt.
Beispiel 3
Analog Beispiel 1 erhält man aus 2-Chlor-llbrommethyl-dibenzo[b,f]thiepin vom F. 114° C (aus Äther-Petroläther) und entsprechenden Basen folgende Endprodukte:
das 2 - Chlor-11 - dimethylaminomethyl-dibenzo[b,f]-thiepin, F. 116° C (aus Petroläther) und das 2-Chlorll-(4'-methyl-l'-piperazinylmethyl)-dibenzo[b,f] thiepin, F. 111 bis 112° C (aus Petroläther).
Das dazu benötigte 2-Chlor-ll-brommethyl-dibenzo[b,f] thiepin, dessen Herstellung nicht Gegenstand der Erfindung ist, war, ausgehend von 2-Chlordibenzo[b,f]thiepin-10(ll H)-on vom F. 141° C, über folgende Zwischenprodukte erhalten worden:
2-Chlor-ll-methyl-dibenzo[b,f] thiepin-10 (11 H)-on., F. 125 bis 128° C (aus Äthanol); 2-Chlor-11 - methyl -10,11 - dihydro - dibenzo[b,f]thiepin-10-ol (Rohprodukt); 2,10-Dichlor-ll-methyl-10,11-dihydro-dibenzo[b,f] thiepin (Rohprodukt) sowie 2-Chlor-ll-methyl-dibenzo[b,f]thiepin, F. 78° C (aus Pentan).
Der genannte Ausgangsstoff, das 2-Chlor-dibenzo-[b,f|thiepin-10 (11 H)-on war analog dem Dibenzo-[b,f]thiepin-10(l lH)-on hergestellt worden.
Beispiel 4
Analog Beispiel 1 erhält man aus 2-Chlor-10-brommethyl-dibenzo[b,f]thiepin vom F. 111 bis Il2° C (aus Benzin) und entsprechenden Basen die folgenden Endprodukte:
7 8
-das 2-CUor-10-dimethylammomethyl-dibenzo[b,f]- Beispiel7
thiepin, R 76 bis 77° C (aus Petroläther) und das
2 - Chlor -10 - piperidinomethyl - dibenzo [b, f ] thiepin, Analog Beispiel 1 werden aus 2-Methoxy-l 1-brom-
F. 118° C (aus Benzin). methyl-dibenzo[b,f]thiepin (Rohprodukt) und ent-
Das benötigte 2-Chlor-lO-brommethyl-dibenzo- 5 sprechenden Basen folgende Endprodukte erhalten:
[b,f]thiepin vom F. 111 bis 112° C (aus Benzin), das 2-Methoxy-ll-methylaminomethyl-dibenzo-
dessen Herstellung nicht Gegenstand der Erfindung [b,f] thiepin, dessen Hydrochloric (aus absolutem
ist, war, ausgehend von 8-Chlor-dibenzo[b,f]thiepin- Methanol) bei 216,5 bis 218° C (Zersetzung) schmilzt;
10(llH)-on über folgende Zwischenprodukte er- das 2-Methoxy-11-dimethylaminomethyl-dibenzo-
halten worden: io [b,f]thiepin vom Kp. 0 01 = 151° C; F. 92,5° C (aus
8-Chlor-ll-methyl-dibenzo[b,f]thiepin-10(llH)- Isopropanol); F. des Hydrochloride 230 bis 231° C
on, F. 1130C (aus Äthanol); 8-Chlor-ll-methyl-lO, (aus Isopropanol) (Zersetzung);
ll-dihydro-dibenzo[b,f]thiepin-10-ol (Rohprodukt); das 2-Methoxy-ll-(4'-methyl-l'-piperazinylmethyl)-
2,ll-Dichlor-10-methyl-10,ll-dihydro-dibenzo[b,f]- dibenzo[b,f]-thiepin, dessen Dihydrochlorid (aus
thiepin (Rohprodukt) sowie 2-Chlor-lO-methyl-di- 15 absolutem Äthanol) bei 244,5 bis 248,5° C schmilzt;
benzo[b,f]thiepin, F. 68° C (aus Pentan). das 2-Methoxy-ll-[4'-(2"-hydroxy-äthyl)-l'-piper-
Der genannte Ausgangsstoff, das 8-Chlor-dibenzo- azinylmethyl]-dibenzo [b,f] thiepin, dessen Dihydro-
[b,f]thiepin-10(ll H)-on vom F. 119 bis 120° C (aus chlorid (aus 95°/oigem Äthanol) bei 211,5 bis 214° C
Äther), war analog dem Dibenzo [b,f]thiepin-10- (Zersetzung) schmilzt.
(HH)-On hergestellt worden. 20 Das benötigte 2-Methoxy-l 1-brommethyl-dibenzo-
[b,f] thiepin (Rohprodukt) war, ausgehend von
Beispiel 5 2-Methoxy-dibenzo[b,f]thiepin-10(11 H)-on, über
folgende Zwischenprodukte erhalten worden:
Analog Beispiel 1 werden aus 3-Chlor-ll-brom- 2-Methoxy - 11 - methyl - dibenzo[b,f]thiepin-
methyldibenzo[b,f]thiepin, F. 118° C und entspre- 25 10(11 H)-on, Kp. 0i02 = 166 bis 169° C; 2-Methoxy-
chenden Basen folgende Endprodukte erhalten: 11-methyl-10,ll-düiydro-dibenzo[b,f]thiepin-10-ol}
das 3 -Chlor-11 - dimethylaminomethyl - dibenzo- F. 167,5° C; 2-Methoxy-10-chlor~ll-methyl-10,ll-
[b,f]thiepin, F. 67 bis 70° C (aus Pentan), Hydro- dihydro-dibenzo[b,f]thiepin, F. 80° C sowie das
chlorid F. 265 bis 270° C (aus Äthanol) und das 2-Methoxy-ll-methyl-dibenzo[b,f]thiepin, Kp. 001
S-Chlor-ll-il'-pyrrolidinyhnethyO-dibenzotbflthie- 30 = 153 bis 155° C.
pin, Kp. 0 001 = 172 bis 175° C, Hydrochlorid F. 265 Der genannte Ausgangsstoff, das 2-Methoxy-di-
bis 268° C (Zersetzung) (aus Äthanol). benzo [b,f]thiepin-10(HH)-on vom F. 131,5° C, war
Das benötigte 3-Chlor-ll-brommethyl-dibenzo- analog dem Dibenzo[b,f]thiepin-10(ll H)-on her-
[b,f]thiepin, dessen Herstellung nicht Gegenstand der gestellt worden.
Erfindung ist, war, ausgehend von 3-Chlor-dibenzo- 35 „ · · , s
[b,f]thiepin-10(llH)-on, über folgende Zwischen- Beispiel 0
produkte erhalten worden: Analog Beispiel 1 werden aus 2-Methoxy-10-brom-
3 - Chlor-11 -methyl-dibenzo[b,f]thiepin-10(ll H)- methyl-dibenzo[b,f]thiepin und entsprechenden Basen
on, F. 94° C; S-Chlor-ll-methyl-lO^l-dihydro-di- folgende Endprodukte erhalten:
benzo[b,f]thiepin-10-ol (Rohprodukt); 3,10-Dichlor- 40 das 2-Methoxy-10-methylaminomethyl-dibenzo[b,f]-
ll-methyl-10,ll-dihydro-dibenzo[b,f]thiepin (Roh- thiepin, Kp. 180 bis 183° C, dessen Hydrochlorid bei
produkt) sowie 3-Chlor-ll-methyl-dibenzo[b,f]thie- 243 bis 2460C schmilzt;
pin, Kp. 0001 = 140° C. das 2-Methoxy-lO-dimethylaminomethyl-dibenzo-
Der genannte Ausgangsstoff, das 3-Chlor-dibenzo- [b,f]-thiepin vom F.95 bis 96,5° C (aus Benzin); F. des
[b,f]thiepin-10(ll H)-on vom F. 143° C, war analog 45 Hydrochloride 235 bis 237° C (aus absolutem Ätha-
dem Dibenzo[b,f]thiepin-10(llH)-on hergestellt nol-Äther) und
worden. das 2-Methoxy-lO-il'-pyrrolidinylmethylJ-dibenzo-
B e i . e! 6 [b,f]thiepin, Kap. 0.0n8 = 198 bis 200° C, F. desHydro-
chlorids 202 bis 205° C (aus absolutem Isopropanol-
Analog Beispiel 1 wird aus 2-Methyl-lO-brom- 50 Äther).
methyl-dibenzo[b,f]thiepin (Rohprodukt) und Di- Das benötigte 2-Methoxy-lO-brommethyl-dibenzo-
methylamin folgendes Endprodukt erhalten: [b,f]thiepin vom F. 136 bis 139,5° C (aus Tetra-
2-Methyl-10-dimethylaminomethyl-dibenzo-[b,f]- chlorkohlenstoff), dessen Herstellung nicht Gegen-
thiepin, F. 245 bis 248° C. stand der Erfindung ist, -war wie folgt hergestellt
Das benötigte 2-Methyl-lO-brommethyl-dibenzo- 55 worden:
[b,f]thiepin war, ausgehend von 8-Methyl-dibenzo- 4,84 g Magnesiumspäne in 60 ml absolutem Äther
[b,f]thiepin-10-(llH)-on, über folgende Zwischen- werden vorsichtig nach Grignard mit 34g Me-
produkte erhalten worden: thyljodid umgesetzt und während einer halben Stunde
8,ll-Dimethyl-dibenzo[b,f]thiepin-10(llH)-on, unter Rühren erwärmt, bis fast alles Magnesium
Kp. 006 = 148 bis 151° C; Sjll-Dimethyl-lO^l-di- 60 gelöst ist. Hierauf tropft man bei —15° C unter
hydro-dibenzo[b,f]thiepin-10-ol (Rohprodukt); 2,10- Rühren und innerhalb 2,5 Stunden eine Lösung von
Dmethyl-ll-cüor-10,ll-dmydro-dibenzo[b,f]thie- 25,6 g 2-Methoxy-dibenzo[b,f]thiepin-10(llH)-on
pin, Kp. 0 05 = 138 bis 141° C sowie 2,10-Dimethyl- vom F. 129,4 bis 131,5° C, welches analog dem Di-
dibenzo[b',f]thiepin, Kp. OiO1 = 125 bis 128° C. benzo[b,f]thiepin-10(llH)-on hergestellt worden
Der genannte Ausgangsstoff, das 8-Methyl-di- 65 war, gelöst in 200 ml absolutem Tetrahydrofuran, in
benzo[b,f]thiepin-10(llH)-on vom F. 65 bis 68° C das Reaktionsgemisch ein, läßt dann die Temperatur
(aus: Äthanol), war analog .dem Dibenzo[b,f]thiepin- innerhalb 2 Stunden auf 0°C und in einer weiteren
10(11 H)-on hergestellt worden. Stunde auf 2O0 C steigen. Dann fügt man 20OmI
gesättigte Ammoniumchloridlösung zu, äthert das Reaktionsgemisch aus, trocknet die ätherische Lösung über Calciumchlorid und dampft sie im Vakuum ein. Das erhaltene Rohprodukt wird vom unveränderten Ausgangsstoff gereinigt, indem man es in heißem Methanol löst und den Ausgangsstoff abtrennt, der beim Abkühlen der Lösung ausfällt. Die methanolische Mutterlauge wird zur Trockne eingedampft und hierauf aus Benzin umkristallisiert, worauf das erhaltene ^-Methoxy-lO-methyl-lOjll-dihydro - dibenzo [b,f]thiepin-10-öl bei 106,7 bis 108,5° C schmilzt.
27,2 g der erhaltenen Verbindung werden in einem Gemisch aus 80 ml konzentrierter Salzsäure und 80 ml Wasser 18 Stunden unter Rühren am Rückfluß gekocht, wobei das 2-Methoxy-10-methyl-dibenzo[b,f]thiepin kristallin ausfällt. Nach dem Umkristallisieren aus Cyclohexan schmilzt es bei 127 bis 129,20C.
25,4 g des so erhaltenen Thiepins werden in 240 ml Tetrachlorkohlenstoff gelöst und mit 18,7 g gepulvertem und gesiebtem N-Brom-succinimid versetzt. Man rührt das Reaktionsgemisch und belichtet es mit zwei 450-Watt-Lampen so lange bei Siedetemperatur, bis sich alles N-Brom-succinimid umgesetzt hat. Die erhaltene Suspension wird abgesaugt, die Tetrachlorkohlenstofflösung- mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt, wobei das Rohprodukt auskristallisiert. Das erhaltene 10-Brommethyl-2-methoxy-dibenzo[b,f]thiepin schmilzt nach Umkristallisieren aus Tetrachlorkohlenstoff bei 136 bis 139,5° C.
Beispiel 9
Analog Beispiel 1 werden aus lO-(l'-Brom-äthyl)-dibenzo[b,f]thiepin (Rohprodukt) und entsprechenden Basen folgende Endprodukte erhalten:
das 10-(l'-Dimethylamino-äthyl)-dibenzo[b,f]thiepin, Kp. 0>12 = 160° C sowie
das 10-(l'-Methylamino-äthyl)-dibenzo[b,f]thiepin, dessen Hydrochlorid bei 251 bis 252° C schmilzt.
Das benötigte 10-(l'-Brom-äthyl)-dibenzo[b,f]thiepin war, ausgehend von Dibenzo[bf]thiepin-10(ll H)-on, über folgende Zwischenprodukte erhalten worden:
ll-Äthyl-dibenzo[b,f]thiepin-10(ll H)-on, Kp.0 005 = 152 bis 154° C; H-Äthyl-lO^l-dihydro-dibenzo-[b,f]thiepin-10-ol, Kp.0005 = 163 bis 165° C; ll-Äthyl-lO-chlor—10,li-dihydro-dibenzo[b,f]-thiepin, F. 68° C (aus Pentan) sowie 10-Äthyl-dibenzo-[b,f]thiepin, Kp. 0i015 = 131° C.
Beispiel 10
Zu einer Lösung von 33,6 g 10~[4'-(2"-Hydroxyäthyl) - Γ- piperazinylmethyl] - dibenzo[b,f]thiepin in 200 ml Chloroform wird eine solche von 22 g Pivaloylchlorid in 150 ml Chloroform zugegeben, indem man das Reaktionsgefäß mit Eis kühlt und dann das Gemisch 10 Minuten rührt. Dann fügt man 15 g 25°/oige isopropanolische Salzsäure (Gewichtsprozente) zu, engt das Reaktionsgemisch im Vakuum ein und fügt Isopropanol zu, bis das 10-[4'-(2"-Piva~ loyloxy-äthyl)-l'-piperazinyhnethyl]-dibenzo[b,f]thiepin-dihydrochlorid ausfällt. Die erhaltenen Kristalle schmelzen bei 199 bis 200° C.
Beispiel 11
18 g 10-(4'-Carbäthoxy-l'-piperazinylmethyl)-dibenzo[b,f]thiepin und eine Lösung von 18 g Kaliumhydroxyd in 54 ml absolutem Äthanol werden 8 Stunden unter Rückfluß gekocht. Dann gießt man das abgekühlte Reaktionsgemisch auf Wasser und nimmt es in Äther auf. Die Ätherlösung wird mit 2 n-Salzsäure extrahiert und der saure Extrakt mit konzentriertem Ammoniak phenolphthalein-alkalisch gestellt. Man nimmt die ausgefallene rohe Base in Äther auf, wäscht die Ätherlösung mit Wasser, trocknet sie über Kaliumcarbonat und dampft sie
ίο ein. Der Rückstand wird in Aceton gelöst, die Acetonlösung mit äthanolischer Salzsäure bis pH 4 bis 5 versetzt, worauf das 10-(l'-Piperazinylmethyl)-dibenzo[b,f]thiepin-dihydrochlorid ausfällt; es schmilzt bei 239 bis 244° C.
Das 10-(4'-Carbäthoxy-l'-piperazinylmethyl)-dibenzo[b,f]thiepin, dessen Herstellung nicht Gegenstand der Erfindung ist, war wie folgt erhalten worden:
15,8 g Piperazin-l-carbonsäure-äthylester werden
ao unter Rühren in 30 ml absolutem Benzol gelöst. Zu dieser Lösung tropft man 15,2 g 10-Brommethyldibenzo[b,fjthiepm in 30 ml absolutem Benzol und kocht das Gemisch eine Stunde unter Rückfluß. Dann kühlt man es ab, wäscht die organische Phase
as mit Wasser, trocknet sie über Kaliumcarbonat und dampft sie im Vakuum ein. Der Rückstand wird als Rohprodukt eingesetzt.
Beispiell2
15 g rohes 10-(l'-Piperazinyhnethyl)-dibenzo[b,f]-thiepin, gelöst in 150 ml Toluol, werden mit 70 g Kaliumcarbonat und 12,5 g ^-Brom-äthanol 4 Stunden unter Rückfluß gekocht. Dann wird das abgekühlte Reaktionsgemisch mit 100 ml Wasser versetzt, die organische Phase abgetrennt und mit 2n-Salzsäure extrahiert. Man stellt den salzsauren Extrakt mit 4 η-Natronlauge alkalisch. Dabei fällt die rohe Base aus; man nimmt sie in Äther auf, wäscht die Ätherlösung mit Wasser, trocknet sie über Kaliumcarbonat und engt sie ein. Die eingeengte Lösung wird mit äthanolischer Salzsäure bis pH 4 bis 5 versetzt, worauf das erhaltene ll-[4'-(2"-Hydroxyäthyl) -1'-piperazinylmethyl] -dibenzo[b,f]thiepin - dihydrochlorid ausfällt; es schmilzt bei 235 bis 242° C.
Beispiel 13
7 g Äthylenoxyd werden in einer Lösung von 4,6 g 10 - (Γ - Piperazinylmethyl) - dibenzo [b,f] thiepin in 250 ml Äthanol eingeleitet und das Gemisch 2 Stunden unter Rückfluß gekocht.. Man engt das abgekühlte Reaktionsgemisch im Vakuum ein und versetzt den Rückstand mit der berechneten Menge methanolischer Salzsäure, worauf das 11-[4'-(2"-Hydroxy-äthyl)-l'-piperazinylmethyl]-dibenzo[b,f]thie- pin-dihydrochlorid ausfällt; es schmilzt bei 235 bis 242° C.
Beispiel 14
10 g p-Tolylsulfonsäure-(dibenzo[b,f]thiepin-10-ylmethyl-ester) werden bei 20 bis 30° C in eine Lösung von 2 g Diethylamin in 10 ml absolutem Benzol eingetragen und anschließend eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird hierauf mit Wasser gewaschen und mit 1 n-Salzsäure extrahiert. Man stellt die sauren Extrakte mit konzentriertem Ammoniak phenolphthalein-alkalisch, wobei das 10-Dimethylaminomethyl-dibenzo-
609 710/312
[b,f]thiepin auskristallisiert; es schmilzt bei 111 bis 112° C.
Der p-Tolylsulfonsäure-(dibenzo[b,f]thiepin-10-ylmethyl-ester), dessen Herstellung nicht Gegenstand der Erfindung ist, war wie folgt hergestellt worden: . 10g 10-Brommethyl-dibenzo[b,f]thiepin, 100 ml absolutes Äthanol und 10 g wasserfreies Natriumacetat werden unter Rühren 16 Stunden unter Rückfluß gekocht. Hierauf wird das Reaktionsgemisch auf 20° C abgekühlt, auf 500 ml Wasser gegossen und ίο mit Äther extrahiert. Die ätherische Lösung wäscht man mit Wasser neutral, trocknet sie über Natriumsulfat und dampft sie im Vakuum ein. Den Rückstand löst man in Petroläther, worauf beim Abkühlen der Essigsäure-(dibenzo[b,f]thiepin-10-ylmethyl-ester) auskristallisiert; er schmilzt bei 104 bis 1050C.
5 g des so bereiteten Essigsäureesters werden mit 25 ml Äthanol, 5 ml 2 n-Schwefelsäure 16 Stunden unter Rückfluß gekocht. Dann wird das Reaktions- so .gemisch im Vakuum eingedampft und in Äther aufgenommen. Man wäscht die ätherische Lösung mit Wasser neutral, trocknet sie über Kaliumcarbonat und dampft sie im Vakum ein. Der Rückstand wird im Hochvakuum destilliert, wobei das 10-Hydroxyfliiethyl-dibenzo[b,f]thiepin bei 170 bis 175°C/0j01 übergeht.
12 g des so erhaltenen. Thiepins werden in 150 ml absolutem Toluol gelöst und die Lösung unter Rühren mit der Suspension von 2 g Natriumamid in 6 ml absolutem Toluol versetzt Dann wird bei 10 bis 20° C eine Lösung von 9,5 g p-Tolylsulfochlorid in 50 ml absolutem Toluol zugetropft und das Gemisch anschließend 15 Stunden bei Raumtemperatur weitergerührt. Man wäscht das ,Reaktionsgemisch gut mit Wasser, trocknet die organische Phase über Natriumsulfat und dampft sie im Vakuum vollständig ein. Den Rückstand löst man in absolutem Äther, worauf der p-Tolylsulfonsäure-dibenzo[b,fJthiepin-lO-ylmethyl-esier) auskristallisiert; er schmilzt bei 128 bis 13O0C.
Beispiel 15
15 g rohes N-Acetyl-lO-methylaminomethyl-dibenzo[b,f]thiepin werden in einer Lösung von 10 g Kaliumhydroxyd in 200 ml absolutem Äthanol 24 Stunden unter Rückfluß gekocht. Man engt das Reaktionsgemisch eia, gießt es auf Wasser und nimmt das ausgeschiedene Öl in Äther auf. Die Ätherlösung wird mit 2 n-iialzsäure extrahiert und gp der salzsaure Extrakt mit konzentriertem Ammoniak alkalisch gestellt. Man nimmt die ausgeschiedene Base in ÄHher auf, wäscht die Ätherlösung mit Wasser, trocknet sie über Natriumsulfat, dampft sie ein und führt den Rückstand mit äthanolischer Salzsäure in das 10-Methylaminomethyl-dibenzofb,f]-thiepin-hydrochlorid über, das bei 234 bis 237° C schmilzt.
Das benötigte N-Acetyl-10-methylaminomethyldibenzo{b,f|tbiepin, dessen Herstellung nicht Gegenstand der Erfindung ist, war wie folgt erhalten worden:
' Man löst 3,7 g N-Methyl-acetamid in 50 ml absolutem Benzol, versetzt die Lösung mit 2 g Natriumamid und kocht das -Gemisch eine Stunde unter $5 Rückfluß. Dann wird es auf Raumtemperatur abgekühlt lind eine Lösung von 15 g 10-Brommethyldibenzo:[b,fjthiepin in 50 ml absolutem Benzol innert halb einer halben Stunde zugetropft und die Suspension noch "14". Stunden unter Rückfluß gekocht. Dann kühlt man das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur ab !und versetzt es mit Wasser. Man trennt die organische Phase ab, wäscht sie mit Wasser, trocknet sie über Natriumsulfat und dampft sie iin Vakuum ein. Der Rückstand, das N-Acetyl-10-methylaminomethyl-dibenzo[b,f]thiepin wird als Rohprodukt eingesetzt.

Claims (1)

  1. Patentanspruch:
    Verfahren zur Herstellung von 11-Aminpalkyl-dibenzo[b,f]thiepinen der allgemeinen Formel
    Y-
    -X
    in der X und Y Wasserstoff-, Chlor- oder Bromatome oder niedrigmolekulare Alkyl- oder AIkoxyreste, Ri ein Wasserstoffatom oder den Methylrest, R2 und R3 ein Wasserstoffatom oder einen rriedrigmolekularen Alkylrest bedeuten oder R2 und R3 gemeinsam mit dem Stickstoffatom gegebenenfalls unter Einschluß von zweibindigem Sauerstoff, der Iminogruppe oder einer niedrigmolekularen Alkylimino-, Hydroxy-alkylimino- oder Alkanoyloxyalkyliminogruppe als Ringglied einen gesättigten heterocyclischen Rest mit 5 bis 7 Ringgliedern bilden, und ihren Salzen mit anorganischen und organischen Säuren, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise den reaktionsfähigen Ester eines Alkanols der allgemeinen Formel
    CHOH
    in der R1, X und Y die angegebene Bedeutung haben, mit einem Amin der allgemeinen Formel
    H-N:
    -R2
    R3
    in der R2 und R3 die angegebene Bedeutung haben, oder mit einer Metällverbindung «ines N-Acylderivates eines derartigen Amins umsetzt; gegebenenfalls das Reaktionsprodukt zur Abspaltung eines an ein Stickstoffatom der Seitenkette gebundenen Acylrestes hydrolysiert oder gegebenenfalls solche Verfährensprodukte mit am N-Atom:' ünsubstituiertem Homopiperazin oder Piperazinring mit einem niedrigmolekulareri
    Alkylenoxyd bzw. mit dem reaktionsfähigen Monoester eines niedrigmolekularen Alkandiols oder mit dem reaktionsfähigen Ester eines niedrigmolekularen Alkanoyloxyalkanols reagieren läßt, gegebenenfalls die Hydroxyalkyl-
    iminogruppe zu einer niedrigmolekularen Alkanoyloxyalkyliminogruppe acyliert und gegebenenfalls mit den erhaltenen Basen Additionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren bildet.
    Bei der Bekanntmachung der Anmeldung ist ein Versuchsbericht (4 Seiten) ausgelegt worden.
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