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DE1138779B - Verfahren zur Herstellung von in der Aminogruppe substituierten 10-(Aminoalkyl)-trifluormethyl-phenthiazinderivaten. - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von in der Aminogruppe substituierten 10-(Aminoalkyl)-trifluormethyl-phenthiazinderivaten.

Info

Publication number
DE1138779B
DE1138779B DE1956S0050722 DES0050722A DE1138779B DE 1138779 B DE1138779 B DE 1138779B DE 1956S0050722 DE1956S0050722 DE 1956S0050722 DE S0050722 A DES0050722 A DE S0050722A DE 1138779 B DE1138779 B DE 1138779B
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
trifluoromethyl
phenthiazine
carried out
alkylation
low molecular
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
DE1956S0050722
Other languages
English (en)
Inventor
Roslyn Pa und Glenn Edgar Ullyot Philadelphia Pa Paul Norman Craig (V St A)
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Smith Kline and French Laboratories Ltd
Original Assignee
Smith Kline and French Laboratories Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Smith Kline and French Laboratories Ltd filed Critical Smith Kline and French Laboratories Ltd
Publication of DE1138779B publication Critical patent/DE1138779B/de
Pending legal-status Critical Current

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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D279/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
    • C07D279/10—1,4-Thiazines; Hydrogenated 1,4-thiazines
    • C07D279/14—1,4-Thiazines; Hydrogenated 1,4-thiazines condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D279/18—[b, e]-condensed with two six-membered rings
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    • C07D279/28—[b, e]-condensed with two six-membered rings with carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hydrocarbon radicals, substituted by amino radicals, attached to the ring nitrogen atom with other substituents attached to the ring system

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  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)

Description

DEUTSCHES
PATENTAMT
S 50722 IVd/12 ρ
ANMELDETAG: 29. SEPTEMBER 1956
BEKANNTMACHUNG
DER ANMELDUNG
UNDAUSGABE DER
AUSLEGESCHRIFT: 31. OKTOBE R 1962
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von in der Aminogruppe substituierten 10-(Aminoalkyl)-trifluormethyl-phenthiazinderivaten der allgemeinen Formel:
R-
A-N
in der R ein Wasserstoff- oder ein Halogenatom, den Trifluormethylrest oder einen niedrigmolekularen Alkyl- oder niedrigmolekularen Alkoxyrest, vorzugsweise in der 6- oder 8-Stellung, A eine zweiwertige gerade oder verzweigte aliphatische Kette mit 2 bis 6, ao vorzugsweise 2 bis 5 Kohlenstoffatomen und R1 ein Wasserstoffatom oder R1 und R2 entweder niedrigmolekulare Alkylreste oder zweiwertige Gruppen bedeuten, die zusammen mit dem Stickstoffatom einen 5- bis 7gliedrigen, vorzugsweise 5- oder 6gliedrigen heterocyclischen Rest, wie den Pyrrolidino-, Piperazino-, niedrigmolekularen Alkylpiperazino-, Piperidino-, Thiomorpholino-, Morpholino- oder Hexamethyleniminorest, bilden.
Gemäß dem Verfahren der Erfindung wird ein 10-(Cyanalkyl)-trifluormethylphenthiazin der allgemeinen Formel
-CF3
A-CN
in der A und R die obige Bedeutung haben, in an sich bekannter Weise reduziert und das so gebildete primäre Amin nach üblichen Methoden alkyliert.
Die Reduktion kann durch Hydrierung mittels Wasserstoff in Gegenwart von Katalysatoren erfolgen, wobei es zweckmäßig ist, Raney-Nickel oder Palladium auf Holzkohle als Katalysator zu verwenden. Das Ausgangsphenthiazinderivat wird vorzugsweise in einem organischen Lösungsmittel, z. B. einem Aikohol, wie Methanol oder Äthanol, gelöst. Bei Durchführung der katalytischen Reduktion ist es zweck-Verfahren zur Herstellung
von in der Aminogruppe substituierten 10-( Aminoalkyl)-trifluormethyl-
phenthiazinderivaten
Anmelder:
Smith Kline & French Laboratories, Philadelphia, Pa. (V. St. A.)
Vertreter: Dr. H.-H. Willrath, Patentanwalt, Wiesbaden, Hildastr. 32
Beanspruchte Priorität: V. St. v. Amerika vom 9. April 1956 (Nr. 576 792)
Paul Norman Craig, Roslyn, Pa.,
und Glenn Edgar Ullyot, Philadelphia, Pa. (V. St. A.), sind als Erfinder genannt worden
mäßig, Ammoniak zuzusetzen, insbesondere, wenn verhältnismäßig hohe Drücke angewendet werden.
Ferner kann die Reduktion mittels Lithiumalurniniumhydrid in einem organischen Lösungsmittel, wie Äthyläther, Tetrahydrofuran oder N-Methylmorpholin durchgeführt werden.
Die Alkylierung des so gebildeten primären Amins zu einem sekundären oder tertiären Amin kann so erfolgen, daß man entweder das rohe Reduktionsprodukt direkt alkyliert oder zunächst das primäre Amin reinigt und dann alkyliert. Die Alkylierung kann z. B. mit einem reaktionsfähigen Alkylester, wie einem Alkylhalogenid, z. B. dem Chlorid, Bromid oder Jodid, durchgeführt werden, die besonders geeignet für die Herstellung tertiärer Amine sind, oder man kann einen Alkanolester einer aromatischen Sulfonsäure, wie Toluolsulfonsäuremethylester oder Benzolsulfonsäurebutylester, benutzen, die zur Herstellung sekundärer Amine besonders zweckmäßig sind. Vorzugsweise werden heterocyclische Aminderivate dadurch hergestellt, daß man die Reaktion des primären Amins mit einem reaktionsfähigen difunktionellen Alkylester ausführt, z. B. indem man das primäre Amin mit 1,4-Dibrombutan zu der entsprechenden cw-Pyrrolidinoverbindung umsetzt. Vor-
209 679/291
3 4
zugsweise werden die Reaktionspartner in einem mischbaren Lösungsmittel, z. B. Methanol, wäßrigem organischen Lösungsmittel unter Rückfluß erhitzt. Methanol oder wäßrigem Dimethylformamid, umsetzt. Es ist ferner zweckmäßig, dem Reaktionsgemisch ein Die Ester der aromatischen Sulfonsäuren können
Säurebindungsmittel, wie Natriumcarbonat oder Na- z. B. wie folgt hergestellt werden: Ein 2-Tetrahydrotriumbicarbonat, zuzusetzen. 5 pyranyläther eines Halogenalkohole wird in einem
Reduktive Alkylierung kann ebenfalls angewendet inerten Lösungsmittel, wie Benzol oder Xylol, mit werden, indem man z. B. einen Aldehyd oder ein einem substituierten Trifluormethylphenthiazin in Keton in Gegenwart eines Reduktionsmittels, wie Gegenwart eines Säurebindemittels, z. B. Natrium-Ameisensäure oder Wasserstoff mit Raney-Nickel amid, zum lO-Cco-TetrahydropyranyloxyalkyO-trifluor- oder Palladium auf Holzkohle, verwendet. Besonders io methyl-phenthiazin kondensiert. Die schützende Pyrain Betracht kommende Aldehyde und Ketone sind nylgruppe wird mit Säure, z. B. Chlorwasserstoffsäure, Formaldehyd und Aceton. entfernt. Das so erhaltene 10-(ta-Hydroxyalkyl)-tri-
Die gemäß der Erfindung herzustellenden bevor- fluormethyl-phenthiazinderivat wird dann mit einem zugten Verbindungen werden durch die allgemeine aromatischen Sulfonsäurehalogenid, wie p-Toluol-Formel wiedergegeben, wenn die Trifluormethylgruppe 15 sulfochlorid, verestert.
in der 3-Stellung steht, R ein Wasserstoffatom, A den Statt dessen können die Ester der aromatischen
Sulfonsäuren auch hergestellt werden, indem man
— CH2 — CH — CH2-ReSt das Silbersalz einer aromatischen Sulfonsäure mit
! einem reaktionsfähigen 10-(ß>-Halogenalkyi)-trifluor-
R3 20 methyl-phenthiazin in einem geeigneten, inerten
Lösungsmittel, wie Acetonitril, Dimethylacetamid
worin R3 ein Wasserstoffatom oder der Methyl- oder oder Dimethylformamid, umsetzt. Äthylrest ist, und R1 ein Wasserstoffatom oder In anderer Arbeitsweise kann ein 10-(c>-Halogen-
R1 und R2 niedrigmolekulare Alkylreste oder zwei- alkyl)-trifluormethyl-phenthiazin unmittelbar mit Nawertige Gruppen bedeuten, die zusammen mit dem 25 trium- oder Kaliumcyanid in einem niedrigmoleku-Stickstoffatom, einen 5- bis ögliedrigen hetero- laren Alkohol oder Dimethylformamid umgesetzt cyclischen Rest, wie den Pyrrolidino-, Piperazino-, werden.
niedrigmolekularen Alkylpiperazino-, Piperidino-, Wenn die Alkylkette in 10-Stellung aus einer
Thiomorpholino- oder Morpholinorest, bilden. —CH3 — CH2-Gruppe besteht, können die Aus-
Unter den Ausdrucken »niedrigmolekularer Alkyl- 3° gangsphenthiazine dadurch hergestellt werden, daß oder niedrigmolekularer Alkoxylrest« im vorstehenden man ein Trifluormethylphenthiazin mit Acrylnitril Sinne sind aliphatische Gruppen mit nicht mehr als unter basischen Bedingungen umsetzt. Für die Her-4 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise nicht mehr als stellung der Ausgangsverbindungen wird Schutz im 2 Kohlenstoffatomen, zu verstehen. Rahmen dieser Erfindung nicht begehrt.
Die erfindungsgemäß herstellbaren Verbindungen 35 Die erfindungsgemäß herstellbaren Verbindungen können auch in Form ihrer Salze mit nicht toxischen, sind wertvolle therapeutische Mittel. Insbesondere organischen oder anorganischen Säuren gewonnen eignen sie sich als Antibrechmittel, Beruhigungsmittel, werden, indem man sie entweder mit der berechneten Antihistamine, Spasmolytica, Antischockmittel und Menge organischer oder anorganischer Säure in mit Steigerungsmittel für verschiedene Pharmazeutica, Wasser mischbarem Lösungsmittel, wie Aceton oder 40 wie Analgetica und Anästhetica. Wenn man sie als Äthanol, unter Isolierung des Salzes durch Konzen- Beruhigungsmittel benutzt, haben diese Verbindungen tration und Kühlung oder mit einem Säureübeischuß die Fähigkeit, mentale Störungen oder Verwirrungen, in mit Wasser nicht mischbarem Lösungsmittel, wie wie Ängstlichkeit, Konfusion oder Erregung, ohne Äthyläther oder Chloroform, unter unmittelbarer physische Unfähigmachung zu lindern. Zusätzlich Abtrennung des Salzes umsetzt. Beispiele solcher 45 haben diese Verbindungen chemotherapeutische und organischer Salze sind diejenigen mit Malein-, Fumar-, antimikrobielle Aktivität, z. B. antibakterielle und Benzoe-, Ascorbin-, 1,1'-Methylen-bis-(2-hydroxy- fungicide Aktivität. Ferner sind die neuen Verbinnaphthalin-3-carbon)-, Bernstein-, Bismethylensalicyl-, düngen nach der Erfindung überraschend gering Methansulfon-, Äthansulfon-, Essig-, Propion-, Wein-, toxisch.
Salicyl-, Citronen-, Glucon-, Milch-, Äpfel-, Mandel-, 50 Die Überlegenheit des gemäß der Erfindung her-Zimt-, Citracon-, Asparagin-, Stearin-, Palmitin-, gestellten 10 - (3' - Dimethylaminopropyl) - 3 - tri-Itacon-, Glykol-, p-Aminobenzoe-, Glutamin- und fluormethyl-phenthiazin-hydrochlorids gegenüber dem Benzolsulfonsäure. Beispiele solcher anorganischen bekannten nach dem Verfahren der schweizerischen Salze sind solche mit Chlorwasserstoff-, Bromwasser- Patentschrift 298 685 hergestellten 10-(3'-Dimethylstoff-, Schwefel-, Sulfamin-, Phosphor- und Salpeter- 55 aminopropyl) - 3 - chlorphenthiazin - hydrochlorid hinsäuren. Natürlich können diese Salze auch durch sichtlich seiner beruhigenden Wirkung ist aus folgendoppelte Umsetzung geeigneter Salze hergestellt den Vergleichsversuchen ersichtlich: werden. Zunächst wurde der nach der von Leonhard Cook
Die als Ausgangssubstanzen benötigten (10-Cyan- und Edwin Weidley in »The Pharmacology of alkyl)-trifluormethyl-phenthiazine können hergestellt 60 Psychotomimetic and Psychotherapeutic Drugs«, werden, indem man einen reaktionsfähigen Ester New York Academy of Science, Bd. 66, Aufsatz 3, eines 10-(c>Hydroxyalkyl)-trifluormethyl-pherithiazin- 1957, beschriebenen Methode bestimmbare sogenannte derivats, z. B. einen Ester einer aromatischen Sulfon- orale ED50-Wert ermittelt. Dieser ED50-Wert bedeutet säure, wie der Toluolsulfonsäure oder Benzolsulf on- die effektive Dosis der Substanz, die bei der Hälfte säure, mit einem anorganischen Cyanid, z. B. Kalium- 65 der untersuchten Tiere (Ratten) eine entsprechend cyanid oder Natriumcyanid, in einem Lösungsmittel, beruhigende Wirkung ergab.
vorzugsweise einem Alkohol oder einem Gemisch Danach wurden die akuten oralen toxischen Dosen
von Wasser und einem organischen mit Wasser (LD50-Werte) bei Mäusen nach der von A. Smith
und A. D. Herrick in dem Buch »Drug Research and Development«, Revere Publishing Company, New York, N. Y., 1948, beschriebenen Methode bestimmt.
Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle wiedergegeben:
Verbindung
10-(3'-Dimethylaminopropyl)-3-trifluormethylphenthiazin-hydrochlorid
10-(3 '-Dimethylaminopropyl)-3-chlorphen-
thiazin-hydrochlorid ...
ED5
4,5 mg/kg
10,2 mg/kg
LD5
500 mg/kg
335 mg/kg
Aus der Tabelle ist zu ersehen, daß die Trifluormethylverbindung hinsichtlich ihrer beruhigenden Wirkung etwa zweieinhalbmal so wirksam ist wie die entsprechende Chlorverbindung und daß andererseits die Chlorverbindung bedeutend toxischer als die Trifluormethylverbindung ist.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.
Beispiel 1
Eine Suspension von 28 g 10-(2'-Cyanäthyl)-3-trifluormethyl-phenthiazin (F. = 153 bis 155 0C) in 500 cm3 Äthanol mit 4 g frisch hergestelltem Raney-Nickel-Katalysator wird bei einem Druck von 4,22 kg/cm2 und 35 bis 45°C 7 Tage lang hydriert. Dem nach Entfernung des Katalysators und Abdampfung des Lösungsmittels im Vakuum erhaltenen rohen, festen Stoff wird 150 cm3 85%iger Ameisensäurelösung bei etwa 5O0C zugesetzt. Dann wird inneihalb eines Zeitraumes von 30 Minuten eine 37%ige Formaldehydlösung (30 cm3) zugesetzt. Nachdem die Entwicklung von Kohlendioxyd aufgehört hat, wird die Mischung mit 10%iger Natriumhydroxydlösung neutralisiert. Die sich abscheidende Base wird mit Benzol extrahiert. Die abgetrennten organischen Schichten werden wiederum mit mehreren Anteilen verdünnter Salzsäure extrahiert, die mit Alkali neutralisiert werden. Die abgetrennte Base, die durch Benzolextraktion gewonnen ist, wird destilliert, wobei ein dickes Öl erhalten wird, das in alkoholischer Chlorwasserstofflösung (Äthylalkohol) aufgenommen wird. Nach Eindampfung im Vakuum wird rohes 10-(3'-Dimethylaminopropyl)-3-trifluofmethyl-phenthiazin-hydrochlorid erhalten, das, umkristallisiert aus Äthanol—Äther, Kristalle vom F. =-- 172 bis 174° C ergab.
Beispiel 2
a) Eine Suspension von 28 g 10-(2'-Cyanäthyl> 6-methyl-3-trifluormethyl-phenthiazin (hergestellt durch Umsetzung von Acrylnitril mit 6-Methyl-3-trifluormethyl-phenthiazin) in 250 cm3 Methanol mit 5 g Raney-Nickel-Katalysator wird abgekühlt, während 50 g flüssiges Ammoniak hinzugesetzt werden. Die Mischung wird bei etwa 35,15 kg/cm2 und Temperaturen unterhalb 500C 1 Tag lang in einem Schüttelautoklav hydriert. Der Autoklav wird dann gekühlt und geöffnet. Der Katalysator wird durch Filtration abgetrennt, und die flüchtigen Bestandteile werden aus dem Reaktionsgemisch durch Verdampfung im Vakuum entfernt. Der Rückstand wird mit warmer, verdünnter Salzsäure extrahiert. Nach der Neutralisation wird ein roher halbfester Stoff isoliert, der aus 10-(3'-Aminopropyl)-6 methyl-3-trifluormethyl-phenthiazin besteht. Diese Substanz wird aus Äthanol kristallisiert.
ίο b) Die so erhaltene Base (5 g) wird durch Schütteln mit einem Überschuß von 30%iger Formaldehydlösung in einer Wasserstoffatmosphäre bei niedrigem Druck und Zimmertempeiatur mit Adams-Katalysator in 150 cm3 Methylenchlorid alkyliert. Der Katalysator wird durch Filtration entfernt, und die flüchtigen Bestandteile werden im Vakuum abgedampft. Das bei der Destillation bei Kp.?>5 = 188 bis 1910C überdestillierte dicke Öl wird in einer großen Menge Essigsäureäthylester aufgenommen und mit einer äquimolekularen Menge Maleinsäure versetzt, wobei 10 - (3' - Dimethylaminopropyl) - 6 - methyl - 3 - trifluormethyl-phenthiazin-maleinat vom F. 153 bis 1540C erhalten wird.
Beispiel 3
a) 16 g 10-(2'-Cyanäthyl)-3-trifluormethyl-phenthiazin (hergestellt durch Umsetzung von 3-Trifluormethyl-phenthiazin mit Acrylnitril unter alkalischen
Bedingungen) werden in 500 cm3 wasserfreiem Äthyläther suspendiert. Eine Lösung von 8 g Lithiumaluminiumhydrid in 250 cm3 Äther wird langsam zugefügt. Das Reaktionsgemisch wird dann unter Rückfluß und Rühren 12 Stunden lang erhitzt. Der Komplex wird durch Zusatz von Methanol zerstört. Nach Filtration wird das Filtrat im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird mit mehreren Anteilen von 50 cm3 10°/0iger Salzsäure extrahiert. Die vereinigten sauren Extrakte werden mit konzentrierter Ammoniumhydroxydlösung neutralisiert. Die abgetrennte Base wird in wasserfreiem Äther aufgenommen und mit gasförmigem Chlorwasserstoff behandelt, wobei 10 - (3' - Aminopropyl) - 3 - trifluormethylphenthiazin-hydrochlorid erhalten wird.
b) Eine Lösung von 32,5 g 10-(3'-Aminopropyl)-3-trifluormethyl-phenthiazin, 21 g Butyl-bis-(/?-chloräthyl)-amin in 300 cm3 Butanol wird unter Zugabe von 40 cm3 Tributylamin 8 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wird dann auf dem Dampf bad an der Wasserstrahlpumpe verdampft. Nach Verdünnung des Rückstandes mit Wasser wird die Base mit Chloroform extrahiert. Die vom Wasser befreiten Chloroformextrakte werden konzentriert. Der basische Rückstand wird fraktioniert destilliert, wobei 10 - [3' - (4" - Butylpiperazino) - propyl]-3-trifluormethyl-phenthiazin als Öl vom Kp.0,05 = 202 bis 2070C, erhalten wird.
Beispiel 4
Eine Suspension von 32,5 g 10-(3'-Aminopropyl> 3-trifluormethyl-phenthiazin, erhalten gemäß Beispiel 3, a), und 14 g n-Butylbromid in 100 cm3 Äthanol wird unter Rückfluß 4 Stunden lang erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt, 15 g n-Butylbromid, 15 g Natriumcarbonat und 40 cm3 Wasser werden zugesetzt, und die Suspension wird unter Rückfluß weitere 40 Stunden erhitzt. Darauf wird
7 8
der Alkohol abgedampft. Nach Verdünnung mit Beispiel 7
Wasser wird die organische Base mit Benzol extrahiert. Aus der vom Wasser befreiten Lösung wird 10 - (3' - Aminopropyl) - 3 - trifluormethyl - phendas Lösungsmittel an der Wasserstrahlpumpe abge- thiazin, hergestellt wie im Beispiel 6, wird unter dampft, wobei ein dicker, öliger Rückstand verbleibt, 5 Durchrühren und unter Rückfluß mit 3,1 g p-Toluolder molekular destilliert wird, um das 10-(3'-Dibutyl- sulfonsäureäthylester und 1,8 g wasserfreiem Natriumaminopropyl)-3-trifluormethyl-phenthiazin zu reinigen. carbonat in 50 cm3 absolutem Alkohol 5 Stunden Kp-0,005 = 210 bis 215°C. lang erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird nitriert, und
die flüchtigen Bestandteile werden im Vakuum abBeispiel 5 10 gedampft. Der Rückstand wird mit einer Mischung
von Benzol, Ammoniak und Wasser im Scheide-
a) Eine Suspension von 33,4 g 10-(2'-Cyanpropyl)- trichter behandelt. Die Benzolschicht wird entfernt, 3-trifluormethyl-phenthiazin (hergestellt durch Ein- mit Wasser gewaschen und mit verdünnter Salzsäure wirkung von Propylenoxyd auf 3-Trifiuormethyl- extrahiert. Die wäßrige, saure Lösung wird mit phenthiazin, Bildung des Tosylats des so erhaltenen 15 Nätriumcarbonatlösung neutralisiert und mit Benzol 10 - (2' - Hydroxypropyl) - 3 - trifluormethyl - phen- extrahiert. Die vom Wasser befreiten Benzolextrakte thiazins und Umsetzung dieses Esters mit Kalium- werden mit Chlorwasserstoffgas gesättigt. Fraktiocyanid) in 500 cm3 Methanol mit 3,0 g 5°/oigem nierte Kristallisation aus Äthanol liefert 10-(3'-Äthyl-Palladium auf Holzkohlekatalysator wird bei 3 Atmo- aminopropyl) - 3 - trifluormethyl - phenthiazin - hydrosphären Wasserstoff und Zimmertemperatur mehrere 20 chlorid. F. = 150 bis 155° C. Der Siedepunkt der Tage lang hydriert. Nach Entfernung des Katalysators freien Base liegt bei einem Druck von 0,005 mm bei und des Lösungsmittels wird der Rückstand mit 170 bis 175°C. verdünnter Salzsäure extrahiert. Bei der Neutrali- Beispiel 8
sation der Extrakte mit Nätriumcarbonatlösung
scheidet sich ein Öl ab, das in Benzol aufgenommen 25 Eine Suspension von 16 g 10-(2'-Cyanäthyl)-l-triwird. Nach Verdampfen des Benzols wird 10-(3'-Amino- fluormethyl-phenthiazin (hergestellt durch Umsetzung 2'-methylpropyl)-3 trifluormethyl-pherithiazin in roher von Acrylnitril mit 1-Trifluormethyl-phenthiazin, das Form isoliert. wiederum aus einer in großem Maßstab durch-
b) 10 g des so erhaltenen 10-(3'-Amino-2'-methyl- geführten Schwefelung von 3-Trifluormethyl-diphenylpropyl)-3-trifluormethyl-phenthiazins werden dann mit 30 amin isoliert wurde) in 500 cm3 wasserfreiem Äther 2,2 g Methyljodid durch Erhitzen und Rühren unter wird mit 8 g Lithiumaluminiumhydrid, wie im BeiRückfluß 5 Stunden lang mit überschüssigem Natrium- spiel 3, reduziert.
carbonat in 300 cm3 Äthanol methyliert. Die Reak- Die abdestillierte 10-(3'-Aminopropyl)-l-trifluor-
tionsmischung wird abgekühlt, eingedampft, und der methyl-phenthiazinbase (9,5 g) wird zu 125 cm3 warmit Wasser gewaschene Rückstand wird im Vakuum 35 mer 85%iger Ameisensäurelösung hinzugefügt. 20 cm3 destilliert. Nach Behandlung des Destillates mit 37%ige Formaldehydlösung wird dann tropfenweise Benzoylchlorid in Benzol zwecks Entfernung der im zugesetzt. Wenn die Gasentwicklung aufhört, wird Destillat vorhandenen primären und sekundären das Reaktionsgemisch mit Natriumhydroxydlösung Amine und Säureextraktion mit verdünnter Salzsäure, neutralisiert. Die abgetrennte Base wird mit Benzol Neutralisation der sauren Extrakte, Benzolextraktion 40 extrahiert, und aus der Benzollösung die basische und Destillation in einer MikrodestiUationsapparatur Verbindung mit verdünnter Salzsäure extrahiert. Bei wird 10 - (3' - Dimethylamino - 2' - methylpropyl)- der Neutralisation der sauren Extrakte wird ein Öl 3-trifluormethyl-phenthiazin vom Kp.0,7 = 173 bis erhalten, das in Benzol aufgenommen und nach 176° C erhalten. Das Hydrochlorid wird durch Auf- Verjagen des Benzols destilliert wird. Es wird 10-(3'-Dilösung von 5 g der Base in alkoholischer Chlor- 45 methylaminopropyl) - 1 - trifluormethyl - phenthiazin Wasserstofflösung und Abdampfen des Lösungsmittels vom Kp.0,3 = 185 bis 19O0C erhalten. Das Hydroals Kristalle vom F. = 167 bis 168°C erhalten. chlorid schmilzt bei 147 bis 148°C.
Beispiel 6 Beispiel 9
Eine Suspension von 16 g 10-(2'-Cyanäthyl)-3-tri- 9 g 6-Chlor-10-(2'-cyanäthyl)-3-trifluormethyl-phen-
fluormethyl-phenthiazin in 500 cm3 Äthyläther wird thiazin (hergestellt durch Umsetzung von Acrylnitril
mit Lithiumaluminiumhydrid, wie im Beispiel 3, unter basischen Bedingungen mit o-Chlor-S-trifluor-
reduziert, wobei 13 g reines 10-(3'-Aminopropyl)- methyl-phenthiazin) werden in 250 cm3 frisch gerei-3-trifluorrnethyl-phenthiazin erhalten wird. 55 nigtem Dioxan suspendiert. Lithiumaluminiumhydrid
Diese Base (8 g) wird dann in 150 cm3 Benzol und (5 g) in 100 cm3 Dioxan wird unter Rühren tropfencm3 Pyridin zusammen mit 10 g 1,4 Dibrombutan weise zu der Reaktionsmischung zugesetzt. Nachdem aufgelöst. Die Lösung wird darauf 4 Stunden unter über Nacht gerührt wurde, wird der Aluminium-Rückfluß erhitzt. Nach Behandlung mit Wasser wird komplex mit Methanol zerstört. Die filtrierte Reakdie organische Schicht abgetrennt, mehrmals mit 60 tionsmischung wird im Vakuum eingeengt. Der Alkalüösung gewaschen und mit verdünnter Salzsäure Rückstand wird mit verdünnter Salzsäure extrahiert, extrahiert. Die Säureextrakte werden dann mit Die Base, 10-(3'-Aminopropyl)-6-chlor-3-trifluor-Natriumhydroxydlösung alkalisch gemacht und noch- methyl-phenthiazin wird durch Neutralisation der mais mit Benzol extrahiert. Nach Abdampfung des Säureextrakte mit Nätriumcarbonatlösung, ExtraLösungsmittels wird der Rückstand fraktioniert destil- 65 hieren mit Äther und Abdampfen des Äthers erhalten, liert, wobei 10-(3'-Pyrrolidinopropyl)-3-trifluormethyl- Die gewonnene Base wird mit einem Gemisch von phenthiazin vom Kp.0,7 175 bis 1800C als ein vis- Ameisensäure und Formaldehyd, wie im Beispiel 8, koses Öl erhalten wird. methyliert, wobei 6-Chlor-10-(3'-dimethylaminopro-
pyl)-3-trifluormethyl-phenthiazin als Öl vom Kp.0,5 = 195 bis 2000C erhalten wird. Das Maleinat schmilzt bei 114 bis 1160C.
Beispiel 10
32,5 g 10-(3'-Aminopropyl)-3-trifluormethyl-phenthiazin werden nach der Arbeitsweise gemäß Beispiel 3, b) mit 19 g Methyl-bis-(/?-cMoräthyl)-amin alkyliert. Durch Destillation des isolierten Rückstandes wird 10-[3'-(4"-Methylpiperazino)-propyl]-3-trifluormethyl-phenthiazin vom Kp.0)6 = 202 bis 2100C erhalten. Das Maleinat wird aus 4 g der Base und 2,2 g Maleinsäure in Essigsäureäthylester hergestellt; F. = 1850C.
15

Claims (7)

Patentansprüche:
1. Verfahren zur Herstellung von in der Aminogruppe substituierten 10-(Aminoalkyl)-trifluormethyl-phenthiazinderivaten der allgemeinen Formel:
—CFS
in der R ein Wasserstoff- oder ein Halogenatom, den Trifluormethyl-, oder einen niedrigmolekularen Alkyl- oder niedrigmolekularen Alkoxyrest, A eine zweiwertige gerade oder verzweigte aHphatische Kette mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen und R1 ein Wasserstoffatom oder R1 und R2 niedrigmolekulare Alkylreste oder zweiwertige Gruppen bedeuten, die zusammen mit dem Stickstoffatom 5- bis 7gliedrige heterocyclische Reste bilden, dadurch gekennzeichnet, daß man ein 10-(Cyan-
10
alkyl)-trifluormethyl-phenthiazinderivat der allgemeinen Formel
R —
—CFa
A-CN
worin A und R die oben angegebene Bedeutung haben, in an sich bekannter Weise reduziert und das so gebildete primäre Amin nach üblichen Methoden alkyliert.
2. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Reduktion durch katalytische Hydrierung durchgeführt wird.
3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Reduktion mittels Lithiumaluminiumhydrid durchgeführt wird.
4. Verfahren gemäß Anspruch 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß die Alkylierung mit einem reaktionsfähigen Ester eines Alkanols durchgeführt wird.
5. Verfahren gemäß Anspruch 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß die Alkylierung mit einem difunktionellen Ester eines Alkandiols durchgeführt wird.
6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß die Alkylierung in Gegenwart eines säurebindenden Mittels durchgeführt wird.
7. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß die Alkylierung mit einem Aldehyd oder Keton in Gegenwart eines Reduktionsmittels durchgeführt wird.
In Betracht gezogene Druckschriften:
Schweizerische Patentschrift Nr. 298 685;
französische Patentschrift Nr. 1 058 059;
britische Patentschriften Nr. 731 016, 743 932.
Bei der Bekanntmachung der Anmeldung ist ein Prioritätsbeleg ausgelegt worden.
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DE1956S0050722 1956-04-09 1956-09-29 Verfahren zur Herstellung von in der Aminogruppe substituierten 10-(Aminoalkyl)-trifluormethyl-phenthiazinderivaten. Pending DE1138779B (de)

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