DE1618862A1 - Verfahren zur Herstellung von Cyanhydrinen - Google Patents

Description

Dill MÄ Λ. G.
2R. W. a _Γ - _!;Γ:_;- -^

Siiionogi & Co., Ltd. Osaka,_; japan

Verfahren zur Herstellung von Cyänhydrinen

Die Erfindung betrifft ein neues VerfafeLrew zur Herstellung von Gyannydrinen sowie mehrere neue Verbindungen, die nach diesen. Verfaßren erhältlieh: sind.

Die Herstellung von a-Cyanhydrinen aus Garbonylverbin- · düngen durch Einwirkung von Cyanwasserstoff oder seinen Salzen ist bereits bekannt« Überraschenderweise-wurde nun gefunden, daß man Cyanhydrine durch Umsetzung von organischen Carboxylverbindungen mit .Alkylcyanalurainiumverbindungen herstellen kann. Es würde gefunden, ""daß durch Anwendung von AlkylGyanaluminiuniverbindungen die Eeaktivitat von organischen Carbony!verbindungen so stark. verbessert-v/ird, daß a-Cyanhydrineselbst.in solchen Fällen hergestellt werden können, in denen ihre Herstellung mit Cyanwasserstoff octer seinen Balzen nicht oder nur schwierig gelingt.

16188S2

Die für die erfindimgsgemaiden Zwecke geeigneten' Alkyl .cyan— aluminiumverbindungen lassen, sich, durch folgende Formel wiedergeben':: ·

BH/'AICK

worin H eine niedere Alkylgruppe, ζ..B* Methyl, Äthyl, Bröpyl, Butyl und Isobutyl,oder eine niedere Alkoxygruppe, ζ-'B. Methoxy, Äthoxy, Propoxy, Butoxy und Isobutoxy, und ß* -eine niedere Alkylgruppe, z.B. Methyl, Äthyl,. Propyl, Butyl und Isohutyl, eine niedere Alkoxygruppe, z.B. Methoxy,, Äthoxy, Propoxy, Butoxy und Isobutoxy, ein Hfilogenatom,. eine Gyangruppe oder ein Atom der Gruppe Vb, VIb oder VIIb des Periodensystems bedeutet, das durch Alkylgruppen substituiert ist, deren Zahl der um 1 verminderten Valenzelektronenzahl eiit-'sprioht (z.B. eine Dialkylaminogruppe oder eine Alkylttiiogruppe). Als Einzelbeispiele für erfindungsgemätf verwertdbare Alkylcyanaluminiumverbindungen seien Dimethylcyarialuminium, Diäthylcyanaluminium, Diisobutylcyanaluminium una Äthylchlorcyanaluminiura genannt.

Die Alkylcyanaluminiumverbindung^kann durch Umsetzung einer entsprechenden Alkylaluminiumverbindung mit der berechneten Menge einer Substanz, die Gyanidionen zu liefern vermag, z.B. GyanwasserstOff, ein Öalz davon, ein leicht verfügbares Cyanhydrin, z.B. Acetoncyanhydrin oder dergleichen, hergestellt werden. Das Verfahren zur Herstellung der Alkylcyanaluminiumverbindung ist ebenfalls neu und kann durch folgendes Reaktionsschema dargestellt werden:

IUi¹H¹¹Al + MGN » AlKR¹CN + R¹¹M

worin R und R' wie oben definiert sind und R" eine niedere Alkylgruppe, eine niedere Alkoxygruppe oder ein Wasserstoif-

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atom UHd₁ M einen organischen Host, ein Wasserstoffatom oder ein Metallatom bedeutet.

Die Umsetzung" "der AlkyleyanalumintumvGrbindung mit einer als Ausgangsstoff verwendeten Carbony!verbindung wird zweckmäßig in einem inerten organischen Medium, z.B. einem -Kohlenwasserstoff, beispielsweise Pentan, Hexan, Öyclohexan, Benzol oder Toluol, einem halogenierten Kohlenwasserstoff, z.B. Dichlormethan, einem Äther, z.B. Diäthyläther, Diisopropyläther oder Tetrahydrofuran, oder einer Mischung daraus, mit Ausnahme von Wasser oder einem Alkohol, durchgeführt. Für die Umsetzung können vorteilhafterweise nicht über Zimmertemperatur liegende Temperaturen und Umsetzungszeiten von nicht mehr als 5 Stunden, in ,vielen Fällen von nicht mehr als 1 Stunde,- angewandt werden. Die-Umsetzung verlauf t sehr rasch und ist deshalb beinahe augenblicklich, ohne Erwärmen, beendet (im allgemeinen genügen Temperaturen unter Ü^UC). Das erfindungsgernäße .Verfahren ist deshalb 'sehr vorteilhaft, aa keine Nebenreaktionen, z.B. Hydrolyse oder dergleichen, stattfinden. Nach Zusatz Von (vorzugsweise angesäuertem) Wasser oder eines Alkohols zur Zersetzung überschüssiger Mengen unverändert gebliebener Alkylcyanalurainiumverbindung kann .-die üeaktionsmischung zur Gewinnung des Produkts in üblicher Weise aufgearbeitet werden. Nach dem erfindungsgemäßen Verfahren, unter Verwendung einer Alkylcyanaluminiumverbindung, können a-Oyanhydrine konjugierter aromatischer Ketone, die bisher nicht oder nur schwer zugänglich waren, einfach in guter Ausbeute erhalten werden. -

Als Ausgangsstoffe für das erfindungsgemälie Verfahren können beliebige gesättigte oder ungesättigte, nichtkonjugierte oder konjugierte, z.B. aromatische Systeme enthaltende ' Carbonylverbindungender aliphatischen, cyclischen oder hetero-cyclischen Klasse verwendet werden. Die ala Ausgangsstoff verv/endete Carbonylverbindung kann gle-ichzeitig eine . Patriaistruktur oder einen Substituenten aufweisen, die den

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- BADORJGiISJAL

■ ■ - 4 -

Verlauf der erfindungsgemätten Umsetzung nicht stören, z.B. Ungesättigtheit, cyclische oder acyclische Ätherbindungen, Estergruppen, Acetalgruppen, Ketalgruppen, Acyloxygruppen, Lactongruppen,. Amidgruppen, Hydroxygruppen oder ähnliche Strukturen. Wenn der Ausgangsstoff ein a,ß-ungesättigtes, konjugiertes Keton ist, stellt sich folgendes Gleichgewicht ein: .

schnell , \ _η

_Q_ri ^ — -C=G V"t " "~ *' ""

^O=O C=O

(III) (D (II)

Der Ausgangsstoff (I) wird also beinahe augenblicklich in das gewünschte ■a-Cyanhydrin (II) übergeführt, dann aber wandelt sich dieses allmählich über (I) in das entsprechende ß-Cyanketon (III) um. In einem solchen Pali ist es deshalb erforderlich, die Umsetzung bei niederer Temperatur, z.B. -100 bis -5Q^UC und in einem hochpolaren Lösungsmittel,z.B. Tetrahydrofuran oder dergleichen, durchzuführen, um die Reaktionsgeschwindigkeit zu vermindern, und vorzugsweise in möglichst kurzer Reaktionszeit, damit man das oc-Cyanhydrin (II) erhält.

Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellte Cyan-, hydrinverbindung wird gewöhnlich in Form einer Mischung der Z isomeren Cyanhydrine erhalten. Die Cyanhydrine haben große Bedeutung als Ausgangsstoffe für die Herstellung anderer or-

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- . BAD ORIGINALJÄ^ :*ί VCv,

ganischer. Verbindungen,- z.B. für ,pharmazeutische Zwecke, Dae erfindungsgemäße Verfahren kann ferner,für diese Zwecke zum einfachen und sicheren Schutz von Garboriy!gruppen angewandt werden, - ' ■ / . ^:

Die folgenden Beispiele erläutern das erfindungsgemäße Verfahren und die neuen Verbindungen gemäß der Erfindung.

B e i s pi e 1

Eine lösung von 500 mg 3ß-Acetyloxy-5-pregnen-20-on in 5 ml wasserfreiem Toluol wird auf -25 ^UG"gekünlt. Dann gibt man unter Stickstoffatmosphäre eine Lösung von 620 mg Diäthylaluminiumcyanid in Toluol zu und läßt 15Minuten; bei -25^VG reagieren. Man gießt die Reaktionsmischung in eine auf -70"G gekühlte Mischung aus Methanol und konzentrierter Salzsäure (5:1) und extrahiert das gebildete Gemisch nach Zugabe von 150 ml Eiswasser mit Dichlormethan. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zui*. Entfernung von Lösungsmittel destilliert. Der kristalline Destillationsrückstand liefert nach Umkristallisieren aus einer Mischung von. Dichlormethan und Äther 430 mg 20-Cyan-5-pregnen-3i3,20-diol-3-acetat (F. 154,5 - 156,5^UC). - . ' :

Be is ρ ie I 2

Eine lösung von 6,15 g 6-Methoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-1-on in 60 ml'wasserfreiem Toluol wird mit einer lösung von 7,0 g Diäthylaluminiumcyanid in Benzol veraetzt. Die Mischung wird 20 Minuten bei -15^ÜO gehalten und dann in dergleichen Weise wie in Beißpiel 1 "aufgearbeitet, wodurch

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7,2 g öliges l-Cyan-6-methoxy-i,2,3,4-tetrahydronaphthalirxi-ol erhalten werden.

Nach Zugabe von 200 mg Kaliumhydrogensulfat destilliert man das erhaltene ölige Cyanhydrin unter vermindertem Drucc und fängt 6,2 g Destillat mit .einem Siedebreich von 135— 142°C/0,2 mm Hg auf.. Durch Umkristallisieren des Destillats aus einer Mischung von Äther und Petroläther erhält man 4,2 g 1-Cyan-6-methoxy-3,4-dihydronaphthalin (F. 50,5 - 51^ÜC) und gewinnt 130 mg Ausgangsmaterial zurück. Die Mutterlauge wird an 60 g neutralem Aluminiumoxyd chromatographiert. Die aufgefangene Petrolätherfraktion liefert nacti Umkristallisieren aus Methanol 1,3 g dieses Cyandihydroprodukts (insgesamt 5,5 g)· Die gleiche Chromatographie ergibt eine Benzolfraktion, aus der nach Umkristallisieren, mit Äther und Petroläther 0,6 g Ausgangsmaterial (insgesamt 0,73 g) zurückgewonnen werden.

Beispiel 3

Eine Lösung von 150 mg 3ß-Hydroxy-21-nor-5,16-pregnadien-20-al in 7,5 ml wasserfreiem Toluol wird unter Kühlen au£ 0°0 mit einer Lösung von 201 mg Diäthylaluminiumcyanid in 2 ml Toluol versetzt und 5 Minuten lang reagieren gelassen. Man gießt^das Reaktionsgemisch in eine Mischung von 2n Salzsäure und gestoßenem Eis und extrahiert mit Dichlormethan. Nach Aufarbeiten des Extrakts in üblicher Weise wird das erhaltene Rohprodukt aus Dichlormethan zu 138 mg 3i3,20-Dihydroxy-5,16-pregnadien-21-nitril (F. 170 - 171,5^VC) umkristallisiert.

Die Umsetzung von.•5a-Androstan-17-on und Diäthylaluminium- ' cyanid in praktisch der gleichen Weise liefert 17-Cyan_r5aandrostan-17-ol, ϊ. 137,5 - 143°C (unter Zersetzung) in 81 5»

Ausbeute. ·

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.BAD ORIGINAL

Die Umsetzung von 3ß-Acetyloxy-5--andrQsten--17-on und Diäthylaluminiumcyanid in praktisch, der gleichen V/eise" liefert 17_Cyan-t5-androsten-5ß,17-diol-3-acetat, F. 160 -■ 162^UC (aus einer Mischung von,Dichlormethan und Äther umkristallisiert) in 85 ?ί Ausbeute. '

Die Umsetzung von i7ß-Acetyloxy-5cx-androstan-3-on und Diäthylaluminiumcyanid in'praktisch:der gleichen Weise liefert 3-Cyan-5a-androstan-3,17-dxol-T7-acetat, Fv 201 - 203 °C (umkristallisiert aus einer Mischung von DichJLormethan und Äther ) in 78 ⁰Jo Ausbeute.

Die Umsetzung von^ß-Acetyloxy-Sa-androstan-^-on und Diäthylaluininiuincyanid in praktisch· der gleichen Weise liefert 17-Cyan-5a-androstan-3a,17-diol-3-acetat, F. 165-167°C (umkrisfallisiert aus einer Mischung von Aceton und Hexan) in 84 ^a/° Ausbeute. -_f ·

Die Umsetzung von 3»^s3;20,20-B,isäthylendioxy-5tt-pregnan-5-carboxyaldehyd und Diäthylaluminiumcyanid'in,praktisch der gleichen Weise liefert 20,20-Athylendioxy-3ß-(2-hydroxyäthoxy)-3a,5-epoxymethano-5a-pregnan-5'-carponitril, P. 170 - 172^UC (umkristallisiert^aus Methanol) in 83 % Ausbeute.

B e 1 s ρ i e 1 4

Eine Lösung von 2g 4-Choleste.n-3-on in 60 ml Tetrahydrofuran wird auf -6Ö^WC gekühlt. Dann gibt man eine Lösung von 2,9g DiätJ-iylaiuininiumcyanid in Diisopro.pyläther in Argonatmosphare unter Rühren zu und läßt die erhaltene Mischung bei -60"C 15 Minuten lang reagieren. Die Keaktionsmisohung wird mit ■ 90 ml einer auf -60^uC gekühlten Mischung aus l'etrahydrofurati und konzentrierter Salzsäure (5:1) und dann mit Eiswassor

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verdünnt und mit Dichlormethan extrahiert» Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter verminderten; Brück sau); Rohprodukt eingedampft. Durch Umkristallisieren des Eoiiprodiikts aus. Äther erhält man 1,9 g 3-Cyari-^-choleöten- ■ 3-ol, F. 118 -- 121,5^UC (unter Zersetzung).

B- e i s ρ i e 1 5 . . .

ftach der gleichen Arbeitsweise, wie sie in den vorstehentleu Beispielen beschrieben wurde, liefern die folgenden Carbonylverbindungen in einer !Reaktionszeit von etwa 1-10 Minuten die entsprechenden a-Oyanhydrinderivate in hoher Ausbeute:· Formaldehyd, Acetaldehyd, Propionaldehyd, Butyraldehyd, Isobutyralüehyd, Yaleraldehyd, Grotonaldehyd, Benzaldehyd, o-, m- und p-Nitrobenzaldehyd, o-, m- und p-Chlorbenzalaeiiyci, o-, m- und p-Methoxybenzaldehyd, o-, m- und p-Hydroxyberii;-aldehyd, o-, m- und p-Tolualdehyd, ^-Methyl-A-methoxybenzaldehyd, 3-Methyl-4-methoxybenzaldehyd, Piperanal, p-Dimethyl äminobenzaldehyd, Furfural, und Thiophen-2-carboxyaldehyd.

Be i s ρ i e 1

Nach der gleichen Arbeitsweise, wie sie in den vorstehenden Beispielen beschrieben wurde, liefern die folgenden Carbonylverbindungen in einer Reaktionszeit von etwa 1-10 Minuten · die entsprechenden a-Cyanhydrinderivate in hoher Ausbeute: Aceton, 2-Butan.on, 2-Pentanon, 2-Hexanon, 3-Methyl-k!- butanon, 5,3-l)imethyl-2-butanon, Phenylaceton, 4-Phenyl-2-butanon, b-Phenyi_^-butanon, Acetophenon, Propiopherion, Butyrophenon, 1-Phenyl-1-pentanon, 1-Phenyl-i-hexanon, 1-Phenyl-1-heptanon, 1-Phenyl-^-methyl-i-propanon, 1-Pho.nyl-3-rnethyl-1-butanon, 1-Phenyi-4-methyl-1-pentanon, 1-Phenylij-mftthyl-1-hexanon,·1-Phenyl-2,^-dimethyl-1-propanon und Ph α riy L c y a J. ο h η χ y 1 k α t ο η .

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B e i sp i e 1 7 ■ · -" · ■■ -.. .'■"

IM'ach aer gleichen Arbeitsweise ergeben die folgenaen
veroinaungen aie entsprechenden a-Cyänhydrinderivate in
guter Ausbeute: Cyclopentanon, Cyclohexanon, 2-Methylcyclo hoxanon, ^-Hethylcycloiiexanon, 4-Hetiiylcyclonexanon, Cyclo heptanon, Menthon, a-Hydrindon, Campher, Fluorenon, Benzophenon, Anthron und Xanthon.

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Claims (1)

1. - ίο -

   Pat eat anspräche i. Verfahren zur Herstellung von Cyanhydrinen, dadurch

   v·

   gekennzeichnet, daiS man eine c -ganische Carbony!verbindung mit einer Alkylcyanaluminiumverbindung der Formel

   RK'AlGM

   umsetzt, worin R eine niedere Alkylgruppe oder eine niedere Alkoxygruppe und H¹ eine niedere Alkylgruppe, eine niedere Alkoxygruppe, ein Halogenatom, eine Cyangruppe oder ein Atom der Gruppe Vb, VIb, oder VIIb des Periodensystems bedeutet, das durch Alkylgruppen substituiert ist, deren Zahl der um 1 verminderten Valenzelektronenzahl entspricht. . ·

   2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung in einem inerten organischen Medium bei einer nicht über Zimmertemperatur liegenden Temperatur innerhalb von 3 Stunden durchführt.

   3. Verfahren nac^h Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung in einer inerten Atmosphäre bei einer ϊβιηρβ^ΐμΓ unter 0"C innerhalb von 1 Stunde durchführt. ·

   4. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung in Gegenwart von 1 oder mehr Äquivalenten der Alkylcyanaluminiumverbindurig durchführt. ·

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   BAD

   5. Verfahren nach, einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, .daß man als_:Carbony!verbindung, eine aliphatische, cyclische oder hetero cyclische, gesättigte oder ungesättigte, nichtkonjugierte, konjugierte, oder ein . aromatisches System enthaltende Carbonyl· verbindung verwendet. · . _ . . .

   6. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß man. als Carbonylverbindung ein Keton oder einen Aldehyd verwendet;.

   7. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, -dadurch gekennzeichnet, daß man als inertes organisches ■ ftedium einen Kohlenwasserstoff, einen halogenierten Kohlenwasserstoff, einen aliphatischen oder cyclischen Äther oder eine Mischung daraus verwendet..

   8. Verfahren nach Anspruch 7,-dadurch gekennzeichnet, daß

   man als inertes organisches Medium Pentan, Hexan, Cyclohexan, Benzol, loluol, Dichlormethan, Diäthyläther, Biisopropyläther, Tetrahydrofuran oder eine Mischung daraus verwendet» <

   9. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daJ3 man eine AlkylcyanaluminiuTnverbinr dung der in Anspruch 1 angegebenen Formel verwendet, worin H eine-niedere Alky!gruppe oder eine niedere Alkoxygruppe und K¹ eine niedere Alkylgruppe, eine niedere Alkoxygruppe, ein Halogenatom oder eine Cyangruppe bedeutet. ■—■ ■

   10. Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Aikylcyanaluminiumverbindung der in Anspruch 1 angegebenen Formel verwendet, worin R und H¹ niedere Alkylgruppen oder niedere Alkoxygruppen bedeuten.

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   BAD ORIGINAL .; ...v .

   11. Verfahren nach Anspruch 9, -dadurch gekeanzeichne t, daß man eine Alkylcyanaluminiumverbindung der in Anspruch 1 angegebenen Formel verwendet, \vorin H und H¹ niedere Alky!gruppen bedeuten.

   \2. Verfahren nach Ansp^ch 9, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Alkylcyanaluminiumverbindung der in Anspruch 1 angegebenen Formel verwendet, worin H und R¹ Äthylgruppen bedeuten.

   ( 13.j20-Oyan-5-pregnen-38,-20-diol--:3-acetat.

   14.1 -Cyan-6-methoxy-1 ,2,3 _s4-tetrahydronaphthalin-1-öl. 1.5. 1-Cyan-3,4-dihydronaph thalin.

   16. 3ß_r20-:DihydrQxy-5,16-pregnadien-21-nitril.

   17. I

   18. 17-Cyan-5-androst.en-3ß,17-diol-3-acetat.

   19. 3-Cyan~5cc-androsten-3,17ß-diol-17-acetat. I

   20. 17-Gyan-5oc-androstan-3α,^7-diol-3-acetat.

   21 . 20,20-Äthyl.endioxy-3ß-(2-hydroxyätiioxy)-3a,5-epoxy methano-5a-pregnan-5'-Garbonitril.

   22» 3-

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