NL8700245A

NL8700245A - Purinederivaten, werkwijzen voor hun bereiding en geneesmiddelen die deze derivaten bevatten.

Info

Publication number: NL8700245A
Application number: NL8700245A
Authority: NL
Original assignee: Sandoz Ag
Priority date: 1986-02-14
Filing date: 1987-02-02
Publication date: 1987-09-01
Also published as: GB2186573A; ATA29787A; BE1000245A3; FI86728B; HUT45528A; GR870233B; AT389514B; CH668973A5; AU590047B2; AU6870987A; LU86770A1; FI870585L; GB8702937D0; FR2596051A1; DK71187D0; HU198052B; US4849423A; FI870585A0; IT8747635A0; FI86728C

Description

t____ Ji - Purinederivaten, werkwijzen voor hun bereiding en geneesmiddelen die deze derivaten bevatten -

De uitvinding heeft betrekking op verbindingen met formule I, waarin R een difenylalkylgroep met 13-17 koolstof-atomen of een difenylalkylgroep met 13-17 koolstofatomen, 5 die mono-gesubstitueerd is of di-gasubstitueerd is door dezelfde of verschillende substituenten in één of beide fenylringen door alkyl met 1-4 koolstofatomen, alkoxy met 1-4 koolstofatomen en/of halogeen met een volgnummer van 9-35 , voor stelt, R,j een waterstofatoom, een halogeenatoom 10 met een volgnummer van 9 t/m 35 , een aminogroep, een alkylamino-groep met 1-4 koolstofatomen , een dialkylaminogroep met , onafhankelijk van elkaar , 1-4 koolstofatomen in de alkylgroepen, 1-piperidinogroep , alkanoylaminogroep met in totaal 2-5 koolstofatomen, hydroxylgroep, alkoxygroep met 1-4 koolstofatomen, 15 sulfhydrylgroep , alkylthiogroep met 1-4 koolstofatomen, benzoyl-aminogroep of pyridylcarbonylaminogroep weergeeft, R2 een waterstofatoom, hydroxyIgroep, aminogroep of alkanoylaminogroep met in totaal 2-5 koolstofatomen is en 20 Rg een waterstofatoom, alkylgroep met 1-4 koolstofatomen , trifluormethyIgroep, aminogroep of halogeenatoom met een volgnummer van 9-35 voorstelt , in vrije vorm of in de vorm van een zout.

De verbindingen met formule I kunnen in 25 tautomere vorm bestaan. Dergelijke tautomere vormen vallen eveneens binnen het kader van de onderhavige uitvinding . De verbindingen met formule I worden hierna eveneens met verbindingen volgens de uitvinding aangeduid.

Zoals uit formule I blijkt, is de zijketen 30 aan een stikstofatoom gebonden.

De zijketen is bij voorkeur op de 3-, 7- of 9-plaats van het purineskelst , in het bijzonder de 3- of 9-plaats, 8700245 r _ _ _ * - 2 - gebonden.

Het alkyleengedeelte van difenylalkyl bevat bij voorkeur 1,3 of 4 , in het bijzonder 1 of 4 , koolstof-atoom (en) . De fenylringen van de difenylalkylgroep 5 zijn bij voorkeur ongesubstitueerd. Zijn ze gesubstitueerd, dan is elk bij voorkeur mono-gesubstitueerd, in het bijzonder op de meta- of para-plaats, vooral op de para-plaats. Zijn ze di-gesubstitueerd, dan zijn ze bij voorkeur op de meta- of para-plaats gesubstitueerd. Indien ze gesubstitueerd zijn, 10: zijn ze bij voorkeur door halogeen of alkoxy, in het bijzonder door halogeen, gesubstitueerd en de substituenten zijn bij voorkeur gelijk.

De alkyl- en/of alkoxy- en/of alkylthio-groepai en/of het alkylgedeelte van de alkylamino- of dialkylamino-15 groep bevat bij voorkeur 1-3 , in het bijzonder 1, koolstofatoom(en). Het verdient aanbeveling dat halogeen een fluor-, chloor- of broomatoom weergeeft. De alkylgedeelten van een dialkylaminogroep zijn bij voorkeur gelijk.

R stelt bij voorkeur een difenyImethylgroep, 20 bij voorkeur ongesubstitueerd, voor. Het verdient aanbeveling dat R,j een waterstof- of halogeenatoom, amino-, benzoylamino-, acetylaminc-, piperidino-, alkylamino-, dialkylamino- , hydroxyΙοί alkoxygroep, in het bijzonder een amino-, alkylamino-, dialkylamino- of alkoxygroep , vooral de aminogroep, is. R2 stelt 25; bij voorkeur een waterstofatoom voor. Het verdient aanbeveling dat Rg een.waterstofatoom, alkylgroep, trifluormethylgroep of een halogeenatoom, in het bijzonder een chloor- of broomatoom, vooral een waterstofatoom, weergeeft.

De verbindingen volgens de uitvinding 30 kunnen worden verkregen door geschikte 3-amino-2-hydroxy-propylering van overeenkomstige verbindingen met formule II waarin R^-R^ de hiervoor gedefinieerde betekenissen hebben. In het bijzonder laat men verbindingen met formule II reageren met overeenkomstige verbindingen met formule III, waarin R een hiervoor gedefinieerde 35 betekenis heeft en R^ een groep is die een 1-hydroxyethylgroep bij rea.k.ti.êi met eai.purine reageert.

De werkwijze volgens de uitvinding kan 8700245 4 ♦ - 3 - plaatsvinden onder omstandigheden die bekend zijn voor het bereiden van overeenkomstige verbindingen,, die in de hierna volgende voorbeelden worden besproken.

De keuze van de meest geschikte variant 2 zal natuurlijk gemaakt worden terwijl men rekening houdt met de reaktiviteiten van de beschikbare substituenten, waarbij indien nodig eventueel aanwezige gevoelige groepen tijdelijk worden beschermd en deze beschermende groepen daarna weer worden afgesplitst of worden omgezet . Zo kan bijvoorbeeld een aminogrcep ^ aan de purinering door diazoteren en vervolgens koken in de hydroxy Igroep worden omgezet; een amino groep op de 6-plaats van de purinering kan bijvoorbeeld eveneens worden omgezet'in een alkanoylaffiino-, benzoylamino- of pyridinylcarbonylaminogroep door reaktie met een alkanoyl-, benzoyl- of pyridinecarbonylchlo-*2 ride.

Primaire produkten van de verbindingen met formule II zijn verbindingen die kunnen reageren onder vorming van verbindingen met formule II , bijvoorbeeld door op een geschikte wijze beschermende groepen af te splitsen of door 20 omzetting.

De werkwijze volgens de uitvinding kan daardoor op meer dan één wijze worden uitgevoerd.

De toegepaste R -groep is bijvoorbeeld de CH0-CH- groep.

25 \ / 0

De reaktie wordt bij voorkeur uitgevoerd in aanwezigheid van een oplosmiddel. Het gebruikte oplosmiddel is bij voorkeur methanol, ethanol of een geschikte ether, bijvoorbeeld dioxan. Geschikte temperaturen liggen tussen ongeveer 20 en 150°C.

-O Het is geschikt bij de terugvloeitemperatuur te werken indien een oplosmiddel aanwezig is. De werkwijze wordt bij voorkeur onder alkalische omstandigheden , bijvoorbeeld in aanwezigheid van natriumhydroxyde, uitgevoerd.

De verbindingen volgens de uitvinding 22 kunnen volgens bekende methoden uit het reaktiemengsel worden af gescheiden en gezuiverd, bijvoorbeeld door chromatograferen.

8700245 9 ' - 4 -

De verbindingen volgens de uitvinding kunnen in vrije vorm, dat wil zeggen normaliter als een base, of in zoutvorm bestaan. Zouten, bijvoorbeeld zuuradditiezouten, bijvoorbeeld met waterstofchloride , malonzuur, maleinezuur of ^ fumaarzuur, kunnen op een bekende wijze uit verbindingen in vïije vorm , en omgekeerd, worden verkregen.

In de verbindingen volgens de uitvinding is de propanolzijketen chiraal ; zij kunnen daardoor in race-mische vorm of in de vorm van de overeenkomstige enantiomeren IQ voorkomen. Is er nog een centrum van chiraliteit, dan kunnen de verbindingen in de vorm van stereoisomere mengsels of de overeenkomstige, zuivere enantiomeren voorkomen. Zijn ze in optisch aktieve vorm, dan verdienen die optisch aktieve vormen de voorkeur waarin de S-configuratie bij het asymmetrisch j5 gesubstitueerde koolstofatoom van de zijketen die de hydroxylgroep bevat aanwezig is. De individuele entantiomeren of respectievelijke diastereoisomere mengsels van de verbindingen volgens de uitvinding kunnen op een bekende wijze worden verkregen, bijvoorbeeld onder toepassing van de overeenkomstige enantiomeren 20 of respectievelijke racematen van de uitgangsverbindingen of \ door gefraktioneerde kristallisatie van zouten van individuele, eventueel diastereoisomere racematen met optisch aktieve zuren.

Voor zover het bereiden van de benodigde uitgangsmaterialen niet is beschreven, zijn deze bekend of kunnen 25 volgens bekende werkwijzen worden verkregen of -analoog aan hierin beschreven werkwijzen of analoog aan bekende werkwijzen.

De in de volgende voorbeelden in-graden celsius opgegeven temperaturen zijn ongecorrigeerd.

30 De voorbeelden 1-3: 6-amino-v* -/"(4-difenylmethyl-l-piperazinyl)-methyl7-3H-purine-3-ethanol (voorbeeld 1), 6-amino- 04 - Z'(4-dif eny Ime t hy 1-1 -p iper az iny 1) -22 methyl7~9H-purine-9-ethanol (voorbeeld 2) en 6-amino- <X-Z~(4-difenylmethyl-1 -piperazinyl)-methyl/-7H-purine-7-ethanol ( voorbeeld 3).

8700245 * % .- 5 -

Men verhitte 13,5 g adenine, en 30,8 g 1-difenylmethyl-4-(2,3-epoxy-propyl)-piperazine 1 uur in 100 ml van een 1N natriumhydroxydeoplossing en 100 ml dioxan onder terugvloeiing. Nadat men het reaktiemengsel had afgekoeld verdunde 5 men het met 100 ml water en extraheerde een aantal malen met ethylacetaat. De gecombineerde organische fasen werden gedroogd boven natriumsulfaat, gefiltreerd en onder verminderde druk drooggedampt. Het ruwe reaktiemengsel werd over een kolom van 10 malen de hoeveelheid silicagel gechromatografeerd met 10 methyleenchloride- 5% van een verzadigde oplossing van ammoniak in methanol. Het eerste produkt dat geelueerd werd was 6-amino-Oi-ZT(4-dif enylmethyl-1 -p iperaz iny 1) -methyl/- 9H-pur ine- 9-ethano 1 (schuim) (= voorbeeld 2). Het tweede geelueerde produkt was 6-amino-°(-/"(4-difenylmethy 1-1-p iperaz inyl)methyl7-'3H-purine-3-ethanol 15 (smpt. uit een mengsel van methanol en methyleenchloride : 239-240°C) (= voorbeeld 1) . Het derde produkt dat werd verkregen is 6-amino-°<r-/'(4-difenylmethyl-1-piperazinyl)methyl7-7H-purine- 7-ethanol ( smpt.: 220-222°C ƒ uit methanol/ (= voorbeeld 3).

Het als uitgangsmateriaal toegepaste epoxyde 20 werd als volgt verkregen:

Men loste 100 g 1-difenylmethylpiperazine en 250 ml epichloorhydrien op in 250 ml methyleenchloride en voegde daarna 26 g tetrabutylammoniumbromide in 120 ml van een 50%-ige oplossing van natriumhydroxyde toe. Daarna werd het reaktie-25. mengsel ( 2 fasen) 15 uren geroerd bij kamertemperatuur.

Vervolgens werd de methyleenchloride onder verminderde druk verwijderd, voegde men ether aan het reaktiemengsel toe en extraheerde de organische fase een aantal malen met water.-1-Difenyl-1-methyl-4-(2,3-epoxypröpyl)-piperazine (smpt.:101—102°C) 30 werd uit de organische fase verkregen.

De volgende verbindingen met formule I werden analoog aan voorbeeld 1 verkregen (tenzij anders aangegeven) door reaktie van de overeenkomstige verbindingen met formule II met de overeenkomstige verbindingen met formule III , waarin R een 35 CH--CH - groep voorstelt.

\2/ 0 87Ö024 5 _ 6 _ ï * tü ·«-> 0) *r4 ·Τ“Ι γη -ύ ο fl) CÖ · Ο Ο CV1 ο3 ο ο r- 3: 2 Ο ο ο ο ο ο ο m “ ^ r~,- g g g c\jr^<ouiu3CvJ + c o σ\ ·η ·τ-ι ·ι-ι ·=τ σι ro <— η · -r- § ïï ca r— Odd _ ^ ^ ^ ca ii “ X CTl I X Χ X IIIIICNJ r—

. „ ivo üü O i— vo «r un c\j O

4j p~.cn co m ra rrcriror— m » g.w ^ ^ ^ <— ·” ü' 'a υ g §* jojaxjjo .o -O -a .o jo -a *-> i—' —' .... . .....

rium oaou <j u u u υ u ï <4 f0 <4 (O fO ra Π3 <4 <4 <4 C3 ' 8 5>U i.S-S-S_ i. S_l.3_i.S_~- 8·« d § ω « _ S > d ·η OT $ g cnrocnro σι ro σι cn r~ cn <n y <u d fl Λ M d ·«-! U H-rt 3 o. n a.

>) >1 >> .o ~zz sz sz —- ~σ ~σ x -- —.

4J ±J 4_> 4-> 4-^ 4»* 4-> 4-> 4->

^0)00) 0J OJOJCUOCJGJ

SSEH j= Jz M 3 S M S

c c c c c ccc cec Φ ' ιμ -'m . iH «Η ' iH m m m m3 iw m •Η ·Η ·Η ·Η ·Η ·Η ·Η Ή Ή ·Η ·Η

X Ό Χ "0 X X X X X X X

CC

cP χ χ X X X X X X X X X

cP χ χ χ χ = χ χ χ χ χ χ

Csl OJ -

• LD LD X

XX cnj CM f > f Λ m rn O

UOC3 CJ XXCJ CVJ

X X — S > J X <-> O X X

__ X X X X X X O O O X X

of* till » I I I I l I

x <jj ^ n μ rt η ·>3· in — vo ' r-» 'S o <4* t_n vo (·. co cn o *— cm co >4- | = _____ 8700245 - 7 - ♦ ^ 'q o -—' c t= rz J “ r-« *j ° ^ - i3 - g "erta'·^,

0) te CT- Svj o SJ ° co ts „ * Λ“ S

Ό = « 0 ^ ® ~ ~ - S ~ J

ε μ o ' 5 § £ + - T + m o ' cn T ' -

§5 ° " _ T 7 " r- S " ó co 11 O coo CM

J.“ w°o " § S°q» cmq 11 °^_!Ρ " 0 >-? 11 &-M -g ^ u ^ ^ ^ u C 7? u ^du = £ u_ oi o •rl ! *K ^ (j -*—"· -* •h g ' «λ eoo t/e 2. if- s §>·£

<U 'S

-ö d pj i ω td c ^ -, > P*f» cn cn I-* ca ca σι Φ H ta oj 0) u e d td ^ -H Cö ‘I-1 U r-Ι -H 3 H N ft 't, >» > 5 j* j= : 5 5 5 5 -u» -u ai o aj 2 2 ï Ξ = s = ,= = >. >1 >. !b c

Sj § § § CL» QJ

<2 t« <SJ «h y 'y •ri ·ρ4 ·Η 'jj £} *ij d "d τι, Ό Ό 'ö o£ ca -T- t z x — 3: CM -Y- I I X X ^ os -*- © ώ · x°

cv» § ^ X

z z z 2: z 2= oT ' I » > *d ,—. ' ‘

^ ^ CO CO CM

M O - ir> co co σ> O

V I ~ _I

8700245 - 8 - V * o ;r ;Γ (U = o o

- 2 CC

•o <u 5 „ ^ a 2 •H *H o dj ® -C *5 H W «-Ö ^ 'tï tf

<uce o - «o “33 S

on 4-i _ c n co fii-nS

0 O ^ 3 O o 0 a »4 , Ξ -ca lo <x c r·. i c T ΙΟ I in cn in — <a -^ ö o> J, „ - o ~· — — " — 11 O ^0° 2 cn <-> O U3 0 • co cm O ii cn en uinOh «jnü» g. w ^ G υ >iE a <-> a <-> β A Μ Cl -a -Q .a u_i —' to o •HI · mnJ* Λ u u u --»

Id ^ «I . o: ia <« n oo υη 0 3 ·Η 3. s_ s- U '-r —

U DD4J

Ö -H _ oiMryj o cn m cn r-« co +J ¢) 4J 1) β ttl -rl ¢0 ·ι-) M r4 “rl 0

ANA

__ Q. CL ,__ r— r— —

? Ü- U. je JT JC JC

X I I Jj *J *J -I-» •o> ^ y® a 1 ^ ^ C me c c c oj —* cj tu ai ,<u cm n-j m m m 3] X Μ ·Η ·Η ·ι-Ι

Τ3 τ3 Ό tJ

cc V

cP 3Τ x X X -w = βΤ1 = = XXX =

m mm ca X XX X

<_> <_l (_) c_> \ / \ / m ' ' X X _ — . t_i o m ra y ~ x 5 o X X S X o o

oT 1 , . . I I

·? σΐ - & - -

So _ cm m er en o

MC 'j CM CM CM CM CM

o

g I__J

8700245 '·? ’» - 9 - <a ,Μ

-t-i <U

pi »rl T-t 4-1 11) CÜ

ÖO 4-1 3 0 O

i M go ? o R = cn o O ° “

3 Γη i «r l ·Η ;r> l «ςτ LD . CO C\J

c OJ j: i£- ei Ξ 3 .— <31 ,— “ 7 ^ o tütvj^incviOf^ — — *r>i5i£Ï J.s s 2 _ w 2' 3 £ 2 Si p. 4-1 's u «*- „ „ S ft n _Q 5 .43 "O 43 -31 !Ni_a.O-Cl-C! ca o

•i-il OCJ CJCJC-ICJCJCJCJCJ OO

04 Cd * SiOrartJra^'S'arO?3'?? O 3 ·ρ4 O ÖO 4-1 <U m Ό ’d C fi ÖO ut <3 0

Sm a co cn r*. cr» r>- cn cn co co cn ca +j (U 4J ai ai <ü ai ai s ε ε ε = ^=^=^=,= .=1,= ,5 *>. >» >»>· SS a5 <u 1« 4-1 t« 04 04 CM ^

•r4 -W -f4 -Μ -M *rj "Μ ·Μ *M ·Μ ·Μ *M

τ3 *d Ό 'd tS 'd ’d 'd 'd 'd 'd τι cc

CO CO CSJ

u. 3i z: p— s- _

^cn = = 3; ~3:xc_)cjzcjcqX

co

X

o cT* 1 = = = = = = = = = =-1 _«λ -i° co

Ovl C\i f

f) (J CM CM CM CM CM

= = 3= = =='= R

SZ r-r-ZZZZS^i O»” I » Z Z C-l C_) I l l I « 2 3 o o ^ n ^2 5 _, fo NSOfflO^NCl'f't'Oïg

C CMCVjCVlCOCOCOiOfOCOCOCOcO

O

>________.__________J

8700245 - 10 - * = aan het koolstofatoom van de zijketen dat de hydroxygroep bevat rac. = racemisch b = in vrije vorm als een base 5 tch = in zoutvorm als een trihydrochloride zfu = bis-waterstoffumaraat bmo = bis-malonaat zml = bis-waterstofmaleinaat dch = di-hydrochloride 10 1) Het 6-methoxypurine (smpt .198°) dat als uitgangsmateriaal werd toegepast werd verkregen door reaktie van 6-chloorpurine met natriummethylaat in methanol 2) Het 6-methylaminopurine (smpt. 300°, ontl) dat als uitgangsma- 15 teriaal werd toegepast werd verkregen door reaktie van 6- chloorpurine met methylamine 3) Het 6-diethylaminopurine (smpt.210-212°) dat als uitgangsmateriaal werd toegepast werd verkregen door reaktie van 6-chloorpurine met diethylamine 4) Het 6-piperidinopurine (smpt.232-234°) dat als uitgangsmateriaal werd toegepast werd verkregen door 6-chloorpurine te laten reageren met piperidine 5) Boor reaktie van de verbinding van voorbeeld 2 met natriumnitriet in verdund zwavelzuur bij 70°C.

25 6) Door acetylering van de verbinding van voorbeeld 2.

7) Het adenine werd in reaktie gebracht met R-2,2-dimethyl-4- tosyloxymethyl-1,3-dioxo.lan, daarna werd de isopropylideen beschermende groep afgesplitst met azijnzuur, het produkt - 20 smpt. 202°; l<XjD .= -45,7° in E.0) werd getosyleerd en het 30 - verkregen tosylaat (smpt.: 150°C, onbepaald) liet men reageren met 1-difenylmethylpiperazine.

8) Men liet het adenine reageren met S-benzyloxymethylethyleenoxyde 20 (£K7D = -9,6°)> daarna werd de benzyl beschermende groep 35 afgesplitst door hydrogeneren in aanwezigheid van palladium op 8700245 20

. X

-11-.

houtskool, het verkregen diol (smpt. 203-204°; = +45,8° in ^0) werd getosyleerd en het verkregen tosylaat (smpt.: 150°C, onbepaald) liet men reageren met 1-difenylmethylpiperazine„ 5 --9) Het als uitgangsmateriaal toegepaste 6-isopropylaminopurine (smpt. 192-194°C) werd verkregen door 6-chloorpurine te laten reageren met isopropylamine.

10) Het als uitgangsmateriaal toegepaste 6-ethylaminopurine (smpt:221-223°C) werd verkregen door reaktie van 6-chloorpurine ^ met ethylamine.

11) Het als uitgangsmateriaal toegepaste 8-trifluormethyladênine (smpt.> 300°) werd verkregen door reaktie van 4,5,6-tri-aminopyrimidine met trifluoraceetamide .

15 12) Het als uitgangsmateriaal toegepaste 8-methyladenine (smpt.

>340°) werd verkregen door reaktie van 4,5,6-triaminopyrimidine met azijnzuuranhydride .

13) Het als uitgangsmateriaal verkregen 2,6-bis-acetaminopurine (smpt. 280-285°) werd verkregen 20 door reaktie van 2,6-diaminopurine met azijnzuuranhydride.

Het als uitgangsmateriaal bij de voorbeelden 17, 18, 20, 25 en 26 toegepaste (S)-1-difenylmethyl-4-(2,3-epoxypropyl)piperazine werd als volgt bereid:

Men verhitte 1-difenylmethylpiperazine met 25 een equimolaire hoeveelheid R-glycerineglycide in isopropanol 2 uren op 50°C. Daarna liet men het gevormde (S)-l-difenylmethyl- 4-(2,3-dihydroxypropyl)piperazine bij -10 tot -20°C in aanwezigheid van triethylamine reageren met p-tolueensulfochlqride in methyleen-chloride, waarna men een oplossing van natriummethylaat in 30 methanol toevoegde.

Het hiervoor genoemde reaktieprodukt kristalliseerde in de vorm van witte naalden , smpt.= 84-85° , 20

CxJv *-14,6° (c = 2 in methaiiol), uit een mengsel van ether en hexaan.

35 De verbindingen volgens de uitvinding in vrije vorm of in de vorm van hun fysiologisch aanvaardbare zouten 8700245 - 12 - zijn van belang voor hun interessante farmacodynamische eigenschappen. Ze kunnen als geneesmiddel worden toegepast.

Dit kan met standaardproeven worden aangetoond.

De verbindingen volgens de uitvinding bezitten cardiotonische eigenschappen. Bij ratten die met Inactine (R) zijn geanesthetiseerd veroorzaken ze in een dosis van ongeveer 0,03 mg/kg tot 3 mg/kg i.v. een toeneming van het contractievermogen van de linker ventrikel. Bij toepassing van de verbinding van voorbeeld 20 is de toename 12% en 61% in een 10 , . - dosis van 0,1 en 1,0 mg/kg i.v. De overeenkomstige waarden voor amrinon zijn 7% en 29%.

Bij het geïsoleerde , acuut insufficiënte hart van een konijn konden toenamen van het contractievermogen worden vastgesteld bij doses van ongeveer 0,1 pg/min tot 100 pg/min. Voor de verbinding van voorbeeld 20 werden toenamen van 7% en 47% bij doses van 10 en 100 jug/min vastgesteld. Met amrinon is de toename van het contractievermogen 3% bij 100 pg/min en 15% bij 2000 pg/min.

Deze proef werd als volgt uitgevoerd: 20

De proef berust op een methode volgens LMGENDORFF (19850 waarbij de inrichting is gewijzigd, doch het principe niet is veranderd. Men diende mannetjesratten (2,2 tot 2,5 kg) door i.v. injektie 5 mg/kg heparine toe en doodde ze 10 min. later met een klap in.de nek en voerde het bloed af door 25 de arteria carotis te openen . Na opening van de borstholte werd een canule met de aorta verbonden en werd geperfuseerd met een geoxygeneerde (95% 0^ en 5% C^) Tyrode-op los sing van 37°C .

Deze Tyrode-oplossing had de volgende samenstelling (g/1):

NaCl 8 g; KC1 0,2 g; CaCl, 0,2 g; MgCl0 0,1 g; NaHCO- 1 g;

Na^PO^ 0,05 g; glucose 1 g . Nadat het hart was blootgelegd werd het opgehangen aan de perfusieinrichting . Het hart werd bij een constante druk van 60 cm ^0 (44 mm Hg) geperfuseerd. Een spanningsmeter werd aan de linker ventrikelwand bevestigd, zonder teveel spanning op de coronaire vaten aan te brengen. De aktieve elektroden voor de elektrische stimulering werden in de rechter-boezem gebracht en bevestigd aan een Grass-stimulator, type S5. De linker-ventrikulaire contractiekracht, isometrisch in 870 0 2 4 5 -13- grammen met een spanningsmeter gemeten, werd geregistreerd op een Schwarzer-stenograaf. Teneinde de gevoeligheid van het hart te verhogen, werden de organen aangetast met hoge concentraties isoprenaline. 10 Minuten durende infusies van 0,5 of 1 pg/min 5 isoprenaline, twee tot drie malen herhaald, leidden daarna tot een vermindering van het contractievermogen. Een kriterium voor een_ acuut insufficient hart is een vermindering van het contractievermogen van ongeveer 40%. De te onderzoeken verbinding werd respectievelijk 10 min. geinfuseerd.

10 Tengevolge van deze werking kunnen de verbindingen volgens de uitvinding als cardiotonica worden toegepast, bijvoorbeeld ter behandeling van cardiale insufficientie.

Voor de hiervoor genoemde toepassing als cardiotonica, varieert de toe te passen dosis afhankelijk van 15 de toegepaste verbinding , de wijze van toediening en de gewenste behandeling. In het algemeen worden echter bevredigende resultaten verkregen met een dagelijkse dosis van ongeveer 0,01 tot 10 mg per kg lichaamsgewicht; desgewenst wordt 2 tot 4 malen toegediend of zelfs in een vorm met langzame afgifte. Voor grotere zoogdieren 20 ligt de dagelijkse dosis in het gebied van ongeveer 1 tot 500 mg, waarbij geschikte doseringsvormen voor bijvoorbeeld orale of niet-orale toediening in het algemeen ongeveer 0,25 tot 250 mg , desgewenst tezamen met vaste of vloeibare dragers, bevatten.

Bovendien bezitten de verbindingen volgens 25 de uitvinding anti-aritmische eigenschappen. Ze brengen een verlenging van de funktionele ongevoeligheidsperiode in de linker- boezem van een guinees biggetje bij badconcentraties van ongeveer -7-4 10 M tot 10 M (R. Hof en G. Scholtysik, J. Cardiovasc. Pharm. 5/19837 176-183) tot stand.

30 Ze kunnen daardoor worden toegepast als anti-aritmica, bijvoorbeeld bij de behandeling van onregelmatigheden van het hart, zoals supraventriculaire tachycardie of fibrUIatie.

Voor de hiervoor genoemde toepassing als 35 anti-aritmica , varieert de toe te passen dosis afhankelijk van de toegepaste verbinding , de wijze van toediening en de gewenste behandeling. In het algemeen worden echter bevredigende resultaten 8700245 - 14 - verkregen met een dagelijkse dosis van ongeveer 0,01 tot 10 mg per kg lichaamsgewicht. Desgewenst vindt het toedienen in 2 tot 4 porties of zelfs in een vorm met langzame afgifte plaats.

Voor grotere zoogdieren ligt de dagelijkse dosis in het gebied van ongeveer 0,1 tot 500 mg . Geschikte doseringsvormen voor bijvoorbeeld orale of niet-orale toediening bevatten in het algemeen ongeveer 0,025 tot 250 mg , desgewenst tezamen met een vaste of vloeibare drager.

De verbinding van voorbeeld 20 verdient 10 aanbeveling.

De verbindingen volgens de uitvinding in vrije vorm of in de vorm van hun fysiologisch aanvaardbare zouten kunnen zowel alleen als in een geschikte doseringsvorm worden toegediend. De geneesmiddelvormen, bijvoorbeeld een oplossing 15 ' of tablet , kunnen volgens bekende methoden worden bereid of vervaardigd.

De uitvinding heeft dus eveneens betrekking op farmaceutische preparaten die de verbindingen volgens de uitvinding in vrije vorm of in de vorm van hun fysiologisch aan- 20 vaardbare zouten bevatten, evenals op het toepassen van de verbinding (en) volgens de uitvinding voor het bereiden van deze farmaceutische preparaten die bruikbaar zijn voor het behandelen van insufficientie van het hart en onregelmatigheden van het hart.

Bij het bereiden of vervaardigen van deze preparaten kan gebruik 25 gemaakt worden van gebruikelijke farmaceutische adjuvantia en dragers.

30 8700245

Claims

4 - - 15 - , a -CONCL US I E S - 1.Verbindingen met formule I , waarin R een difenylalkylgroep met 13-17 koolstofatomen of een difenylalkylgroep met 13-17 koolstofatomen , die mono-gesubstitueerd is of door dezelfde of verschillende substituenten in één of beide fenylringen di-gesubstitueerd is door alkyl met 1-4 koolstofatomen, alkoxy met 1-4 koolstofatomen en/pf halogeen met een volgnummer van 9 t/m 35, voorstelt, R.| een waterstofatoom, een halogeenatoom met een volgnummer van 9 t/m 35 , een aminogroep, een alkyl-· ^ aminogroep met 1-4 koolstof at omen, een dialkylamino groep met , onafhankelijk van elkaar, 1-4 koolstof atomen in de alkylgroepen, een 1-piperidinogroep , alkanoylaminogroep met in totaal 2-5 koolstofatomen, hydroxylgroep, aïkoxygroep met 1-4 koolstofatomen, sulfhydrylgroep , alkylthiogroep met 1-4 koolstofatomen, benzoyl-J aminogroep of pyridinylcarbonylaminogroep weergeeft, R2 een waterstofatoom, hydroxylgroep, aminogroep of alkanoylaminogroep met in totaal 2-5 koolstofatomen is en R_ een waterstofatoom, alkylgroep met 1- 20 · . 4 koolstofatomen , tnfluormethylgroep, aminogroep of een halogeenatoom met een volgnummer van 9 t/m 35 voorstelt, in vrije vorm of in de vorm van een zout .
2. Verbindingen volgens conclusie 1 in optisch aktieve vorm met betrekking tot het koolstofatoom van 25 de zijketen die de hydroxylgroep bevat. 3. 6-émino-D(-£(4-difenylmethyl-1-piperazinyl)methyl7-3H-purine-3-ethanol in vrije vorm of in de vorm van een zout. 4. 6-Amino-0i -£(4-dif enylmethyl-1 - ΟΛ piperazinyl)methyl/-9H-purine-9-ethanol in vrije vorm of in de vorm van een zout. 5. ó-Amino-'X -jf(4-difenylmethyl-1 -piperazinyl) methyl2-7H-purine-7-ethanol in vrije vorm of in zoutvorm . 8700245 V - 16 - e 6. 6-Methylamino-iX -£(4-dif enylmethyl-1 -piperazinyl)methy],7-9H-purine-9-ethanol in vrije vorm of in zoutvorm. 7. 6-Methy Ιητηΐηο-ίΧ-ΖΧ 4-difeny lmethy 1-1- piperazinyl)methylJ-3H-purine-3-ethanol in vrije vorm of in 5 zoutvorm. 8. 6-Diethylamino-OC-£(4-difenylmethyl-1-piperazinyl)methyl7”9H-purine-9-ethanol in vrije vorm of in zoutvorm. 9. 6-Diethylamino-'‘J4-£(4-difenylmethyl-1 - ^ piperazinyl)methy]J-3H-purine-3-ethanol in vrije vorm of in zoutvorm. 10. 6-Piperidino-öt-/"(4-difenylmethy 1-1 -piperazinyl)methyl7“9H-purine~9-ethanol in vrije vorm of in zoutvorm. ^ 11. 6-Piperidino-Öt -/”(4-difenylmethyl-1 - piperazinyl)methyl/-3H-purine-3-ethanol in vrije vorm of in zoutvorm. 12. 6-Hydroxy-Od -/‘(4-difenylmethy 1-1 -piperazinyl)methyl7-9H-purine-9-ethanol in vrije vorm of in zout- 20 vorm. 13. ö-Methoxy-öC-ZTA-difenylmethyl-1-piperazinyl)methyl?-9Hrpurine-9-ethanol in vrije vorm of in zoutvorm. 14. 6-Methoxy-°(-£( 4-difeny lmethy 1-1- piperaziny1)methy\J-7H-purine-7-ethano1 in vrije vorm of in 25 zoutvorm. 15. 6-Acetylanri.no-ÖC-/Ï4-difenylmethy1-1-p iperaz iny1)methyl?"9H-purine-9-ethano1 in vrije vorm of in zoutvorm. 16. (+)-(R)-6-Amino-^ -/.(4-difenylmethyl- ° 1-piperazinyl)methyl/-9H-purine-9-ethanol in vrije vorm of in zout vorm. 17. (-)- (S)-6-Amino-0/. -/ (4-difenylmethy1-1-piperaz iny1)methy ij-9H-purine-9-ethano1 in vrije vorm of in zoutvorm. ^ 18. 6-Benzoylamino-^C-/(4-difenylmethyl- 1-piperazinyl)methyl7“9H-purine-9-ethanol in vrije vorm of in zoutvorm. 8700245 - 17 - ^ . 19. (+)-(S)-6-Amino-0c-^(4-difenylmethyl-1-piperazinyl)methyl7-7H-purine-7-ethanol in vrije vorm of in zoutvorm.. 20. (+)-(S)-6-Amino-°£-./r(4-difenylmethyl-1- piperazinyl)methyl/-3H-purine-3-ethanol in vrije vorm of in zout- jr 5 vorm. 21. (-)-(R)-6-Amino- (£-/T4-difeny Imethyl-1 -piperazinyl)methyl7-3H-purine-3-ethanol in vrije vorm of in zoutvorm. 22. (-)- (S)-6-Methy lamino-#!-ƒ"(4“difenyΙ- ΙΟ methyl-1-piperazinyl)methyl7-9H-purine-9-ethanol in vrije vorm of in zoutvorm. 23. (+)-(R)-6-Methylamino-o(.-/’(4-difenyl-methyl-1-piperazinyl)methyl7-9H-purine-9-ethanol in vrije vorm of in zoutvorm. 15 24. 6-Amino-0(.-/"(4-di-p-fluorfenyl-1-but-4- yl-1-piperazinyl)methyl7-9H-purine-9-ethanol in vrije vorm of in zoutvorm. 25. 6-Isopropylamino-^· -/"(4-difenylmethyl-l-piperazinyl)methyLZ-9H-purine-9-ethanol in vrije vorm of in zout- 20 vorm. 26. 6-Isopropylamino-5i-^(4-difenylmethyl-l-piperazinyl)methyl/-3H-purine-3-ethanol in vrije vorm of in zoutvorm. 27. (-)-(S)-6-Methoxy-0(.-/7( 4-difenylmethyl- 25 1-piperazinyl)methyl7-9H-purine-9-ethanol in vrije vorm of in zoutvorm. 28. (-) - (S) -6-Methoxy-^ -/7(4-difenylmethy 1-l-piperazinyl)methyl/-7H-purine-7-ethanol in vrije vorm of in zoutvorm. 30 29. 6-Ethylamino-&? /"(4-difenylmethyl- 1-piperazinyl)methyl2-9H-purine-9-ethanol in vrije vorm of in zoutvorm. 30. 6-Ethylamino-bC -/"(4-difenylmethyl-1 -piperazinyl)methyl/-3H-purine-3-ethanol in vrije vorm of in 35 zoutvorm. 31.0(.-/(4-Difenylmethy 1-1-piperazinyl)methyL/“ 9H-purine-9-ethanol in vrije vorm of in zoutvorm. 8700245 ·*** V- - 18 - 32. tK’“Z.(4-Difenylmethyl-1-piperazinyl) methyl7-7H-purine-7-ethanol in vrije vorm of in zoutvorm. 33. 6-Chloor-^ -£( 4-dif enylmethy 1-1 -piperazin-yl)methyl7-9H-purine -9-ethanol in vrije vorm of in zoutvorm. ^ 34. 6-Chloor- ^ -/"(4-dif enylmethy 1-1 - piperazinyl)methyl7-7H-purine-7-ethanol in vrije vorm of in zoutvorm. 35. 6-Amino-8-trifluormethyl-^-/(4-difenyl-methy 1-1-piperazinyl)methyl/-9ïï-purine-9-ethanol in vrije form 10 of m zoutvorm. 36. 6-Amino-8-methyl- 0(-/(4-difenylmethyl-1-piperazinyl)methyl7-9H-purine-9-ethanol in vrije vorm of in zoutvorm. 37. 6,8-Di-amino-iX-/"(4-dif enylmethy 1-1- 15 ... _ . . piperazinyl)methyl7“9H-purme-9-ethanol m vrije vorm of m zoutvorm. 38. 6-Amino-8-chloor-0C -[X 4-difenylmethyl-1-piperazinyl)methyl7-3H-purine-3-ethanol in vrije vorm of in zoutvorm. 39. 6-Amino-8-broom- 0C-/(4-difenylmethyl-1-piperazinyl)methyl7“3H-purine-3-ethanol in vrije vorm of in 20 zoutvorm. 40. 2,6-Di-acetylamino-C< -/^4-difenyl-methyl-1-piperazinyl)methyL/-9H-purine-9-ethanol in vrije vorm of in de vorm_.van een zout.
41. Werkwijze voor het bereiden van een 25 . . . heterocyclische verbinding , met het kenmerk,dat men een verbinding met formule I , in vrije vorm of in de vorm van een zout, zoals gedefinieerd in conclusie 1 , bereidt door de overeenkomstige verbindingen met formule II , waarin -R^ de in conclusie 1 gedefinieerde betekenissen hebben, of hun primaire produkten, 30 geschikt tB 3-amino-2-hydroxypropyleren .
42. Werkwijze voor het bereiden van een heterocyclische verbinding, met het kenmerk, dat men de verbindingen zoals gedefinieerd in conclusie 1 bereidt door de overeenkomstige verbindingen met formule II , zoals gedefinieerd in conclusie 41, 35 . . te laten reageren met overeenkomstige verbindingen met formule III, waarin R de in conclusie 1 gedefinieerde betekenis heeft en een 8700245 -19- groep voorstelt die bij reaktie met een purine een 1-hydroxyethy1-groep geeft, waarbij de aldus verkregen verbindingen in vrije vorm of in de vorm van een zout worden verkregen.
43. Farmaceutische preparaten , met het kenmerk, 5 dat deze één of een aantal verbindingen volgens conclusie 1 , in vrije vorm of in de vorm van hun fysiologisch aanvaardbare zouten, bevatten.
44. Het toepassen van de verbindingen volgens conclusie 1 in vrije vorm of in de vorm van hun fysiologisch aanvaardbare zuuradditiezouten bij de behandeling van insufficientie of onregelmatigheid van het hart.
45. Verbindingen zoals gedefinieerd in conclusie 1, in vrije vorm of in de vorm van hun fysiologisch aanvaardbare zouten , voor toepassing als geneesmiddelen.
46. Verbindingen volgens conclusie III, zoals gedefinieerd in conclusie 42.
47. Werkwijzen als beschreven in de beschrijving en/of voorbeelden. 20 -o-o-o-o-o— s'' Ίί /87 0 0 2 4 5 'v?— X, 1>l ΠΤ7λ t--CHjCH CHj.fi N—R i„ ^ T X J°IpX r/n i π ΛΛ Rx C Hi hl N—R ' * ‘w JT SANDOZ A.G. Bazel, Zwitserland 8700245