DE1620325A1 - Verfahren zur Herstellung disubstituierter Isoxazolverbindungen - Google Patents

Description

DR. I . M . MAAS DR. W. G. PFEIFFER PATENTANWÄLTE MÖNCHEN 23 UNGERERSTR. 25 - TEL 333036

Dr, Expl.

f ¹V 50

Shirmogi & Co.,, Ltd., Osaka,- Japan

Verfahren zur Herateilung disubatituierter Isoxazole

verbindungen

Die Erfindung bezieht sich auf disubstituierte Isoxazolver-

lbindungen und nichttoxische Salze davon und betrifft inabesondere ein Verfahren zur Herstellung von Aminoalkanoy 1*- Isoxazolverbindungen der Formel

N-A-OCL

I J

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(D

ui?d von pharmazeutisch annehmbaren rtichttoxischen Salzen, davon.

Tn der vorstehenden Formel I bedeutet A eine geradkettige oder verzweigte niedere Alkylengruppe (ζ·Β. Methylen, Äthylen, Propylon, Ieopropylen, Butylen, Isobutylen) und R und R^! für sich allein Waaserstoffatome oder niedere Alky!gruppen *(a.B. Methyl, Äthyl, Propyl, Butyl) oder zusammen mit dem Stickstoffatom, &n das sie gebunden sind, eine monocyclisch^,heterocyclische Gruppe mit 5 bis 7 Hinggliedern, die gegebenenfalls nach ein Sauerstoff-, Schwefel-, oder ein weiteree Stickstoffatom enthalten kann, z.B. eine Pyrrolidino-, Piperidino-, Piperazine-, Korpfaolino- oder Thiomorpholine-Gruppe. R und- R' können alt anderen Worten sueammen eine Tetramethylene-, Pentasethylen-, Haxamethylen-, Oxatetraaiethylen-, Oxahexaraethylen-,

-, Arap^ntaaethylen-, Asahexamethylen-, Thiatetrai-, Thiapentaiaethylen- oder Thiahexaöethylenlcette bedeuten.

Die gewünschten Aminoalkanoylisoxazolverbindungen (I) kann man durch Umsetzung von flalogenalkanoylisoxazolverbindungen der

FT

(II)

Il I !

X-A-CO

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in £er X eir· Halogena-fcom (z.B. Chlor, Brom) bedeutet und A wie oben definiefct ist, rait Aminen der Formel,

R
R'

in der R und R¹ wie oben definiert Bind, herstellen.

Beispiele für den einen Reaktioneteilnehmer für da« eri'indujigsgeasaße Verfahren* nämlich die HalogenalkanoyliBoxazol-(II) sind ^-Phenyl-S-chloracetylieoxaebl, 3^Phenyl-1-ieoxazol, 3-Phenyl<~5-(2-chlorpropionyi)-iBbx*»ol, -5-(3~ohlorpropionyl)-ieo3cazol und 3-Phenyl-5-(4-1»ombutyryl)-Isoxaeolc

2u Beispielen für den anderen Röaktioneteilnehmer für dae evfiiidungageniäße Verfahren, nämlich das Amin (III) gehören u.a. Ammoniak, primäre und sekundäre aliphatiache Amine, z.B. Methylamin, Xthylamin, Propylamin, Butylamin, Birnethylamin, Γ/iätlsylarain, Mpropylnmin, Dibutylamin, Methyläthylamin und Ketnyliaoprolylamin, ui-d heterocyclische Amine, z.B. Pyrrolidin_f Iiper.izin, Morpholin, und Thioniorpholin·

Dl» Fßet-tiicng der Halogtne.lkan.oyli roxasolverbindung (II) «it __

BAD ORIGINAL 2

dem Arain (III) nach dein erfindungsgeniäßen Verfahren kann man in einem inerten lösungsmittel als Reaktionsiaediura in einem weiten Temperaturbereich und bei Bedarf in Gegenwart eines basischen Stoffs als Säureliininierenues Mittel durchführen. Als inertes Lösungsmittel, das als Reaktionsmedium dienen, soll, kann man beispielsweise Benzol, Toluol, Xylol, Aceton oder Methyläthy!keton je nach Reaktivität der Ausgangsstoffe wählen. Beispiele für den basischen Stoff sind organische Basen, z.B. Pyridinbanen (beispielsweise, Pyridin, Picolin, Lutidin, Collidin) und allphatlsche Amine (z.B. Dimethylamin, Diäthylamin, Triäthylamin), und anorganische Basen, z.B. Alkalimetallcarbonate (z.B. Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat), Alkalimetallbicarbonate (beispielsweise Natriumbicarbonat, Kaliumbicarbonat) und Erdalkalimetallcarbonate (z.B. Oaloiumcarbonat,Bariumcarbonate Der basische Stoff kann in Form einer Mischung, Suspension oder Lösung in den erwähnten inerten organischen Lösungsmitteln, oder, wenn er eine Flüssigkeit i3t, für sich allein verwendet werden« Wenn das als Auegangsetoff verwendete Amin (HI) flüssig ist, kann die Ver Wendung eines Überrschusees dieses Amine vorteilhaft sein, da es dann nicht nur als Reaktioneteilnehmer, sondern auch als Lösungsmittel für die Umsetzung und ale eäureelimi" nierendes Mittel zur Verfügung steht.

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für erfindungsgemäß erhältliche Amihoalkanoyl-

(I) sind u.a_e 3~Pkenyl~5"dimethylaniino~ acetylisoxazol, 3-Pb-enyl"5"diäthylaininoacetyl~i3oxazol, y PheKyl-5-piperidinoacetylisoxazol, 3~Plienyl~5~morpholinoaeetylisoxazol, 3"Phenyl» 5-thiomorpholinoaeetyl -ieo~ xazol, 3~Phenyl~5-pyrrolidinoacetylisoxazol, 3"Phenyl-5~(2~· dimethylaininopropionyl)*-isoxazol, 3"Phenyl~5~(2-~diäthylamino~ propionyl)-isoxazol, 3™Pheiiyl-5-( 3^rainorpholinopropionyl).-isoxaaol_f y-Phenyl-S·-(4-dimethylaminobutyryl)~isoxazol, 3-Phenyl-5 -(^-diathylaminoliutyryl) -isoxazol, 3-Piienyl<-5-(4-dIbutyl aaiinobutyryl} -isoxazol, 3~Ph.enyl~5-(4~piperidinobutyryl)~iao~ und 3-Pßenyl »5-(4"Pyrrolidinobutyryi)-i8oxai5Ql.

BIe so erhaltenen Aiiinoalkanoylleo^asolTerbindungen (I) sind freier 3?orm flüssig oder fest, üb die Herstellung zu vereinfachen? kftnnen eie in ihre Säureadditionesalze oder quaternären Salze übergeführt werden, beispielsweise durch Behänd- ™ lung der Base mit einer Säure, z.B. Chlorwasserstoff-, BroraraGSerstcff-, Jodwasserstoff-, Schwefel-_β Salpeter-, Phosphor-, Thio-jyan-, Kohlen«, Bseig-» Propion-, Oxal-, Zitronen-, W@in-, Bernstein-. Salicyl-, Bl izoe-» oder Palmitinsäure oder rait einem quaternisierenden Mittels z.B, Methylchlorid, Xthylchlorid, Athylbroraid, Methyljodid, Äthyljodid, Phenäthyl- β,

bromiu, Methylbenzolsulfonat, Xthylbenzalaulfonat oder Methyl- \ p'T'oluoleulfonat In einem geeigneten Lösungsmittel, e.B. Wasaer,

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■ar* y «-ο

Methanol, Äthanol, Äther, Benzol oder Toluol» Man erhält auf diese Weiae die entsprechenden Hydrochloride, Hydrobromide, Hydrojo-dide, Sulfate. Nitrate, Phosphate, Thiocyanate,Carbonate, Acetate, Propionate, Oxalate, Citrate,, Tartrate, Succinate, Salicylate, Benzoate oder Palmitatej. oder die entsprechenden Methylammoniumchloride, Äthylammoniumchloride, Äthylammoniumbromide, Methylammoniumjodide, Äthylammoniumjodide, Phenäthylammonluiabromide₅ Methylammoniumbenzolsulfonate, Äthylammoniumbenzoisu]fonate oder Methylaramonium-p-toluoleulfonate«

Die erfindungsgemäß erhältlichen Aminoalkanoylisoxazolverbindungen (I) und ihre nichttoxischen Salze sind als Antipyretika, Analgetika, Hustenmittel und entzündungshemmende Mittel geeignet. Sie können auf zahlreichen Üblichen Wegen verabreich^ werden, z.B. in Form von Tabletten, die beispielsweise aus einer wirksamen Einzeldosis einer erfindungagemäö erhältlichen wirksamen Verbindung und einem grösseren Anteil eines Üblichen Trägers bestehen.

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung, ohne sie zu beschränken. Ge^lchtsteile stehen au Volumenteilen im gleichen Verhältnis wie g zu ml»

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■- 7 Beispiel 1

BrCII₂OO

ν / ircHpCo—■-

Sine Lösung aus 100 Gewiehtsteilen 3~Phenyl-5-bromacetylisoxazdl in 300 Volumenteilen trockenem Äther wird unter Rühren und Biskühlen mit einer Lösung von 8,1 Gewiehteteilen Piperidin In 80 Volumenteilen trockenem Äther versetzt und die gebildete Mischung wird 10 Minuten lang bei 3O⁰O gerührt. Man kühlt die Reaktionemischung mit Eis und filtriert. Der Pilterrückstand wird mit trockenem Äther gewaschen. Das Piltr^t vereinigt man ffiit dem zum Waschen verwendeten Äther und versetzt es mit einer Mischung von Äthanol und Chlorwasserstoffsäure. Der Niederschlag wird abfiltriert, mit Äther gewaschen, getrocknet und aus Äthanol umkristallisiert. Man erhält 9_f5 Grewichtstelle 3-Phenyl~-5-piperidinoacetylisoxazol-Hydrochlorld als farblose Priemen vom F_u 223,5 - 225⁰C (Zers.),

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Anal. Ber_a für G₁₆H₁₈O₂N₂.HCl: G 62,64; H 6,20; N 9,14 Gef.i C 62,35ί Η 6,19; N 8,79

Der Ausgangsatoff für dieses Beispiel, 3-Phenyl· 5-bromacetylisoxazol, wurde durch Umsetzung von 3~Phenyl--5-chlorcarbonyliooxazol mit Diazomethan in Äther bei Zimmertemperatur und weitere Umsetzung dee gebildeten 3~Phenyl~5-diazoacetylisoxasols mit trockenem Bromwasserstoff in Chloroform bei Zimmertemperatur hergestellte

Beispiel

BrCH₂CO ..

! I

NCH₂CO-

Jl

X J

Eine Lösung von 133 Gewichtsteilen 3~Phenyl-5-bromacetyli8oxazol in 4000 Volumenteilen Benzöl.wird unter Rühren bei Zimmertemperatur mit einer Lösung von 110 Gewichtsteilen Morpholin

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■ - 9 -

1000 Volumenteilen Benzol versetzt. Hie gebildete Mischung wird 15 Minuten bei 40⁰C gerührt» Dann kühlt man die Reakjbionamischung mit Eis und filtriert. Der Filterrüekstand wird mit Benzol gewaschen, das Filtrat wird mit.dem Waschbenzol vereinigt und eingeengt. Dan Rückstand extrahiert man mit Aceton· Der Acetonextrakt wird mit einer Mischung von Xthanol und Chlorwasserstoffsäure angesäuert. Der Äiedereehlag wird filtriert, mit Aceton gewaschen und in Wasser gelöst. Die erhaltene Lösung wird mit 10 £~iger Natriumhydroxydlösung alkalisch gemacht* Die ausgefallenen Kristalle werden abfiltriert und aus Methanol umkristallisiert und, liefern 92 Gewichisteile 3-Phenyl-5-morpholinoaeetylisoxazol als blaßgelbe Prismen vom F. 137 138°C.

Anal. Ber» für O₁₅H₁₆O₃N₂J C 66,18; H 5,88; N 10,29 Gef.i 0 66,30; H 5,95? N 10,10

3ao Hydrochlorid besteht aus farblosen Nadeln vom P* 211 » 212⁰C (Zere.) nach Umkristallisieren aus 75 £~igen Xthanol..

Anal.Bero für C₁₅H₁₆O₂N₂₉HCIi C §8_r35i E 5,55? S 9,08 Gef.: C 57,90? H 5,70; -H 8,62

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ClCH₂CK₂UO

Beispiel 5

Eine LOsung von 110 Gewiehtsteilen 3-Phenyl •S-C^-c propionyl)-isoxazol in 3000 Volumenteilen wasserfrei em Äther wird mit einer lösung von 98 Gewichtsteilen Piperidin in 1000 Volumenteilen wasserfreiem Äther unter Rühren bei Zimmertemperatur versetzt und die gebildete Mischung wird 15 Minuten, bei 4O⁰C gerührt* Man kühlt die Reaktionsmischung mit EiB und. filtriert» Den Filterrückstmid wäscht man mit wasserfreiem Äther, vereinigt das Filtrat mit dem Waschäther und versetzt es mit einer Mischung von Äthanol und Chlorwaaser- «stoffsäure. Der Niederschlag wird abfiltriert, mit Äther gewaschen und mit Wasser gelöst. Die gebildete Lösung wird mit 10 #-iger Natriuiihydroxydlösung alkalisch gemacht und mit Äiher extraliiert. Den Extrakt wäscht man mit Wasser, trocknet über wasserfreiern Kaliumcarbonat und engt ein. Durch Umkristallisieren des Rückstands aus Petroläther erhält man

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OFiSQlNAL-

~ 11 ·~

^33 Gewichte teile 3-Phenyl~5~(3- piperidinopropionyl)» ieoxazol als farblose Plättchen vom F* 93 - 94⁰Co

Anal.Ber. für O₁₇Hg₀OgN₂: C 71,80; H 7,09; N 9*85 Gef«: C 71,87; H 7,31; N 9,88

Das Hydrochiorid besteht aue farblosen Plättchen vom F» 195 196°C nach Umkristallisieren aus 95 ^rigen wässrigen Xthannl«

Anal. Ber. für G^₇Hg₀OgNg-HCIt C 63,64; H 6,60; H 8,73 Gef_o: C 63»47; H 6,68; N 8,58

Den Ausgangsstoff für dieses Beispiel 3-Phenyl»5-(3-ofclorcarbonyl)-ieoxazol, stellt man durch Umsetzung von 3-Phenyl ^-chlorear'oonylisoxazol mit Äthylen in Gegenwart einer Lewis eäure aln Katalysator her»

BAD ORIGINAL 20981 1/16A3

Beispiel 4

Cl(H₂OH₂OO

β IKJH₀CH-(X)-

U¹

&£euag ma 131 Gewlohtateilen 3-pj*opi*nyl)-iioxa«ol in 4000 Volumentellen Benzol versetst man fcit einer Üöeuttg von 160 iPeilen Korpholin in 1000 Volumen« teilen Benzol unter Hühren bei Zimmertemperatür und läßt die gebildete Mischung 50 Minuten bei 40⁰C rübxen. Die Reoktione-Kieohun^ wlr<?. mit Ei« gekühlt und filtriert. Dqt FllterrÜckstand, ttird mit Bensscl gewaschen. Das Piltrat rereinlgt man «dt de» Waechbsnsol und engt unter verminderten Druck ein« D«n TiUckstaad oxtraüiört man mit Aceton und säuert den Acetonextrejct nlt ein^r liieohung von Äthanol und Chlorwase er stoff säur« iifi» Der Ki«'5erechlag Viird abfiltriert, mit Aceton

i/1643

getrocknet und in Wasser gelöet- Die gebildete Lösung wird mit 10 i--lg&r Netriumhydroxydlösung alkalisch gemaoht und »it Äther «strahiert. Der Extrakt' wird mit Wasser gewaschen, Üb§r wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet und eingeengt. Durch Umkristallisieren das Rückstands aus Idgroin erhält man 121 Oewichtateile 5~Phenyl«5~(3-morphoiinopropionyl)-als farblose Prismen vom P. 103 - 105⁰C-,

Anal. Ber, für G₁₆H₁₈O₅NgS 0 67,11; H 6,34ϊ Η 9,78 .ί C 67,61; H 6,54ϊ Η 9,28

Beispiel 5

w*f**mJ%

"Y

J]

f/ \

Lösung von ί24 Gewichtsteilen

2098 it/ ίβ-4 3

bad original

propionyl) ieoxazol in 4000 Volumenteilen Benzol versetzt man unter Rühren mit einer Lösung von 90 Gev/ichtsteilen Pyrrolidin.in 1000 Volumenteilen Benzol und läßt die erhaltene ilischung V5_: -Miauten bei Zimmertemperatur rühren.. Die Reaktionemischung wird mit Sis gekühlt und filtriert» Den · Filterrfiok3tand wäscht man mit Benzol, vereinigt das Piltrat mit dem V/aschbenzolund engt es unter vermindertem Druck ein. Der Rückstand wird mit Aceton..extrahierteDen Auetonextrakt säuert man mit einer Mischung von Äthanol und. Chlorwasserstoff säure an.. Der Niederschlag wird abfiltriert, mit Aceton gewaschen, getrocknet und in Wasser gelöst. Die gebildete Lösung machb man. mit 10 $-'iger Natrlurahydroxydlösung alkalisch und extrahiert mit Xther.. Der Extrakt wird mit Wasear gewaschen, über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet und eingeengt« Umkristallisieren dee Rückstands aus Petroläther liefert 93 Gewiehtßteile 3~Hienyl~ 5-*(3pyrrolidinopropionyl)"ieoxazol als blaßgelbe Prismen vom P. 81 - 82⁰C,

Anal* Ber. für. C₁₆H₁₆DgH₂S. C 71,09; H 6,71; K 10,36 i Q 71,36; H 6,88; N 10,11

Daa Hydro chi or id. besteht, aus farblosen Nadeln vom F- -164 5c5 'C nach Umkriatallifiieren aus Äthanol» Anal, Ber. für O₁₆H₁₃O^,HCIs C 62,64ϊ H 6,24; N 9,13 Gef.i 0 61,97}Ή 6.45; N 8,93

Claims (1)

1650^25*

P ate nt an a ρ r tt e h

Verfahren «ir Herstellung dleulaetituierter Lindungen, dadarch gekennzeichnet, d&ß «an eine HalogenaXkajfioylieoxaeolirerbinaung der Pormel

in der A eine «isdere Alk^leiigruppe und X ein HalDgenatom bedeutet, mit einea Amiη der Formel,

in der R und R jeweils für eich allein fasserstoffatosß oder .u:i3ös.ie AI kv !gruppen c«ier zusammen eine Te träne thy len-, Beüta-.-', Heramethylen-, öxatotraaethylen-, Oxapentaniethylen",

en·', Aaatfctramethylen-, Azapentamethylen·*, Azahexaciethylen-, ThXatetraKetnylen· _f Thiapentamethyleii- oder

e bedeuten» zu einer disubstutuierten

bad original

eri)inching der Formel

-CO J! * H

■ο

in der A,X,R und E* wie oben definiert sind, umsetzt.

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