DE1695707C3 - Benzimidazolderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents

Description

R" Ό

Ο—Α —Ν

— H

R"

in der R' und R" die Methylgruppe oder zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom als Rest •—NR'R" einen Pyrrolidin-, Piperidin- oder i\f orpholinrest und A die Äthylen- oder Propylengruppe bedeutet, sowie ihre pharmazeutisch unbedenklichen Hydrochloride.

2. Verfahren zur Herstellung von Benzimidazolderivaten gemäß Anspruch 1, dadurch gekenneeichnet, daß man in an sich bekannter Weise Benzimidazol-l-oxyd der Formel

mit einem reaktiven Estereines tert.-Aminoalkanols mit einem reaktiven Ester eines tert.-Aminoalkanols der allgemeinen Formel 35 der allgemeinen Formel

worin R' und R" die Methylgruppe oder zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom als Rest — NR'R" ein Pyrrolidin-, Piperidin- oder Morpholinrest und A die Äthylen- oder Propylengruppe bedeutei, und ihre pharmazeutisch annehmbaren nichltoxischen Hydrochloride sowie ein Verfahren zu deren Herstellung.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind Heilmittel und eignen sich beispielsweise als Analgetika. Antiphlogistika, Antipyretika oder Antitussiva.

Die erfindungsgemäßen Benzimidazolderivate lassen sich erfindungsgemäß dadurch herstellen, daß man in an sich bekannter Weise Benzimidazol-l-oxyd der Formel

Υ—Α—Ν

R'

R"

Υ—Α—Ν

40 R'

R'

Worin A, R' und R" die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen und Y den reaktiven Esterrest fcedeutet, in einem inerten Lösungsmittel bei einer Temperatur im Bereich von Umgebungstempetatur bis zur Rückflußtemperatur des Reaktions-•lediums zu einem l-(tert.-Aminoalkoxy)-benztonidazol der allgemeinen Formel

50 worin A, R' und R" die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen und Y den reaktiven Esterrest bedeutet, in einem inerten Lösungsmittel bei einer Temperatur im Bereich von Umgebungstemperatur bis zur Rückflußtemperatur des Reaktionsmediums zu einem ]-(tert.-Aminoalkoxy)-benzimidazol der allgemeinen Formel

R'

Ο—A—N

R'

R"

Ο—Α —Ν

55

R"

umsetzt, worin A, R' und R" wie oben definiert sind, und gegebenenfalls das Produkt in ein pharmazeutisch unbedenkliches Hydrochlorid überführt.

umsetzt, worin A, R' und R" wie oben definiert sind, und gegebenenfalls das Produkt in ein pharmazeutisch unbedenkliches Hydrochlorid überführt.

Das als Ausgangsstoff verwendete Benzimidazoll-oxyd kann unter bestimmten Bedingungen auch in Form des tautomeren Isomeren, d. h. einer 1-Hydroxylverbindung, vorliegen.

Das als Ausgangsstoff verwendete Benziinidazol kann durch Reduktion von o-Nitroformanilid mit

Natriumborhydrid in Gegenwart eines Katalysators, z. B. Palladium-Kohle, hergestellt werden.

Der andere Ausgangsstoff ist ein reaktiver Ester eines tert.-Aminoalkanols, worin die reaktiv veresterte Hydroxylgruppe Y vorzugsweise eine Hydroxylgruppe ist, die mit einer starken anorganischen Säure, z. B. Chlorwasserstoffsäure, Brom wasserstoffsäure. Jodwasserstoffsäure oder Schwefelsäure, oder einer starken organischen Säure, z. B. Methansulfonsäure,Äthansulfonsäure, BenzolsulfonsäureoderToIuolsulfonsäure, verestert ist.

Die Umsetzung des Benzimidazol-1-oxyds mit dem Aminoalkanolderivat kann in einem inerten Lösungsmittel innerhalb eines weiten Temperaturbereichs und gegebenenfalls in Gegenwart einer basischen Substanz als Säureakzeptor durchgerührt werden. Als inertes Lösungsmittel kann man beispielsweise Benzol, Äther, Tetrahydrofuran, Dioxan, Aceton, Methyläthylketon, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxyd, Äthylacetat, ein Alkanol, ein wäßriges Alkanol oder Wasser entsprechend der Löslichkeit der Ausgangsstoffe wählen. Die Reaktionstemperalur kann beispielsweise von Umgebungstemperatur bis zur Rückflußtemperatur des verwendeten Reaktionsmediums reichen. Beispiele Tür die basischen Substanzen sind organische Basen, z. B. Pyridinbasen, wie Pyridin, Pico-Hn, Lutidin, Collidin, und aliphatische Amine, wie Trimethylamin, Triäthylamin, und anorganische Basen, z. B. Alkalihydroxide, wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Alkalialkoxide, beispielsweise Natriummethoxid, Natriumäthoxid, Kaliummethoxid, Alkalimetallcarbonate, wie Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Alkalibicarbonate oder -hydrogencarbonate, wie Natriumbicarbonat. Kaliumcarbonat und Alkalimetallcarboxylate, wie Natriumacetat, Kaliumacetat. Die basische Substanz kann in Form einer Mischung, Suspension oder Lösung in dem inerten organischen Lösungsmittel oder — falls sie eine Flüssigkeit ist — Für sich allein verwendet werden. Falls das verwendete Aminoalkancl flüssig ist, dann verwendet man diese Verbindung zweckmäßigerweise im Überschuß, da sie nicht nur als Reaktionsteilnehmer, sondern auch als Reaktionslösungsmittel und Säureakzeptor dienen kann.

Die Benzimidazolderivate und ihre nichttoxischen Salze sind als Antipyretika, Analgetika, Hustenmittel und entzündungshemmende Mittel geeignet. Wie aus der folgenden Tabelle hervorgeht, sind sie hinsichtlich der pharmakologischen Eigenschaften Aminophenaz. π, einem handelsüblichen Mittel, überlegen.

Pharmakologische Eigenschaften

f

A

R'

O—A — N \

I R' /

R

Aminophenazon

Salz

Akute Toxizität')

Analgctische Wirkung2) ED50

Ent zündungs hemmende Wirkung3)

Anti- pyretischc Wirkung")

Husten- slillcnde Wirkung5) ED5n

X

/ N \

Beispiel

(CH2)3

\ R "

H

(mg'kg)

(mg'kg)

(%)

( C)

(mg/kg)

(CH2J2

N(CH3J2

H

2HCl

753

156

+ 1,5

-0,68(180')

82,8

(CH2J2

NG

H

2HCl

435

121

25.3

-3,32(60')

46,2

1

(CH2J2

\ /

II

freie Base

327

—

—

193PO -3,56(30')

—

2

(CH2J3

desgl.

H

2HCl

615

45

45,7

-5,5(60')

43,1

3 a

(CH2J2

desgl.

H

HCl

833

84

31,6

-1,20(30')

52,6

3 b

N O

2HCl

600 bis 800(P)

39

5OSC 24,4

-4,84(30')

65

4

373

102

22

-3,2(60')

') Die Toxizität wurde an Miiusen durch subkutane Verabreichung bestimmt. (P) bedeutet einen angenommenen Wert.

²I Die analgetische Aktiviläl wurde nach der modifizierten Haffner-Mcthode durch subkutane Verabreichung an Mäusen bestimmt.

³) Die entzündungshemmende Aktivitäl ist als Inhibierung von Ödemen (durch 37%ige wäßrige Formaldehydlösung erzeugt) in Prozent bei Ratten angegeben, die subkutan mit einer Dosis der Prüfverbindung von KX) mg/kg behandelt wurden, sofern nicht anders angegeben.

⁴) Die antipyretische Aktivität ist als Senkung der Körpertemperatur bei Mäusen angegeben, die 38, 60 oder 180 Minuten zuvor subkutan mit einer Dosis der Prüfverbindung von 1(X) mg/kg behandelt wurden, sofern nicht anders angegeben.

⁵) Die huslenslillende Aktivitäl wurde subkutan an Meerschweinchen durch Inhibierung des Hustens, der durch Ammoniakgas verursacht wurde, bestimmt.

SC = Subkutane Verabfolgung.
PO = Peroralc Verabfolgung.

Die analgetische Wirkung der freien Base l-(2-Piperidinoäthoxy)-benzimidazol wurde auf Grund der Fußleckmethode an Ratten bestimmt. Hierfür wurden 15 weibliche Wistar-Ratten mil 150 bis 170 g Körpergewicht mit 3 oder 4 verschiedenen Dosen behandelt. Die Testverbindung wurde 30 Minuten vor der subkutanen Injektion von 0,05 ml einer 3,7%igen Formalinlösung in die Hinterpfote oral verabreicht. Vergleichslere, die kein Analgetikum erhalten hatten, leckten ihre entzündeten Pfoten 15 bis 20mal. Als wirksam wurde diejenige Dosis bezeichnet, bei der die Tiere in der 50minütigen Periode von 10 Minuten bis zu 1 Stunde nach der Formalininjektion ihre Pfoten weniger als 5mal leckten. Die ED₅₀, d. h. die Dosis, die erforderlich ist, um das Lecken bei 50% der behandelten Tiere zu unterdrücken, wurde nach der »Up and Down«-Methode bestimmt. Die Ergebnisse sind in folgender Tabelle zusammengestellt:

~T

Testverbindung

l-(2-Piperidinoäthoxy)-benzimidazol

Aminophenazon

Jmg/kg)
175

521

Als Vergleichssubstanz wurde Aminophenazon verwendet und nicht die Substanzen gemäß der deutschen Auslegeschrift 11 76 659, weil einmal deren physiologische Eigenschaften nicht so unbestritten festliegend und standardisiert sind, daß sie als Bezugssubstanzen fur Vergleichsversuche verwendet werden könnten und sie zweitens zusätzlich zu ihrer analgetischen Wirkung auch noch narkotische Aktivität besitzen (vgl. Psychopharmacologia 5, 55 [1963]). Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen dagegen keine narkotisierenden Eigenschaften. Um Vergleichsversuche auf objektiver Grundlage und mit zu erwartenden gerechten Ergebnissen durchzuführen, müßte somit für die Verbindungen der vorliegenden Patentanmeldung eine Vergleichssubstanz ausgesucht werden, die mit den Verbindungen gemäß der Erfindung in den grundlegenden Eigenschaften, wie beispielsweise in der analgetischen, entzündungshemmenden, fiebersenkenden und nichtnarkotischen Wirkung, übereinstimmt. Dies ist bei Aminophenazon der Fall.

Gleichfalls als Vergleichssubstanz ungeeignet ist Phenylbutazon, da seine analgetische Wirkung der von Aminophenazon unterlegen ist. Phenylbutazon wird vielmehr als entzündungshemmendes Mittel verwendet. Der ED₅₀-Wert für die analgetische Wirkung von Phenylbutazon konnte nach der modifizierten Haffner-Methode nicht ermittelt werden, da die Toxizität die analgetische Wirkung übertrifft. Statt dessen wurde der ED₅₀-Wert für Phenylbutazon nach der Streckmethode ermittelt und dem von Aminophenazon gegenübergestellt. Daraus ergibt sich, daß die analgetische Wirkung von Aminophenazon wesentlich höher als die von Phenylbutazon ist. Die Streckmethode wurde wie folgt durchgeführt:

Männliche Albinomäuse wurden in 4 oder 5 Gruppen zu je 10 Tieren eingeteilt. Jede Gruppe wurde oral mit Dosen, deren Stärke in logarithmischer Progression verändert wurde, mit der Testverbindung behandelt, wonach 60 Minuten später intraperitoneal 0,2 ml Phenylchinon je 10 g Körpergewicht injiziert wurden. Das Auftreten von Zuckungsreaktionen, nämlich intermittierenden Unteiieibskontraktionen. Verwindungen und Drehungen des Rumpfes sowie das Ausstrecken der hinteren Gliedmaßen, wurde in einer 15minütigen "eriode, beginnend unmittelbar nach der Phenylchinoninjektion, beobachtet. Als ED₅₀ wurde diejenige Dosis, die bei 50% der behandelten Tiere die Zuckungsreaktionen (writhing response) unterdrückte, nach der Bhss-Methode bestimmt. Die Ergebnisse sind in folgender Tabelle zusammengefaßt:

Testverbindung

Aminophenazon
Phenylbutazon..

ED₅₀
(m&itg)

108
>1000

Die Erfindung wird an Hand der folgenden Beispiele näher erläutert. Gewichtsteile stehen zu Volumteilen im gleichen Verhältnis wie Gramm zu Millilitern.

Beispiel 1

Eine Lösung von 10 Gewichtsteilen Benzimidazol-1-oxyd und 7,4 Gewichtsteilen Natriumhydroxyd in einer Mischung aus 20 Volumteilen Wasser und 450 Volumteilen Methanol wird mit einer Lösung von 20 Gewichtsteilen 3-Dimethylaminopropylchlorid in 200 Volumteilen Toluol versetzt, und die Mischung wird 1 Stunde unter Rückfluß erwärmt. Nach Entfernen des Lösungsmittels versetzt man den Rückstand mit 100 Volumteilen Wasser und extrahiert mit Äther. Nach Trocknen des Extrakts über wasserfreiem Natriumsulfat und Eindampfen werden 15 Gewichtsteile l-(3-Dimethylaminopropoxy)-benzimidazol als farblose ölige Substanz erhalten.

Das ölige Produkt löst man in 50 Volumteilen 20%iger äthanolischer Salzsäure und dampft unter vermindertem Druck ein. Umkristallisieren aus Älhanol/Äthylacetat liefert 17 Gewichtsteile l-(3-Dimethylaminopropoxy) - benzimidazoldihydrochlorid als farblose Prismen vom F. 166 bis 167°C.

Analyse für C₁₂H₁₇ON₃ · 2HCl:

Berechnet ... C 49,32, H 6,55, N 14,38;
gefunden .... C 49,60, H 6,81, N 14,22.

Beispiel 2

Eine Lösung von 20 Gewichtsteilen Benzimidazol-1-oxyd und 15 Gewichtsteilen Natriumhydroxyd in einer Mischung aus 30 Volumteilen Wasser und 200 Volumteilen Methanol wird mit 52,5 Gewichtsteilen 2-Pyrrolidinoäthylbromidhydrobromid versetzt. Die Umsetzung wird in ähnlicher Weise wie im vorstehenden Beispiel durchgeführt, wodurch 11 Gewichtsteile l-(2-Pyrrolidinoäthoxy)-benzimidazol erhalten werden.

Die freie Base wird in der gleichen Weise wie im vorstehenden Beispiel mit Salzsäure behandelt. Nach Umkristallisieren aus Äthanol/Äthylacetat werden 12 Gewichtsteile l-(2-Pyrrolidinoäthoxy)-benzimidazoldihydrochlorid als farblose Prismen vom F. 160 bis 161 C erhalten.

Analyse für C₁₃H₁₇ON₃ · 2HCl:

Berechnet ... C 51,32, H 6,30, N 13,81;
gefunden .... C 51,28, H 6,40, N 13,72.

Beispiel 3

IO

'5

Eine Lösung von 6,7 Gewichtsteilen Benzimidazol-1-oxyd und 4 Gewichtsteilen Natriumhydroxyd in einer Mischung von 15 Volumteilen Wasser und 100 Volumteilen Methanol wird mit 13,4 Gewichtsteilen 2-Piperidinoäthylbromidhydrobromid versetzt. Die Umsetzung wird in der gleichen Weise wie im Beispiel 2 durchgeführt, wodurch man 7,8 Gewichtsteile l-(2-Piperidinoäthoxy)-benzimidazol erhält. Umkristallisieren aus Petroläther liefert farblose Prismen vom F. 58 bis 59^UC.

Analyse für C₁₄H₁₉ON₃:
Berechnet ... C 68,54, H 7,81, N 17,13;
gefunden .... C 68,39, H 7,89, N 16,74.

Die freie Base wird in der gleichen Weise wie im Beispiel 2 mit Salzsäure behandelt und aus Äthanol/ Äthylacetat umkristallisiert, wodurch man 11 Gewichtsteile 1 -(2-Piperidinoäthoxy)-benzimidazoldihydrochlorid als farblose Nadeln vom F. 189 bis 19 Γ C erhält.
Analyse für C₁₄H₁₉ON₃ · 2HCl:

Berechnet ... C 52,67, H 6,95, N 13,16;

gefunden .... C 52,79, H 6,95, N 12,83.

Beispiel 4

Eine Lösung von 15 Gewichtsteilen Benzimidazol-1-oxyd und 9,2 Gewichtsteilen Natriumhydroxyd in einer Mischung aus 30 Volumteilen Wasser und 200 Volumteilen Methanol wird mit 34,6 Gewichtsteilen 3-Piperidinopropylbromidhydrobromid versetzt, und die Umsetzung wird in der gleichen Weise wie im Beispiel 2 durchgeführt, wodurch 15 Gewichtsteile l-(3-Piperidinopropoxy)-benzimidazol erhalten werden.

Die freie Base wird in der gleichen Weise wie im Beispiel 2 mit Salzsäure behandelt und liefert nach Umkristallisieren aus Äthanol/Äthylacetat 16 Gewichtsteile l-(3-Piperidinopropoxy)-benzimidazol als farblose Prismen vom F. 202 bis 203° C.

Analyse Für C₁₃H_nO₂N₃ · 2HCl:

Berechnet ... C48,78, H 5,98, N 13,12;
gefunden .... C 48,89, H 6,26, N 13,52.

Beispiel 5

Eine Lösung von 12 Gewichtsteilen Benzimidazol-1 -oxyd und 7,2 Gewichtsteilen Natriumhydroxyd in einer Mischung aus 15 Volumteilen Wasser und 200 Volumteilen Methanol, wird mit 24,1 Gewichtsteilen 2-Morpholinoäthylbromidhydrobromid versetzt, und die Umsetzung wird in gleicher Weise wie im Beispiel 2 durchgeführt, wodurch 7,5 Gewichtsteile l-(2-Morpholinoäthoxy)-benzimidazol erhalten werden.

Die freie Base wird in der gleichen Weise wie im Beispiel 2 mit Salzsäure behandelt und liefert nach Umkristallisieren aus Äthanol/Äthylacetat 5 Gewichtsteile 1 -(2-Morpholinoäthoxy)-benzimidazoldihydrochlorid als farblose Prismen vom F. 208 bis 210⁰C.

Analyse für C₁₃H₁₇O₂N₃ ■ 2HCl:

Berechnet ... C 48,78, H 5,98, N 13,12;
gefunden .... C 48,89, H 6,26, N 13,52.

»9645

Claims (1)

1. Patentansprüche:
   1. Benzimidazolderi vate der allgemeinen Formel Die Erfindung betrifft Benzimidazolderivate der Formel

   R'

   O—A-- N

   R'