DE1620342A1 - Verfahren zur Herstellung neuer Indolderivate - Google Patents

Description

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Dr. W. Schalk, DipUng. f. WWÜ
DipUr.g. G. Danßenberg
Dr. V. trir.rijÜ-Kowäailc

Dr. *. \y;ür>hol4 Dr. D. Gudgi ;

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SANDQZAG. CasB lQÖ-2098

Verfahren zur Herstellung neuer Indolderivate

Die vorliegende Erfindung betrifft neue Indolderivate der Formel I (siehe Formelblatt), worin R, ein -Wasserstoff-" atom oder eine Methylgruppe, die in Position 1, .2 oder 3 des Indolgerüstes steht, bedeutet und R_p für die Isopropyl-, Cyclopropyl-, sec. Butyl- oder tert. Butylgfuppe steht, * ihre Säureadditionssalze sowie ein Verfahren zur Herstellung dieser neuen Verbindungen und ihrer Säureadditions-* salze.

Erfindungsgemäss gelangt man zu den neuen Verbindungen und ihren Salzen, indem man ein Hydroxy-indoIderivat der Formel II, worin R-, obige Bedeutung besitzt, in Form eines Alkali-. metallsalzes mit Epichlorhydrin umsetzt, das rohe Reaktions-" produkt ansehliessend mit einem Amin der Formel ΙΊΙ, worin R„-obige Bedeutung besitzt und R, für ein Wasserstoffatom oder eine Benzylgruppe steht, in Gegenwart eines säurebindenden Mittels erhitzt, hierauf eine allfällige Benzylgruppe hydrogenolytisch abspaltet und die erhaltene Verbindung gewünschtenfalls mit einer anorganischen ode.r organischen Saure behandelt. .'.". ^:;

Als Ausgangsprodukte der Formel II eignen sich beispielsweise 4-Hydroxy-indol oder 1-Methyl-^-hydroxy-indol und als Amine

Unterlagen (Art. J 11 Abs. 2 Wr.'l Satz 3 des Ähd»runiSfle3„v. 4.9.1S671.

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der Formel III sind Isopropylamin, Cyclopropylamin, see. Butylamin oder N-Isopropyl-benzylamin.

. Das erfindungsgemässe Verfahren wird im folgenden näher erläutert:

Das Hydroxy-indolderivat II wird in Form eines seiner Alkalimetallsalze, vorzugsweise als Natriumsalz, eingesetzt. Hierzu wird es in eine äquimolare wässerige Alkalihydroxidlösung eingetragen oder in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel, z.B. einem aromatischen Kohlenwasserstoff wie Benzol oder Toluol, mit einer äquimolaren Menge eines Alkalimetallalkoholates, -amides oder -hydrides umgesetzt. Anschliessend fügt man 1 bis 5 Aequivalente Epichlorhydrin zu und rührt das Gemisch während mehrerer Stunden bei Raumtemperatur. Da das Epichlorhydrin-Molekül zwei reaktive Stellen aufweist, kann man so ein Gemisch von zwei Reaktionsprodukten erhalten. Da beide Komponenten im weiteren Verlauf des Verfahrens das gleiche Endprodukt liefern, kann auf eine Auftrennung des Gemisches verzichtet werden.

Das rohe Gemisch der Zwischenprodukte wird nun mit einem Amin der Formel III einen bis mehrere Tage am Rückfluss zum Sieden erhitzt. Als säurebindendes Mittel verwendet man z.B. eine tertiäre organische Base wie Pyridin oder Triäthylamin, eine anorganische Base wie Kaliumcarbonat oder vorzugsweise einen Ueberschuss des Amins der Formel III. Die Hauptkomponente des eingesetzten Produktegemisches reagiert in der Regel bei Terrfperaturen von 50 bis 60°, die in geringerer Menge vorliegende Komponente jedoch erst bei höheren Temperaturen.

Wird ein primäres Amin der Formel III (R, -H) verwendet, so entsteht in einem Schritt das gewünschte Endprodukt; wegen des relativ niedrigen Siedepunktes dieser Amine ist es dabei

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meist notwendig, die Siedetemperatur des Gemisches durch Zusatz eines höher siedenden, unter den Reaktiönsbedingungen inerten Verdünnungsmittels, z.B. eines aromatischen Kohlenwasserstoffs wie Toluol, auf den für die Reaktion günstigen Temperaturbereich (50 bis lOO⁶) zu erhöhen oder die Reaktion in einem Druckgefass durchzuführen. Nach einer Variante des Verfahrens setzt man ein sekundäres Amin der Formel III (R- = Benzyl) ein, das - schon durch seinen höheren Siedepunkt - für. die durchzuführende Umsetzung besonders geeignet ist j aus dem so gewonnenen Produkt kann die Verbindung der Formel I durch hydrögenolytische Abspaltung der Benzylgruppe, beispielsweise durch-Schütteln mit Palladium und Wasserstoff in einem unter den Reäktionsbedingungen inerten lösungsmittel, leicht erhalten werden.

Die Endprodukte des Verfahrens können als freie Basen oder in Form ihrer Salze nach bekannten Methoden isoliert und gerei'-nigt werden. Sie stellen farblose, meist kristalline Stoffe dar, die in Wasser wenig, in organischen Lösungsmitteln meist gut löslich sind. Mit dem Keller-Reagens (Eisen-III-chlorid enthaltender Eisessig und konzentrierte Schwefelsäure) und dem Van Urk-R.eagens (p-Dimethylaminobenzaldehyd und verdünnte Schwefelsäure) geben sie im allgemeinen charakteristische Färbungen*

Die Erfindung umfasst auch die Herstellung von Säureadditionssalzen der neuen Verbindungen, z.B. mit anorganischen Säuren wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure oder Schwefelsäure, oder mit organischen Säuren wie Fumarsäure, Maleinsäure, Weinsäure, Benzoesäurei Methan-, Aethan- oder p-Toluolsulfansäure usw.

Die neuen Verbindungen zeichnen sich im Tierversuch durch interessante pharmakodynamisehe Eigenschaften aus. Insbesondere besitzen sie eine ausgeprägte, langanhaltende bradykarde

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und eine gewisse blutdrucksenkende Wirkung. Sie beeinflussen Adrenalineffekte am Blutdruck nicht, hemmen aber die durch Adrenalin erzeugte Tachykardie. Die Verbindungen entfalten eine Hemmwirkung gegenüber Kreislaufeffekten djes Isoprena- ■ lins [l-(3>4-Dihydroxyphenyl)-2-isopropylamino-äthanol] und besitzen demnach eine Blockerwirkung auf die β-Rezeptoren des adrenergischen Nervensystems.

Die Verbindungen können deshalb in der Therapie verwendet werden, insbesondere zur Prophylaxe oder .Behandlung von Co- , ronarerkrankungen und anginösen Beschwerden, zur Behandlung von Herzarrhythrnien und Rhythmusstörungen, die mit einer Tachykardie einhergehen.. Vorzugsweise gelangen sie in Form ihrer wasserlöslichen, physiologisch verträglichen Salze zur Anwendung. Die mittlere Tagesdosis kann 1 bis 50 mg betragen.

Als Heilmittel können die neuen Verbindungen allein oder in entsprechenden Arzneiformen enteral oder parenteral verabreicht werden. Zur Herstellung geeigneter Arzneiformen werden sie mit anorganischen oder organischen pharmakologiseh indifferenten Hilfsstoffen verarbeitet; man verwendet beispielsweise für Tabletten und Dragees: Milchzucker, Stärke, Talk, Stearinsäure usw. ; für Injektionspräparate: Wasser, Alkohole, Glycerin, pflanzliche OeIe usw.; für Suppositorien: natürliche oder gehärtete OeIe und Wachse usw.

Ausserdem können die Zubereitungen geeignete Konservierungs-, •Stabilisierurigs- oder Netzmittel, LösungsVermittler, Süss- oder Farbstoffe, Aromantien usw. enthalten.

4-Hydroxyindol-Derivate, die im Pyrrolring eine Methylgruppe tragen, können beispielsweise folgendermassen erhalten v/erden:

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1* Methylgruppe in 1-Steilung: Man methyliert ty-Benzyloxyindol, beispielsweise durch Umsetzung mit Methyljodid in flüssigem Ammoniak unter zusatz von Natriumamid, und spaltet anschliessend die Benzylgruppe hydrogenolytisch ab/ z.B. durch Schütteln mit Palladium und Wasserstoff in Methanol.

2. Methylgruppe in 3-Steilung: Man führt 4-Benzyloxyindol mit Formaldehyd und Dimethylamin in schwach saurer Losung in das entsprechende Benzyloxygramin über und hydriert dieses über Palladium in Methanol, wobei gleichzeitig Abspaltung der Dimethylamino- und der Benzylgruppe erfolgen..

3. Methylgruppe in 2-Stellung: Man führt 4-Benzyloxy-indol-2-carbonsäure über das Säureehlorid in das Dimethylamid über, reduziert dieses mit Lithiumaluminiumhydrid zum entsprechenden Dimethylamin, das man mit einem Methylhalogenid quartarisiert. Durch Verkochen mit wässerigem Natriumcyanid gewinnt man hieraus 2-Cyanomethyl-4-benzyloxy-indolj hydroIy- siert dieses und decarboxyliert die erhaltene Säure; die Benzylgruppe wird hydrogenoIytisch abgespalten. Das obige Dimethylamin kann auch direkt zu 4-Hydroxy-2-methylindol hydriert werden. - ,

In den nachfolgenden Beispielen, welche die Ausführung des Verfahrens erläutern, den Umfang der Erfindung aber in keiner Weise einschränken sollen, erfolgen alle Ternperaturaiigaben in Celsiusgradenj die Schmelz- und Siedepunkte sind nicht korrigiert* .

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Beispiel 1:

Eine Lösung von 2,25 g Natriumhydroxid in 50 ml Wasser wird unter Stickstoff atmosphäre und unter Rühren mit 7*3 g 4-Hydroxy-indol und anschliessend mit 4,5' ml Epichlorhydrin ver-» ' setzt. Man rührt während 24 Stunden bei Raumtemperatur weiter, extrahiert das Reaktionsgemisch 4 mal mit Methylenchlorid und dampft die vereinigten, über Magnesiumsulfat getrockneten organischen Schichten unter vermindertem Druck ein. ,

Der ölige Rückstand wird in 50 ml. Toluol und 50 ml Isopropylamin aufgenommen und während 2Y2 Tagen bei einer Badtemperatur von 70° am Rückfluss erhitzt. Man dampft unter vermindertem Druck zur Trockne ein, schüttelt den Rückstand 3 mal zwischen Essigester und IN Weinsäurelösung und versetzt hierauf die vereinigten weinsauren Phasen bis zur alkalischen Reaktion mit 5 N Natronlauge. Der ausgefallene Niederschlag wird filtriert, mit Wasser gewaschen uhd aus Aethanol umkristallisiert. Smp. 171 bis 173° (Nadeln).

Keller'sehe Farbreaktion (0,2 mg) : olivgrün

Van Urk'sche Farbreaktion (1 mg) : vor Belichtung lila, nachher dunkel lila-violett

Beispiel 2; i~Methyl-4-^2-hydrox^23-is2Brogylamino-Dropoxy}-indol

Man geht von 2,73 g Natriumhydroxid in 65 ml Wasser; 10 g 1-Methyl-4-hydroxy-indol und 7,4 ml Epichlorhydrin aus und verfährt analog zu der für Beispiel 1 gegebenen Vorschrift. Smp. 79 bis 8l° (aus Essigester/Aether).

Keller'sehe Farbreaktion (0,2 mg) j dunkelblau

Van Urk'sche Farbreaktion (1 mg) : rotviolett ^ _t

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l-Methyl-^-hydroxy-indol (Smp. 89 bis 91° λ Drusen aus Benzol/ Ligroin) erhält man durch Entbenzylierung von l-Methyl-4-benzyloxy-indol (Smp,. 71 bis 73°> Prismen aus Aether) mit ' Wasserstoff in Gegenwart eines 5 % Palladium-Katalysators auf Aluminiumoxid. l-Methyi-4-benzyloxy-indol wird durch Methylierung von 4-Benzyloxy-indol mit Methyljodid in flüssigem Ammoniak unter Zusatz von Natriumamid erhalten*

Beispiel 3: 2ζϊ3®^ΐϊϊϊζίίΐ:ί§ζ
propoxy}indol

Eine Lösung von 5#8 gNatriumhydroxid in 140 ml Wasser wird unter Stickstoffatmosphäre und unter Rühren mit 21,2 g 3-Methyl-4-hydroxy-indol -und anschliessend mit 17 ml Epichlorhydrln versetzt. Man rührt während 15 Stunden bei Raumtemperatur weiter\_t. extrahiert das Reaktionsgemisch 5 mal mit 100 ml Chloroform und dampft die vereinigten, über Magnesiumsulfat getrockneten organischen Schichten unter vermindertem Druck ein. Als Rückstand verbleibt ein OeI, das in 90 ml Toluol und 90 ml Isopropylamin 3 Tage zum Sieden erhitzt wird. Man dampft im Vakuum zur Trockne ein, schüttelt den P.ückstand 3 mal zwischen Essigester und 1 N Weinsäure aus und versetzt dann die 'vereinigten weinsauren Phasen bis zur alkalischen Reaktion mit 5 K Natronlauge» Nun schüttelt man die alkalische LösungΛ mal mit 100 ml Chloroform aus, trocknet die Auszüge über Magnesiumsulfat und verdampft das Lösungsmittel im Vakuum, Der ölige, zähe Rückstand lässt sich aus Benzol mit wenig Ligroin kristallisieren. Smp. 95 bis 97°·

Keller'sehe Farbreaktion (0,2 mg) : oliv . Van Uric's ehe Farbreaktion (1 mg) s blauviolett

Das als Ausgangsprodukt benötigte 3-Methyl-4-hydroxy-indol erhält man durch Hydrierung von 4-Benzyloxy-gramin (Smp. 194 eis

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198°, Blättchen aus Chloroform) in Gegenwart eines 5 % Palladium-Katalysators auf Aluminiumoxid, wobei die Dimethylamino- und die Benzylgruppe gleichzeitig abgespalten werden. Smp. 122 bis 124°, aus Benzol. *

Beispiel k\ 4-(2-Hydroxy-3-cyclopropylamino-propoxy)-indol

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Eine Lösung von 2.15 g Natriumhydroxid in 40 ml Wasser wird unter Stickstoffatmosphäre und unter Rühren mit 7 g 4-Hydroxyindol und anschliessend mit 6,3. ml Epichlorhydrin versetzt. Man rührt während 20 Stunden bei Raumtemperatur weiter, extrahiert das Reaktionsgemisch 4 mal mit Methylenchlorid und dampft die vereinigten, über Magnesiumsulfat getrockneten organischen Schichten unter vermindertem Druck ein. Der halbkristalline Rückstand wird in 50- ml Toluol und $0 ml Cyclopropylamin aufgenommen und während 2 V2 Tagen bei einer Badtemperatur von 70° am Rückfluss erhitzt. Man dampft unter vermindertem Druck zur Trockne ein, schüttelt den Rückstand 4 mal zwischen Essigester und 1 N Weinsäurelösung aus und versetzt hierauf die vereinigten weinsauren Phasen bis zur alkalischen Reaktion mit 5 N Natronlauge. Nun extrahiert man 4 mal mit Methylenchlorid und dampft die vereinigten, über Magnesiumsulfat getrockneten organischen Schichten unter vermindertem Druck ein. Das verbleibende rohe 4-(2-Hydroxy-3-cyclopropylamino-propoxy)-indol kristallisiert aus Essigester in Nadeldrusen vom Smp. II8 bis 120°.

Keller'sche Farbreaktion (0,2 mg) jolivgrün Van Urk'sche Farbreaktion (1 mg) :hellviolett

Beispiel 5t

Man geht von 2,15 g Natriumhydroxid in 40 ml Wasser, 7 g Ί-Hydroxy-indol und 6,3 ml Epichlorhydrin aus und verfährt analog zu der für Beispiel 4 gegebenen Vorschrift, wobei man

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anstatt Cyclopropylamin sec. Butylamin verwendet. Die im Titel genannte Verbindung bildet aus Methanöl/Essigester Prismen vom Smp. 154 bis 156°.

Keller'sehe Farbreaktion(0*2 mg) : olivgrün Van Ürk/sche Farbreaktion (1 rag) : lila

Beispiel 6: !i"i§

methylindol

Eine Lösung von 3,1 g Natriumhydroxid in 150 ml Wasser wird unter Stickstoffatmosphäre und unter Rühren mit 11,6 g 4-Hydroxy-2-methylindol und anschliessend mit 12,4 ml Epi- · chlorhydrin versetzt· Man rührt während 24 Stünden bei Raumtemperatur weiter, extrahiert das Reaktionsgemisch 4 mal mit Methylenchlorid und dampft die vereinigten, über Magnesiumsulfat getrockneten organischen Schichten unter vermindertem Druck ein*

Der verbleibende Rückstand wird in 150 ml Dioxan und 50 ml isopropylamin aufgenommen und während 6 Stunden zum Sieden erhitzt. Man dampft unter vermindertem Druck zur Trockne ein/ schüttelt den Rückstand 4 mal zwischen Essigester und IN wässeriger Weinsäurelösung und versetzt hierauf die vereinigten weinsauren Phasen bis zur alkalischen Reaktion mit 5 N Natronlauge* Nun schüttelt man die alkalische Lösung 6 mal mit Methylenehlorid aus, trocknet die vereinigten Auszüge über Magnesiumsulfat und verdampft das Lösungsmittel im Vakuum. Der ölige, zähe Rückstand lässt sich aus Essigester kristallisieren; Smp. .der im Titel genannten-Verbindung: 95 bis 97°.

Keller'sehe Farbreaktion (0,2 mg) : grauviolett Van Urk'sche Farbreaktion (!,mg.)"-- i rotbraun

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Das als Ausgangsprodukt benötigte 4~Hydroxy-2-methylindol (Smp. 112 bis 115°, aus Benzol/Essigester) erhält man durch Hydrierung von ^-Benzyloxy-^-dimethylaminomethylindol (Smp. 117 bis 120°, Drusen aus Benzol) in Gegenwart eines Palladium-Katalysators (5 % auf Aluminiumoxid).

Beispiel 7t

Eine Lösung von 3*1 g Natriumhydroxid in 150 ml Wasser wird unter Stickstoffatmosphäre und unter Rühren mit 11,6 g 4-Hydroxy'-2-methylindol und anschliessend mit 12,4 ml Epichlorhydrin versetzt. Man rührt während 24 Stunden bei Raumtemperatur weiter, extrahiert das Reaktionsgemisch 4 mal mit Methylenchlorid und dampft die vereinigten, über Magnesiumsulfat getrockneten organischen Schichten unter vermindertem Druck ein. 1-4,6 g des halbkristallinen Rückstandes werden in 100 ml Dioxan und 21 g tert. Butylamin aufgenommen und während l6 Stunden zum Sieden erhitzt. Man dampft unter vermindertem Druck zur Trockne ein, schüttelt den Rückstand 4 mal zwischen Essigester und IN Weinsäurelösung und versetzt die vereinigten weinsauren Phasen bis zur alkalischen Reaktion mit 5 N Natronlauge. Nun schüttelt man die alkalische Lösung 4 mal mit Methylenchlorid aus, trocknet die Auszüge über Magnesiumsulfat und verdampft das Lösungsmittel im Vakuum. Das ölige Rohprodukt wird nun mit Benzol + 1 % Methanol durch 150 g Aluminiumoxid filtriert, das Piltrat eingedampft und das verbleibende 4- (2-Hydroxy-3-tert. butylaminopropoxy)-2-methyl;· indol aus Essigester kristallisiert. Smp. 131 bis 133°·

Keller'sehe Farbreaktion (0,2 mg) : violett Van ürk'sche Farbreaktion (1 mg) : rot

ORIGINAL ■

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OH

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II

III

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Claims (6)

- 12 - 100-2098 Patentansprüche:

1. Indolderivate der Formel I, worin R · Wasserstoff oder eine Methylgruppe, die in Position 1, 2 oder 3 des Indolgerüstes steht, bedeutet und R_ für die Isopropyl-, Cyclopropyl-, sec.Butyl- oder tert.Butylgruppe steht, und ihre 'Säureadditionssalze.

2. 4-(2-Hydroxy-3-isöpropylamino-propoxy)-indol und seine Säureadditionssalze

3· 4-(2-Hydroxy-3-isopropylaminopropoxy)-2-methylindol und seine Säureadditionssalze

ti

4 * 4-(2-Hydroxy-3-tert.butylaminopropoxy)-2-methylindöl und seine Säureadditionssalze

5* Verfahren zur Herstellung neuer Indolderivate der Formel ■t, worin R "Wasserstoff oder eine Methylgruppe, die in Position 1, 2 oder 3 des Indolgerüstes steht, bedeutet und FU für die Isopropyl-, Cyclopropyl-, sec.Butyl- oder tert.Butylgruppe steht, und ihrer Säureadditionssalze, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel II, worin R, obige Bedeutung besitzt, in Form eines Alkalimetallsalzes mit EpI-chlorhydrin umsetzt, das rohe Reaktionsprodukt anschliessend mit einem AmIn" der Formel III, worin Rp obige Bedeutung besitzt und R, für ein Wasserstoffatom oder eine Benzylgruppe steht, in Gegenwart eines säurebindenden Mittels erhitzt, hierauf eine allfällige Benzylgruppe hydrogenolytisch abspaltet und die erhaltene Verbindung gewünschtenfalls mit einer anorganischen oder organischen Säure behandelt.

Neue UlWiagen i^/ äi.At** m.

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6. Heilmittel* dadurch gekennzeichnet» dass es teilweise oder zur Gänze aus einer oder mehreren Verbindungen .der Formel I bzw. ihren Säureadditionssalzen besteht«

SE»

Der Patentanwalt:

QG98T8/ 1813