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DE1620177A1 - Verfahren zur Herstellung von Tetracyclinderivaten - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von Tetracyclinderivaten

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DE1620177A1
DE1620177A1 DE19651620177 DE1620177A DE1620177A1 DE 1620177 A1 DE1620177 A1 DE 1620177A1 DE 19651620177 DE19651620177 DE 19651620177 DE 1620177 A DE1620177 A DE 1620177A DE 1620177 A1 DE1620177 A1 DE 1620177A1
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tetracycline
alkyl
class
carbon atoms
amine
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DE19651620177
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Jacques Rondelet
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RIT RECH IND THERAPEUT
Original Assignee
RIT RECH IND THERAPEUT
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Publication date
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Publication of DE1620177C3 publication Critical patent/DE1620177C3/de
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/65—Tetracyclines

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  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Description

Verfahren zur Herstellung von Tetracyclinderivaten
Aufgabe der Erfindimg ist die Bereitstellung antibiotischer Verbindungen.
Die vorliegende Erfindung betrifft die Herstellung neuer Derivate von Tetracyoiinantibiotica.
Die neuen erfindungsgemäß erhältlichen Verbindungen werden durch die folgende allgemeine Formel
(Formel I)
CO-NH-CH-M I
OH
COOM
wiedergegeben, in der M ein Wasserstoffatom oder ein nichttoxisches Kation bedeutet, das HydronaphtacengerUst dasjenige eines Totracyolinantibioticums aus der Klasse von Tetracyclin
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selbst* 7-Chlortefcracyclin, 7-Bromtetracycr.ln, 5-Oxytetracyclin, 4-Desdimethylaminotetracyelin, 4-DescHineth.yiamino-7-chlortetracyolin, 4-Desdlmethylamlno~5-oxyfcetraoyelln, 6-Desoxybebracyclin, o-Besoxy-S-oxytebracyclin, 6-Desmebhylte.bracyclin, o-Desmebhyl^-ehlortetracyclin, o-Desoxy-o-dasmethyltetracyclin, 6-Desoxy-6-desmethyl-4-desd:irnethylamino tetracyclin, Metacyclin und Meoüocyclin isb und die Gruppierung -N," I den Resb eines primären oder sekundären Amins aus der Klasse von
(1) Monü- und Di-alkyl-auünen, Mono- und Di.-hydroxyalkyl-aminen,
(2) sekundären gesäfctigben heterocyclischen Aminen mit einem Stickstoffatom und Carboxy-, Alkyl-, Hydroxyalkyl-, Di-alkylamino- und Di-alkylaminoalky!derivaten dieser sekundären gesättigten heterocyclischen Amine, (3) N'-substituierten PAperazinen, worin der Substituent aus der Klasse von Alkyl-, Hydroxyalkyl-, Di-alkyl-aminoalkyIresten und Carboxymethy!tetracyclin resten der Formel
- CH - NH - CO
CGOM
OH
gewählt ist, worin M und das Hydronaphtycengerüst die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, und (4) CO -Amino«Ikansäuren und α, Cü-Diaminoalkansäuren mi te 3 bis 6 Kohlenstoffatomen und ihren pharmazeutisch verwendbaren Salzen, deren Kation
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M, wie es oben definiert ist, ist, wobei Jede dieser Alkyl- ■ gruppen maximal 5 Kohlenstoffatome aufweist, bedeutet.
Beispiele für sekundäre gesättigte heterocyclische Amine mit einem Stickstoffatom sind Piperidin, Pyrrolidin und Morpholin.
Wenn der Aminteil derjenige einer O)-Aminoalkalsäure oder einer α,φ-Diaminoalkarisäure ist, so kann dieser ersichtlicherweise ebenfalls in Form eines pharmazeutisch verwendbaren Salzes hiervon vorliegen. Das Kation dieses Säureteils ist M;wie es oben definiert ist.
Beispiele fUr durch H dargestellte nichttoxisohe Kationen sind die kationischen Formen von Natrium, Kalium, Calcium, Magnesium, Aluminium, Ammonium und substituiertem Ammonium. Bs eignen sich zwar auch kationische Formen von primären und sekundären Arainen, einschließlich der durch den Rent N^i in Formel I definierten, und anderen, wie beispielsweise Lidcaa:.n und Mepiveoain und dgl., doch sind die kationischen Formen von tertiären Aminen, wie beispielsweise Trlalkylaminen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, bevorzugt.
Erfindungsgemäß werden die Derivate der obigen allgemeinen Formel I hergestellt, indem das Tetracyclin, das Amin und Glyoxylsäure in praktisch stöchiometrischen Mengen in einem
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geeigneten Lösungsmittel umgesetzt werden und das erhaltene Produkt gegebenenfalls in das gewünschte pharmazeutisch verwendbare Salz, dessen Kation M, wie es oben definiert wurde« ist, übergeführt wird.
Ist die Aminreaktlonskomponente ein Diamin mit zwei primären und/oder eekund&ren Arainfunktionen, so können offensichtlich beide Aminfunktionen mi tr einem Glyoxylsäure- und einem TetraoyollnmolekUl gemäß ihrer jeweiligen Reaktivität reagieren. So erhält man bei Verwendung von Pipera'iin das entsprechende Dloarboxymethyltetraoyollnderlvat, während bei Verwendung einer oc, OJ -Diaminoalkansäure (beispielsweise lysin) das Mono-carboxymethyltetracyclin durch die &/-Aminofunktion erhalten wird.
Funktionelle Äquivalente der obigen Reaktionskomponenten können ersiclitlioherweise für das erfindungsgemäße Verfahren verwendet werden. So sind beispielsweise funktioneile Xquivalente der Glyoxylsäure (Säureform) die Metallsalze oder Salze mit ©inem tertiären AmIn und die mit niedrigen Alkanolen mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen gebildeten Hemiaoetale, und funktioneile Äquivalente von Tetracyclin und dem Amin sind beispielsweise deren Säureaddltionsealze.
Die Reaktionskomponenten können In wasserfreier oder hydr&tisierter Form verwendet werden, da ein wenig Wasser für die Reaktion nicht nachteilig zu sein scheint.
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Die Reaktion wird in einem Inerten Lösungsmittel, d.h. einem Lösungsmittel» das unter den Reaktionsbedingungen nicht in unerwünschter Weise mit den Ausgangsmaterialien reagiert, durchgeführt· Bevorzugte Lösungsmittel sind diejenigen» in denen die Endprodukte ziemlich unlöslich sind, wie beispielsweise Ketone, z.B. Aoeton oder Methyläthy!keton, doch sind andere mögliche inerte Lösungsmittel beispielsweise Alkenole, z.B. Methanol, Äther, z.B. Dioxan oder Tetrahydrofuran, und andere.
Um jedoch das Auftreten unerwünschter Nebenreaktionen zu vermeiden, wenn Lösungsmittel wie Ketone und Äther verwendet werden, werden die Reaktionskomponenten dann in der Folge Tetracyclin, Amin und Glyoxylsäure eingeführt. In ähnlicher Welse wird vorzugsweise ein lösliches alkalischmachendes Mittel, wie beispielsweise ein Alkaliderivat oder ein tertiäres AmIn, z.B« Trläthylamin, zu dem Medium in einer Menge von etwa zumindest 1/2 Äquivalent zugegeben. Diese Zugabe kann entweder zu Beginn oder im Verlaufe oder selbst am Ende der Reaktionszeit vorgenommen werden, vorzugsweise beim Beginn.
Geeignete Reaktionstemperaturen sind Temperaturen zwischen etwa -10 und etwa 60cC, vorzugsweise zwischen 0 und 300C. Wenn ein Lösungsmittel wie Methanol verwendet wird, sind Temperaturen von etwa 50C bevorzugt.
Wird die Reaktion in einem Lösungsmittel vorgenommen, in welchem
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das Endprodukt praktisch unlöslich 1st, beispielsweise in Aceton, so wird das Reaktionsprodukt entweder durch Filtrieren oder Zentrifugieren oder jede beliebige andere vergleichbare Arbeitsweise gewonnen.
Wird die Reaktion in einem Lösungsmittel vorgenommen, in welchem das Endprodukt ziemlich löslich ist, so kann das Reaktionsprodukt durch Zugabe eines zweiten mischbaren Lösungsmittels, im allgemeinen eines weniger polaren oder unpolaren mischbaren Lösungsmittels, in dem das Produkt merklich weniger löslich ist, ausgefällt werden. So ist beispielsweise Äthyläther ein Fällungsmittel, wenn Methanol als Reaktionslösungsmlttel verwendet wird. Wird ein Lösungsmittel wie Dloxan verwendet, so ist die Gefriertrocknung eine andere mögliche Arbeitsweise zur Isolierung des Produkts. Andere mögliche Lösungsmittel/Fällungssysteme sind für einen Fachmann leicht ermittelbar.
Die Tetraoycllnantibiotica . Ausgangsmaterialien bilden bekanntlich Komplexe mit Metallkationen, wie beispielsweise den kationischen Formen von Calcium, Magnesium und dgl*» Die gleichen Eigenschaften treffen für die oben genannten neuen Verbindungen zu, und die Herstellung der entsprechenden Kqmplexe gehört zum Bereich der Erfindung.
Die oben genannten verschiedenen Derivate, d.h. die Salze und Komplexe, werden vorzugsweise aus den entsprechenden Ausgangs-
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materialien nach an aioh bekannten Arheltewelaen hergestellt. Ba ißt daher ersichtlich, daß die Bildung dea Komplexes derjenigen dea Salzes dea gleichen. Kations vorausgeht·
Die erfindungagemtte erhältlichen neuen Verbindungen sind antibiotiaohe Verbindungen, die verbeaaerte therapeutiaohe Eigenschaften im Vergleich su den Stammantlbiotioa und bekannten Derivaten dieser Stammantiblotloa aufweisen, jedoch daa gleiche antlobltiaohe Spektrum wie die Stammverblndungen haben. Inabeaondere selohnen aioh die Verbindungen der obigen allgemeinen Formel X« für welche M ein Wasserstoffatoo oder ein nichttoxisohea Kation aus der Klasse der kationiaohen Form von Natriue» KsI*-'-λ und substituiertem Ammonium, wie oben definiert, let» ?®ö die zwischen diesen Verbindungen der Formel I und Hetallkatione&e tsi® beispielsweise den kationlaohen Formen von calcium* Hagneelftai und dgl., gebildeten Komplexe durch höhere Stabilität, gasts tesesiaefe bei siemlioh neutralen pH-Werten swiaohesi etwa 5,5 und ettoa S( mm, und ihre VertttncelQhung ergibt eine erhebliche antibiotisehs ASctlvltKt im Slutae^um, die aleh über eine betrlatitliehe Zelt-
apanne nach Verabreichung erstreckt. Sie können entweder auf oralem oder parentaralem Wege verabreicht werden, doch eignen ale aioh aufgrund ihres» ausgezeichneten Diffusion in die Gewebe» wie durch i&s*© bee@M©r@ gute Vertrigllchkeit an der Injektloneatelle geseigt wi^t, fesseedere sur intraouskuliKren Verabrelohung.
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Verhältnismäßig geringe Mengen von komplexbildenden Zonen (beispielsweise etwa 0,5 Mol Magnesiumion je Mol antlblotisohe Verbindung) erhöhen die Stabilität der Verbindung, während eine höhere Komplexierung eine merkliche Uhlöelichkeit der Verbindui 3 bei dem physiologischen pH-Wert {TA t 0,1) mit sich bringt.
So werden beispielsweise bis zu 0,5 Mol Magnesiumion sur Xoaplexbildung Je Mol einer Verbindung, wie beispielsweise N- (2-Hydroxyäthyl) - piperazlno-oarbox^etnyl-tetracyclin (Triäthylaminsalz) zur intravenösen Verabreichung verwendet« während für intramuskuläre Verabreichung der gleichen Verbindung höhere Mengen an Magnesium verwendet werden können (vorzugsweise etwa 1 Mol Magnesiumion je Mol dieser Verbindung).
Die erfindtisügsgemäe erhältlichen neuen Verbindungen können oral unter Verwendung jeder für diese Verabreichungsart bekannten pharmazeutischen Form oder auf intramuskulärem oder intravsußssm Weg verabreicht werden· Öle bevorzugten Verbiüd&sriigsa sind diejenigen, die von heterocyclischen Aminen und von Aminoalkansäuren abgeleitet sind.
Die miniaale tägliche Dosis beträgt etwa 100 mg für einen erwachsenen Menschen, wobei jedoch höhere Dosen verabreicht werden können. Bevorzugte Dosen betragen etwa 100 bis 300 mg Je Tag-
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pie erfindungsgemäS erhältlichen neuen Produkte weisen zumindest ein susätaliohes asymmetrisches Kohlenstoffatoe la Vergleich mit den Ausgangstetraoyolinantibiotioa auf und können daher in verschiedenen entsprechenden optisoh aktiven epimeren» Formen existieren· Die Herstellung jeder dieser Formen gehört zum Bereich der Erfindung·
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung, ohne sie au beschränken.
Beispiel 1
4,525 g (10 mMol) wasserfreie Tetracyolinbaae werden in 50 ml Aceton gelöst, und die Lösung wird auf 0*C abgekühlt. Sann werden nacheinander und unter Rühren eine Lösung von 450 mg (10 mMol) Diethylamin in 25 ml Aceton bei 0*C und eine Lösung von 952 rag (10 mMol) Glyoxylsäure-monohydrat in 25 ml Aceton zugegeben.
Man last die Suspension Zimmertemperatur erreichen und hält sie 24 Stunden unter Rühren.
Nach dieser Zeit wird die gelbliche Ausfällung abfiltriert und 48 Stunden unter vermindertem Druck bei Zimmertemperatur getrocknet» wobei Ditnethylamino-oarboxymethyl-tetracyclin erhalten wird.
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Der pH-Wert einer 2 £igen wässrigen Lösung dieses Produkts beträgt 6,1. Bei Prüfung der antibiotisohen Wirksamkeit gegen Bacillus oereus var· mycoides ATCC 9634 (Diffusionsmethode) zeigt sioh, daS das Produkt eine antibiotlsohe Wirksamkeit aufweist, die 92 % des darin enthaltenen Tetracyolins äquivalent 1st.
Beispiel 2
1,71 ß (18 mMol) Glyoxylsäure-monohydrat werden in 10 ml Methanol gelöst, und eine lösung von 3,14 g (36 mMol) Morpholln in 14 ml Methanol wird tropfenweise unter Rühren zugegeben.
Das Medium wird unter Rühren 15 Minuten gehalten, bevor eine Lösung von 8 g (18 mMol) wasserfreier Tetracyclinbase in 18O ml Methanol zugegeben wird. Das Reaktionsmedium wird bei Zimmertemperatur eine Stunde nach beendeter Zugabe der Tetra-W eyollnreaktionskomponente unter Rühren gehalten.
Nach dieser Reaktionszeit wird die Ausfällung des Reaktionsprodukts durch Eingießen der Lösung in 2 1 Xther/ftexan (9/0 bewirkt. Der gebliche Niederschlag wird abfiltriert und 48 Stunden unter vermindertem Druck bei Zimmertemperatur getrocknet. Man erhält so Morpholino-carboxymethyl-tetraoyclin (Morpholinsalz).
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Her pH-Wert einer wässrigen 2 #igen Lösung dieses Produkts betrügt 7*15* Bei Prüfung der antibiotischen Wirksamkeit gegen Bacillus cereus ver. aycoides ATCC 9634 zeigt sieh, daß das Produkt eine antiblotlsohe Wirksamkeit aufweist, die % des darin vorhandenen Tetracycline äquivalent ist*
Beispiel 3
590 mg (4,1 joMol) GlyoxylsSure-monohydrat werden in 40 el Methanol gelöst, und eine Liieung von 3^5 ag (4,1 mMoi) Korpholir» in IO sal Methanol wird tropfenweise unter Rühren ssugegeben, -
Das Medium wird auf 5"* * 3&§@kUhit und 15 Minuten unter Rühren gehalten, bevor 1,780 g C^ ^ßl) wasserfreie Tetracyclinbaee sugegeben werden. Das Reakt^assi^dium wird dann unter Rühren 5 Stunden lang fcei 5®C gehalten.
Maah dieser iteaktionezeit wird die Ausfällung des Reaktloneproduicte duroh Eingießen der Lösung in 200 ml Äthyläther vorgenowien· Die gelbliche Ausfüllung wird abfiitriert und 48 Stunden unter vermindertem Druck bei Zlnnertemperatur getrocknet» Man erhält so föorpholino-carboxy methyl-tetracyclin. Der pH-Wert einer wässrigen 2 öligen Lösung dieses Produkts beträgt 5,9. Bei Prüfung der «fötibi©tlsohen Wirksamkeit gegen Bacillus cereus var. oycoides ATCO 96j^ (Diffusionstoethode) steigt sieh, das das Produkt eisäe «ssitl&lotieehe Wirksamkeit
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aufweist, die 93*5 % des darin vorhandenen Tetracycline äquivalent ist.
Beispiel 4
3,42 g (36 mMol) Glyoxylsäure-monohydrat werden in 20 ml Butanol gelöst, und eine Lösung von 1,55 g 08 mMol) Piperazin in 7 ml Butanol wird tropfenweise unter Rühren zugegeben. Das Medium wird auf O9C abgekühlt und unter Rühren 15 Minuten gehalten, bevor eine Lösung von 16 g (JS6 mMol) wasserfreie Tetracyclinbase in 360 ml Butanol zugegeben wird. Das Reaktionsmedium wird unter Rühren 6 Stunden naoh beendeter Zugabe der Tetraayclinreaktionskomponente bei 25*C ' gehalten.
Nach dieser Reaktionszeit wird die Ausfällung des Reaktionsprodukts dureii Eingießen der Suspension in 4 1 Xther/äexan (9/1) vorgenommen. Die gelbliohe Ausfüllung wird «bfiltriert und 48 Stunden unter verminderte« Druck bei Zimmertemperatur getrocknet. Man erhält so Piperazino-di-(carboxy»ethyl-tetraoyclln). Oer pH-wert einer wässrigen 2 £igen Lösung dies·· Produkts beträgt 4,9* Bei Prüfung der antibiotiechen Wirksamkeit gegen Baoillue oereus r*r, aycoides ATCC 9634 (Diffiaslonsmethode) zeigt sich, dafl das Produkt eine antibiotlsche Wirksamkeit aufweist, die 88 % der darin vorhandenen Tetracyollnbase äquivalent ist.
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Beispiel 5
4,88 g (51 mMol) Glyoxylsäure-monohydrat werden in 500 ml Methanol gelöst. 6,73 g (52 mMol) Piperidin-4-earbonsäure werden zugegeben und das Gemisch wird 15 Minuten gerührt. Dann werden unter Rühren 22,9 S (51 mMol) wasserfreie Tetraoyclinbase zugegeben und das Medium wird 6 Stunden bei 0#C unter Rühren gehalten. Dureh Zugabe von 1,5 1 Äther erhält man eine gelbliche Ausfällung, die abflltrlert und getrocknet wird» Man erhält so 4-Carboxy»pip@ridinο-carhoxymathyl-tetracyclin. Der pH-Wert einer wässrigen 2 #ig©n Lösung dieses Produkt beträgt 3· Bei Prüfung der antlblotischen Wirksamkeit gegen Bacillus cereus var. myooides ATCC 9634 (Diffusionsmethode) zeigt sich, daS das Produkt eine antibiotische Wirksamkeit aufweist, die 92,5 # des darin enthaltenen Tetracyolins äquivalent ist.
Beispiel 6
1,422 g (20 mMol) Pyrrolidin worden in 250 ml Methanol gelöst, und die Lösung wird auf 0eC abgekUhlt. Dann wird unter Rühren eine Lösung von 1,9 g (20 mMol) Glyoxylsäure in 50 ml Methanol bei der gleichen Temperatur zugegebeni das Gemisch wird 30 Minuten bei 0°C unter Blihren gehalten.
9*05 g (20 mMol) wasserfreie Tetracyolinbase werden langsam unter BUhren zugegeben, und das Gemisch wird 24 Stunden bei 0*C
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unter ständigen lUlhren reagieren gelassen»
Durch Zugabe von 1,5 1 wasserfreiem Xfeher erhält man eine gelbliche Ausfällung, die abfiltriert und 48 Stunden unter ; vermindertem Druck bei Zimmertemperatur getrocknet wird. Man ; erhält so Pyrrolidino-oarboxyiaethyI-tetracyclin.
. Der pH-Wert einer wässrigen 2 £igen Lösung dieses Produkte beträgt 6j^5« Bei Prüfung der antlbiotlsehen Wirksam-P keit gegen Bacillus cereuis var» royioides ATCC 9634 (Diffusionsmethode) zeigt SiQh9 daS das Produkt eins antibiofcische Wirksamkeit aufweist, die 74,6 ^ !@s darin vorhandenen Tetraoyclins äquivalent ist.
Beispiel 7
. 9*05 g (SO fflMol) wasserfreie Tetracyolinbase werden in 100 ml Aceton gelöst» Dann wird unter Hühreia eine Lösung von 2,6 g * (20 mMol) H-iS-Hydro^äthyll-piperasin in 20 ml Aceton zugegeben. Zu der Suspension Botst man dann eine Lösung von 1,9g . (20 mMol) Giyoxylsäure-monohydrat in 20 ml Aceton und eine
Lösung von 3,Oj5 g (3K) i9M©.l) Triäthylamin in 10 ml Aceton zu>
Das Reaktionsmadiuci wird Vßr Licht geschützt und unter Rühren bei Zlmjaertenjperftfcur SO Sfcundon gehalten.
Nach dieser Reaktionszeit wird der gelbliche Niederschlag ab-
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filtriert und 48 Stunden bei Zimmertemperatur unter verminderten Druok getrocknet« Man erhält so N-(2-Hydroxyäthyl)-piperasino-oarboxymethyl-tetracyclin (Triäthylaminsalz).
Der pH- Wert einer wässrigen 2 £igen Lösung dieses Produkts betrügt 7»?. Bei Prüfung der antibiotisehen Wirksamkeit gegen Bacillus eereus var. »ycoides ATCC 96^4 (Diffusionsmethode) steigt sich, daß das Produkt eine antibiotische Wirksamkeit aufweist, die 96,5 % des darin vorhandenen Tetracycline äquivalent ist.
Beispiel β
Nan verfährt nach der in lisple! 7 beaohriebenen Arbeitsweise, -Jedoch ohne Zugabe von Trittthylemin und erhält so M-(2-Hydroxy- ; ttthylj-plperazlno-carboxy&iethyl-tetracyclin.
Dieses Produkt ist gelblich gefärbt, und der pH-Wert einer »teerigen 2 jCigen Lösung betrügt 5*9- Bei Prüfung der antlblotiaohen Wirksamkeit gegen Bacillus eereus var* aqrcoldes ATCC 963* (Diffueionaeethode) zeigt eich, dafi das Produkt eine antiblotisohe Wlrkaajakeit aufweist» die °Λ % des darin vorhandenen Tetracyclin« äquivalent ist* *
Beispiel 9
1,96 g (20 «Mol) GlyoxylBäureHBonohyilrat werden in 200 al Metha-
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BAD ORIGINAL
nol gelöst, und eine Lösung von 2,60 g (20 mMol) N-(2-Hydroxyäthyl)-piperazine in 50 al Methanol wird langsam unter Rühren sugegeben.
Das ROhren wird 15 Minuten aufrecht erhalten und das Medium auf 5*C abgekühlt. Dann werden 10,2 g (20 mMol) Tetraoyolinbase-trlhydrat zugesetzt, und das Reaktionenedium wird 20 Stunden bei 5*0 unter Rühren, gehalten.
Mach dieser Reaktionszeit wird die Lösung auf 50 ml eingeengt, und 0,25 1 Aoeton werden sur 'Ausfällung eines gelbliehen Produkts sugegeben, das abfiltriert und getrocknet wird. Man erhält so !-(S-^diOxyäthylJ-piperazino-oiirboxyeethyl-tetra- ' oyolin.
Bei Prüfung der antibiotisehen Wlrkeaakeit gegen Bacillus oereus var. «ycoides ATCC 9&Jk (Dlffusionsawthode) zeigt sieh, daS das Produkt eine antlbiotisohe Wirksamkeit aufweist, die 97 Ji des darin vorhandenen Tetracycline äquivalent 1st.
Beispiel 10
0,90 g (2 «Hol) wasserfreie Tetracyclinbase werden in 30 n-Butanol bei etwa 40*C gelöst.
Dann setzt man. unter Rühren eine Lösung von 0,26 g (2 aftol)
00081 Τ/
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N-(2-Hydroxyäthyl)-piperazin in 10 al Butanol und 0*191 g (2 mMol) GlyoxylBäure-monohydrat su.
Naoh einigen Minuten tritt eine Ausfällung auf, und die Suspension wird 6 Stunden unter Rühren bei Zimmertemperatur gehalten»
Nach dieser Reaktionszeit wird die Ausfällung durch Zugabe von 120 ml Äther vervollständigt. Die gelbliche Ausfällung wird abfiltriert und getrocknet· Man erhält so M-(2-Hyäro3cyäthyl)-piperazino-earbosymethy!-tetracyclin·
Der pH-Wert einer wässrigen 2 £igen Lösung dieses Produkts beträgt 6,2, Bei Prüfung der antibiotisohen Wirksamkeit gegen Bacillus oereus var. myooides ATCC 96>* (Diffusionsmethode) zeigt sich« daß das Produkt eine antibiotische Wirksaaskeit aufweist, die 95 % des darin vorhandenen Tetracycline äquivalent, ist.
Beispiel 11
2* 2^8 g (5 ntMol) getrocknetes neutrales Tetracyalin werden in 23 ml Dioxan gelöst. Dann gibt osan unter Buhren 0,651 3 (5 M-(2-Hydroxyäthyl)-piperazine gelöst in 10 ml Dioxan» 0,476 g (5 raHol) eiyoxylsäur®-monohydrat; gelöst in 5 ml üicmm, und 0,506 g (5 mMol) Triäthylamin su,
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BAD ORIGINAL
Das Heaktionsmediuai wird 10 Stunden unter RUhren bei Zimaertenperatur gehalten» und die Suspension wird dann lyophllisiert· Man erhält so M-i2-HjriSroxyIthyl)-j>iparaslno-o*rboxy»ethyl-tetraoyolin (Triäthylaninsals) nit den gleichen Eigenschaften wie denjenigen des geeäd Beispiel 7 erhaltenen Produkts·
Beispiel 12
♦#52 S (10 nMol) wasserfreie fetraeyollnbase werden in 100 ml Methanol gelust. Dann werden naehalsander und unter BUhren 1,j> g (10 »Mol) H-(2~Hydraxy£thyl)-piperazin, gelöst in 50 ml Methanol, und eine Suspension von 1,GG■ g (10 mMol) Natriumglyoxylat in 50 ml Msthanol zugegeben.
Das Heaktionsmedlus wird 2k Stunden wie ar BUhren bei Zimmerteaperatur gehalten» üash diesem üeaktionszeifc wird das Medium unter vermindertest läruok auf 5/5 Maines Anfangsvolumens eingeengt· Die erhaltene Suspension wird in 400 ml Aceton zur Erzielung der Ausfällung von tf-{2-Kydr3xyäthyl)~piperazino-cer-
(Hatriirasalz) gegossen.
Der pä"W@rt ©iner näs3rig®n S feigen Lösung dieses Produkts beträgt 8,2<. lsi I&if&iig dar ax&lbiotiashen Wirksamkeit gegen
e@^eu3 ν&Ί?ο a^rooiäaas"ÄTCC 96>-> (Diffusionsmethode) sioli» :la.:3 das ^3ä« @:Iei« anti.Motiecho Wirksamkeit aufweist» sJäo 93 j( ä®a ctota' NFOs^a&M^iea Tatraayolins ent spricht.'
BAD OBK31NAL
Beispiel 13
Min verfährt neon der in Beispiel 7 beschriebenen Arbeitsweise, ersetzt jedoch die 9*05 g (20 «Mol) meeerfreie Tetraoyolinbaee durch eine Äquivalente Menge 7-Ctiiortetraeyoiln» 7-Broatetraoyolin, 5-Oxytetraeyolin* ^-DeedinethYlamlnotetrftoyolln« 4-Deedieethylaaino-^-chlortetracyclin, t-Deedlmethylanlno-S-oaqrtetra-OTOlin, 6-Desoxytefcraicyeiin, 6-Deeo3ty~5-oxytetr*oyclini 6-Deattethy!tetracyclin, o-Deemethyl-T-calortetraeyolin, 6-Desosqr-6-deeaethyltetraoycliii, e
tetmeyolln, Metacyolin bsw· Mtoloofolin. Man erbftlt eo die entspreoheiiden K- (S-Hydroxylthyl) -pipenuBino-oarboaqreethyl-d·- rivate (TriltliylMinuls)·
Beispiel 1»
g (10 HHoI) · wasserfrei« Tetraoyolinbase «erden in 16O al Methanol gelöet, und die LtSsung wird auf Q*c abgekühlt. Dann gibt MA eine Staune von 1*827 g (10 aMol) l-I^ein-nonohydroohlorid und 0,952 β (10 atfol) ClyoxylsÄure-eonohydret in 5 ■! Wasser «u·
Di* Beaktionaawdiia wird 6 8tunden unter Rühren bei 0*C gehalten. Vaeh dieser BeeJctionsseit WIM die Lösung auf 80 el unter versdnderte« Druck eingeengt. Durefe Si^abe von 500 el Äther erbAlt na eine gelbliche AueflUung, äl@ abfiltriert und bei Ziaaerteaperatur unter venatodertesi Ti^c-ik gmtWmimiet «Ird. Man
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BAD OBlGINAl.
erhält eo N-ItfsijiO-oarboxyjoethyl-tetraoyclin-fflcmohydroohlorid. Bei Prüfung der antlblotleohen Wirksamkeit gegen Bacillus oereus var. nyooides ATCC 96^4 (Dlffuslonsmethode) zeigt eioh, dae das Produkt eine antibiotische Wirksamkeit aufweist, die 91 % des darin vorhandenen Tetracycline äquivalent let.
Beispiel 15
! Nan verführt nach der in Beispiel 14 beschriebenen Arbeitsweise· \ ersetxt jedoch die 1*827 g (10 aMol) l-l^ain-aonohydrochlorid duroh eine äquivalente Menge Olycin, ß-Alanin, r-AmlnobuttersMure bsw· Ornithin und erhält so die entsprechenden Carboxy-■ethyl-tetracyclin-derivete.
Beispiel 16
Man verführt nach der Arbeitsweise von Beispiel 7» Jedoch ohne Verwendung von TriKthylaain und unter Verwendung einer äquivalenten Menge der folgenden Amine anstelle des N-(2-HydroxyIthyl)-plperasins und erhält so die folgenden Produkte.
AaIn Produkt Xthylamin Äthylamino-carboxyeethyl-tetra
cyclin
4-DlBethylaainopiperldin ^-DlBethylaainoplperldino-carb-
oxymethyl-tetracyclln
1-(2-Di*ethylaainoKthyl)-pi- H*-(2-DimethylaBiinoäthyl)-piperaperasin sino-carboxymethyl-tetracyclin
'. * 00981 t/1685
BAD ORIGfNAt
1 -Äthylpiperazin
2-(3-Dimethylaminopropyl) ■ piperidin
3-Kthylplperidin 2,2'-Irainodiäthanol
N*-Äthylpiperazino-carboxymethyltetracyolin
2- (3-Dimethylarainopropyl)-piperidino-carboxymethyl"tetracyclin
3-ÄthyIpiperidlno-carboxymethy1-tetracyclin
Di-(2-Hydroxyäthyl)-amino-earboxymethyl-tetracyclin
Beispiel 17
g N-(2-Hydroxyäthyl)-piperaaino-carboxymethyl-tetracyclin (Triäthylaminsalz) und 10 g Magnesiumgluconat werden in 400 ml pyrogenfreiem bidestilliertem Wasser gelöst. Der pH-Wert wird mit n-Natriumhydroxyd auf 7*4 eingestellt,und das Volumen wird mit pyrogenfreiem bidestilliertem Wasser auf 500 ml gebracht.
Die Lösung wird durch ein Sterilisationsfilter filtriert und unter sterilen Bedingungen in 15 ml-Ampullen verteilt» die jeweils 3 ml Lösung enthalten« und dann gefriergetrocknet.
Die Lösung wird vor der intravenösen Verabreichung durch Zugabe von 10 ml sterilem pyrogenfreiem Wasser und Schütteln wiederhergestellt.
Eine geeignete Verabreichungsdosis beträgt etwa 1 Dosierungseinheit von 220 mg je Tag.
009811/1688
BAD ORIGlNAl.
1P20177
Beispiel 18
11Og wie in Beispiel 7 beschrieben, jedoch unter sterilen Bedingungen hergestelltes N-(2-Hydroxyäthyl)-piperazino-carboxymethyl-tetracyclin (Triäthylamlnsalz), 60 g steriles Magnesiuosgluoonat und 12 g steriles Mepivacain-hydrochlorid werden unter sterilen Bedingungen gründlich gemischt und in 500 Ampullen mit einem Fassungsvermögen von je 5 ml verteilt, die dann mit Gummiverschlüssen ausgestattet werden.
Die Lösungen werden vor intraiPMakulärer Verabreichung durch Zugabe von etwa 3 ml sterilem pyrogenfreiem wasser und Schütteln wieder hergestellt ·
Geeignete Verabrelchungsdo&en für intramuskuläre Verabreichung sind etwa 1 oder 2 Dosierungseinheiten von je 220 mg je Tag ο
Beispiel 19
156 g M-(2-HydroxyäthylJ-plperazino-oarboxyinethyl-tetracyclin, Triäthylamlnsalz* hergestellt wie in Beispiel 7 beschrieben» werden in 600 ml pyrogenfreiem bidestllliertem Wasser gelöst. 80 g Kagneslumgluconat werden zugegeben, und der pH-Wert der Mediums wird während der Auflösung dieses Produkts mit n-Natrium= hydroxyd auf 6,2 eingestellt und bei diesem Wert gehalten·
Die erhaltene Lösung wird durch ein Sterilisa^lonsfllter fll-
009811/1685
trlert» und das Fiitrat wird unter kraftigea Rühren in 6 1 Aceton gegossen. Bs wird noch JO Minuten weiter gerührt» beTor die Ausfällung abfiltriert wird« die ansohlleBend bei Zianertemperatur unter verminderte« Druck getrocknet und dann Mit 17 g steril·* Mepivacain-hydrochlorid gründlich gemischt wird· Das QeMiseh wird in 700 AMpullen Mit einem Faseungeverotigen van je 5 Ml verteilt« die dann Mit OuBMiversehlttssen ausgestattet werden·
Tor lntraMUsknHrer Verabreichung wird die Lösung durch Zugabe von etwa 3 Ml sterileM und pyrogenf reiea Hasser und Schütteln wiederhergestellt. -
Geeignete yerabrelohungsdosen sur intrsMuskulMren Verabrelonung * betragen etwa 1 oder 2 Dosierungseinheiten von Je 220 Mg Je Tag.
Beispiel 20
520 g NagnesluMgluoonat werden in 3#t 1 pyrogenfreleM bldeetll-UerteM wasser bei 50*C gelBst, und die USsung wird auf 0*C abgekühlt· wXhrend eine Lösung von 8o6 g M-(2-Hydroxyäthyl)-pipereeino.-carboxyeetnyl-tetracyolin, TrlKthylaMlnsals, (hergestellt wie in Beispiel 7 beschrieben) in 4*150 1 eisgekühlte· pyrogenfreiee bldestilllerteM Wasser hergestellt und bei 0*C gehalten wird.
009811/168 5
BAD ORIGINAL
Die Magneaiumglueonatlosung wird langsam unter Rühren zu der anderen Löeung zugegeben, wobei der pH-Wert des Gemische (mit η-Natriumhydroxid) auf einen Wert zwischen 6,9 und 7*2 bis zur Zugabe der Hälfte des Volumens der MagnesiumgluoonatlOsung eingestellt wird* Während der Zugabe der «weiten HKIfte der MagneelungluoonatlOsung und bis zu deren vollständiger Zugabe wird der pH-Wert des Oeroleohs auf einen Wert swiaohen 6,1 und 6,15 eingestellt. ,
Dann werden langsam unter Rühren 150 g tfagnesiumaeoorbat zugegeben» wobei der pH-Wert der Lösung bei 6,15 gehalten wird. Die Lttsung wird durch ein Sterilisations?liter filtriert, und das Piltrat wird unter kräftigen Rühren in 80 1 Aceton gegossen. Bs wird noch weitere 20 Minuten nach beendeter Zugabe der wässrigen Lösung gerührt. Die Ausfällung wird abfiltriert und bei Zimmertemperatur unter vermindertem Druck 72 Stunden getrocknet. Das Produkt wird dann gründlich mit 125 g sterilem Mepivaealn-hydroohlorid gemischt, und das Gemisch wird Is 3140 Ampullen mit einem Fassungsvermögen von, je 5 ml verteilt, die dann mit Gummiverschlüssen ausgestattet werden.
Die Lösung wird vor intramuskulärer Verabreichung durch Zugabe von etwa 3 ml sterilem pyrogenfreiem Wasser und schütteln wiederhergestellt.
Geeignete Verabreichungsdosen zur intramuskulären Verabreichung
00981 1/1685
BAD ORIGINAL
sind 1 oder 2 Dosierungseinheiten Je Tag (1 Dosierungseinheit entspricht etwa 150 mg Tetracyolin-hydroohlorid).
Beispiel 21 mg/Tablette
Bestandteile 388
Produkt von Beispiel 7 250
Lactose 6,5
Magnesiumstearat 35
Stärke
Die obigen Beatandteile werden gründlich gemischt und zu Tabletten vorverpresst» Die erhaltenen Tabletten werden dann entweder mit einer 50M Schicht von Eudragit L (ein Produkt der Röhra und Haas GmbH, Darmstadt) Überzogen, um mit Hateralüberzug überzogene Tabletten zu erhalten» oder mit dem folgenden Gemisch überzogen (die Mengen sind in % in dem Gemisch ausgedrückt)* Tolubalsam (0*24); Schellack (10,81)1 Rizinusöl (1,24); Gluten (20); Talcum (3,28)} Gummi arabicum (2,38); Zucker (61,4); Wachs (0,15).
Geeignete Dosen fUr orale Verabreichung sind etwa 1 oder 3 dieser Tabletten je Tag.
00981 1/1-686
BAD ORIGINAL
Beispiel 22
Bestandteile mg/Kapsel
Produkt von Beispiel 7 250
Lactose 140
leichtflüssiges Petrolatum 2
Magnesiumstearat 2
Die obigen Bestandteile werden gründlich vermischt und durch ein Sieb ASTM Nr. 25 in harte Salatlnekapseln Nr. 1 gesiebt.
Geeignete Dosierungen für orale Verabreichungen sind etwa 1 bis 2 dieser Kapseln pro Tag.
009811/1685
BAD ORIGINAL

Claims (1)

  1. -at -
    PATENTANSPRÜCHE
    1. Verfahren cur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Porael
    (Formel I)
    CO-MH-CH-N
    V/
    COON
    in der M ein Vasserstoffatoig oder ein niohttoxiaehes Kation bedeutet, das HydronaphtaoengerUst dasjenige eines Tetracyclinantibioticum aus der Klasse von Tetracyclin selbst, 7-Chlortetracyclin, 7-Broatetraoyoiin· 5-Oxytetraeyolin, 4-Desdiaethylaminotetr&cyelin, k-Destiiaethylaalno-7-chlortetraoyolin, 4-Desdiae1*yla«ino-5-oxytetraeyclin, 6-Desoxytetracyclin, e-Oesoxy-S-oxytetraoyolin, 6-Deseethyltetracyclin, 6-Oesaethyl« 7-chlortetracyolln, o-Desoxy-o-desaethyltetracyclin, 6-Desoxy-6Hlesaethyl-4>desdlBethylajiinotetraoyoline Metaoyolin und Neolooyolin ist und die Gruppierung -1(1 den Rest eines pri-■Xren oder sekundären Aalns aus der Klasse von (1) Mono- und Dl-alkylaainen· Mono- und Di-aydroxyai&qrl»aminen, (2) eekundXren ges&ttigten heterocyolisohen Asair^a'rait eines Stickstoff-
    009811/1685
    BAD ORfGiNAt
    atom und den Carboxy-» Alkyl-» Hydroxyalkyl-· Di-alkyl-amino- und Di-alkyl-amlnoalkyl-derivaten dieser sekundären ges&ttigten heterocyclischen Amine, D) 11'-substituierten Piperazine»« worin der Substltuent aus der Klasse von Alkyl-, Hydroxyalkyl -tind Di-alkyl-aminoalkjlresten und Carboxymethyltetraoyollnreeten der Formel
    - CH - MH - CO
    OH
    gewählt let, worin N und das HydronaphtaoengerUet die oben angegebenen Bedeutungen besitz ten, und (4)&-AminoalkaneKuren und a,öJ-Di-aminoalkansäuren mit 3 bis 6 Kohlenstoffatonen und deren pharmazeutisch verwendbaren Salzen, deren Kation N, wie oben defl* nlert, ist, wobei jeder dieser Alkylreste maximal 5 Kohlenstoffatone aufweist« bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dafi man in praktisch stöohiooetrieohen Kengen das geeignete Tetraoyolinantlblotieua Bit Glyoxylsäure und dem geeigneten AnIn unsetzt, wobei die Reaktion in einem inerten Lösungsmittel bei einer Temperatur zwischen -TO*C und 60*C vorgenommen wird» und gegebenenfalls das erhaltene Produkt in das gewünschte pharmazeutisch verwendbare Salz überführt.
    2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet» dafi man
    009811/168S
    BAD ORIGINAL
    als Amin ein sekundäres gesättigtes heterooyolisches Amin mit einem Stickstoffatom aus der Klasse von Piperidin, Pyrrolidin, Morpholin und den Carboxy-', Alkyl-, Hydroxyalkyl-« Di-alkylamino- und Di -alky l-aniino&lky Ideriva ten dieser gesättigten heterocyclischen Amine, wobei das Alkyl maximal 5 Kohlenstoffatome aufweist, verwendet. .
    jj. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daS man als Aroin K*-substituiertes Flpsrazin verwendet, in welchem der Substituent aus der Klasse von Alkyl-, Hydroxyalkyl- und Di-alkylaminoalkylresten (wobei jeder dieser Alkylrest© maximal 5 Kohlenstoffatome aufweist) und Carboxynsethyltetraeyclinresten der Formel
    -CH - SH - O)
    OH
    worin M und das HydronaphtacengerUst die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, gewählt 1st.
    4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als Aisln eine UJ -Aralnoalkansäure oder eine α, <£/-Di»aminoalkansäura mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eines von deren pharmazeutisch verwendbaren Salzen, deren Kation M, wie es oben
    009811/188 5 '
    BAD
    definiert ist, ist« verwendet.
    5· Verfahren nach Anspruch t, dadurch gekennzeichnet, da β man das erhaltene Produkt gegebenenfalls in ein gewünschtes pharmazeutisch verwendbares Salz Überführt, dessen Kation aus der Klasse der kationischen Formen von Natrium, Kalium, Calcium,
    Magnesium, Aluminium, Ammoniua und substituierte» Ammonium
    gewählt ist.
    W 6. Verfahren nach Anspruch 1, dadui ah gekennzeichnet, daß man das erhalten® Produkt gegebenenfalls in ein gewünschtes pharmazeutisch verwendbares SaI?: iöiirführt, dessen Kation aus der Klasse der katlonlsohen Formen von Natrium, Kalium und tertiären Alkylaminen (mit Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoff atomen) gewählt ist
    7· Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, «Saß man als Tetracyolinantibloticum Tetracyclin selbst verwendet.
    * 8« Verfahren nach Anspruch 1> dadurch gekennzeichnet, daß man als Tetracyclinantibloticum 7-Ghlort@tracyclin verwendet.
    9· Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als Tetraoyolinantibiotlcuffi 5-Oxytetracyclin verwendet.
    10. Verfahren nach einem der Ansprüche 1,3 und 5 bis 9,
    dadurch gekennzeichnet« daß man als Amin die Verbindung der
    Formel
    009811/168S
    BAD ORIGINAL
    Έθζ
    verwendet.
    11 β Verfahren naoh eine« der Ansprüche 1, 3 und 5 bis 9, dadurch gekennzeichnet» daß aan als JUnin eine Verbindung der Poresel
    - CH - COOK
    in der M die oben angegebene Bedeutung besitst, verwendet.
    12. Verfahren naoh eine« der Ansprüche 1» 3 und 5 bis 9· dadurch gekennzeichnet» daß oan GEo Asoin die Verbindung der Foreel
    verwendet.
    13· Verfahren nach einen der· Ansprüche 1 bis 12« dadurch ge· kennzeichnet, daß man die Reaktion bei einer Temperatur «wischen O*C und 20*C vornisBt9
    14. Verfahren nach einen der
    1 bis 13» dadurch ge-
    009811/1685
    BAD ORIGINAL
    kennzeichnet» daS man ale Inertes Lösungsmittel ein niedriges Alkenol mit t bis 5 Kohlenstoffatomen verwendet.
    15· Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 13» dadurch gekennzeichnet» daß man als inertes Lösungsmittel ein Keton oder einen Äther verwendet und die Reaktlonskomponenten in der Reihen· folge Tetracyclin, Amin und Glyoxylsäure einbringt.
    ^6, Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 15» dadurch gekennzeichnet» daß man zu dem Reaktionsmedium zumindest 1/2 Äquivalent eines löslichen alkalischmachenden Mittels aus der Klasse der Alkalid&^lvate und der tertiären Amine zugibt.
    17· Verfahren nach Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet» da3 man als alkallechmachendes Mittel Triethylamin verwendet.
    18. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 17, dadurch ge- ^ kennzeichnet» daß man zumindest eine der Tetracyclin-, Amin- und Olyoxylßäure-ReaktionskoBponenten durch ein funktionelles Äquivalent hiervon ersetzt.
    19* Verfahren nach Ansprush 18»* dadurch gekennzeichnet» daß man als funktioneile Äquivalente für das Tetracyclin und das AmIn die Säureadditionssalze von diesen und für Glyoxylsäure Metall- und tert.-Aminsalze von dieser sowie durch Glyoxylsäure mit niedrigen Alkanolen mit t bis 5 Kohlenstoffatomen gebildete Hemi-acetale verwendet.
    0098117 1685 '" ' BAD ORfGiMAL
    20. verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche» dadurch gekennzeichnet« das man daa erhaltene Produkt in einen Komplex von Magnesium überführt«
    009 8 11/1685
    BAD ORIGINAi
DE1620177A 1965-03-09 1965-12-01 N-(2-Hydroxyäthyl)-piperazinocarboxymethyl-tetracyclin, dessen pharmakologisch verwendbaren Salze, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel Expired DE1620177C3 (de)

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