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DE2324633A1 - 2-eckige klammer auf (1-benzylcyclopentyl)-imino eckige klammer zu -pyrrolidin, verfahren zu seiner herstellung und diese verbindung enthaltende therapeutische zubereitungen - Google Patents

2-eckige klammer auf (1-benzylcyclopentyl)-imino eckige klammer zu -pyrrolidin, verfahren zu seiner herstellung und diese verbindung enthaltende therapeutische zubereitungen

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Publication number
DE2324633A1
DE2324633A1 DE2324633A DE2324633A DE2324633A1 DE 2324633 A1 DE2324633 A1 DE 2324633A1 DE 2324633 A DE2324633 A DE 2324633A DE 2324633 A DE2324633 A DE 2324633A DE 2324633 A1 DE2324633 A1 DE 2324633A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
compound
pyrrolidine
benzylcyclopentyl
angle clip
acid
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
DE2324633A
Other languages
English (en)
Inventor
Thomas Robert Blohm
George Philip Claxton
Johann Martin Grisar
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Richardson Vicks Inc
Original Assignee
Richardson Merrell Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Richardson Merrell Inc filed Critical Richardson Merrell Inc
Publication of DE2324633A1 publication Critical patent/DE2324633A1/de
Pending legal-status Critical Current

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Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)

Description

RECHTSANWÄLTE
DR. JtIR. DIX-CHEM. WALTER BEIL -. ., . €A_
ALFRr.^ ^or^rici H. Mai 1973
DR. Ju*. · .:..-< i ,V H-I. WOLFF
DR. JtJk. h.. ,^ . .... aCiL
«13 FRANK'Jüi AM MAlN-HOCHST
Unsere Nr. 18 659
Richardson-Herrell Inc.
New York, N.Y., V.St.A.
Z- Ri -3enzylcyclopentyl)-iminoj-pyrrolidin, Verfahren
zu seiner Herstellung und diese Verbindung enthaltende therapeutische Zubereitungen
Die Erfindung betrifft 2- [(i-Benzylcyclopentyl)-iminojpyrrolidin der Formel
(CH2)3
und dessen pharmazeutisch geeignete Säureanlagerungssalze, Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen blutzuckersenkende Wirkung.
Zu den pharmazeutisch annehmbaren Säureanlagerungssalzen
der erfindungsgemäßen Verbindung gehören solche mit geeigneten anorganischen Säuren, wie Chlorwasserstoffsäure,
Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure und Phosphorsäuren,
sowie solche mit geeigneten organischen Säuren, z.B. Car-
409809/1172
bonsäuren, wie Essigsäure, Propionsäure, Glycolsäure, Milchsäure, Brenztraubensäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Ascorbinsäure, Maleinsäure, Hydroxymaleinsäure, Benzoesäure, Hydroxybenzoesäure, Phenylessigsäure, Zimtsäure, Salicylsäure, 2-Phenoxybenzoesäure und mit Sulfonsäuren.
Die erfindungsgemäße Verbindung wird als substituierte 2-iminoperhydroazacarbocyclische Verbindung bezeichnet und dargestellt, vgl. die Strukturformel I. Es ist jedoch bekannt, daß diese Verbindung in Form eines Säureanlagerungssalzes auch durch die tautomere Form mit der folgenden Strukturformel
II
wiedergegeben werden kann. Diese Tautomerie ist von R. Kwok und P.-JPranc in J. Org. Chem. Bd. 32, S. 740 (1967) erläutert. Der Verbindung der Strukturformel II kann eine andere Bezeichnung gegeben werden als der durch die Strukturformel I wiedergegebenen Verbindung. In Lösung unter den Bedingungen der therapeutischen Anwendung hängt der Anteil der beiden tautomeren Formen bzw. die Verschiebung der Ladung zwischen den beiden Stickstoffatomen von zahlreichen Faktoren ab, einschließlich der Beschaffenheit der Substituenten, dem pH-Wert des Mediums usw. Der Gleichgewichtszustand kann durch die nachfolgende Formel wiedergegeben werden.
Θ .N-v Anion"
'/ ^ ""- .Q N=^XJ (CH9),' III
/,09809/1172
Die Erfindung umfaßt beide durch die Strukturformeln I und II vriedergegebenen tautomeren Formen der vorgenannten Verbindung.
Die erfindungsgemäße Verbindung und ihre pharmazeutisch geeigneten Säureanlagerungssalze besitzen blutzuckersenkende Eigenschaften. Bei oraler Verabreichung des Hydro-Chlorids von 2-^(1-Benzylcyclopentyl)-imino I-pyrrolidin an mit Glucose behandelte Ratten in einer Dosis von 100, 50, 25 und 12,5 mg/kg wurde die Plasmaglucose um 60, 42, 26 bzw. 21 % der Kontrolltiere verringert.
Die erfindungsgemäße Verbindung und ihre Säureanlagerungssalze können allein oder in Form pharmazeutischer Zubereitungen, welche diese Verbindungen in für die orale oder parenterale Verabreichung geeigneter Form enthalten, an Menschen und Tiere, einschließlich Säugetiere, verabfolgt werden. Die pharmazeutischen Zubereitungen, welche die erfindungsgemäße Verbindung und herkömmliche Träger enthalten, können in Einheitsdosierungsformen angewandt werden, z.B. in Form von Feststoffen, wie Tabletten, Kapseln und Pillen, oder in Form von flüssigen Lösungen, Suspensionen oder Elixieren für die orale Verabreichung, oder in Form von flüssigen Lösungen, Suspensionen, Emulsionen usw. für die parenterale Anwendung. Die Menge der verabfolgten Verbindung kann über einen weiten Bereich von etwa 1,0 mg/kg bis etwa 100 mg/kg Körpergewicht des Patienten je Tag variieren, um den gewünschten Effekt zu erreichen, iiinheitsdosen können z.B. die erfindungsgemäße Verbindung in Mengen von etwa 25 bis 500 mg enthalten und z.B. einbis viermal täglich verabreicht werden.
Die erfindungsgemäße Verbindung kann durch Umsetzung eines Überschusses einer Verbindung der allgemeinen Formel
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./Λ
nieder Alkyl-R-C ^H2^3 IV
mit einem primären Amin der Formel
analog zu dem von R.E. Benson und T.L. Cairns, J, Am. Chemo Soc. Bd. 70, S. 2115-8 (1948) beschriebenen Verfahren hergestellt werden. In der Strukturformel IV bedeutet R Sauerstoff oder zweiwertigen Schwefel. Vorzugsweise führt man die Umsetzung mit einer Verbindung der Formel IV durch, in der R Sauerstoff ist. Obgleich die Umsetzung vorzugsweise ohne Lösungsmittel erfolgt, können niedere Alkohole, wie Methanol·, Äthanol, Isopropylalkohol u.dgl. als Lösungsmittel verwendet werden. Vorteilhaft verwendet man für die Umsetzung das Hydrochlorid des Amins der Formel V. Die Reaktionstemperatur kann 0 bis 40° C betragen. Bevorzugt wird eine Temperatur von etwa 15 bis 25° .C. Die Reaktionszeit kann 15 Ms 60 Tage betragen.
Beispiel 1
2- f(1-Benzylcyclopentyl)-iminoJ -pyrrolidin-hydrochlorid ■ Zu 12,0 g (0,057 Mol) gepulvertem 1-Benzylcyclopentylaminhydrochlorid werden 10 ml O-Methylbutyrolactim gegeben. Die R aktionsteilnehmer werden sorgfältig gemischt und bei Raumtemperatur stehen gelassen. Nach 13 Tagen ist der größte Teil des Aminsalzes gelöst, und das Produkt beginnt zu kristallisieren. Nach 26 Tagen, gerechnet vom Vermischen der Reaktionsteilnehmer, wird das Gemisch auf -20° C gekühlt. Darauf wird das Produkt gesammelt und zweimal aus
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einer Mischung von Aceton und Methanol umkristallisiert. Man erhält 2-R1-Benzylcyclopentyl)-imino^-pyrrolidin-hydrochlorid vom Schmelzpunkt 216 bis 217° C.
Das Hydrochlorid kann mit einer 2 η Natriumhydroxidlösung in die freie Base umgewandelt werden. Andere Salze können durch Zugabe der entsprechenden Säure zu der freien Base hergestellt werden.
Beispiel 2
Ein Beispiel für eine Tablettenzusammensetzung ist folgendes:
.1e Tablette mg
100,0 mg
15,0 mg
33,5 mg
1,5
(a) Z- Γ( 1-Benzylcyclopentyl)-iminojpyrrolidin-hydrochlorid
(b) Weizenstärke
(c) Lactose
(d) Magnesiumstearat
Ein Granulat, das durch Vermischen der Lactose mit der Stärke erhalten wurde, wird getrocknet, gesiebt und mit dem wirksamen Bestandteil, d.h. (a), und dem Magnesiumstearat vermischt. Das Gemisch wird zu Tabletten von Jeweils 150 mg verpreßt.
Beispiel 3
Nachfolgend ist ein Beispiel für die Füllung einer harten Gelatinekapsel angegeben:
.je Kapsel
(a) 2-Γ(1-Benzylcyclopentyl)-iminoj pyrrolidin-hydrochlorid 200,0 mg
(b) Talkum 35,0 mg
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Die trockenen Pulver (a) und (b) werden durch ein feinmaschiges Sieb geführt und gut gemischt. Das Pulver wird dann mit einem Nettofüllgewicht von 235 mg je Kapsel in harte Gelatinekapseln No. O gefüllt.
Beispiel 4
Die folgende Zusammensetzung stellt ein Beispiel für ein parenteral injizierbares Präparat dar. Die Mengen beziehen sich auf eine Gewicht-zu Volumen-Basis.
(a) 2- £( 1-Benzylcyclopenty1)-iminojpyrrolidin-hydrochlorid 100 mg
(b) Natriumchlorid soviel wie
erforderlich
(c) Injektionswasser zum Auffüllen auf 10 ml
Das injizierbare Präparat wird dadurch hergestellt, daß man den wirksamen Bestandteil und ausreichend Natriumchlorid, um die Lösung isotonisch zu machen, in Injektionswasser löst. Die Zusammensetzung kann in eine Ampulle gefüllt werden, die 100 mg des wirksamen Bestandteiles für die mehrfache Anwendung enthält, oder in 10 Ampullen für die
jeweils einmalige Anwendung.
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Claims (4)

Patentansprüche
1. 2-r(1-Benzylcyclopentyl)-iminoJ-pyrrolidin und dessen pharmazeutisch annehmbare Säureanlagerungssalze.
2. 2- jj1-Benzylcyclqpentyl)-iminoj-pyrrolidin-hydrochlorid.
3. Verfahren zur Herstellung der Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man einen Überschuß einer Verbindung der allgemeinen Formel
nieder Alkyl-R-C (CH2)
in der R Sauerstoff oder zweiwertiger Schwefel ist, mit einem primären Amin der Formel
umsetzt.
4. Therapeutische Zubereitung, dadurch gekennzeichnet, daß sie in Einheitsdosierungsform eine wesentliche Menge eines pharmazeutischen Trägers und etwa 25 bis etwa 500 mg einer Verbindung nach Anspruch 1 enthält.
Für
/ Richardson-Mö$\rell Inc.
/' New York, IT.ßi., V.St.A.
Dr. H. J. Wolf!
Rechtsanwalt
409809/1172
DE2324633A 1972-08-11 1973-05-16 2-eckige klammer auf (1-benzylcyclopentyl)-imino eckige klammer zu -pyrrolidin, verfahren zu seiner herstellung und diese verbindung enthaltende therapeutische zubereitungen Pending DE2324633A1 (de)

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US00280048A US3803170A (en) 1972-08-11 1972-08-11 2-((1-benzylcyclopentyl)imino)pyrrolidine

Publications (1)

Publication Number Publication Date
DE2324633A1 true DE2324633A1 (de) 1974-02-28

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DE2324633A Pending DE2324633A1 (de) 1972-08-11 1973-05-16 2-eckige klammer auf (1-benzylcyclopentyl)-imino eckige klammer zu -pyrrolidin, verfahren zu seiner herstellung und diese verbindung enthaltende therapeutische zubereitungen

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CA (1) CA976973A (de)
CH (1) CH588461A5 (de)
DE (1) DE2324633A1 (de)
DK (1) DK135502B (de)
FR (1) FR2195445B1 (de)
GB (1) GB1367597A (de)
IL (1) IL42201A (de)
NL (1) NL7308928A (de)
ZA (1) ZA732922B (de)

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Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2711757A1 (de) * 1976-03-19 1977-09-22 Mcneilab Inc Guanidinderivate, ihre salze mit saeuren und quartaeren ammoniumsalze, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel

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US5082837A (en) * 1988-06-28 1992-01-21 Merrell Dow Pharmaceuticals Lactamimides as calcium antagonists
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NL7308928A (de) 1974-02-13
DK135502B (da) 1977-05-09
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CA976973A (en) 1975-10-28
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ZA732922B (en) 1974-04-24
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GB1367597A (en) 1974-09-18
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FR2195445A1 (de) 1974-03-08
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BE803483A (fr) 1973-12-03

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