Verfahren zur Herstellung von neuen 17a-Alka-1',3'-diinyl-17ss-hydroxy-steroiden
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 17cl-Alka-1',3'-diinyl-l 7-hydroxy- (17j-alkoxy)-steroiden. In der britischen Patentschrift Nr. 1074369 ist ein Verfahren zur Herstellung von bisher unbekannten 1 7a-Alka- 1', 3 '-diinyl- 1 7fl-hydroxy- (alkoxy)-steroiden beschrieben, welches die direkte Alkylierung der entsprechenden Butadiinylsteroide umfasst. Die vorgenannten Verbindungen sind auf Grund ihrer wertvollen biologischen Eigenschaften wichtig.
So können sie hormonelle und antihormonelle Eigenschaften aufweisen, einschliesslich östrogener progestativer, claudogener, ovulationshemmender und gonadotropinhemmender Eigenschaften, wodurch diese Verbindungen in Präparaten zur Behandlung von vielerlei Zuständen und Störungen des Fortpflanzungssystems und zur Beschränkung oder Erhöhung der Fruchtbarkeit von Bedeutung sind. Ferner haben die 1 8-Methyl- und 1 8-9ithyl-östra-1,3 ,5(1 0)-trienderivate günstige Verhält- nisse von lipotropen zu östrogenen Eigenschaften. Die neuen Verbindungen können als Wirkstoffkomponente in pharmazeutischen Standardpräparaten verwendet werden.
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung neuer 17a-Alka-1',3'-diinyl-17sshydroxy-steroide mit der Partialformel I
EMI1.1
worin R eine bis zu 5 Kohlenstoffatome enthaltende Alkylgruppe bedeutet.
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der oben angegebenen 17u-Alka-1',3'-diinyl-17iJ"-hydr- oxy-steroide aus den entsprechenden 17-Oxosteroiden mit der Partialformel II
EMI1.2
ist nun dadurch gekennzeichnet, dass man das genannte 17-Oxosteroid mit einem Metallderivat eines entsprechenden Alka- 1 ,3-diins, wie dem Lithium-, Natrium-, Kalium- oder Magnesiumderivat (Mono-Grignard-Deri vate) zur Reaktion bringt und anschliessend das Reaktionsprodukt hydrolysiert. Die verwendbaren Metallderivate sind an sich bekannt.
Die bevorzugten Reagenzien sind Mononatriumalka-1,3-diine und diese können zweckmässigerweise durch Behandlung des entsprechenden 1,4-Dichlor-alk- 2-ins (siehe z. B. C. L. Cook, E. R. H. Jones und M. C.
Whiting, J. Chem. Soc., 1952, S. 2883) in einer unter Rückflusskühlung siedenden Lösung von flüssigem Ammoniak mit 3 Molanteilen Natriumamid bei Feuchtigkeitsausschluss hergestellt werden.
Das erforderliche Mononatrium-alka-1,3-diin kann aber auch durch Alkylierung von in situ hergestelltem Butadiin und Umwandlung desselben in das Mono natriamderivat hergestellt werden. Dabei geht man zweckmässigerweise so vor, dass man 1 ,4Dichlor-but- 2-in zu 3 Molantellen Natriumamid unter Rühren in flüssigem Ammoniak zusetzt, worauf nach etwa 5 Minuten etwa 1 Molanteil des entsprechenden Alkyljodids und nach etwa 3 Stunden etwa 1 Molanteil Natriumamid, das zweckmässigerweise in flüssigem Ammoniak vorliegen kann, zugesetzt werden.
Ferner kann das Mononatrium-alkadiin durch Zugabe des freien Alkadiins zu Natriumamid in flüssigem Ammoniak erhalten werden. An Stelle des Natriumamids können in flüssigem Ammoniak Amide von Lithium oder Kalium benutzt werden. Ein geeignetes Magnesiumalkadiinderivat kann z. B. hergestellt werden, indem man das Alkadiin in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Äther oder Tetrahydrofuran, zu Magnesiumäthylbromid hinzugibt.
Zweckmässigerweise wird etwas weniger als 1 Molanteil des 1 7-Oxosteroid-Materials angewendet und gewünschtenfalls kann es in einem wasserfreien, hydroxylgruppenfreien organischen Lösungsmittel, wie Äther oder Tetrahydrofuran, der in situ hergestellten Lösung oder Suspension des Metall-alkadiinderivats zugesetzt werden. Nach Beendigung des Zusatzes kann die Lösung unter Rückflusskühlung gerührt werden, beispielsweise 1 oder mehrere Stunden, und dann kann Ammoniumchlorid oder ein anderes geeignetes Reagens hinzugefügt werden, um das gewünschte Produkt aus seinem Metallderivat in Freiheit zu setzen. Liegt Ammoniak vor, so kann es abdampfen gelassen werden, und die Mischung kann nach an sich bekannten Methoden aufgearbeitet werden.
Das Rohprodukt kann dann durch Chromatographieren und/oder Kristallisieren aus einem geeigneten Lösungsmittel je nach Wunsch gereinigt werden.
Das neue Verfahren gemäss der Erfindung stellt eine Verbesserung gegenüber dem Verfahren nach der britischen Patentschrift Nr. 1 074369 dar, da die 17a Alka-1',3'-diinyl-17ss-hydroxysteroide direkt aus dem 1 7-Oxosteroid-Ausgangsmaterial in einer einzigen Stufe und in verbesserter Ausbeute erhalten werden.
Die erfindungsgemäss erhaltenen 17α-Alka-1',3'-diinyl-17ss- hydroxysteroide können in die entsprechenden 1 7ss- Alkoxysteroide umgewandelt werden, wobei z.B. eine Verfahrensweise angewendet werden kann, welche jener nach der belgischen Patentschrift Nr. 636 603 ähnlich ist, wonach das 17rz-AIka-1',3'-diinyl-l 7B-hydroxy- steroid in einem geeigneten wasserfreien, hydroxylgruppenfreien organischen Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, zu Natriumamid in flüssigem Ammoniak bei einer Temperatur von etwa 600 C hinzugegeben wird, worauf, z.B. nach 10 Minuten bis 2 Stunden, eine Umsetzung mit dem entsprechenden Alkylhalogenid, vorzugsweise einem Jodid, erfolgt. Die Mischung wird 1 Stunde oder länger gerührt und in üblicher Weise aufgearbeitet.
Das gebildete 17a-Alka-1',3'- diinyl- 1 7,l-alkoxysteroid kann durch Chromatographieren und/oder Kristallisation aus einem geeigneten Lösungsmittel gereinigt werden.
Das erfindungsgemässe Verfahren kann auf Steroide angewendet werden, die eine grosse Vielfalt von Substituenten und ungesättigten Bindungen in den Ringen A, B, C und D enthalten. In gewissen Fällen wird es, falls dies erwünscht ist, notwendig sein, zu verhindern, dass andere im Steroidmolekül vorliegende Gruppen einer gleichzeitigen Reaktion unterliegen oder beim Verfahren gemäss der Erfindung stören.
Carbonylgruppen und insbesondere Carbonylgruppen in den Stellungen C1, Cr, C3, C4, C6 und Cii werden einen Schutz erfordern, der beispielsweise durch vorhergehende Umwandlung in ein Ketal, Thioketal, Enamin oder einen Enoläther und anschliessende Regenerierung erreicht werden kann.
Hydroxylgruppen und insbesondere Hydroxylgruppen in den Stellungen C1, Ci, C3, C4, C5, Cs, C7 und C11 stören das erfindungsgemässe Verfahren nicht, können jedoch manchmal vorteilhaft durch vorhergehende Umwandlung in den Tetrahydropyranyläther geschützt und anschliessend regeneriert werden.
Alkoxygruppen, einschliesslich Diaminoalkoxygruppen in den Stellungen C3, C6 und C7 stören das erfindungsgemässe Verfahren nicht.
Alkyl- und Alkenylgruppen mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen und insbesondere Methyl- oder Methylengruppen in den Stellungen C1, CO, Ci, C4, C6, C7 und C16 werden im allgemeinen das erfindungsgemässe Verfahren nicht stören.
Ungesättigte Bindungen und insbesondere solche Bindungen in den Stellungen C1, C2, C3, C4, C5, CÏ(tO) Co, C7, C8, Cs(14 > , C9, C9(11,, C11 und C14 und Kombinationen solcher ungesättigter Bindungen, einschliesslich der aromatischen Ringe A und/oder B, werden im allgemeinen das erfindungsgemässe Verfahren nicht stören.
Neue, gemäss der Erfindung erhältliche 17a-Alka1',3'-diinyl-steroide können der Androstan-, 19-Norandrostan-, Östran-, 18-Methylöstran-, 18-9ithylöstran-, Östratrien-, 1 8-Methylöstratrien- oder 18-Äthylöstra- trien-Reihe angehören und können gegebenenfalls enthalten:
Ungesättigte Bindungen in den Stellungen #1, #2, #3, #5, #5(10), #6, #7, #8, #9, #9(11), #11 oder > 314, oder Kombinationen zweier oder mehrerer solcher ungesättigter Bindungen, einschliesslich aromatischer Ringe A und/oder B;
Hydroxylgruppen in den Stellungen C1, C1, C4, GÏx C6, C11 oder C17 oder abgeleitete Acyloxygruppen, die nicht mehr als 5 Kohlenstoffatome enthalten bzw. Kombinationen zweier oder mehrerer solcher Gruppen; 3 -Dialkylaminoalkoxygrup- pen, worin die Alkylgruppen bis zu 5 Kohlenstoffatomen enthalten können; nicht mehr als 5 Kohlenstoffatome enthaltende Alkoxygruppen in den Stellungen C3 oder C17; bis zu 3 Kohlenstoffatome enthaltende Alkyl- oder Alkenylgruppen in den Stellungen C1, C2, C4, Co, C7 oder C16 oder Kombinationen zweier oder mehrerer solcher Gruppen;
Carbonylgruppen in den Stellungen Ci, Cl, C6, e11 oder Cii oder Kombinationen zweier oder mehrerer solcher Gruppen.
Die neuen, gemäss der vorliegenden Erfindung erhältlichen 17a-Alka-1',3'-diinylsteroide können eine der folgenden Formeln aufweisen:
EMI2.1
worin R" = Wasserstoff, OH oder ORIv, und R"' = Wasserstoff oder Methyl bedeuten (wobei RIV einen nicht mehr als 12 Kohlenstoffatome enthaltenden Alkylrest symbolisiert.
EMI2.2
worin R" = H2 oder 0, und R"' ein Wasserstoffatom oder Methyl bedeuten.
EMI3.1
worin R" eine bis zu 5 Kohlenstoffatome enthaltende Alkylgruppe symbolisiert.
EMI3.2
worin R" = Wasserstoff oder Methyl bedeutet.
EMI3.3
worin R" = Methyl oder Äthyl, und R"' ein Wasserstoffatom oder Methyl symbolisieren.
EMI3.4
worin R"' = Methyl oder Äthyl, und R" ein Wasserstoff oder eine nicht mehr als 12 Kohlenstoffatome enthaltende Alkylgruppe bedeuten.
EMI3.5
worin R"' = Methyl oder Athyl bedeutet.
EMI3.6
worin R" = Wasserstoff oder eine nicht mehr als 12 Kohlenstoffatome enthaltende Alkylgruppe bedeutet.
EMI3.7
worin n eine ganze Zahl zwischen 2 und 6 und RIV und RV bis zu 5 Kohlenstoffatome enthaltende Alkylgruppen bedeuten.
EMI4.1
worin R" = Wasserstoff oder eine nicht mehr als 12 Kohlenstoffatome enthaltende Alkylgruppe bedeutet.
EMI4.2
worin R"' = Wasserstoff oder Methyl bedeutet und
EMI4.3
symbolisiert, worin R für eine bis zu 5 Kohlenstoffatome enthaltende Alkylgruppe steht und R' ein Wasserstoffatom symbolisiert oder die gleiche Bedeutung wie R aufweist.
EMI4.4
worin R" eine nicht mehr als 5 Kohlenstoffatome enthaltende Alkylgruppe bedeutet, R"' für Methyl oder Äthyl steht und X den Rest
EMI4.5
symbolisiert, worin R eine bis zu 5 Kohlenstoffatome enthaltende Alkylgruppe ist, und R' für ein Wasserstoffatom steht oder die gleiche Bedeutung wie unter R angegeben aufweist.
Einige der erfindungsgemäss erhältlichen Produkte können nach Kristallisation aus organischen Lösungsmitteln als Kristalle erhalten werden, die Kristallisationslösungsmittel enthalten. Gewünschtenfalls können solche Kristallisationslösungsmittel weitgehend nach Standardmethoden, wie Erhitzen der solvatisierten Kristalle bei erhöhten Temperaturen und verminderten Drucken, oder durch Sublimation im Vakuum entfernt werden.
Beispiel I a) 12,3 g 1 ,4-Dichlorbut-2-in werden unter Rühren zu Natriumamid zugetropft, das aus 7,0 g Natrium und einer Spur Ferrinitrat hergestellt worden ist und in 250 ml unter Rückfluss siedendem Ammoniak vorliegt, worauf man nach 5 Minuten 15,5 g Methyljodid hinzufügt. Das Gemisch wird unter Rückfluss 3 Stunden gerührt, auf -700 C abgekühlt und mit, aus 2,3 g Natrium und einer Spur Ferrinitrat hergestelltem Natriumamid in 150 ml flüssigem Ammoniak versetzt.
Das Gemisch wird 30 Minuten unter Erwärmen auf Rückflusstemperatur gerührt, mit 10,0 g Östron-3methyläther in 300 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran versetzt und unter Rückflusskühlung 11/2 Stunden weitergerührt. Man versetzt mit festem Ammoniumchlorid, lässt das Ammoniak verdampfen und extrahiert den Rückstand mit Äther.
Die ätherische Lösung wird unter vermindertem Druck eingedampft und das Steroidprodukt wird durch Chromatographieren über Aluminiumoxyd und Eluieren mit Mischungen aus Petrol äther und Toluol gereinigt, wobei 17a-Penta-1',3'-diinyl3-methoxy-östra-1,3,5(10)-trien-17ss-ol, [α]D29 = -50 (c = 0,998, in Dioxan); i C2H5OH = 279 m (e = 2030), 287 m (# = 19400; γmaxCCl4 = 3607, 2240, 1609, 1592 cm-1; γmaxCS2 = 1253, 1043 cm-1, F. = 131,5 C erhalten wird.
b) 3,4 g 17a-Penta-1',3'-diinyl-3-methoxy-östra 1,3,5(10)-trien-17ss-ol werden in 100 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran unter Rühren zu Natriumamid zugetropft, das aus 0,46 g Natrium und einer Spur Ferrinitrat hergestellt wurde und das in 150 ml flüssigem Ammoniak bei etwa -700 C vorliegt; die Mischung wird 30 Minuten gerührt. Man versetzt mit 3,0 g Methyljodid in 10 ml Tetrahydrofuran und rührt die Mischung bei etwa -600 C 3 Stunden lang; dann giesst man auf Eis.
Das Steroidprodukt wird mit Äther extrahiert und durch Chromatographieren über Aluminiumoxyd, Eluieren mit Toluol und Umkristallisation aus Methanol gereinigt, wobei man 17a-Penta-1',3'-diinyl-3,17ss-di- methoxy-östra-1,3,5(10)-trien als farblose Nadeln vom F. 117,50C, [α]D24 = -62 (c = 0,24, in Dioxan); 2 Cm2aHx5OH = 278 m (e = 2040); A Cm2aHx5OH = 286 , (e = 1910); r Nmuaiol = 2283 cml erhält.
Beispiel 2 a) 12,3 g 1,4-Dichlorbut-2-in werden unter Rühren zu Natriumamid getropft, das aus 7,2 g Natrium und einer Spur Ferrinitrat hergestellt wurde und in 250 ml unter Rückfluss siedendem, flüssigem Ammoniak vorliegt, worauf man nach 10 Minuten 16,5 g Methyljodid hinzugibt. Das Gemisch wird unter Rückflusskühlung 3 Stunden gerührt, auf -700C abgekühlt und mit Natriumamid versetzt, das aus 2,3 g Natrium und einer Spur Ferrinitrat hergestellt wurde, und in 150 ml flüssigem Ammoniak vorliegt. Die Mischung wird 10 Minuten gerührt, während man auf Rückflusstemperatur erwärmen lässt. Dann setzt man 10,0 g 3-Meth oxy-östra-2,5 (1 0)-dien-1 7-on in 200 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran hinzu und rührt die Mischung unter Rückflusskühlung 11H2 Stunden.
Man gibt festes Ammoniumchlorid hinzu und lässt das Ammoniak verdampfen; der Rückstand wird mit Äther extrahiert. Die ätherische Lösung wird unter vermindertem Druck eingedampft und das Steroidprodukt wird durch Chromatographieren über neutralem Aluminiumoxyd und Eluieren mit Toluol gereinigt, wobei man 17a-Penta-1',3'- diinyl- 3 - methoxy-östra- 2,5(10) -dien-1713-ol, y rncacx = 3602, 2254, 1696, 1665 cm 1 erhält.
b) 3,97 g 17a-Penta-1',3'-diinyl-3-methoxy-östra 2,5(10)-dien-17ss-ol werden in 150 ml Methanol bei 600 C 15 Minuten lang mit 75 ml 3n wässriger Salzsäure behandelt. Die Lösung wird abgekühlt und in Eiswasser gegossen, worauf man die entstehende Fällung abtrennt, mit Wasser wäscht, trocknet und durch Chromatographieren über Aluminiumoxyd, Eluieren mit Toluol und Umkristallisation aus Äther reinigt, wobei man 17a-Penta-1',3'-diinyl-19-nor-androst-4-en- 17ss-ol- 3-on als farblose Nadeln, F. 117,5 C, [α]D27 = - 940 (c = 1,28, in Dioxan); # C2H5OH = 239 m,cz (E = 16 150); max y mcacxl = 3609, 2242, 1677, 1622 cm-1, erhält.
c) 12,5 g 17a-Penta-1',3'-diinyl-3-methoxy-östra2,5(10)-dien-17ss-ol werden in 130 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran unter kräftigem Rühren zu Natriumamid zugetropft, das aus 2,5 g Natrium und einer Spur Ferrinitrat gewonnen wurde und in 300 ml flüssigem Ammoniak bei -70 C vorliegt; nach 30 Minuten gibt man 20 g Methyljodid in 45 ml Tetrahydrofuran hinzu und rührt die Mischung 2 Stunden lang, während man allmählich auf Rückflusstemperatur erwärmen lässt. Die Mischung wird auf Eis gegossen und das Steroidprodukt durch Ätherextraktion gewonnen, wobei man 17α-Penta-1',3'-diinyl-3,17ss-dimethoxy- östra-2,5(10)-dien, #maxCCl4 = 2240, 1697, 1667 cm-1, icnasx = 1220, 1096 cm-1, erhält.
d) 9,3 g 17α-Penta-1',3'-diinyl-3,17ss-dimethoxy- östra-2,5(10)-dien werden in 700 ml Methanol bei 600 C 15 Minuten mit 175 ml 3n wässriger Salzsäure behandelt. Die Lösung wird abgekühlt und in Eis wasser gegossen und die entstehende Fällung wird mit Äther extrahiert; man gewinnt das Produkt durch Eindampfen des ethers und Reinigen durch Chromatographieren über Aluminiumoxyd, Eluieren mit Toluol und Umkristallisation aus wässrigem Aceton, wobei man 17α-Penta-1',3'-diinyl-17ss-methoxy-19-norandrost- 4-en-3-on, #maxCCl4 = 2243, 1678, 1620 cm-1 erhält.
e) Eine Lösung von - 0,9 g wasserfreier Oxalsäure in 18 ml Wasser wird zu 1,2 g 17a-Penta-1',3'-diinyl3-methoxy-östra-2,5(10)-dien-17ss-ol in 180 ml Methanol gegeben und das Gemisch wird bei Zimmertemperatur 1 Stunde gerührt. Man gibt 400 ml Äther hinzu, schüttelt die Mischung mit wässriger Natriumbicarbonatlösung und sodann mit Wasser, trocknet und behandelt unter vermindertem Druck. Nach Umkristallisation durch Chromatographieren über neutrales Aluminiumoxyd und Eluieren mit Toluol erhält man 17α-Penta-l',3'-diinyl-östr-5(10)-en-17ss-ol-3-on, #maxCCl4= 3600, 2245, 1722 cm-1.
Beispiel 3 a) 5,3 g Hexadiin (J. B. Armitage, E. R. H. Jones und M. C. Whiting, J. Chem. Soc., 1952, Seite 1993) werden unter Rühren zu Natriumamid gegeben, das aus 1,6 g Natrium und einer Spur Ferrinitrat hergestellt wurde und in 200 ml flüssigem Ammoniak vorliegt; dann setzt man nach 5 Minuten 11,0 g Östron-3- methyläther in 300 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran hinzu und rührt die Mischung 2 Stunden unter Rückfluss. Man setzt 4,0 g festes Ammoniumchlorid hinzu und lässt das Ammoniak verdampfen.
Das Steroidprodukt wird durch Extraktion mit Äther gewonnen und durch Chromatographieren über eine Aluminiumoxydsäule, Eluieren mit Toluol/Äther-Gemischen und Umkristallisation aus Hexan gereinigt, wobei man 17a Hexa-1',3'-Diinyl-3-methoxy-östra-1,3,5(10)-trien-17ssol, [α]D30 = -50 (c = 1,32, in Dioxan); #maxC2H5OH = 278 mit (F = 2070); #maxC2H5OH = 287 m,u (e = 1960); #infC2H5OH = 219 m (# = 10000); #infC2H5OH = 258 m (# = 634); #maxCCl4 = 3600, 2240, 1690, 1497 cm-1; γ
CS = 1256, 1238, 1042 cm-1, F. = 66-69 C, erhält. max b) 7,5 g 17α-Hexa- 1',3'-diinyl-3 -methoxy-östra- 1,3,5(10)-trien-17ss-ol werden in 200 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran unter Rühren zu Natriumamid hinzugetropft, das aus 0,70 g Natrium und einer Spur Ferrinitrat hergestellt wurde und in 200 ml flüssigem Ammoniak bei etwa 600 C vorliegt; das Gemisch wird etwa 10 Minuten gerührt. Man setzt 2 ml Methyljodid in 10 ml Tetrahydrofuran hinzu und rührt die Mischung bei etwa -60 C 2 Stunden lang, worauf man auf Eis giesst. Das Steroidprodukt wird mit Äther extrahiert und durch Chromatographieren über Aluminiumoxyd gereinigt.
Man eluiert mit Toluol und kristallisiert aus Methanol um; dabei erhält man 17t-Hexa-1',3'-diinyl- 3,17ss-dimethoxy-östra-1,3,5(10)-trien als Nadeln; Kernmagnetische Resonanzen: 6,23 1 (17ss-OCH3), 6,60 z (3-OCH3), 9,136 @ (18 CH, # C2H5OH = 278 m,u (e = 2045), #maxC2H5OH = 287 m (# = 1925); #maxCCl4 = 2242, 1609, 1498 cm-1; #maxCS2 = 1098 cm-1 F. = 80,50C, [l2D1 = --530 (c = 0,22, in Dioxan).
Beispiel 4 a) 12,3 g 1,4-Dichlorbut-2-in werden unter Rühren zu Natriumamid hinzugetropft, das aus 7,0 g Natrium und einer Spur Ferrinitrat hergestellt wurde und in 250 ml unter Rückfluss siedendem, flüssigem Ammoniak vorliegt; nach 5 Minuten fügt man 17,5 g Methyljodid zu. Das Gemisch wird 3 Stunden unter Rückfluss gerührt, auf -70 C abgekühlt und mit Natriumamid versetzt, das aus 2,3 g Natrium und einer Spur Ferrinitrat hergestellt wurde und in 150 ml flüssigem Ammoniak vorliegt. Das Gemisch wird 30 Minuten gerührt, während man auf Rückflusstemperatur erwärmen lässt.
Man setzt 10 g Androst-5-en-3ss-ol-17-on in 250 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran hinzu und rührt das Gemisch unter Rückfluss während 11/o Stunden. Dann setzt man festes Ammoniumchlorid hinzu, lässt das Ammoniak verdampfen und extrahiert den Rückstand mit Äther. Die ätherische Lösung wird unter vermindertem Druck eingedampft und das Steroidprodukt wird aus Benzol und dann aus wässrigem Methanol gereinigt.
Man erhält 17cr-Penta-1',3'-diinyl-androst-5- en-3ss,17ss-diol als farblose Plättchen vom F. = 2360 C, [α]D26=-167 (c = 0,90, in Dioxan); #maxC2H5OH = 227 m (± = 332); 241 m'u (@ = 338); 254,5 mif G = 202); #maxNuiol = 3490, 2230, 1045 cm-l.
b) Ein Gemisch aus 2,0 g 17a-Penta-1',3'-diinyl- androst-5-en-3ss,17ss-diol, 1,7 g Aluminiumisopropoxyd, 50 ml Cyclohexanon und 50 ml wasserfreiem Toluol wird unter Rückfluss 1 Stunde erhitzt, dann abgekühlt, mit 75 ml gesättigter Rochelle-Salz-Lösung geschüttelt und schliesslich für 3 Stunden einer Wasserdampfdestillation unterworfen.
Nach dem Abkühlen wird eine feste Fällung abgetrennt und durch Umkristallisation aus Petroläther/Aceton als glänzende Plättchen erhalten; F. = 134,50 C, #max = 241 my (E = 14900); [0}D = -45 (c = 1,20, in Dioxan); Kernmagnetische Resonanzen: 4,24 7 (4-C), 8,06 @ (# CCH1), 8,81 s (19-eH3), 9,12 z (18-CH3).
Beispiel 5
12,3 g 1,4-Dichlorbut-2-in werden unter Rühren zu Natriumamid hinzugetropft, das aus 7,0 g Natrium und einer Spur Ferrinitrat hergestellt wurde und in 250 ml flüssigem Ammoniak vorliegt, worauf man nach 5 Minuten mit 15,5 g Methyljodid versetzt. Das Gemisch wird unter Rückfluss 3 Stunden gerührt, auf 70'C abgekühlt und mit Natriumamid versetzt, das aus 2,3 g Natrium und einer Spur Ferrinitrat hergestellt wurde und in 150 ml flüssigem Ammoniak vorliegt. Das Gemisch wird 30 Minuten gerührt, während man auf Rückflusstemperatur erwärmen lässt; man gibt
10,0 g 4-Methyl-östra-1,3,5(10)-trien-17-on in 300 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran zu und rührt die Mischung 2 Stunden unter Rückfluss.
Man setzt festes Ammoniumchlorid hinzu, lässt das Ammoniak verdampfen und extrahiert den Rückstand mit äther. Die ätherische Lösung wird unter vermindertem Druck eingedampft und das Steroidprodukt wird durch Chromatographieren über Aluminiumoxyd, Eluieren mit Toluol und Umkristallisation aus Methanol gereinigt, wobei man 17α-Penta-1',3'-diinyl-4-methyl-östra-1,3,5(10)- trien-17/,-ol mit dem F. = 192,50 C, [rj 2D7 = -46 (c = 1,19, in Dioxan) erhält.
Beispiel 6
2,46 g 1,4-Dichlorbut-2-in werden unter Rühren zu Natriumamid hinzugetropft, das aus 1,4 g Natrium und einer Spur Ferrinitrat hergestellt wurde und in 60 ml unter Rückflusskühlung siedendem, flüssigem Ammoniak vorliegt, worauf man nach 5 Minuten 3,1 g Methyljodid hinzufügt. Das Gemisch wird unter Rückfluss 3 Stunden erhitzt, auf -700 C abgekühlt und mit Natriumamid versetzt, das aus 0,46 g Natrium und einer Spur Ferrinitrat hergestellt wurde und in 30 ml flüssigem Ammoniak vorliegt. Das Gemisch wird 15 Minuten gerührt, während man auf Rückflusstemperatur erwärmen lässt. Dann setzt man 2,0 g 134- Sithyl- 3 - methoxy - gona-1,3,5(10)-trien-17-on (Herchel Smith et al, J. Chem.
Soc., 1964, Seite 4472) in 75 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran hinzu und rührt die Mischung unter Rückfluss 11'2 Stunden. Man fügt festes Ammoniumchlorid hinzu, lässt das Ammoniak verdampfen und extrahiert den Rückstand mit Äther. Die ätherische Lösung wird unter vermindertem Druck eingedampft und das Steroidprodukt wird durch Chromatographieren über Aluminiumoxyd und Eluieren mit Toluol gereinigt, wobei man 17α-Penta-1',3'-diinyl-13ss- äthyl-3-methoxy-gona-1,3,5(10)-trien-17ss-ol, #maxC2H5OH = 278,5 m,u (e = 1925), #maxC2H5Oh = 287 m,u (e = 1815); #maxCCl4 = 3612, 2245, 1610 1594 cm-1 erhält.
In gleicher Weise kann (dl)-3-Methoxy-18-äthyl östra-1,3,5(10)-trien-17-on (H. Smith et al, J. Chem.
Soc., 1964, Seite 4472) nach den Angaben dieses Beispiels behandelt werden, wobei man (dl)-17a-(Penta1',3'-diinyl)-3-methoxy-18-äthyl-östra-1,3,5(10)-trien 17/,-ol erhält.
Beispiel 7
4,0 g Hexa-1,3-diin werden unter Rühren zu Lithiumamid gegeben, das aus 0,28 g Lithium und einer Spur Ferrinitrat erhalten wurde und in 160 ml unter Rückfluss siedendem Ammoniak vorliegt; 5 Minuten später setzt man 5,97 g 5a-Androst-2-en-17-on (J. Iriarte, G. Rosenkranz und F. Sondheimer, J. Org.
Chem., 1955, 20, Seite 542) in 250 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran hinzu und rührt die Mischung unter Rückflusskühlung 2 Stunden lang. Man setzt festes Ammoniumchlorid hinzu und lässt das Ammoniak verdampfen. Man fügt Wasser hinzu und isoliert das Steroidprodukt durch Extraktion mit Äther. Nach Umkristallisation aus Methanol erhält man 17α-(Hexa- 1',3'-diinyl)-5α-androst-2-en-17ss-ol (F. = 70 C), das mit dem gemäss Beispiel 20 erhaltenen Produkt identisch ist.
Beispiel 8
4,1 g 1,4-Dichlorbut-2-in gibt man tropfenweise unter Rühren zu Natriumamid, das aus 2,3 g Natrium und einer Spur Ferrinitrat erhalten wurde und in 100 ml unter Rückfluss siedendem, flüssigem Ammoniak vorliegt; 5 Minuten später fügt man 5,2 g Methyljodid hinzu. Das Gemisch vvird unter Rückflusskühlung 2t/2 Stunden gerührt, auf -70 C abgekühlt und mit Natriumamid versetzt, das aus 0,8 g Natrium und einer Spur Ferrinitrat hergestellt wurde und in 50 ml flüssigem Ammoniak vorliegt. Das Gemisch wird 15 Minuten gerührt, während man auf Rückflusstemperatur erwärmen lässt; dann setzt man 3,0 g Östra-1,3,5(10)trien-17-on in 100 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran hinzu und rührt die Mischung unter Rückflusskühlung 1 ¸ Stunden. Man setzt festes Ammoniumchlorid zu, lässt das Ammoniak verdampfen und extrahiert den Rückstand mit Äther.
Die ätherische Lösung wird unter vermindertem Druck eingedampft und das Steroidprodukt wird durch Chromatographieren über Aluminiumoxyd und Eluieren mit Toluol gereinigt, wobei man 17a-Penta- 1',3'-diinyl-östra-1,3,5(10)-trien-17/3-ol, Ä Cm2aHxOH = 266,5 m, (E = 452); > C2H5OH = 274 m max (e = 435); #maxCCl4 = 3605, 2240 cm-1 erhält.
Beispiel 9
2,95 g 1,4-Dichlorbut-2-in werden unter Rühren zu Natriumamid zugesetzt, das aus 1,65 g Natrium und einer Spur Ferrinitrat gewonnen wurde und in 75 ml unter Rückfluss siedendem, flüssigem Ammoniak vorliegt; 5 Minuten später gibt man 3,7 g Methyljodid zu. Die Mischung wird unter Rückfluss 3 Stunden gerührt, auf -70 C abgekühlt und mit Natriumamid versetzt, das aus 0,55 g Natrium und einer Spur Ferrinitrat gewonnen wurde und in 35 ml flüssigem Ammoniak vorliegt. Die Mischung wird 15 Minuten gerührt, während welcher Zeit man sie auf Rückflusstemperatur erwärmen lässt; man setzt 2,38 g 5e-Androst-2-en-17-on (J. Iriarte, G. Rosenkranz und F. Sondheimer, J. Org.
Chem., 20, 1955, Seite 542) in 70 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran zu und rührt die Mischung 11/2 Stunden unter Rückflusskühlung. Man versetzt mit festem Ammoniumchlorid, lässt das Ammoniak verdampfen und extrahiert den Rückstand mit Äther. Die ätherische Lösung dampft man unter vermindertem Druck ein und das Steroidprodukt wird durch Chromatographieren über Aluminiumoxyd und Eluieren mit Toluol gereinigt, wobei man 17α-Penta-1',3'-diinyl-5α-androst- 2-en-17ss-ol, # CCl4 = 3603, 2242 cm-1, Ä C2aHxSOH = max 234 m (e = 362), 241 m,u (E = 369), 256 m (e = 492) erhält.
Beispiel 10 7α-Methyl-östron-3-methyläther (vgl. niederländ.
Patentschrift Nr. 64/15 016) wird nach der Verfahrensweise des Beispiels 1 behandelt, wobei man 17a-Penta 1',3'-diinyl-3-methoxy-7α-methyl-östra-1,3,5(10)-trien- 1 7ss-ol erhält.
Beispiel 11
7a-Methyl-östron (vgl. niederländ. Patentschrift Nr. 64,115 016) wird nach der Verfahrensweise des Beispiels 33 behandelt, wobei man 17a-Penta-1',3'- diinyl-7α-methyl-östra-1,3,5(10)-trien-3,17ss-diol erhält.
Beispiel 12
4,3 g Hexa-1,3-diin werden unter Rühren zu Natriumamid zugesetzt, das aus 1,3 g Natrium und einer Spur Ferrinitrat erhalten wurde und in 500 ml unter Rückfluss siedendem, flüssigem Ammoniak vorliegt.
Nach 5 Minuten gibt man 5 g (dl)-3-Methoxy- 18- methyl-östra-1,3,5(10),8(9)-tetraen-17-on (H. Smith et al., J. Chem. Soc., 1964, Seite 4472) in 200 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran hinzu und rührt die Mischung 2 Stunden unter Rückfluss. Man versetzt mit festem Ammoniumchlorid, lässt das Ammoniak abdampfen und isoliert das Steroidprodukt mit äther. Durch Umkristallisation aus Leichtbenzin erhält man (dl)-17α-(Hexa-1',3'-diinyl)-3-methoxy-18-methyl- östra-1,3,5(10),8(9)[tetraen-17ss-ol mit dem F. = 135,5 C, #maxC2H5OH = 223,5 m,u (e 15 300) und 279 m( (E = 17 900).
In gleicher Weise kann man (dl)-3-Methoxy-18 äthyl-östra-1,3,5(10),8(9)-tetraen-17-on (H. Smith et al., J. Chem. Soc., 1964, Seite 4472) nach der Verfahrensweise dieses Beispiels behandeln und erhält (dl)-17cc-(Hexa- 1 ',3'-diinyl)-3-methoxy-18-äthyl- östra-1,3,5(10),8(9)-tetraen-17ss-ol.
Beispiel 13
5 g (dl)-3-Methoxy-18-methyl-östra-1,3,5(10),8(9)tetraen-17-on (H. Smith et al., J. Chem. Soc., 1964, Seite 4472) werden in 250 ml Benzol in Gegenwart von 2,5 g 0,5 %igem Palladium/Aktivkohle-Katalysator bis zum Aufhören der Wasserstoffaufnahme hydriert.
Das Produkt wird isoliert und aus Methanol umkristallisiert, wobei man (dl)-3-Methoxy-18-methyl-8α-östra- 1,3,5(10)-trien-17-on in Form von Nadeln mit dem F. 96,50 C, Ä C2H5OH = 278 m,u G = 2220) und 286 m,u (± = 2140) erhält.
4,3 g Hexa-1 ,3-diin gibt man unter Rühren zu Natriumamid, das aus 1,27 g Natrium und einer Spur Ferrinitrat erhalten wurde und in 300 ml unter Rückfluss siedendem, flüssigem Ammoniak vorliegt. Nach 5 Minuten werden 5 g des vorstehenden Steroid-17ketons in 200 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran zugesetzt und die Mischung wird unter Rückfluss 2 Stunden gerührt. Man gibt festes Ammoniumchlorid hinzu, lässt das Ammoniak entweichen und isoliert das Steroidprodukt mit Äther. Durch Umkristallisation aus Methanol erhält man (dl)-17α-(Hexa-1',3'-diinyl)-3-methoxy- 18-methyl-8α-östra-1,3,5(10)-trien-17ss-ol mit dem F. = 130 C; #C2H5OH = 221 mft (± = 9640), 226 m ( = max 9530), 278 m,u (E = 2100) und 287 m (± = 2000).
Beispiel 14
5 g 5-Cyclopropylpenta-1 ,3-diin (hergestellt aus Cyclopropylmethylbromid und Mononatriumbutadiin in flüssigem Ammoniak) werden unter Rühren zu Natriumamid zugesetzt, das aus 1,2 g Natrium und einer Spur Ferrinitrat erhalten wurde und in 250 ml unter Rückfluss siedendem, flüssigem Ammoniak vorliegt. Nach 5 Minuten setzt man 7 g Östron-3-methyläther in 200 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran hinzu und rührt die Mischung unter Rückfluss 2 Stunden. Man setzt 3 g festes Ammoniumchlorid hinzu, lässt das Ammoniak verdampfen und isoliert das Steroidprodukt durch Extraktion mit Äther.
Eine benzolische Lösung des Produktes wird durch eine Aluminiumoxydsäule geführt und die späteren Fraktionen werden aus Ather/Hexan umkristallisiert, wobei man 17a-(5'-Cyclopropyl-penta- 1',3'-diinyl)-3-methoxy-östra-1,3,5(10)-trien-17ss-ol als Nadeln mit dem F. 73,5 C, [α] D21 = -39 (c = 1,3, in Chloroform), # CmaHxSOH = 278 mt (E = 2020) und 286 m,lt (± = 1930) erhält.
Beispiel 15
5 g 5-Cyclopropylpenta-1,3-diin (hergestellt aus Cyclopropylmethylbromid und Mononatriumbutadiin in flüssigem Ammoniak) werden unter Rühren zu Natriumamid hinzugefügt, das aus 1,2 g Natrium und einer Spur Ferrinitrat hergestellt wurde und in 250 ml unter Rückfluss siedendem, flüssigem Ammoniak vorliegt.
Nach 5 Minuten setzt man 7 g 3-Methoxy-östra-2,5(10) dien-17-on in 200 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran hinzu und rührt die Mischung 2 Stunden unter Rückfluss. Es wird festes Ammoniumchlorid hinzugefügt, das Ammoniak abdampfen gelassen und das Steroidprodukt mit Äther isoliert. Die Lösung des Steroidproduktes in 100 ml Methanol und 25 ml 2n Salzsäure werden 20 Minuten auf 600 C erhitzt und dann in kaltes Wasser gegossen.
Durch Umkristallisation des Fällungsproduktes aus Aceton erhält man 17a-(5'-Cyclopropyl- penta-1',3'-diinyl)-19-norandrost-4-en-17ss-ol-3-on in Form von Prismen mit dem F. 244,50 C, [α] 21 = -820 (c = 1,07, in Chloroform), # C2H5OH = 239 m, (e = 16 900).
Beispiel 16
7 g n-Nona-1,3-diin (hergestellt aus n-Amylbromid und Mononatriumbutadiin in flüssigem Ammoniak) werden unter Rühren zu Natriumamid gegeben, das aus 1,2 g Natrium und einer Spur Ferrinitrat erhalten wurde und in 250 ml unter Rückfluss siedendem, flüssigem Ammoniak vorliegt. Nach 5 Minuten setzt man 7,1 g Östron-3-methyläther in 200 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran hinzu und rührt die Mischung 2 Stunden unter Rückfluss. Man setzt festes Ammoniumchlorid hinzu, lässt das Ammoniak verdampfen und isoliert das Steroidprodukt mit Äther.
Eine Lösung des Produktes in Benzol wird durch eine Säule aus 100 g Aluminiumoxyd geführt und die späteren Fraktionen werden aus Ather/Hexan umkristallisiert, wobei man 17ax - (n - Nona - 1 3 - diinyl) - 3-methoxy-östra-1,3,5(10)trien-17ss-ol als Nadeln vom F. 770 C, [a] 2D2 = 410 (c = 0,95, in Chloroform), A C2H5OH = 278 m,u (# = max 1970) und 287 m, (e = 1900) erhält.
Beispiel 17
5,6 g n-Nona-1,3-diin (hergestellt aus n-Amylbromid und Mononatriumbutadiin in flüssigem Ammoniak) werden unter Rühren zu Natriumamid gegeben, das aus 0,96 g Natrium und einer Spur Ferrinitrat hergestellt wurde und in 200 ml unter Rückfluss siedendem, flüssigem Ammoniak vorliegt. Nach 5 Minuten werden 5,7 g 3-Methoxy-östra-2,5(l0)-dien-17-on in 200 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran hinzugesetzt und die Mischung wird 2 Stunden unter Rückfluss gerührt. Man versetzt mit festen Ammoniumchlorid, lässt das Ammoniak verdampfen und isoliert das Steroidprodukt mit äther. Die Lösung des Steroidproduktes in 100 ml Methanol und 25 ml 2n Salzsäure wird 20 Minuten auf 600 C erhitzt und dann in kaltes Wasser gegossen.
Durch Umkristallisation der Fällung aus Aceton erhält man 17a-(n-Nona-1',3'-diinyl)-19norandrost-4-en-17ss-ol-3-on in Form von Prismen mit dem F. 2030 C, [uj D2 = 770 (c = 0,95, in Chloroform), # C2H5OH = 240 m,u (E = 16700).
Beispiel 18
5,0 g Hexa-1,3-diin gibt man zu Natriumamid, das aus 1,15 g Natrium und einer Spur Ferrinitrat erhalten worden ist und in 200 ml unter Rückfluss siedendem, flüssigem Ammoniak vorliegt; nach 5 Minuten setzt man 7,5 g Östron in 320 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran hinzu und rührt die Mischung 2 Stunden unter Rückfluss. Man versetzt mit festem Ammoniumchlorid und lässt das Ammoniak verdampfen. Man fügt Wasser hinzu und isoliert das Steroidprodukt durch Extraktion mit Äther. 2,3 g nicht umgesetztes Östron werden aus dem Produkt durch Kristallisation aus Methanol abgetrennt.
Durch Reinigung des Mutterlaugenmaterials aus Benzol erhält man 17a-(Hexa-1',3'-diinyl)-östra- 1,3,5(10)-trien-3,17ss-diol mit dem F. 129 C, [α]D22 = -46 (c = 1,33, in Dioxan); #max = 281 m (# = 2080), 286 m (# = 1890).
Beispiel 19
7,1 g Hexa-1,3-diin werden unter Rühren zu Natriumamid zugesetzt, das aus 1,64 g Natrium und einer Spur Ferrinitrat hergestellt wurde und in 300 ml unter Rückfluss siedendem, flüssigem Ammoniak vorliegt; nach 5 Minuten setzt man 10 g Androst-5-en3ss-ol-l 7-on in 150 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran zu und rührt die Mischung 31/2 Stunden unter Rückfluss. Man versetzt mit festem Ammoniumchlorid und lässt das Ammoniak verdampfen. Man fügt Wasser hinzu und gewinnt das Steroidprodukt durch Extraktion mit Äther. Man reinigt durch Umkristallisation aus Dichlormethan und aus Äthylacetat und erhält dabei 17a-(Hexa-1',3'-diinyl)-androst-5-en - 3ss,17ss - diol als Nadeln, die nach Trocknen bei 800 C im Vakuum einen F. von 144 bis 1450 C, [α] D26 = -1590 (c = 0,60, in Dioxan) zeigen.
Beispiel 20
3,0 g Hexa-1,3-diin gibt man unter Rühren zu Natriumamid, das aus 0,69 g Natrium und einer Spur Ferrinitrat hergestellt wurde und in 120 ml unter Rückfluss siedendem, flüssigem Ammoniak vorliegt; nach 5 Minuten versetzt man mit 4,5 g Sa-Androst-2en-17-on (J. Iriarte, G. Rosenkranz und F. Sondheimer, J. Org. Chem., 1955, 20, Seite 542) in 190 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran und rührt die Mischung 3 Stunden unter Rückfluss. Man versetzt mit festem Ammoniumchlorid und lässt das Ammoniak verdampfen. Es wird Wasser hinzugefügt und das Steroidprodukt wird durch Extraktion mit Äther isoliert. Man reinigt durch Umkristallisation aus Methanol und erhält dabei 17a (Hexa-1',3'-diinyl)-5α-androst-2-en-17ss-ol mit dem F.
700 C, [a] 2D1 - -28,50 (c = 0,70, in Dioxan); i C2H60H = 234 my (E = 379), 241 m, (e = 382), 256 m,u (± = 505).
Beispiel 21
2,2 g Hexa-1,3-diin gibt man unter Rühren zu Natriumamid, das aus 0,6 g Natrium und einer Spur Ferrinitrat hergestellt wurde und in 100 ml unter Rückfluss siedendem, flüssigem Ammoniak vorliegt; nach 5 Minuten versetzt man mit l-Methyl-östron-3methyläther (A. S. Dreiding, W. J. Pummer und A. J.
Tomasewski, J. Am. Chem. Soc., 1953, 75, Seite 3159) in 130 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran und rührt die Mischung 2 Stunden unter Rückfluss. Dann versetzt man mit festem Ammoniumchlorid und lässt das Ammoniak verdampfen. Nach Wasserzugabe wird das Steroidprodukt durch Extraktion mit Äther isoliert und durch Umkristallisation aus Methanol gereinigt, wobei man 17α-(Hexa-1',3'-diinyl)-3-methoxy-1-methyl- östra-1,3,5(10)-trien-17ss-ol mit dem F. 147 C, [α]D21= -27 (c = 1,38, in Dioxan); #maxCCl3 = 3608, 2250 cm-1 erhält.
Beispiel 22
4,0 g Hexa-1,3-diin gibt man zu Natriumamid, das aus 0,825 g Natrium und einer Spur Ferrinitrat erhalten worden ist und in 250 ml unter Rückfluss siedendem, flüssigem Ammoniak vorliegt; nach 5 Minuten versetzt man mit 5 g Androsta-1,4-dien-3,17-dion in 200 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran. Das Gemisch wird 2 Stunden unter Rückfluss gerührt und mit 3 g Ammoniumchlorid versetzt, worauf man das Ammoniak verdampfen lässt.
Man gibt zu dem Rückstand Wasser und isoliert das Steroidprodukt mit Äther; das Steroidprodukt wird durch Chromatographieren über Aluminiumoxyd und anschliessende Umkristallisation aus einem Gemisch aus Aceton und Hexan gereinigt, wobei l7a- (Hexa- 1',3'-diinyl)- 17ss-hydroxy-androsta l,4-dien-3-on mit dem F. 2000 C, [a] D2 = -20,90 (Chloroform), #maxC2H5OH = 243 m (# = 14900) erhalten wird.
Beispiel 23
4,9 g Hexa-1 ,3-diin gibt man unter Rühren zu Natriumamid, das aus 1,35 g Natrium und einer Spur Ferrinitrat hergestellt wurde und in 250 ml unter Rückfluss siedendem, flüssigem Ammoniak vorliegt; nach 5 Minuten versetzt man mit 10,1 g 3-Athoxy- androsta-3,5-dien-1 1,17-dion (C. W. Marshall, J. W.
Ralls, F. J. Saunders und B. Riegel, J. Biol. Chem., 1957, 228, Seite 339) in 325 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran und rührt die Mischung 5 Stunden unter Rückfluss. Man versetzt mit festem Ammoniumchlorid und lässt das Ammoniak verdampfen. Es wird Wasser hinzugesetzt und das Steroidprodukt durch Extraktion mit Äther isoliert, worauf man in 300 ml Methanol mit 15 ml 4n Salzsäure 1 Stunde bei Zimmertemperatur behandelt. Die methanolische Lösung wird in Wasser gegossen und das Fällungsprodukt wird abgetrennt und getrocknet.
Durch Reinigung aus Äther/ Hexan erhält man 17α-(Hexa-l',3'-diinyl)-17ss-hydroxy- androst-4-en-3,11-dion als Nadeln, die, nach Trocknen im Vakuum bei 1100 C, einen F. von 1270 C zeigen; [a]D = + 730 (c = 1,04, in Dioxan); ACm2aHxsoH = 237 ma (E = 15 500).
Beispiel 24
1,0 g Hexa-1,3-diin wird unter Rühren zu Natriumamid gegeben, das aus 0,3 g Natrium und einer Spur Ferrinitrat hergestellt wurde und in 50 ml unter Rückfluss siedendem, flüssigem Ammoniak vorliegt; nach 5 Minuten versetzt man mit 1,3 g Östra-1,3,5(10)- trien-17-on in 50 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran und rührt die Mischung 3 Stunden unter Rückfluss. Man versetzt mit festem Ammoniumchlorid und lässt das Ammoniak verdampfen. Man fügt Wasser hinzu und isoliert das Steroidprodukt durch Extraktion mit Äther.
Durch Reinigung mittels Chromatographie über Aluminiumoxyd, Eluieren mit Toluol und Umkristallisation aus Ather/Hexan erhält man 17a-(Hexa-1',3'diinyl)-östra-1,3,5(10)-trien-17ss-ol mit dem F. 1840 C, [α]D22 = -58,5 (c = 1,23, in Dioxan), #maxC2H5OH = 242 m (# = 459), 257 m (# = 535), 266 m (s = 54), 273 m (# = 535).
Beispiel 25
1,0 g 1,4-Dichlor-pent-2-in (C. L. Cook, E. R. H.
Jones und M. C. Whiting, J. Chem. Soc., 1952, Seite 2883) wird zu Natriumamid zugetropft, das aus 0,33 g Natrium und einer Spur Ferrinitrat erhalten wurde und in 33 ml flüssigem Ammoniak vorliegt; die Mischung wird 11/2 Stunden unter Rückfluss gerührt. Man versetzt mit weiterem, aus 0,16 g Natrium erhaltenem Natriumamid, das in 33 ml flüssigem Ammoniak vorliegt, und gibt nach weiteren 5 Minuten 2,3 g Östron3-methyläther in 75 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran hinzu. Die Mischung wird 41/2 Stunden gerührt, mit 2 g Ammoniumchlorid behandelt und in Eiswasser gegossen. Das Steroidprodukt wird durch Extraktion mit Äther isoliert und durch Chromatographieren mit Aluminiumoxyd, Eluieren mit Toluol und Umkristallisation aus Petroläther gereinigt.
Man erhält 17α-(Penta- 1',3'-diinyl)-3-methoxy-östra-1,3,5(10)-trien-17ss-ol, das mit dem gemäss Beispiel 1 erhaltenen Produkt identisch ist.
Beispiel 26
1,18 g Äthylbromid werden in 10 ml wasserfreiem Ather langsam zu 0,25 g Magnesium in 40 ml wasserfreiem Äther zugesetzt und die Mischung wird unter einer Stickstoffatmosphäre bis zur Beendigung der Reaktion gerührt. Man versetzt mit 1,16 g Hepta-1,3diin in 5 ml wasserfreiem Äther und rührt die Mischung 2¸ Stunden bei Zimmertemperatur. 1,0 g Ostron-3methyläther in 40 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran werden zugegeben und die Mischung wird 45 Minuten gerührt und vorsichtig mit wässriger Ammoniumchloridlösung behandelt.
Das Steroidprodukt wird durch Extraktion mit Äther isoliert und durch Dünnschichtchromatographie über Silicagel, Eluieren mit Toluol/ Äthylacetat sowie durch Umkristallisation aus Hexan gereinigt, wobei man 17α-(n-Hepta-1',3'-diinyl)-3-meth- oxy-östra-1,3,5(10)-trien-17ss-ol erhält, das mit dem gemäss Beispiel 35 erhaltenen Produkt identisch ist.
Beispiel 27
10,05 g Hepta-1,3-diin gibt man unter Rühren zu Natriumamid, das aus 1,97 g Natrium und einer Spur Ferrinitrat erhalten wurde und in 360 ml unter Rückfluss siedendem, flüssigem Ammoniak vorliegt; nach 5 Minuten gibt man 12,0 g 3ss-Hydroxy-androst-5-en17-on in 360 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran hinzu und rührt die Mischung 4 Stunden unter Rückfluss.
Man versetzt mit festem Ammoniumchlorid und lässt das Ammoniak verdampfen. Es wird Wasser hinzugefügt und das Steroidprodukt wird durch Extraktion mit Äther isoliert. Nach Reinigung aus Methanol erhält man 17a-(n-Hepta-1',3'-diinyl)-androst-5-en-31s,17/S-diol mit dem F. 184,5 C, [α]D26 = -161 (c = 1,17, in Dioxan).
Beispiel 28
3,35 g Penta-1,3-diin gibt man unter Rühren zu Natriumamid, das aus 1,1 g Natrium und einer Spur Ferrinitrat hergestellt worden war und in 200 ml unter Rückfluss siedendem, flüssigem Ammoniak vorliegt; nach 5 Minuten versetzt man mit 5,66 g 3-Athoxy-19- nor-androsta-3,5-dien-17-on (C. Djerassi, L. Miramontes, G. Rosenkranz und F. Sondheimer, J. Am. Chem.
Soc., 1954, 76, Seite 4092) in 180 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran und rührt die Mischung 2 Stunden unter Rückfluss. Man versetzt mit festem Ammoniumchlorid und lässt das Ammoniak verdampfen. Nach Zusatz von Wasser wird das Steroidprodukt durch Extraktion mit Ather isoliert. Das erhaltene amorphe 3- Äthoxy - 17a - (penta-l 3'-diinyl)-l 9-norandrosta-3,5- dien- 171S-ol (# ccll = = 3585, 2235, 1650, 1625,
1381 cm- 1, ,, mCa5?; = 1174, 848 cm-l) wird für die nächste Verfahrensstufe verwendet.
Die vorstehend genannte Verbindung wird in 150 ml Methanol bei 600 C 15 Minuten mit 70 ml 3n Salzsäure behandelt. Die methanolische Lösung wird in Wasser gegossen und das Fällungsprodukt wird abgetrennt und aus Äther gereinigt, wobei man 17a-(Penta- 1',3'-diinyl)- 17ss-hydroxy- 19-norandrost-4-en-3-on erhält, das mit dem nach Beispiel 2 erhaltenen Produkt identisch ist.
Beispiel 29
2,5 g Hexa-1,3-diin werden unter Rühren zu Natriumamid gegeben, das aus 0,80 g Natrium und einer Spur Ferrinitrat erhalten wurde und in 150 ml unter Rückfluss siedendem, flüssigem Ammoniak vorliegt; nach 5 Minuten fügt man 4,5 g 3-Äthoxy-androsta-3,5 dien-17-on in 100 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran hinzu und rührt die Mischung 21/4 Stunden unter Rückfluss. Man versetzt mit festem Ammoniumchlorid und lässt das Ammoniak verdampfen. Nach Wasserzugabe wird das Steroidprodukt durch Extraktion mit Äther isoliert; dabei erhält man amorphes 3-Äthoxy-17α-(hexa-
1',3'-diinyl)-androsta-3,5-dien-17ss-ol, das in 200 ml Methanol mit 100 ml 4n Salzsäure bei 650 C 15 Minuten behandelt wird. Die methanolische Lösung wird in Wasser gegossen und das Fällungsprodukt abgetrennt und getrocknet.
Nach Reinigung aus Tetrachlorkohlenstoff und Aceton'Hexan erhält man kristallines 1 7a- (Hexa-1',3'-diinyl)-17ss-hydroxy-androst-4-en-3-on mit dem F. 125 C, [α]D27 = -38 (c =0,62, in Dioxan); #maxC2H5OH = 240 m (# = 14200) (acetonhaltig). Nach Entfernen des Acetons im Vakuum bei 130-140 C erhält man die Verbindung in amorphem Zustand, [a] 2D6= -390 (c = 0,85, in Dioxan).
Beispiel 30
4,5 g Hexa-1,3-diin gibt man zu Natriumamid, das aus 1,3 g Natrium und einer Spur Ferrichlorid hergestellt wurde und in 200 ml unter Rückfluss siedendem flüssigem Ammoniak vorliegt; nach 10 Minuten versetzt man mit 4,5 g (dl)-3-Methoxy- 1 8-methyl- östra-2,5(l0)-dien-l7-on (H. Smith et al, J. Chem. Soc., 1964, Seite 4472) in 50 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran und 50 ml wasserfreiem Äther. Die Mischung wird unter Rückfluss 2 Stunden gerührt und das Ammoniak wird verdampfen gelassen. Man fügt Wasser zum Rückstand hinzu und isoliert das Steroidprodukt mit äther. Eine Lösung des Produktes (dl)-17α-(Hexa-
1',3'-diinyl)-17ss-hydroxy-18-methyl-3-methoxy-östra2,5(10)-dien wird in 100 ml Methanol bei 600 C 15 Minuten mit verdünnter Salzsäure behandelt, die aus 20 ml konz.
Salzsäure und 50 ml Wasser erhalten worden war. Die Lösung wird mit Wasser verdünnt und das Steroidprodukt wird mit Äther isoliert. Es wird aus Äther gereinigt und liefert (dl)-17a-(Hexa-1',3'- diinyl)-17ss-hydroxy-18-methyl-19-nor-androst-4-en-3-on mit dem F. 1380 C, ;t Cm2aHxSOH = = 240 m (e = 16290).
In gleicher Weise kann (dl)-3-Methoxy-1 8-äthyl- östra-2,5(10)-dien-17-on (H. Smith et al, J. Chem.
Soc., 1964, Seite 4472) nach der Verfahrensweise dieses Beispiels behandelt werden und liefert (dl)-17a (Hexa-l ',3'-diinyl)-17ss-hydroxy-18-äthyl-19-nor-androst- 4-en-3-on.
Beispiel 31 a) Das Ausgangsmaterial dieses Beispiels wurde auf folgendem Wege hergestellt: Zu einer Lösung aus Natriumäthoxyd (aus 20 g Natrium) in 5001 ml wasserfreiem Äthanol gibt man langsam unter Rühren 151 g Diäthylmethylmalonat und anschliessend 174 g m-Meth- oxy-benzylbromid (Lapworth und Shoestring, J. Chem.
Soc., 1922, Seite 1391) hinzu, worauf man die Mischung 2 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Man versetzt mit Wasser und isoliert das Produkt mit Äther; nach Destillation unter vermindertem Druck erhält man Diäthyl (m-methoxybenzyl)-methylmalonat, Kp0,3mm = 138 bis 142 C, #D28 = 1,4902.
307 g des vorstehend genannten Esters werden langsam zu einer Lösung von 290 g Kaliumhydroxyd in 300 ml Wasser gegeben und die Mischung wird 2 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Die kalte Lösung wird mit konz. Salzsäure angesäuert und der gefällte Festkörper wird abgetrennt. Durch Umkristallisation aus Wasser erhält man (m-Methoxybenzyl)-methylmalonsäure mit dem F. = 146-147 C
62,5 g der vorstehend genannten Säure werden 2 Stunden auf 2000 C erhitzt und dann unter vermindertem Druck destilliert, wobei (dl)-a-(m-Methoxy- benzyl)-propionsäure mit dem Kot mm = 140-144 C erhalten wird; 2D55 = 1,5218.
Eine Lösung von 225 g der vorstehend genannten Säure in 250 ml wasserfreiem Äther wird langsam unter Rühren zu einer Suspension von 70 g Lithiumaluminiumhydrid in 500 ml wasserfreiem Äther gegeben und die Mischung wird unter Rückfluss 2 Stunden erhitzt. Die Mischung wird abgekühlt, worauf das überschüssige Reagens durch vorsichtige Zugabe von Wasser und anschliessend von verdünnter Schwefelsäure zersetzt wird. Das Produkt wird mit Äther isoliert und unter vermindertem Druck destilliert, wobei man (dl)2-(m-Methoxybenzyl)-propan-l-ol, Kl mm = 1160 · D4 - 1,5225 erhält.
Unter Rühren gibt man zu einer gekühlten Lösung von 180 g des vorstehend genannten Alkohols in 300 ml wasserfreiem Benzol langsam eine Lösung von 135 g Phosphortribromid in 150 ml wasserfreiem Benzol hinzu und rührt die Mischung 4 Stunden unter Rückfluss. Die gekühlte Lösung wird auf zerstossenes Eis gegossen und das Produkt wird nach Isolierung mit Äther unter vermindertem Druck destilliert, wobei (dl) 1- Brom - 2 - (m - methoxybenzyl) - propan, Kp0,4 mm = 1040 C, 25 = 1 5405 erhalten wird.
Unter Rühren werden zu einer Suspension von 11,4 g Magnesium in 200 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran tropfenweise 114 g des vorstehend genannten Bromids hinzugesetzt. Die entstehende Lösung wird auf überschüssiges, festes Kohlendioxyd gegossen, das man verdampfen lässt. Man gibt Wasser zum Rückstand hinzu und säuert die Lösung mit konz. Salzsäure an, worauf man das Produkt mit Ather isoliert. Durch Destillation unter vermindertem Druck erhält man (dl) ss-(m-Methoxybenzyl)-buttersäure mit dem Kp0,5 mm = 152 C, #D25 = 1,5198.
Eine Suspension von 43 g der vorstehend genannten Säure und 125 ml Polyphosphorsäure werden auf 1000 C erhitzt und 45 Minuten lang kräftig geschüttelt.
Die entstehende Lösung wird auf zerstossenes Eis gegossen und so lange gerührt, bis ein farbloser Feststoff erhalten wird. Dieser wird gesammelt und aus Petrol äther (Siedebereich 40-60 C) umkristallisiert, wobei man (dl)-6-Methoxy-3-methyltetral-1-on mit dem F.
72,50 C erhält.
Eine Lösung von 25 g des vorstehend genannten Tetralons in 120 mi wasserfreiem Äther und 60 ml Tetrahydrofuran wird bei -20 C unter Stickstoff zu einer Lösung von Vinylmagnesiumbromid (hergestellt aus 12,5 g Magnesium und 75 ml Vinylbromid) in 120 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran gegeben. Die Mischung wird bei Zimmertemperatur 30 Minuten und unter Rückfluss 90 Minuten gerührt. Man fügt langsam zur gekühlten Lösung wässriges Ammoniumchlorid hinzu und isoliert das Produkt mit Äther. Die Lösung des Produktes in 50 ml Xylol gibt man innerhalb von 30 Minuten zu einer unter Rückfluss siedenden Lösung von 15 g 2-Methyl-cyclopentan-1,3-dion in 250 ml Xylol und 9 g Triäthylendiamin und setzt das Kochen unter Rückfluss weitere 2 Stunden fort.
Die überwiegenden Anteile des Xylols verdampft man unter vermindertem Druck, worauf der Rückstand mit Wasser versetzt und das Produkt mit Äther isoliert wird. Durch Umkristallisation aus Petroläther (Siedebereich 40 bis 600 C) erhält man (dl)-3-Methoxy-7@-methyl-8(14)-seco- östra-1,3,5(10),9(11)-tetraen-14,17-dion mit dem F. = 76 C, #maxC2H5OH = 266 mii (E = 17 060).
Eine Lösung von 20 g des vorstehend genannten Diketons in 360 ml Methanol und 50 ml 2n Salzsäure erhitzt man unter Stickstoff und Rückflusskühlung 45 Minuten lang, worauf mit Wasser verdünnt wird.
Das Produkt wird mit Äther isoliert und aus Äther umkristallisiert, wobei man (dl)-3 -Methoxy-7E-methyl- östra- 1,3,5(10),8,14-pentaen- 17-on, F. = 1530C, j CaHsOH = 317 m,u (e = 29850) erhält.
15 g des vorstehend genannten Produktes werden in 150 ml Benzol über 4 g 5 %igem Palladium-Kalziumcarbonat-Katalysator hydriert. Der Katalysator wird abfiltriert, das Filtrat zur Trockne eingedampft und der Rückstand aus Methanol umkristallisiert, wobei (dl) 3-Methoxy-7@-methyl-östra-1,3,5(10),8-tetraen-17-on, F. = 101,5 C, ACmaHxoH = 277 m,u (E = 16 630) erhalten wird.
b) 2,5 g Hexa-1,3-diin werden zu Natriumamid gegeben, das aus 0,7 g Natrium und einer Spur Ferrinitrat hergestellt wurde und in 200 ml unter Rückfluss siedendem flüssigem Ammoniak vorliegt, worauf nach 5 Minuten 1,2 g (dl)-3-Methoxy-7 -methyl-östra- 1,3,5(10),8-tetraen-17-on in 50 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran hinzugesetzt werden. Die Mischung wird 2 Stunden unter Rückfluss gerührt und das Ammoniak wird verdampfen gelassen. Man versetzt den Rückstand mit Wasser und isoliert das Steroidprodukt mit Äther.
Durch Chromatographieren des Produktes über Aluminiumoxyd und anschliessende Kristallisation aus Äther/Petroläther (Siedebereich 40 bis 600 C) erhält man (dl)-17a-(Hexa-1',3'-diinyl)-3-methoxy- 72 - methyl- östra-1,3,5(10),8-tetraen-17ss-ol, F. = 1220 C, i CmHsOH = 277 m, (e = 19 300).
Beispiel 32
0,75 g Hexa-1,3-diin werden unter Rühren zu Natriumamid gegeben, das aus 0,21 g Natrium und einer Spur Ferrinitrat hergestellt wurde und in 100 ml unter Rückfluss siedendem flüssigem Ammoniak vorliegt; nach 5 Minuten gibt man 1,85 g 3-(2'-Diäthylamino-äthoxy)-östra-1,3,5(10)-trien-17-on (F. Bergel und A. R. Todd, Biochem. Journal, 1938, 32, Seite 2145) in 65 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran hinzu und rührt die Mischung 2 Stunden unter Rückfluss.
Man versetzt mit festem Ammoniumchlorid und lässt das Ammoniak verdampfen. Nach Zugabe von Wasser wird das Steroidprodukt durch Extraktion mit Äther isoliert. Eine ätherische Lösung des Produktes wird mit 150 ml 2n wässriger Salzsäure geschüttelt. Man trennt die wässrige Schicht ab und macht alkalisch, worauf das Steroidprodukt durch Extraktion mit Äther gewonnen wird, wobei man 3-(2'-Diäthylaminoäthoxy)-17a (hexa-1',3'-diinyl)-östra- 1,3,5(10)-trien-17ss-ol, [(11 = -40 (c = 0,85, in C2H5OH) erhält.
Unter Rühren fügt man zu einer Lösung 0,25 g der vorstehend genannten Verbindung in 10 ml wasserfreiem Äther tropfenweise eine Lösung von 0,21 g Maleinsäure in 25 ml wasserfreiem Äther hinzu. Man trennt die kristalline Fällung ab, wäscht mit Äther und trocknet; dabei erhält man 3-(2'-Diäthylamino äthoxy)-17α-(hexa-1',3'-diinyl)-östra-1,3,5(10)-trien-17ss- ol-maleat, [α]D27 = -34 (c = 0,83, in C2H5OH) mit dem F. = 145 C.
Beispiel 33
4,09 g Penta-1,3-diin werden unter Rühren zu Natriumamid gegeben, das aus 1,15 g Natrium und einer Spur Ferrinitrat hergestellt wurde und in 200 ml unter Rückfluss siedendem flüssigem Ammoniak vorliegt; nach 5 Minuten setzt man 7,5 g Östron in 320 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran hinzu und rührt die Mischung 3 Stunden unter Rückflusskühlung. Man setzt festes Ammoniumchlorid hinzu und lässt das Ammoniak verdampfen. Nach Zusatz von Wasser wird das Steroidprodukt durch Extraktion mit Äther isoliert.
Nach Reinigung aus Äther und Äther/Petroläther erhält man 17α-(Penta-1',3'-diinyl)-östra-1,3,5(10)-trien-3,17ss- diol, F. = 148-158 C (Aufschäumen), #max = 281 m (e = 1870), iinf = 287 m, ( = 1700), [α]D30 = 480 (c = 0,81, in Dioxan).
Beispiel 34 a) 5,0 g Hexa-1,3-diin werden unter Rühren zu Natriumamid gegeben, das aus 1,15 g Natrium und einer Spur Ferrinitrat hergestellt worden ist und in 200 ml unter Rückfluss siedendem flüssigem Ammoniak vorliegt; nach 5 Minuten werden 7,0 g 3-Methoxy-östra2,5(10)-dien-17-on in 200 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran zugesetzt und die Mischung wird 2 Stunden unter Rückfluss gerührt. Man setzt 3 g festes Ammoniumchlorid hinzu und lässt das Ammoniak verdampfen.
Das Steroidprodukt wird durch Extraktion mit Äther und Umkristallisation aus Methanol gereinigt; man erhält 17α-Hexa-1',3'-diinyl-3-methoxy-östra- 2,5(10)-dien-17ss-ol mit dem F. = 91 C, [α]D26 = +35 (c = 0,9, in Dioxan); #maxCCl4 = 3605,2240, 1695, 1667 cm-1; # mca5x = 1223, 1022 cm-1.
b) 0,8 g 17a-Hexa- 1',3'-diinyl-3-methoxy-östra- 2,5(10)-dien-17ss-ol werden in 30 ml Methanol bei 600 C 15 Minuten lang mit 15 ml 3n wässriger Salzsäure behandelt. Die Lösung wird abgekühlt und in Eiswasser gegossen, worauf man die entstehende Fällung abtrennt, mit Wasser wäscht, trocknet und durch Umkristallisation aus Methanol reinigt. Man erhält 17a Hexa- 1 ',3'-diinyl- 19-nor-androst-4-en-17ss-ol-3-on, F. = 163 C, [α]D26 = -101 (c = 0,6, in Dioxan); #maxC4H2OH 240 m (e = 17300); ;imccaxfl = 3605, 2235, 1679, 1620 cm-1; y CS2 = 1255, 1048 cm-1.
Beispiel 35
5,0 g n-Hepta-1,3-diin (C. Prevost, Ann. Chim., 1928, 10, Seite 113) gibt man unter Rühren zu Natriumamid, das aus 1,15 g Natrium und einer Spur Ferrinitrat erhalten wurde und in 200 ml unter Rückfluss siedendem flüssigem Ammoniak vorliegt; 5 Minuten später setzt man 8,0 g Östron-3-methyläther in 250 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran zu und rührt die Mischung unter Rückfluss 2 Stunden lang. Man gibt 3 g festes Ammoniumchlorid hinzu und lässt das Ammoniak verdampfen. Das Steroidprodukt wird durch Extraktion mit Äther gewonnen und durch Chromatographieren über Aluminiumoxyd, Eluieren mit Toluol und Umkristallisation aus Hexan gereinigt.
Man erhält 17α-n-Hepta-1',3'-diinyl-3-methoxy-östra-1,3,5(10)-trien- 17ss-ol als feine, farblose Nadeln vom F. 65,50 C; [α]D = -48,5 C (c = 0,67, in Dioxan); #max - 220 m (# = 8700), 279 m (# = 1980), 287 m (s = 1890); = = 259 m,u (e = 587); ;i CCl4 = 3610, 2240, 1610, 1497 cm-1; y CS2 = 1256, 1044 cm-1.
max
Beispiel 36 a) 5,0 g n-Hepta-1,3-diin werden unter Rühren zu Natriumamid gegeben, das aus 1,15 g Natrium und einer Spur Ferrinitrat erhalten worden war und in 200 ml unter Rückfluss siedendem flüssigem Ammoniak vorliegt; nach 5 Minuten gibt man 7,0 g 3-Methoxy östra-2,5(10)-dien-17-on in 200 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran hinzu und rührt die Mischung unter Rückfluss 2 Stunden lang. Man versetzt mit 3 g festem Ammoniumchlorid und lässt das Ammoniak verdampfen.
Das Steroidprodukt wird durch Extraktion mit Äther isoliert, wobei man 1 7a-n-Hepta-1',3'-diinyl-3-methoxy östra-2,5(10)-dien-17ss-ol, γmaxCCl4 = 3604, 2245, 1695, 1666 cm-l erhält, das in der nächsten Stufe verwendet wird.
b) Die vorstehend erhaltene Verbindung wird in 250 ml Methanol bei 600C 15 Minuten mit 125 ml 3n wässriger Salzsäure behandelt. Die Lösung wird abgekühlt und der sich abscheidende Festkörper (6,3 g) wird abgetrennt und aus Methanol/Methylenchlorid gereinigt; man erhält 17α-n-Hepta-1',3'-diinyl-19-nor- androst-4-en-17ss-ol-3-on, F. = 199,50 C, ki D6 = -95 (c = 1,0, in Dioxan); #maxC2H5OH = 240 m (# = 17 100); γmaxNuiol = 3698, 1677, 1622 cm-1.
Beispiel 37
5,3 g n-Octa-1,3-diin werden unter Rühren zu Natriumamid gegeben, das aus 1,2 g Natrium und einer Spur Ferrinitrat erhalten worden ist und in 250 ml flüssigem, unter Rückfluss siedendem Ammoniak vorliegt; nach 5 Minuten gibt man 7,1 g Östron3-methyläther in 200 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran hinzu und rührt die Mischung unter Rückfluss 2 Stunden lang. Man versetzt mit festem Ammoniumchlorid und lässt das Ammoniak verdampfen.
Das Steroidprodukt wird durch Extraktion mit Äther gewonnen und durch Chromatographieren über Aluminiumoxyd sowie Eluieren mit Gemischen aus Petroläther und Benzol gereinigt und aus Hexan umkristallisiert; man erhält 17a-n-Octa-1',3'-diinyl-3-methoxy-östra-1,3,5(10) -trien- 17ss-ol, F. = 74,5 C, [α]D26 = -40 (c = 1,1 in CHCl3); #maxC2H5OH = 278 m (# = 1990), 287 m (# = 1870); A Cn2HS H = 259 mit (E = 410), 219,5 m (e = 8900).
Beispiel 38
5,3 g n-Octa-1,3-diin werden unter Rühren zu Natriumamid gegeben, das aus 1,2 g Natrium und einer Spur Ferrinitrat erhalten wurde und in 250 ml unter Rückfluss siedendem flüssigem Ammoniak vorliegt; fast unmittelbar nachher setzt man 7,1 g 3-Methoxy-östra-2,5(10)-dien-17-on in 200 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran hinzu und rührt die Mischung 2 Stunden lang unter Rückfluss. Man gibt festes Ammoniumchlorid hinzu und lässt das Ammoniak verdampfen.
Das Steroidprodukt wird durch Extraktion mit Äther gewonnen und bei 600 C in 100 ml Methanol 20 Minuten mit verdünnter Salzsäure behandelt. Die methanolische Lösung wird in Eiswasser gegossen und die entstehende Fällung abgetrennt und aus Methanol/Methylenchlorid gereinigt, wobei man 17a-n-Octa-1',3'-diinyl1 9-norandrost-4-en-17ss-ol-3-on, F. = 228,50 C, [a] 2D = -81 (c = 1,2, in CHCl3); R CmHS H = 239 m,u (± 17 000) erhält.
Beispiel 39
5,0 g Hexa-1,3-diin gibt man unter Rühren zu Natriumamid, das aus 1,15 g Natrium und einer Spur Ferrinitrat erhalten worden war und in 200 ml unter Rückfluss siedendem flüssigem Ammoniak vorliegt; nach 5 Minuten versetzt man mit 7,0 g 4-Methyl-östra1,3,5(10)-trien-17-on in 200 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran und rührt die Mischung 2 Stunden unter Rückfluss. Man versetzt mit festem Ammoniumchlorid und lässt das Ammoniak verdampfen.
Das Steroidprodukt wird durch Extraktion mit Äther gewonnen und durch Chromatographieren über eine Aluminiumoxydsäule, Eluieren mit Toluol und Umkristallisation aus Methanol gereinigt, wobei man 17a-Hexa-1',3'-diinyl-4methyl-östra-1,3,5(10)-trien-17ss-ol, #max = 241 m (# = 378), 255 m (# = 369); γmaxCCl4 = 3623, 2245 cm-l; F. = 189 C, [α]D21 = = -450 (c = 0,6, in Dioxan) erhält.
Beispiel 40
5,3 g 6-Methylhepta-1,3-diin (hergestellt aus 1,4 Dichlorbut-2-in, Natriumamid und Isobutylbromid in flüssigem Ammoniak) werden unter Rühren zu Natriumamid gegeben, das aus 1,2 g Natrium gewonnen wurde und in 200 ml flüssigem, unter Rückfluss siedendem Ammoniak vorliegt; dann gibt man nach 5 Minuten eine Lösung von 7,1 g Östronmethyläther in 200 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran hinzu. Die Mischung wird 2 Stunden gerührt, mit Ammoniumchlorid versetzt und das Ammoniak wird abdampfen gelassen.
Das Steroid wird durch Extraktion mit Äther gewonnen und durch Chromatographieren über 150 g Aluminiumoxyd gereinigt; man eluiert mit Benzol, kristallisiert aus Hexan um und erhält 3-Methoxy-17a (6'-methyl-hepta-1',3'-diinyl)-östra-1,3,5(10)-trien-17ss-ol als Nadeln mit dem F. 910 C, [a] D27= -40,90 (c = 0,45, in CHCl3).
Beispiel 41
5,3 g 6-Methylhepta-1,3-diin (hergestellt wie in Beispiel 40 angegeben) gibt man unter Rühren zu Natriumamid, das aus 1,2 g Natrium erhalten worden war und in 200 ml unter Rückfluss siedendem flüssigem Ammoniak vorliegt; dann gibt man nach 5 Minuten eine Lösung von 7 g 3-Methoxy-östra-2,5(10)-dien-17-on in 200 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran hinzu. Die Mischung wird 2 Stunden gerührt, mit Ammoniumchlorid versetzt und das Ammoniak wird abdampfen gelassen. Das durch Extraktion mit Äther gewonnene Steroid wird bei 600 C in 100 ml Methanol mit verdünnter Salzsäure 20 Minuten lang behandelt.
Durch Verdünnen mit Wasser und Reinigen des gefällten Materials aus wässrigem Methanol erhält man 17ss=Hydroxy-17α-(6'-methylhepta-1',3'-diinyl)-
1 9-nor-androst-4-en-3-on als Prismen mit dem F. 227,5 C, ki 2D= -82,7 (c = 0,5 in CHCl3), ACmH50H = 240 mpt (e = 16500).
Beispiel 42
4,0 g Hexa-1,3-diin werden zu Natriumamid gegeben, das aus 0,825 g Natrium und einer Spur Ferrinitrat gewonnen wurde und in 250 ml unter Rückfluss siedendem flüssigem Ammoniak vorliegt; nach 5 Minuten versetzt man mit 5,0 g Androsta-4,6-dien-3,17-dion in 200 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran. Die Mischung wird 3 Stunden unter Rückfluss gerührt, mit 3 g Ammoniumchlorid versetzt und das Ammoniak wird abdampfen gelassen. Man setzt dem Rückstand Wasser zu und isoliert das Steroidprodukt mit Äther.
Das Produkt wird durch Chromatographieren über Aluminiumoxyd gereinigt und anschliessend aus einem Gemisch von Aceton und Hexan umkristallisiert; dabei erhält man 17α(-(Hexa-1',3'-diinyl)-17ss-hydroxy-androsta-4,6- dien-3-on mit dem F. 219 C, [a] D22 = -313,80 (Chloroform), 2 CmH5 H = 284 mit (e = 25 500).
Beispiel 43
2 g Hexa-1,4-diin gibt man zu Natriumamid, das aus 0,41 g Natrium und einer Spur Ferrinitrat erhalten worden war und in 125 ml unter Rückfluss siedendem flüssigem Ammoniak vorliegt; dann werden nach 10 Minuten 2,5 g 6-Methyl- androsta-4,o -dien-3,17 -dion (Ellis et al, J. Chem. Soc., 1960, Seite 2828) in 100 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran zugesetzt. Man rührt die Mischung 3 Stunden unter Rückfluss, versetzt mit 1,5 g Ammoniumchlorid und lässt das Ammoniak verdampfen. Den Rückstand versetzt man mit Wasser und isoliert das Steroidprodukt mit Äther.
Man reinigt durch Chromatographieren über Aluminiumoxyd und anschliessende Umkristallisation aus Aceton; dabei erhält man 17α-(Hexa-1',3'-diinyl)-17ss-hydroxy-6- methyl-androsta-4,6-dien-3-on mit dem F. = 263 bis 265 k]3D1 D = 2440 (Chloroform), ACmaHx H = 289 mit (e = 22 330).
Beispiel 44
3,2 g Hexa-1,3-diin setzt man zu Natriumamid, das aus 0,58 g Natrium und einer Spur Ferrinitrat erhalten worden war und in 250 ml unter Rückfluss siedendem flüssigem Ammoniak vorliegt, zu, worauf man nach 5 Minuten 4 g 3-Methoxy-6-methyl-androsta3,5-dien-17-on (Burn et al, Tetrahedron, 1965, 21, Seite 569) in 180 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran zufügt. Man rührt die Mischung 2 Stunden unter Rückfluss, gibt 2 g Ammoniumchlorid hinzu und lässt das Ammoniak verdampfen. Man versetzt mit Wasser und isoliert das Steroidprodukt [17α-(Hexa-1',3'-diinyl)-17ss- hydroxy - 3 - methoxy - 6 - methyl - androsta-3,5-dien] mit Äther. Eine Lösung des Produktes in 80 ml Methanol wird bei 600 C 30 Minuten mit 8 ml 2n Salzsäure behandelt.
Die Lösung wird auf 40 ml eingeengt, mit 40 ml Wasser verdünnt und das Produkt mit Äther isoliert. Man reinigt durch Umkristallisation aus Aceton und erhält 17α- (Hexa-1',3'-diinyl)-17ss-hydroxy-6α- methyl-androst-4-en-3-on, F. 215,5-216,5 C,[α]D28 = -17,9 (in CHCl3), $maxC2H5OH = 240 m (# = 15 600).
Beispiel 45
4,26 g Hexa-1,3-diin gibt man unter Rühren zu Natriumamid, das aus 1,17 g Natrium und einer Spur Ferrinitrat hergestellt wurde und in 150 ml unter Rückfluss siedendem flüssigem Ammoniak vorliegt; dann gibt man nach 5 Minuten 5,46 g 3-Athoxy-19-norandrosta-3,5-dien-17-on (C. Djerassi, L. Miramontes, G. Rosenkranz und F. Sondheimer, J. Am. Chem. Soc.,
1954, 76, Seite 4092) in 150 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran hinzu und rührt die Mischung 3 Stunden unter Rückfluss. Man versetzt mit festem Ammoniumchlorid und lässt das Ammoniak verdampfen. Nach Zugabe von Wasser wird das Steroidprodukt durch Extraktion mit Äther isoliert. Das erhaltene amorphe 3-Athoxy-17a-(hexa-1',3'-diinyl) -19 - nor - androsta - 3,5dien-17ss-ol wird in 150 ml Methanol gelöst, mit 0,25 ml konz. Salzsäure versetzt, worauf man die Mischung
15 Minuten lang erwärmt und in Wasser giesst.
Die entstehende Fällung wird mit Ather extrahiert und durch Chromatographieren über Aluminiumoxyd, Eluieren mit Toluol/Äther-Gemischen und durch Umkristallisation aus Methanol/Petroläther gereinigt; man erhält 17a-(Hexa-1',3'-diinyV-17ss-hydroxy- 19-norandrost-4-en- 3-on, F. = 1630C, das mit dem Produkt des Beispiels 34 identisch ist.
Beispiel 46
4,53 g Hepta-1,3-diin gibt man unter Rühren zu
Natriumamid, das aus 1,05 g Natrium und einer Spur
Ferrinitrat hergestellt wurde und in 200 ml unter Rückfluss siedendem, flüssigem Ammoniak vorliegt; anschliessend gibt man nach 5 Minuten 6,0 g 3-Äthoxy
19-norandrosta-3 ,5-dien-17-on (C. Djerassi, L. Miramontes, G. Rosenkranz und F. Sondheimer, J. Am.
Chem. Soc., 1954, 76, Seite 4092) in 230 ml wasser freiem Tetrahydrofuran hinzu und rührt die Mischung unter Rückflusskühlung 2 Stunden lang. Man versetzt mit festem Ammoniumchlorid und lässt das Ammoniak verdampfen. Es wird Wasser zugesetzt und das Steroid produkt wird durch Extraktion mit Äther isoliert, Das erhaltene amorphe 3-Äthoxy-17α-(hepta-1',3'-diinyl)-
19-nor-androsta-3,5-dien-17ss-ol wird in 300 ml Meth anol gelöst und bei 60 C 15 Minuten mit 190 ml 3n
Salzsäure behandelt. Man versetzt mit Wasser und trennt die Fällung ab; man reinigt aus Methylenchlorid/
Methanol und erhält 17u1-(Hepta-1',3'-diinyl)-17-hydr- oxy-19-nor-androst-4-en-3-on, F. = 199,50 C, das mit dem gemäss Beispiel 36 erhaltenen Produkt identisch ist.
Beispiel 47
3,7 g Hexa-1,3-diin werden unter Rühren zu Na triumamid zugesetzt, das aus 0,85 g Natrium und einer Spur Ferrinitrat erhalten wurde und in 250 ml unter Rückfluss siedendem flüssigem Ammoniak vorliegt; dann gibt man nach 5 Minuten 5,7 g 3-Äthoxy-6-methyl-19- nor-androsta-3,5-dien-17-on [F. = 155 C, [α]D26 = -139 (in CHCl3), #max = 247 m (# = 19 150)] in 200 ml wasserfreiem Tetrahvdrofuran hinzu. Man rührt das Gemisch 2 Stunden unter Rückfluss, fügt 2 g Ammoniumchlorid hinzu und lässt das Ammoniak verdampfen.
Man versetzt mit Wasser und isoliert das Steroidprodukt mit Äther; nach Chromatographieren über Aluminiumoxyd erhält man 17a-(Hexa-1',3'-diinyl)- 3-äthoxy- 17iS-hydroxy-6-methy1-1 9-nor-androsta-3 ,Li-dien (γmax = 3400, 1650 und 1625 cm 1). 2 g dieser Verbindung werden in 10 ml Äthanol mit 2 Tropfen 2n Salzsäure behandelt und die Mischung wird am Wasserbad kurz erhitzt.
Nach Zugabe von Wasser wird das Produkt mit Äther isoliert und durch Dünnschichtchromatographie gereinigt, wobei man 17α-(Hexa-1',3'- diinyl)-17ss-hydroxy-6α-methyl-19-nor-androst-4-en-3-on, [a] 2D1 = 940 (c = 0,9, in CHCl;3), #max = 240 mit (c = 14650) erhält.