DE1618662B2

DE1618662B2 - 6-substituierte 16alpha-Methyl-4-pregnen- bzw. 4,6-pregnadien-3betaol-20-on-Verbindungen, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zubereitungen

Info

Publication number: DE1618662B2
Application number: DE1618662A
Authority: DE
Inventors: Karl- Heinz Dipl.-Chem. Dr. Bork; Klaus Dr. Irmscher; Hartmut Dr. Kieser; Hans- Guenther Dr. Kraft
Original assignee: Merck Patent GmbH
Current assignee: Merck Patent GmbH
Priority date: 1966-08-06
Filing date: 1967-03-03
Publication date: 1975-09-11
Also published as: YU146667A; CS165988B2; IL28258A; BE702336A; YU33189B; GB1130115A; DE1593058A1; DE1618662A1; DE1593058B2; DE1593064A1; AT290022B; CS165987B2; ES343874A1; DE1593058C3; DE1618649A1; DE1618700A1; DK121166B; SE327982B; AT291449B; AT291448B

Description

(D

worin R¹ CH₃, F oder Cl bedeutet und worin die gestrichelte Linie in 6{7)-Stellung bedeutet, daß hier eine Doppelbindung vorhanden sein kann, worin eine Methylgruppe in 6-Stellung jedoch ^-Konfiguration hat, falls keine Doppelbindung in 6{7)-Stellung vorhanden ist.

2. 6ß, 16a-Dimethyl-4-pregnen-3/?-ol-20-on.

3. 6a-Fluor-16a-methyl-4-pregnen-3/S-ol-20-on.

4. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, dadurch gekennzeichnet, daß man eine funktionell abgewandelte 20-Ketogruppe eines entsprechenden Derivats in üblicher Weise, z. B. durch Solvolyse, in Freiheit setzt oder daß man ein Progesteronderivat der allgemeinen Formel II,

CH₃ Es wurde gefunden, daß die in 6-Stellung substituierten 16«-Methyl-4-pregnen- bzw. 4,6-pregnadien-3/S-ol-20-on-Verbindungen der allgemeinen Formel I,

25 HO

-CH₃

CO

35

CH,

worin R¹ und die gestrichelte Linie in 6(7)-Stellung die angegebene Bedeutung haben, worin eine Methylgruppe in 6-Stellung jedoch /?-Konfiguration hat, falls keine Doppelbindung in 6(7)-Stellung vorhanden ist, mit Natriumborhydrid in Pyridin oder in wasserfreien Isopropanol umsetzt oder daß man ein 3/?,20-Diacyloxy-17a-hydroxy-4-pregnen der allgemeinen Formel III,

AcO

OAc

55

60 worin R¹ CH₃, F oder Cl bedeutet und worin die gestrichelte Linie in 6(7)-Stellung bedeutet, daß hier auch eine Doppelbindung vorhanden sein kann, worin eine Methylgruppe in 6-Stellung jedoch ^-Konfiguration hat, falls keine Doppelbindung in 6(7)-Stellung vorhanden ist, gute antiöstrogene, progestative und ovulationshemmende Wirkungen besitzen, die wesentlich stärker sind als die des natürlichen Hormons Progesteron.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können dementsprechend als Arzneimittel oder auch als Zwischenprodukte zur Herstellung weiterer Arzneimittel verwendet werden.

Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man

a) eine funktionell abgewandelte 20-Ketogruppe eines entsprechenden Derivats in üblicher Weise, z. B. durch Solvolyse, in Freiheit setzt, oder daß man

b) ein Progesteronderivat der allgemeinen Formel II,

CH₃

CO

(III)

-CH₃

(Π)

worin Ac Alkanoyl mit 1 bis 6 C-Atomen bedeutet worin R¹ und die gestrichelte Linie in 6(7)-Stel-

lung die angegebene Bedeutung haben, worin eine Methylgruppe in 6-Stellung jedoch /f-Konfiguration hat, falls keine Doppelbindung in 6(7)-Stellung vorhanden ist, mit Natriumborhydrid in Pyridin oder in wasserfreiem Isopropanol umsetzt oder daß man

c) ein 3/f,20-Diacyloxy-17«-hydroxy-4-pregncn der allgemeinen Formel III

AcO

15

(III)

worin Ac Alkanoyl mit 1 bis 6 C-Atomen bedeutet und R¹ sowie die gestrichelte Linie in 6(7)-Stellung die angegebene Bedeutung haben, worin eine Methylgruppe in 6-Stellung jedoch ß-Konfiguration hat, falls keine Doppelbindung in 6(7)-Stellung vorhanden ist, mit Zink behandelt und das Produkt anschließend mit einer starken Base oder einer starken Säure hydrolysiert.

Ac bedeutet vorzugsweise Acetyl, aber auch Formyl, Propionyl, Butyryl, Isobutyryl, Valeryl oder Capronyl.

Man kann die Verbindungen I durch Solvolyse, vorzugsweise Hydrolyse, der entsprechenden funktioneilen 20-Ketoderivate erhalten. Bevorzugte Ketoderivate sind die Semicarbazone und die Äthylenketale. Die Semicarbazone sind in an sich bekannter Weise aus den Progesteronderivaten der Formel II erhältlich, indem man zunächst deren 3-Ketogruppe als Enamin blockiert, hierauf mit Semicarbazid umsetzt, die 3-Ketogruppe mit verdünnter Säure wieder in Freiheit setzt und anschließend beispielsweise mit Natriumborhydrid reduziert. Die Äthylenketale sind z. B. durch Ketalisierung von entsprechenden 3/?-Hydroxy-5-pregnen-20-onen sowie nachfolgende Oppenauer-Oxydation und Reduktion in 3-Stellung zugänglich. Weitere geeignete funktioneile Derivate der Verbindungen der Formel I sind andere Ketale, ζ. Β. so die Dimethyl-, Diäthyl-, Propylenketale, ferner Thioketale (Äthylen-, Propylen-, Dimethyl-, Diäthylthioketale), Hemithioketale (Äthylen-, Propylen-, Dimethyl-, Diäthylhemithioketale), Thioenoläther, Cyanhydrine Oxime, Phenylhydrazone und Girard-Derivate (z. B. Girard-T-Derivate).

Die Solvolyse der genannten 20-Ketoderivate erfolgt in üblicher, in der Literatur beschriebenen Weise. Die Ketale werden vorzugsweise durch Behandeln mit verdünnten Säuren gespalten. Geeignete Säuren sind beispielsweise Salzsäure, Schwefelsäure, Perchlorsäure, Phosphorsäure, p-Toluolsulfonsäure, Oxalsäure, Essigsäure sowie auch Lewissäuren wie Bortrifluorid-Ätherat. üblicherweise verwendet man zusätzlich ein inertes Lösungsmittel wie Methanol, Äthanol, Aceton, Dioxan, Äther, Tetrahydrofuran, Benzol, Chloroform oder Methylenchlorid oder Gemische dieser Lösungsmittel, gegebenenfalls unter Zusatz von Wasser. Essigsäure kann gleichzeitig als Reagens und als Lösungsmittel dienen. Die Spaltung erfolgt bereits bei Raumtemperatur, jedoch kann man auch bei Temperaturen bis zur Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels arbeiten. Je nach den angewandten Bedingungen ist die Umsetzung nach einigen Minuten bis 24 Stunden beendet.

Thioketale und Thioenoläther werden zweckmäßig durch Behandeln mit Quecksilberchlorid/Cadmiumcarbonat bei Raumtemperatur oder unter Erwärmen, vorzugsweise in wäßrigem Aceton, oder aber durch Hydrolyse mit verdünnter Salzsäure oder Schwefelsäure gespalten, Hemithioketale durch die gleichen Säuren, mit Quecksilberchlorid oder mit Raney-Nickel, z. B. in Essigsäure in Gegenwart von Natriumacetat. Auch Semicarbazone, Oxime, Phenylhydrazone und Girard-T-Dcrivate können in saurem Medium gespalten werden, die Cyanhydrine dagegen mit Basen wie methanolischem Kaliummethylat oder Pyridin. Es ist auch möglich, die Spaltung in Gegenwart einer Carbonylverbindung vorzunehmen, die mit dem freigesetzten Reagenz ihrerseits unter Bildung des entsprechenden Derivats reagiert. So werden die Semicarbazone besonders vorteilhaft durch Behandeln mit Brenztraubensäure in die freien Ketoverbindungen übergeführt. Man arbeitet etwa in wäßrigem Dioxan oder wäßriger Essigsäure bei Raumtemperatur oder, zweckmäßiger, bei höheren Temperaturen bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels.

Die Verbindungen der Formel I sind ferner erhältlich durch selektive Reduktion der Progesteronderivate der Formel II mit Natriumborhydrid entweder in Pyridin oder in wasserfreiem Isopropanol bei Raumtemperatur. Unter diesen Bedingungen wird die Ketogruppe in 20-StelIung im wesentlichen nicht angegriffen, man erhält nach Reaktionszeiten zwischen etwa 4 und 24 Stunden die gewünschten Verbindungen der Formel I.

Ein weiterer Weg zur Herstellung der Verbindungen der Formel I besteht darin, daß man ein 3/f,20-Diacyloxy-17«-hydroxy-4-pregnen der Formel III mit Zink behandelt und anschließend das erhaltene Produkt hydrolysiert. Als Ausgangsverbindungen sind in erster Linie die 30,20-Diacetoxyverbindungen geeignet. Man sublimiert entweder in Gegenwart von Zinkstaub (Serini-Logemann-Reaktion) bei Temperaturen zwischen 150 und 200⁰C, vorzugsweise um 180° C, unter vermindertem Druck, oder man kocht das Ausgangsmaterial einige Stunden mit Zinkstaub in Toluol oder einem ähnlichen inerten Lösungsmittel. Bei der Umsetzung tritt Inversion an C(17) ein. Das erhaltene 3/J-Acyloxy-17-iso-4-pregnen-20-on wird anschließend durch Behandeln mit einer starken Base oder einer starken Säure verseift und gleichzeitig an C(17) isomerisiert. Zweckmäßig verwendet man methanolische oder äthanolische Natron- oder Kalilauge und erhitzt 1 bis 4 Stunden zum Sieden.

Die Isolierung der Verbindung I aus den erhaltenen Reaktionsgemischen erfolgt in üblicher Weise durch Extraktion, Kristallisation und/oder Chromatographie.

Die erfindungsgemäß als Ausgangsstoffe verwendeten Progesteronderivate der Formel II sind entweder bekannt, oder sie können analog zu bekannten Verbindungen hergestellt werden. Die Herstellung der Verbindung II ist in der DT-OS 15 93 064 beschrieben. Die Ausgangsverbindungen der Formel III sind erhältlich durch Reduktion entsprechender 17a-Acet-

oxyprogesterone (ζ. B. mit Lithiumaluminiumhydrid) zu den zugrunde liegenden 3/<,17a-20-Triolen und nachfolgende partielle Acylierung.
Typische Ausgangsstoffe der Formel II sind:

6a- und 6//-Fluor-16«-methylprogesteron,
6a- und o/i-Chlor-lon-methylprogesteron,
6ß, 1 öfi-Dimethyl-progesteron,
6-Fluor- und 6-Chlor-6-dehydro-16</-methyl-

progesteron und
6,1 on-Dimethyl-o-dehydroprogesteron.

Typische Ausgangsstoffe der Formel IN sind:

3/y,20-Diacetoxy-6rz- und 6/i-fluor-16«-methyI-

4-pregnen-l 7«-ol,
3^,20-DIaCCtOXy-OfJ- und -o/i-chlor-lofz-methyl-

4-pregnen-17«-ol,
3/i,20-Diacetoxy-6/i, 1 orj-dimethyM-pregnen-

Koalisieren von 6-FIuor-16,/-Methyl-5-pregnen-3/f-ol-20-on mit Äthylenglykol in Benzol, Oxydation zum 4-En-3-on mit Cyclohcxanon/Aluminiumisopropylat und Reduktion der 3-Ketogruppe mit Lithiumaluminiumhydrid oder Natriumborhydrid) und 20 mg Oxalsäure in 30 ml Äthanol wird 36 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. Dann wird mit wäßriger Ammoniaklösung neutralisiert, unter vermindertem Druck eingeengt und mit Wasser verdünnt. Das ausgeschiedene 6a-Fluor-16«-methyl-4-pregnen-3/f-ol-20-on wird abgesaugt. F. 172 bis 173° (aus Äther; [α]? +95,5° (Chloroform).

B e i s ρ i e I 3

r- und -6-chlor-1 oii-methyl^o-pregnadien-17«-ol und
3/i,20-Diacetoxy-6,1 on-dimethyM.ö-pregnadien-17«-ol.

Die Verfahrensprodukte können im Gemjsch mit üblichen Arzneimittelträgern in der Human- oder Veterinärmedizin eingesetzt werden. Als Trägersubstanzen kommen solche organischen oder anorganischen Stoffe in Frage, die für die parenterale, enterale oder topikale Applikation geeignet sind und die mit den neuen Verbindungen nicht in Reaktion treten, wie beispielsweise Wasser, pflanzliche öle, Polyäthylenglykole, Gelatine, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, Vaseline, Cholesterin. Zur parenteralen Applikation dienen insbesondere Lösungen, vorzugsweise ölige oder wäßrige Lösungen, sowie Suspensionen oder Emulsionen. Für die enterale Applikation eignen sich ferner Tabletten oder Dragees, für die topikale Anwendung Salben oder Cremes, die gegebenenfalls sterilisiert oder mit Hilfsstoffen, wie Konservierungs-, Stabilisierungs- oder Netzmitteln oder Salzen zur Beeinflussung des osmotischen Druckes oder mit Puffersubstanzen versetzt sind.

Die Verfahrensprodukte werden im allgemeinen in Dosierungen von 0,1 bis 100 mg, vorzugsweise 0,5 bis 5 mg, verabfolgt.

Beispiel 1

0,7 g 6a - Chlor -16« - methyl - 4 - pregnen - 3ß - öl-20-on-20-semicarbazon (erhältlich durch Reaktion von 6a-Chlor-16a-methyl-progesteron mit Pyrrolidin in Methanol zum 3-Enamin, Überführung desselben in sein 20-Semicarbazon, selektive Säurehydrolyse zu 6a - Chlor -16a - methyl - progesteron - 20 - semicarbazon und Reduktion mit Natriumborhydrid in Methanol) werden in einem Gemisch aus 12 ml Dioxan, 6 ml Wasser und 0,5 ml Brenztraubensäure 20 Minuten auf 95°C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird mit Wasser verdünnt und mit Methylenchlorid extrahiert. Die Extrakte werden mit Wasser gewaschen und eingedampft, wobei man oa-Chlor-loa-methyM-pregnen-3/?-ol-20-on erhält. F. 183 bis 185° (aus Aceton).

2,3 g 6/i,16«-Dimethyl-4-pregnen-3/i,17fz,20-triol-3,20-diacetat (erhältlich durch Reduktion von 6ß, 16«-Dimethyl-1 In-acetoxy-progesteron mit Lithiumaluminiumhydrid und nachfolgende Acetylierung) werden mit 40 g Zinkstaub bei 180° C/0,03 mm sublimiert. Das Sublimat wird mit 200 ml Äther aufgekocht und filtriert. Das eingedampfte Filtrat wird in 100 ml 5%iger methanolischer Kalilauge 2 Stunden am Rückfluß erhitzt. Die Lösung wird unter vermindertem Druck auf ein kleines Volumen eingeengt und mit etwa 100 ml Wasser versetzt. Die erhaltene Suspension wird mit Methylenchlorid extrahiert, die Extrakte werden eingeengt, wobei man 6β,\6α-ΌΊ-methyl-4-pregnen-3/9-ol-20-on erhält. F. 176 bis 177° (aus Aceton); [α]? +66,6° (Dioxan).

Beispiel 4

Die Lösung von 1,1 g o-Chlor-o-dehydro-loa-methyl-progesteron (F. 127 bis 129°) in 200 ml wasserfreiem Isopropanol wird mit 125 mg Natriumborhydrid 15 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. Nach Zugabe von 500 ml Wasser wird mehrmals mit Methylenchlorid ausgeschüttelt. Der eingedampfte Extrakt wird auf eine mit Kieselgel beschichtete Glasplatte (20 χ 100 cm) aufgetragen. Nach dreimaliger Entwicklung der Platte mit Chloroform/Petroläther/ Aceton 4:4:1 wird die o-Chlor-loa-methyM.o-pregnadieh-3_Jß-ol-20-on enthaltende Zone von der Platte entfernt und mit Chloroform/Methanol 1:1 extrahiert. Der Extrakt wird eingedampft. F. 173 bis 175° (aus Aceton); [α]!' +11,2° (Chloroform).

Analog erhält man aus o-Fluor-ö-dehydro-loa-methyl-progesteron (Reaktionszeit 2 Stunden) 6-Fluor-16a-methyl-4,6-pregnadien-3/J-ol-20-on; F. 171 bis 173°; [α]? -46,4° (Chloroform).

In der folgenden Tabelle 1 werden die progestativen Wirksamkeiten einiger Verfahrensprodukte angegeben, und zwar die Gesamtdosen, mit denen eine volle Transformation des Endometriums erzielt wird, verglichen jeweils mit Progesteron.

B e i s ρ i e 1 2

Die Lösung von 0,4 g oa-Fluor-loa-methyl-^pregnen-3/f-ol-20-on-20-äthylenketal (hergestellt durch Methodik

Clauberg-Test an Kaninchen (vgl. Mc. Phail, Journal of Physiology, Bd. 83, S. 145 ff. [1935]); 6 Tage Priming mit 5 μg Östradiol/Tier/Tag subcutan, an weiteren 5 Tagen 0,5 μg Östradiol/Tier/Tag subcutan; die Versuchsergebnisse wurden statistisch ausgewertet.

Tabelle 1 Wirkstoff

Progesteron

6-Chlor-16a-methyl-4,6-pregnadien-3/i-ol-20-on 6-Fluor-16«-methyl-4,6-pregnadien-3//-ol-20-on 6«-Fluor-16«-methyl-4-pregnen-3^-ol-20-on 6ß, 16a-Dimethyl-4-pregnen-3/i-ol-20-on

Gesamtdosis

(mg/Tier)

50

5 5 0,5

Wirkungsrelation

1 10

10 .

100 Wie die folgende Tabelle 3 zeigt, wurde die antiöstrogene Wirkung des 6-Chlor-16a-methyl-4,6-pregnadien-3/?-ol-20-ons nach der gleichen Methodik auch mit der Wirkung des literaturbekannten 6-Chlor-4,6-pregnadien-3ß-ol-20-ons (vgl. USA.-Patentschrift 33 52 889) verglichen (subcutane Application; Wirkung von Progesteron: 1):

Tabelle 3

Wirkstoff Tier- Dosis
zahl

Minimale Wir-Hemm- kungsdosis relation

(mg/Tier) (mg/Tier)

'5

Es zeigte sich also, daß die vier Verfahrensprodukte 10- bzw. lOOmal so stark progestativ wirksam sind wie Progesteron.

In der folgenden Tabelle 2 sind die minimalen Hemmdosen für die antiöstrogene Wirksamkeit einiger Verfahrensprodukte und von Progesteron zusammengestellt (subcutane Application). Sie wurden ermittelt im Uterusgewichtstest an Mäusen nach der Methodik von Do rf ma η und Mitarbeitern, Endocrinology, Bd. 68, S. 43 ff. (1960).

Tabelle 2

6-Chlor- 30

16a-methyl-4,6-pregnadien-
3/?-ol-20-on

6-Chlor- 30

4,6-pregnadien-

3/?-ol-20-on

0,1—1,0 0,1

0,1—1,0 0,3

Wirkstoff

Tierzahl

Dosis

Minimale Wir-

Hemm- kungs-

dosis relation 35 Tabelle

Es ergab sich für die Substanz der Erfindung eine 3fach höhere Wirkung.

In Tabelle 4 sind endlich die ovulationshemmenden Wirkungen einiger Verfahrensprodukte mit derjenigen von Progesteron zusammengestellt. Sie wurden ermittelt durch Auszählung der Eier in der rechten und linken Tube von Ratten nach subeutaner Application in Anlehnung an die Methodik von Suchowsky und Mitarbeitern, Arzneimittelforschung, Bd. 15, S. 437 ff. (1965).

(mg/Tier) (mg/Tier)

Wirkstoff

Progesteron 6-Chlor-16a-methyl- 4,6-pregnadien-3/S-ol-20-on 6-Fluor-16a-methyl- 4,6-pregnadien-3/S-ol-20-on 6a-Fluor-16a-methyl- 4-pregnen-3/5-ol-20-on 6/S,16a-Dimethyl-4-pregnen- 3/3-ol-20-on

0,1 —1,0 0,3

0,01—0,1 0,1

0,01—0,1 0,01

40

45

Tier- Dosis Tiere Wirzahl ohne kungs-

Ovula- relation

tion

(mg/Tier) (%)

55 Progesteron

6-Fluor-16a-methyl-

4,6-pregnadien-

3/?-ol-20-on '

6a-Fluor-

16a-methyl-

4-pregnen-

3/?-ol-20-on

6/?,16a-Dimethyl-

4-pregnen-3/3-ol-20-on

20 1,0 70 1

10 1,0 90 1,3

10 1,0 100 1,4

10 1,0 90 1,3

Die antiöstrogene Wirkung der vier Verfahrensprodukte ist somit 3- bzw. 30mal so stark wie diejenige von Progesteron.

Die ovulationshemmenden Wirkungen der drei Produkte der Erfindung sind somit 30 bis 40% stärker als die von Progesteron.

609 617/51

Claims

Patentansprüche:

1. Verbindungen der allgemeinen Formel I,

CH₃ CO

HO

-CH, und R¹ sowie die gestrichelte Linie in 6(7)-Stellung die angegebene Bedeutung haben, worin eine Methylgruppe in 6-Stellung jedoch /S-Konfiguration hat, falls keine Doppelbindung in 6(7)-Stellung vorhanden ist, mit Zink behandelt und das Produkt anschließend mit einer starken Base oder einer starken Säure hydrolysiert.

5. Pharmazeutische Zubereitung, enthaltend eine wirksame Dosis einer Verbindung der Formel I neben üblichen Träger- und Zusatzstoffen.