DE1618063A1 - Steroidverbindungen,ihre Herstellung und Verwendung - Google Patents

Description

DR. BERG DIPU-ING, STAPF

PATENTANWÄLTE 8 MÜNCHEN 2, HILBLESTRASSE 2O

Dr. Berg Dipl.-Ing. Stapf, 8 München 2, HllblesfraBe 20 Ihr Zeichen

Unser Zeichen

266

Datum

E 16IB 063.5

Anwaltsakte 16 266

American Home Products Corporation New York / USA

"Steroidverbindungen, ihre Herstellung und / Verwendung"

Diese Erfindung betrifft bestimmte 10-Xlethylgon-4-en-3-one, die Derivate solcher Ketone, Verfahren zur Herstellung dieser Ketone und ihrer Derivate und die Ketone enthaltende, pharmazeutische Zubereitungen.

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Unterlagen (Art ? § I Abs. ζ :<r. l

dw Ändenwg«tee. ν. 4.9

81 Telegramme: PATENTEULE München Banks Bayerische Vereinsbank München 453 100 Postscheck: München 653:43

Das erfindungsgemäße Verfahren besteht in der Herstellung eines lS-Alkyl-lO-methylgon-^en-S-on, wobei es die nachzufolgenden Stufen umfaßt:

1. Umwandeln des entsprechenden Gon-4-en zu dem entsprechenden Gon-5(lo)-en-4-on.

2. Bilden (beispielsweise durch lleaktion mit Cyanwasserstoffsäure) des entsprechenden lO-Cyanogonan-4-on,

3. Schützen, vorzugsweise durch üetalysieren der 4-Üxo-Gruppe.

4. Umwandeln der 10-Cyano-Verbindung zu der entsprechenden lO-Methyl-Verbindung durch Verfahren, die hier verwendet oder in der Literatur beschrieben werden.

5. Entfernen der schützenden Gruppe unter Bildung des entsprechenden 10—Methylgonan—4—on.

6. Einführen einer Hydroxymethylengruppe in der 3-Stellung des Gonan-4-on, beispielsweise durch Reaktion mit einem Alkylformiat wie Äthylformiat.

7. Umwandeln der 3-Hydroxymethylengruppe zu einer 3-Uximino-Gruppe.

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8. Hydrolysieren der öxiniinogruppe unter Bildung des ents-prechenden 4-Hydroxy—gon—4—ΐη—3—on.

9. (niederes) Alkansulfonylieren der 4-Hydroxygruppe.

10. Katalytisches Hydrieren der 4(5)-doppel1 en-Bindung.

11. ßliminieren der 4-(niederen)—Alkansulfonyloxygruppe unter Bildung des entsprechenden Gon-4-en-3-oii, und wo die Gruppen in den sieben oder siebzehn Stellungen nicht solche sind, wie sie gewünscht werden, werden diese durch ein oder mehrere Nachverfahren hergestellt.

Das Ausgangsmaterial ist vorzugsweise die I7ß-Acyloxy-Verbindung; eine geeignete Acyloxyverbin dung ist Acetat. ..----■

Die (niedere) Alkansulfonyloxygruppe ist vorzugsweise eine kethansulfonyloxygruppe (eine Mesyloxygruppe).

Die obige Stufe 1 wird geeigneterweise durchgeführt durch Umwandeln des tron-4-en der entsprechenden 4-Hydroxy-5-halo-Verbindung (vorzugsweise wird die 5-Brom-Verbindung verwendet), Oxidieren der 4-Hydroxy-Verbindung zu dem entsprechenden 4-On und dann durch, Dehydrohal.ogenieren unter Bildung des gewünschten Gon-5(10)-en-4-on.

Die oben erwähnten Is achverfahr en umfassen vorzugsweise ein oder mehrere der nachfolgenden Verfahren:

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a) Schutz der 3-Oxogruppe

b) Oxidation einer 17-Hydroxygruppe

c) !Reduktion einer 17—Oxogruppe

d) Alkylierung, Alkenylierung oder Alkynylierung einer 17-Oxo-Gruppe

e) Veresterung irgendeiner vorhandenen Hydroxygruppe

f) Hydrierung einer Alkenyl- oder Alkynylgruppe zu einer Alkyl— oder Alkenylgruppe

g) Hydratisieren einer Athynylgruppe zu einer Acetylgruppe h) Birchreduktion einer 17<ί£_Acetyl-17ß-acetoxy-Verbindung zu

einer 17ß-(l'-Hydroxy)-äthyl-Verbindung i) Oxidation einer 17ß-(l'-Kydrox^-äthyl- zu einer 17ß-Acetyl-

gruppe
j) Acetoxilierung einer 17-Acetylgruppe zu einerl7-Acetoxyaeetyl-

gruppe
k) Dehydratisierung einer 17ß-Hydroxy-lTLv-äthyl-Verbindung zu

der entsprechenden 17-Äthyliden-Verbindung l) Oxidation der 17-Äthylidenverbindung zu dem 17ß-(l'-Oxoäthyl)-

ΙΤΛ-οΙ
m) Carboxyl ierung einer 17ß-Hydroxy-17öC-äthynyl-gon-4-en-3-on

zu der Carboxyäthynylverbindung
n) Hydrierung der Carboxyäthynylverbindung und Cyclodehydatis ierung des Produkts zu dem^~-Lacton der entsprechenden

17-(2'-Carboxyäthyl)-17ß-hydroxy-Verbindung o) Enolveresterung des voraiisgehenden ]"-Lactons zu dem

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ρ) Umwandlung des Gona-3,5-diens zu dem Grona-4_f 6-dien-3-on qj Thiocatylierung des Gona-4,6-dien-3-on zu dem 7-Thioäcetylgön—i-en-S—on

r) Entfernen der 3-schützenden Gruppe und s) Hydrolyse einer 17-Acyloxygruppe zu dem 17-01.

Beispiele der oben angegebenen Verfahren sind solche, in welchen

I₆ ein l7ß-Äcyloxy-lO-methyl-gon-4-en·^3-on durch das Verfahren (s) in das entsprechende 17-01 umgewandelt wii'dj

2. ein 10-Methylgön^4-en-3-on-17ß-ol durch die Verfahreii (a) , (b), (d) und (r) in das entsprechende l7'^ ol umgewandelt wird;

8* ein 3*-geschütztes Oxo»10-methyl-17o4 ~äthynylgönen--17ß-or durch die Ve ff ahren (f.) und (r) in das entsprechende i7-Äthyigon"4-en-3-on-i7ß-ol umgewandelt wird;

4z, ein 3-geschütztes Uxo-lO-ittethyl-i^^ -äthynylgonen-17ß-ol dureh die Verfahren (e) (zu der I7ß-Acetoxy-Verbdndung) (g)j (h), (i) und (f) in das fentsprechende 17ß-Aeetylgon-. 4-en-3-On umgewandelt wiid»

5, ein 10-Methyl-17ß-aeetylgon-4-en-3-on durch das Verfahren (j) zu der entsprechenden 17ß-ÄcetöXyacetyl-Verbindung umgewandelt wird;

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6 -

6. ein 3-geschütztes Oxo-lTß-acetyl-lO-methylgoneii durch die Verfahren (j) und (r) zu der entsprechenden 17ß—Acetoxyacetyl—Verbindung umgewandelt wird;

7. ein 3-geschütztes 0xo-17jC-äthyl-10-methylgonen-17ß-ol durch die Verfahren (k) und (r) zu dem entsprechenden 17-Atbylidengon-4-en-3-on umgewandelt wird;

8. ein 17-Athyliden-10-methylgon-4-en-3-on durch die Verfahren (l) und (e) zu der entsprechenden 17ß-Acetyl-17^C —acetoxy-Verbindung umgewandelt wird;

Ö. ein 3-geschütztes 0xo-10-methyl-17-äthynylgonen-17ß-ol durch die Verfahren (m), (n), (o), (p) und (q) zu dem J"-Lacton des entsprechenden 7TThioacetyl-17oC-(2'-carboxyäthyl)-gon-4-en-3-on-17ß-ol umgewandelt wird;

10.ein 3-geschütztes Oxo-10—methylgonen-17-on durch das Verfahren (r) zu dem entsprechenden Gon-4-en-3,17-dion umgewandelt wird;

Die Erfindung schafft ebenso ein Verfahren zur Herstellung der oben angegebenen IS-Alkyl-lO-methylgon^-en-S-one, wobei es umfaßt das Eliminieren der (niederen) Alkansulfonyloxygruppe von dem entsprechenden 4—(niederen)-Alkansulfönyloxy-gonan-3-on, und sofern die Gruppe in der 7- oder 17-Stellung nicht eine solche ist, wie sie gewünscht wird, wird diese durch eine oder

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mehrere der oben beschriebenen Nachverfahren hergestellt.

Das' lO-Methylgon-r4-en-3-on hat vorzugsweise die allgemeine Formel (l)

worin H eine Alky!gruppe, Ά Wasserstoff oder eine Acetylthiqgruppe und X ein HydroxymethylenjAcyloxymethylen, Carbonyl, substituiertes oder nichtsubstituiertes Alkyl-, Alkenyl-, oder Alkynyl-iiydroxymethylen oder - acyloxymethylen, Acetyl acyl oxy- oder Hydroxymethylen, l'-Iiydroxyäthylmethylen, Acetylmethylen, Acyloxyacetyl-hydroxymethylen, Athyliden—methylen, Carboxyäthynyl—hydroxymethylen oder 2^t-Carboxyäthyl-hydroxymethylen, >"-Lacton ist.

Die Gruppe R ist geeigneterweise eine n-Alkylgruppe mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, Beispiele solcher Gruppen sind Methyl-, Äthyl- und n-i?ropylgruppen, obgleich SL ebenso eine Isopropyl-, Isobutyl-, Pentyl- oder sogar Cetyl-Gruppe sein kann. Die Acyloxygruppen sind geeigneterweise solche, die von Carbonsäuren mit bis zu 20 Kohlenstoffatomen abstammen. Beispiele solcher Gruppen sind Acetoxy- und Propionyloxygruppen, wenn..X, eine nichtsubstituierte Alkyl—, Alkenyl- oder Alkynylhydroxymethylengruppe ist. hat der Alkyl-, Alkenyl- oder

bis zu 6 Kohlenstoff atome; Beispiele

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von geeigneten Gruppen sind Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Allyl—, Vinyl-, Äthynyl- und Propynylgruppen.

In dieser Beschreibung schließt die Bezeichnung "substituierte Alkyl-, Alkenyl- oder Alkynylgruppe" nur solche Gruppen ein, die den wesentlichen Charakter von nichtsubstituierten Alkyl-, Alkenyl- oder Alkynylgruppeη haben; die letzteren sind daher durch ein relativ inertes Atom oder durch eine Gruppe substituiert wie sie in der medizinischen Chemie bekannt ist und verwendet wird. Unter der .Bezeichnung "relativ inert" ist zu verstehen, daß das Atom oder die Gruppe nicht sauer oder basisch und frei von aktiven Wasserstoffatomen und multiplen (doppelten, dreifachen oder koordinierten) Bindungen ist. Beispiele geeigneter Substituenten sind Halogenatome, beispielsweise Chlor und Alkoxygruppen, beispielsweise Methoxygruppen. Die Chloräthynylgruppe ist eine besonders geeignete, substituierte Alkynylgruppe.

Die Erfindung schafft ebenso ein Verfahren zur Herstellung von Derivaten der obengenannten Gon-4-en-3-one, die 13-AlkyllO-cyanogonan-4-one, wobei das Verfahren das Cyanylieren des entsprechenden Gon-5(lü)-en-4-on umfaßt, das durch Dehydrohalogenierung des entsprechenden 5*-Halogonan-4-on hergestellt werden kann,

Sie schafft ebenso ein Verfahren zur Herstellung anderer Derivate, den 13-Alkyl-10-methylgonan-4-onen, wobei das Verfahren

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das Hydrolysieren des entsprechenden 4—geschützten Öxogonan umfaöto ;

Im allgemeinen schließt die Erfindung irgendein, in dieser Beschreibung erwähntes Verfahren ein, wenn es einzeln durchgeführt wird*

Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind solche der allgemeinen Formel (i),worin R eine Alkylgruppe mit mehr als einem Kohlenstoffatom ist und X und E die gleiche Bedeutung, wie oben erläutert haben, wobei X eine andere Bedeutung als eine Äthynyl-hydroxy-methylen—, Hydroxymethylen-, Acethylhydroxymethylen-, Acetylacetoxymethylen-, Acetoxyacetylmethylen— oder Aeetoxyaeetylhydroxymethylen-Grruppe hat, wenn Β eine Äthylgruppe ist.

Beispiele verschiedener R -Gruppen und X-Gruppen sind oben angegeben«

Die Erfindung schafft ebenso .Derivate der oben angegebenen Ketone, in welchen die 3-Oxogruppe beispielsweise durch Ketalisierung geschützt wurde. Die Ketale sind vorzugsweise Athylenketale mit einer 5(6)-doppelten Bindung.

Andere Derivate dor oben angegebenen Ketone, die durch die Erfindung geschaffen werden, sind:

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a) die lS-Polycaibon-alkyl-ö-brom- oder Chlor-gonan-4-one und -öle

b) die 13—Polycarbon-alkylgon-5(lO)-en-4-one

c) Verbindungen der allgemeinen Formel II

worin R eine Alkylgruppe mit mehr als einem Kohlenstoffatom, X eine Hydroxy-oder Acyloxymethylengruppe, B eine Cyano-, Iminomethyl- oder kethylgruppe (vorzugsweise in der ß-Konfiguration), und Y eine Carbonyl- oder geschützte Carbonylgruppe, vorzugsweise eine Äthylendioxmethylengruppe, ist«

d) Verbindungen der allgemeinen Formel (ill)

worin B eine Alkylgruppe mit mehr als einem Kohlenstoffatom, -X eine Acyloxymethylengruppe, ¥ eine Carbonyl— oder (niedere) Alkansulfonylpxymethylengruppe und Z eine Hydroxymethylenmethylen-, Oximinomethylen- oder Carbonylgruppe ist.

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e) Verbindungen der allgemeinen Formel (iV)

worin R eine Alkylgruppe mit mehr als einem Kohlenstoffatom, X eine Acyloxymethylengruppe und E eine Hydroxy- oder (niedere) Alkanaulfonylgruppe ist.

Die Herstellung der Gon-4-en Ausgangsmaterialien für die oten angegebenen Verfahren ist in der Deutschen Patentanmeldung Nr. 590 059 angegeben; beispielsweise kann 13ß-Athylgon-4-en-17ß-ol durch Deoxylierung des entsprechenden Gön-4-en-3-ons entweder in der Form des Eetons selbst oder in der Form eines Derivats wie die des Thioketals hergestellt werden. Die Entfernung der Thioketalgruppe kann durch ileaktion mit Raney-Nikkel erreicht werden. Das so hergestellte Gon—4— en— 17ß-^öl kann leicht zu der entsprechenden lTB-Acyloxy-Verbindung, beispielsweise dem Acetat umgewandelt werden.

Zur weiteren Erläuterung der Erfindung wird auf die Zeichnungen Bezug genommen, wobei:-

Zeichnung 1 in schematischer Weise den xleakt ions ab lauf zur Herstellung von IS-Polycarbonalkyl-lÜß-methylgonan-^-on, spezifisch für lS-.ithyl-lT-hydroxy-lü-inethylgonan^-on erläutert;

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Zeichnung 2 schematisch den Eeaktionsablauf erläutert, unter Verwendung eines Gronan-4-ons zur Herstellung eines lüß-Methylgon-4-en-3-on, spezifisch für 13-Athyl-lT-hydroxy-10-methyl-gon-4-en-3-on;

Zeichnung 3 schematisch den neaktions ablauf unter Verwendung eines lS-Polycarbon-alkyl-lO-methylgon-'i-en-S-on, spezifisch für lSß-Äthyl-lTß-hydroxy-lO-methyl-gon^-en-S-on, erläutert zur Herstellung von Derivaten dieser Verbindungen.

Unter Bezugnahme auf Figur 1 wird 13-Athyl-17-hydroxy-gon-4-en (i) verestert bei der 17-Hydroxygruppe, vorzugsweise mit Essigsäur e anhydr id in Pyridin als Lösungsmittel unter Bildung des Acetats zum Schützen der labilen Hydroxygruppe in den nachfolgend beschriebenen Oxidationsstufen des Verfahrens, um auf diese Weise die selektive Oxidation der nachfolgend gebildeten 4-Hydroxygruppe zu ermöglichen. Das Schützen der 17-Hydroxygruppen kann unter Bildung anderer Alkanoyl- oder Aroylester oder durch andere dem Fachmann bekannte Verfahren erreicht werden. Der so gebildete Ester (il) Wird in einem nicht in die Reaktion eintretenden, polaren Lösungsmittel, vorzugsweise Dioxan, gelöst und mit N-Bromsuccinimid und 7Ü$iger Perchlorsäure umgesetzt unter Bildung des entsprechenden Bromhydrins (111). Anstelle des Broms kann das entsprechende Chlorhydrin unter Verwendung eines analogen Verfahrens hergestellt werden. Die Oxidation mit Jones-lleagens (8N Chromtrioxid in Aceton/wässriger Schwe-

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ieraosa

felsäure) wandelt die 4-fiydroxygruppe zu einer 4-Ke"feogruppe ■■ (IV) um, ils können ebenso andere milde OxidationsverfaTiren, wie sie dem Fachmann bekannt sind, wie Dimethylsulfoxid in Essigsäureanhydrid oder Chromtrioxid in Pyridin, anstelle des Jones-iieagens zur Durchführung der gewünschten Oxidation verwendet werden. Die Dehydrohalogenierung der 4-Eeto—5-halo-Verbindung schafft das entsprechende 5(lO)-En-4-on-Derivat (V). Wahrend Pyridin das bevorzugte Dehydrohalogenieruhgsmittel ist, kann ebenso eine tertiäre Arylbase, wie die Picoline oder Colli dine verwendet werden» Weiterhin können Mittel wie Dimethylanilin, Kaliumacetat in Essigsäure undLithiumchlorid oder -bromid, mit oder ohne Lithiumcarbonat zur Durchführung der gewünschten DehydrOhalogenierungsreaktion ebenso verwendet werden. Die Behandlung des so erhaltenen 5(10}-En-4-on mit Cyanwasserstoff in Tetrahydrofuran in Gegenwart von äS^igem Diäthyl aluminiumbromid in Heptan addiert Cyanwasserstoff an die Dop-

pel-ßindung unter Bildung des entsprechenden 10-Gyano—Derivats (Vl)', Zum Schützen der 4-Ketogruppe in der letzten Beduktionsstufe des Verfahrens wird dieses vorzugsweise mit Äthylenglycol in Gegenwart von p-Toluolsjulf onsäure ketalisiert, obgleich andere 1,E-Glycöle oder Alkohole in Gegenwart des gleichen oder anderer Säurekatalysatoren, w;ie Mineralsäure und ßortrifluorid, unter Bildung des entsprechenden 4-Eetal (VIl) verwendet werden können. Die Heduktion der 10-Cyanogruppe mit ijithiunialuminiuinhydrid wandeLt diese zu dem entsprechenden Iirrin um und spaltet den Ή -Ester (ViIl)." Die Wolf f-jKisheriieduktion mit iiydraziniiydrat schafft die gewünschte XO-Methyl-

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gruppe (IX), und die Behandlung mit Säure hydrolysiert die geschützte Ketalgruppe unter Bildung des 17-Hydroxy-lU-methyl-13-äthylgonan-4-on Produkts (x). ·

Unter Bezugnahme auf Zeichnung 2 wird das 17-Hydroxy-10-methyl-13-äthylgonan-4-on (X) vorzugsweise mit Essigsäureanhydrid in Gegenwart von Pyridin, sowohl zum Schützen der labilen 17-Hydroxygruppe als auch zur Ermoglichung der selektiven (niederen) Alkansulfonylierung der später gebildeten 4-Hydroxygruppe in den nachfolgend beschriebenen Reaktionen verestert. Die 17-iiydroxygruppe kann ebenso unter dildung anderer Alkanoyl- oder Aroylester oder durch andere Verfahren, wie sie dem Fachmann bekannt sind, geschützt werden. Der so gebildete aster (JQ) wird mit Äthylf ormiat in iNatriunimethoxid zur Herstellung des entsprechenden 3->lydroxymethylen-(XIl)-derivats behandelt. Die Äeaktion mit Natriumnitrit in Lssigsäure-Methylendichlorid wandelt das 3-hydroxymethylenderivat zu dem entsprechenden o-0ximinoderivat (XIIl) um. Die Hydrolyse des 3-Oximinoderivats stellt das entsprechende 4-IIydroxy-4-en-3-on (XIV) her. Die üehandlung der 4-Hydroxygruppe mit Äiethansulfonylchlorid oder einem anderen (niederen) Alkansulfonylhalogenid in Pyridin (XV) mit nachfolgender iieduktion der 4-Ungesättigtheit mit Wasserstoff in Gegenwart von lO^iger palladisierter Holzkohle und nächfolgender Oxidation mit Jones-Heagens ergibt (XVl), das nach Behandlung mit Lithiumchlorid-Lithiumcarbonat bei 140 in Dimethylformamid den entsprechenden lS-Athyl-^-hydroxy— 10-methylgon-4-en-3-on, ester-.(XVII') liefert. Nach der Hydrolyse der geschützten

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i7-i^steji^vgruppe wird la-Athyl-lt-iiydroxy-lü-methylgoii-^en-3-υη (AViII) erhalten, das androgene, anabolische, progestationale und aiitiandrogeiie ivirksamke.it aufweist. · .

Unter iiezugnahme auf Figur 3 wird die 17-Bydroxygruppe der Verbindung (XVIJI) oder ihr 3-Ketal (XX) nach dem Fachmann "bekannten Verfahren zu 17-Carbonyl (XXl) (XX) umgewandelt und die Umwandlung des Carbonyls zu Alkylhydroxymethylen (XXV) (XXIV)i beispielsweise des 17#-methyl-17ß-b.ydroxy- oder 17£.\,-Athyl-17ß-hydroxy-Iierivats durch Zugabe einer geeigneten ürganometallverbindumi oder zu Alkynylhydroxymethylen (XXl) (ΧλΙΙΙ) , beispielsweise des 17<?c-üthynyl-^ß-hydroxy- oder 17«2.-Cliloräthynyl-17ii-hydroxy-I)erivat durch Zugabe des geeigneten Alkalimetallacetylids zu Alkenylhydroxyiaethylen, beispielsweise des 17c&/-Alkenyl-17ß-hydroxyderivat durch iieduktion des Alkynylhydroxymethylen oder zu Trogesteron (XXII -i*XXX) und Desoxycorticosteronacetat {~~~^ XAXIl)-Homolögen ist klar. Die 17-Carbonylgruppe kaiin ebenso, ketalisiert oder thioketalisiert werden durch SehandaLn mit dem geeigneten Alkohol oder Glycol in einem geeigneten Lösungsmittel unter sauren Bedingungen, wie unter Anwesenheit einer Säiire wie Schwefelsäure, p-foluolsulfonsäure oder ßortrifluoridätherat unter iiirhitzen. sofern notwendig, nach bekannten Verfahren. Auf ähnliche Weise kann das 17-Hydroxy zu Carbonsäureestern, anderen als Acetat, einschließlich estern von aliphatischen und aromatischen bäuren unigewandäLt werden, oder es kann unter Bildung von 17-ii.therri nach dein Faclunann bekannten Verfahren veräthert werden.

BAD ORIGINAL

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Die vorausgehend beschriebenen Verfahren bieten einen neuen, einzigartigen und durchführbaren, vollständig synthetischen lieg zur Herstellung der entsprechenden, natürlichen Steroide, wenn die 13-AIkylgruppe der Ausgan&sverbindung methyl ist, ζ. B. für Testosteron, Progesteron und die Corticoide. Darüber hinaus bieten sie, wie oben angegeben, einen neuen, einzigartigen und möglichen «eg zur Totalsynthese von Verbindungen, die aus natürlichen Steroiden nicht erhältlich sind, wenn 13-Alkylgruppe Polycarbonalkyl ist.

Es ist dem Fachmann klar, daß die Ausgangsverbindungen Gruppen tragen können, die durch die Verfahrensreaktion unbeeinflußt bleiben, wie beispielsweise, aber hierdurch nicht eingeschränkt, 6- oder 7-Methyl, oder daß die Ausgangsverbindungen andere labile Gruppen tragen können, die geschützt werden können zur Ermöglichung der selektiven Jtteaktion, wie beispielsweise, aber hierdurch nicht eingeschränkt, die 11-Hydroxy- oder die 16-Hydroxygruppe, die durch Veresterung in analoger Weise zu der Art in welcher die 17-Iiydr oxy gruppe in der oben angegebenen Beschreibung geschützt wird, geschützt werden kann und diese Abänderungen des erfindungsgemäßen Verfahrens, ausgenommen der oben angegebenen Einschränkungen, sind völlige Äquivalente des im einzelnen beschriebenen Verfahrens.

Es ist für den Fachmann klar, daß, wenn die 17-Stellung des Ausgangsmaterials nur mit Wasserstoff oder mit einer für die nachfolgenden Heaktionsverfahren inerten Gruppe substituiert

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ist, der Schutz der 17-Stellung zur Mrmöglichung-der selektiven

Reaktion nicht erforderlich ist und daß, wenn ein so substituiertes Ausgangsmaterial in dem erfinduttgsgenmßen. Verfahren verwendet wird, diese Abänderung eine volle Äquivalente zu dem im einzelnen beschriebenen und beanspruchten Verfahren darstellt.

Die ph en hesehr iebenen 13—Alkyl-lÖr-methylgo.n-^en-a-Qne können ebenso durch Methenylierung des entsprechenden Gpn-5(lO)—en-3—öl zu der entsprechenden 5,10-Methanoverbindung, Oxidation des 3-Ön und durch Hydrolyse des 5,1Q-Methanogonan—ß-qn zu dem gewünschten Uon-4—en-3-ομ hergestellt werden. Dieses Verfahren ist in jüinzelheiten in der US-Patentatnmeldung Serial No. 551 893 heschrieben.

Viele der erfindungsgemäßen Ketone zeigen wertvolle pharmakologische ISigenschaften» Beispielsweise zeigen manche der lS-Jrolycarbonalkyi-IO-Methyl-Gronan-^pne und -Gon^-en-S-one androgene, anaholische, prpgestatipnale und/oder antioestrogene vjirksämkeit. Ändere sind wertvoll zur Herstellung der oben erwähnten Derivate,

Die Erfindung schafft ebenso eine pharmazeutische Zubereitung, die eine Verbindung der allgemeinen Formel (l), worin R eine Alkylgruppe mit mehr als einem Kohlenstoffatom ist, JC und R wie oben erläutert sind, wobei X eine andere Gruppe als eine /jthynyl-, Eydroxymethylen-, iLcetylhydroxymethylen-, Acetyl-

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acetoxymethylen-, Acetoxy-Äcetyl-methylen- oder Acetoxy-acetylhydroxymethylengruppe ist, wenn It eine Äthylgruppe ist, und einen pharmazeutischen annehmbaren Trägerstoff umfaßt.

Die Erfindung schafft ebenso eine pharmazeutische Zubereitung, die eine Verbindung der allgemeinen i-'ormel (ll), worin ti

3 eine Alkylgruppe mit mehr als einem Kohlenstoffatom, H öine Methylgruppe, X eine Hydroxy- oder Acyloxy-methylengruppe und Y eine Carbonylgruppe ist und einen pharmazeutisch annehmbaren Trägerstoff umfaßt.

Die erfindungsgemäßen, pharmazeutischen Zubereitungen können in flüssigen oder festen Formen, beispielsweise als Kapseln, Tabletten, Suppositorium, Pulver, dispergierbare Granulate, Pastillen und ähnlichen, durch Kombinieren derselben, mit herkömmlichen Trägerstoffen dargeboten werden. Solche herkömmliche Trägerstoffe sind beispielsweise Magnesiumcarbonat oder Stearat, Talk, Zucker, Lactose, Pectin, Dextrin, Stärke, Gelatine, Tragacanth, Methylcellulose, natriumcarboxymethylcellulose, niederschmelzendes !taehs und Kakaobutter, Verdünnungs- bzw. Streckmittel, geschmacksbildende Stoffe, Löslichmacher, Gleitmittel, Suspendierungsmittel, Bindemittel oder Tabletten auflösende Mittel können ebenso verwendet werden. Pulver und Tabletten enthalten vorzugsweise S oder 10 bis 99 y wirkstoff, uas wirksame Steroid kann mit einem einkapselnden Material mit oder ohne Trägerstoffe dargeboten werden.

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flüssige Zubereitungen, wie Lösungen, Suspensionen und Emulsionen können ebenso verwendet werden. Solche Zubereitungen beinhalten die Dispersionen in einem pharmazeutisch annehmbaren lrägerstoff, wie Arachisöl oder sterilem ftasser, vorzugsweise mit einem nichtionischen oberflächenaktiven Mittel, wie Fettsäure-estern oder Polyhydroxyverbinduniien, z,B. Sorbitan ,(beispielsweise Polyäthylenoxid—Fettsäure-estern wie Tween 8ü) , wässrige Stärke in NatriuiacarboxymethylcelluloselÖsungen, wässriges propylenglycol oder Polyäthylenglycol.

So kann eine wasserpropylenglycollösung zur parenteralen Injektion verwendet werden und für orale Verwendung geeignete, wässrige Suspensionen können durch "Verwendung natürlicher oder synthetischer fiautschukarten, Harze, Aiethylcellulose oder anderen bekannten Suspenierungsmitteln verwendet werden.

Die Verbindungen können in Einheitsdosenform dargeboten werden, wobei die Dosiseinheit beispielsweise von 0,1 bis 200 mg für jedes wirksame bterοid, abhängig von dem gewünschten, therapeutischen Typ ist. Die iSinheitsdosenform kanneine abgepackte Zubereitung, z.B. abgepackte Pulver, Pläschchen oder Ampullen, oder beispielsweise in der Form von Kapseln,.Pastillen oder · Tabletten oder irgendeiner Anzahl von diesen abgepackten formen sein. Die pharmazeutischen Zubereitungen können ebenso im wesentlichen allein aus dem wirksamen Steroid sein, wenn dieses in .·■'..■■ iiinheitsdosenform verwendbar ist. . . ■ -. . ·.· .· '.·._■.

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BAD ORIGINAL

In dem produkt der Gesamtsynthese, die keine geeignete ausspaltungsstufe der Verbindungen beinholtet, werden die oben hergestellten Verbindungen äquimolekulare Gemische der 19ß, 14 oC , 9 ν*.,. 8U-Ve r bindung und ihres uiiaiitioineren, der 13 iPC , 14ß, 9ß ,. 8 et -Verbindung, das heißt, sie werden Jtacemate sein. Jüie Racemate sind gekennzeichnet als (dl)~13ß-Verbindunf;;en, wobei die Horeau-iieichstein-Vereinbarung verwendet wird, die bei Fieser und Fieser "Steroids" (1959) auf Seite 336 angegeben wird, wobei das Enantiomere der !SB-Konfiguration als die d-Forin und ihr Antipode das .enantiomere r'er 13 -Konfiguration als die l-13ß-Form bezeidnet wird, so daß das üacemat die dl-13ß-Ver— bindung ist.

Die Erfindung wird durch die nachfolgenden Beispiele erläutert, in welchen die Temperatur in C angegeben wird, die Infrarotahsorption (Itt) Daten sich auf die Stellungen beziehen, die in cm angegeben werden und die Ultraviolettabsorptionsdaten (UV) sich auf die Stellung der Maxima inw/·beziehen, mit Zahlen in Klammern, die die Molekularextinktionskoeffizienten bei diesen vVellenlängen angeben. Die kernmagnetische j>esonariz-(KMB)-Daten beziehen sich auf die Stellungen der Maxima in

9818/1046 bad ohsginal

— 2-1 — ..'■"■-'■

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Beispiel 1

(ll-i'3B^_:1.thylgon-±-en-17ii-ol (iUjög) in Fyrifiin (150 ml) und ffissigsäureanhydrid (3u ml.) wurde "bei Zimmertemperatur 16 ytunden gehalten. Die Lösungsmittel wurden durch Verdampfen entfernt und der sieh ergebende feste Rückstand aus Hexan äuskristalli siert unter ijildung des ruhen Produkts (Ii,β g), das zweimal aus üexan umkristallisiert wurde, wobei man dl^l3Q~iίthylgon-*-4--en-17ß-o^, acetat erhielt, Schmelzpunkt 93 bis 94°, IH: Ϊ740 (s)(. JiS tercarb ünyl), 1250 (s) (ü'ster G-ü) > (Gefunden fit 79,θ9 G, iu>31 U, die Bruttoformel C_olU_qi.ö;, erfordert jÄi 79,70 C^ 10,19 Η)*

l)ie entsprechende 13-Äiethy 1vefbindung d-ües1;r.«-4-ett-l7ß^öl, acetat ochmelzwunkt 8i bis 82 , lii: 1725, 1250 kann in analoger V/eise aus d^-üesfcr-4-en— 17ß-ol hergestellt werden.

ileispiel 2

oli, acetat (4,7 g)in Möxäii (100..-ml)- und nasser (25 lUt) wurde mit -MT—iiromeuccinimid. (0|4 g) und 70 feiger Perchlorsäure (1 ml| in tiaaser (5 ml) behandelt. Das (iemirich- wurde 1 1/4 Stunden peiZiiumefteiiiperatur gehalten, djt! orange Losung mit iv.aliufnb ic. rrbonab entfärbt, mit ifeser (2üü ml) verdünnt und viermal mit Äther extrahiert» Der extrakt wütde mit iiässer geWaaöhenj getröckhet (iNlägbÖ.) und verdampft, um viii en öligen ϊλϊ s ts t"ö f f, das rohe BromirVdrin, zu erhalten, i,iiu' >!,erührt»i, yüKuiilte LösuHg dieses i'iödukts

209810/1044 - 22 >

_ 2 ιί, —

in Aceton (lüü ml) wurde mit uones tteagens _\ OSs Chromtrioxid in wässriger Schwefelsäure; behandelt bis eine orange rarb— tönung verbleibt» uas kalte iiasserbad wurde entfernt und die Lösung 20 Minuten gerührt» "Das überschüssige Jones xteapens wurde mit Isopr-opylalkohol zerstört und die Löaun» mit ivu L iumbicarbonat neutralisiert, zu einer achläwiiie verdampft, mit i.nsser verdünnt und viermal mit Äther extrahiert. Der Ather«xtrakt wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet ^Na,riü.) und verdampft unter Bildung eines geiuen, öligen kcatstoffs, dea rohen rrodukts, das aus Aceton-liexan umKristaliisiert dl-5^' -iJrom-13ßäthyl-i7ß-hydroxygonan-4-on,acetat bildet, Schmelzpunkt 1.J7 bis 138°, IR: 1735,, 171S, 125U; UV: 31U (iUu). (Gefunden --»: bi,45C, 7,37 ü, 19,ü Br; die »ruttoformel C₁₁U₀-BrU erfordert ol.5l C, 7,ύυ ti., 19,42 iir,

.Die entsprechende Id-Aiethyl-veromdung d—5— ^" —brom—i7ll—hvdroxy-* oestran-4-on,acetat, LJchmeizpunkt 151 bis J Ά'Δ , ill: 174ü, 1705, 1250 kann in analoger neise aus a-oeatr-4-en-l"7ü-ol , aoetat hergestellt-* werden»

ueispiel 3

tll-5 ^-Brom-i3ß-äthvl-17ß-hy(lroxvgonan-4-on , acetat (27.U g) in^yridin (15U ml) wurde 1 otuime unter itückflufl feiionimen. ^aS Gemisch wurde mit wasser verdünnt und mit Äther extrahiert» Nach »Väschen des lixtrakts mit 2ft Salzsäure wurde es getrocknet und unter bildung eines gelben i''eststoffs verdampft, der in denzol gelöst rasch auf einer kurzen, neutralen AJuitiiniumoxid ( Aktivi-

209818/1044 ^BAD °™^G1NAI- . «, -

tat 3)-Kolonne" ehroraatogranfriert wurde uniteniildung des rohen .Produkts (2u,2 %) , das uiakr istal I isxert wurde aus Aceton-Hexan unter Bildung von d]>13ß-.athyi—i7ii->hydroxygon-5(lü)-en-4-on, acetat, JchmolKimukt 143 bis 144°, lit: 174-ü, 1670, 1240. W: 251 (13,600); Nivui: 2,U7, 4,84. (Gefunden ;o% 76,08 C, 9,01 H; die juruttoformel ϋ,,.ιΙ,,,.Ο* erfordert .,«: 76,32 C, 9,15. H)". ■

i»ie entsjireehende 13-Iaethyl¥erbindung d-17ß-Hydroxyoeatr-5(lO)-en-4-on, «icetat, bOmelzpunkt 140,5 bis 142°, IK: 1740, 1655, 1620, 1240; UV: 251 (l3,üüO) kann in analoger Weise hergestellt werden aus d-5 ρ -ljrΰπl-i7ft-hydroxyoestran-4-on, acetat.

Beispiel 4

Cyanwasserstoi'lsäxire (2,7 ml) in gekühltem Tetrahydrofuran (50 ml j wurde langsam zu eixiem aerührten^ eiskalten Gemisch von 25,«igew Üiäthylaluminiumbroffid (82,0 anl) in Heptan und letrahydrofuran (80 ml) unter btickstoff zugegeben. Dann wurde dl-13ß-Äthyl-i7ß-hydroxygon-5(_Llü)-en-4-on, acetat (7,9 g) in Tetrahydrofuran (75 ml) zu dem obigen Gemisch zugegeben, das Eisbad entfernt, die Stickstoffzuführung unterxiroclien und der Kolben leicht verschlossen. Das Gemisch wurde 5 Stunden bei Zimmertemperatur «ehalten, und dann eiskaltes öliges Natriumhydroxid (l.l) langsam zugegeben. Das Gemisch wurde mit Chloroform extrahiert, der extrakt mit .sasser gewaschen, getrocknet (Na₀SO.)

- Ct ~fc

und verdampft, wodurch man einen blaügelTjen Feststoff (8,82 g) erhielt, den man, gelöst in Benzol. durch eine kurze neutrale

-..209818/104^ '.., .: _ bad

1818063

Aluminium (Aktivitäts 3)-Kolonne laufen ließ, uud der sich ergebende Feststoff wurde axis hexan-Aceton auskirstall isi er t _f wodurch man dl-lOß-Cyano-lSß-ätbyl-lTß-hvdroxy—'i^ -gonen-4-on-acetat erhielt, ^Schmelzpunkt 183 bis 185°, IBt 2220, 1725, 1250. (trefunden %-. 74,ü8 C, 8,43 H, 3,88 N; die Bruttoformel

C„„H_Q1NO_r, erfordert fax 73,91 C, 8,74 H, d , 9.2 ' W) . Δά οχ ο

Die entsprechende 13-fiiethy!verbindung ri-10ß~Cyano-17ß-hydroxy- -5oC-oestran-4-on, acetat, Schmelzpunkt 201 bis 203 , IE: 2220, 1725, 1235 kann in analoger v.eise aus dl-l7ß-Hydroxyoestr-5(10)—en-4-on, acetat hergestellt werden»

Beispiel 5

dl-10ß-Cyano-13ß-äthyl-17ß-hydroxy-5_l5C -gonan-4-on, acetat (5,0 g), p-Toluolsulfonsäure (200 mg) und Äthylenglycol (25 ml) in Benzol (250 ml) wurden 16 Stunden unter einer Dean-.rftark-Wasserabtrennung unter Itückfluß genommen. Das Benzol wurde verdampft, der .Rückstand mit Wasser verdünnt und mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und verdampft, wodurch man das weiße, feste Ketal (ö,ü g) erhielt

Das obige Material in Tetrahydrofuran (200 ml) wurde tropfenweise während einer Zeitdauer von 15 Minuten zu einem gerührten, eiskalten Gemisch von Lithiumaluminiumhydrid (6_t0 g) in Tetrahydrofuran (400 ml) unter Stickstoff zugegeben. Das Gemisch wurde 18 Stunden unter Itückfluß genommen, in Eis gekühlt und vorsichtig mit 0,86 M Kaliumnatiiunitartrat ( 100 ml) und t ,5- h .eins.iure¹

2 0 9 818/1044 ^BAD original

..(25 ml) zum Zerfall gebracht. Das (remisch wurde mit vif as s er verdünnt und mit Chloroform extrahiert, der ülxtrakt mit Wasser gewaschen, getroctcnet und verdampft, wodurch man weißes Iinin (6,0 s) erhielt, ,

üatf obige iniin \ö,Ü g), is.aliumhydroxid (30 g) und Hydrazinhydr.it (JO ml) in üiätliylenglycol (420 ml) wurden bei iLeaktionstemperatur von 140 bis 150 zwei Stunden gerührt. Der Rück— fluijkiihler v/ui'de entfernt, das Gemisch bis zu 210 erhitzt, der iüickftußkühler wieder aufgeaefcxt and das Uemisch sechs Stunden unter Rückfluß genommen. J)ie >iekühlte IjösungMrürde mit »Fässer '/(;rdiiiinfc, Jiiifc Uhloroforni extiViüiiert, der liixtrakt mit wasser gewasclieii, getroc'rnet uml verdaijipi t, \vodurch man festes llethylketal (4,U g) erhielt.-

Dieses ALethylketaiUi Aceton (201/ ml) und konzentrierter Salzsäure (Iu ml) wurde iß ^iiiuton unter jiückfluß genommen und das iremxwch verdampft und mit .vasser verdünnt. Das tiemiseli vvui'de nut Clvloroi'or η extrahiert und mit ■■ asser gewaschen, getr üclciie t und ve r dämp ft und tib er neutral em Aluminiumoxid (Akt ivität ■;]■) chroniatograpbiert. Eliiiereii mit iJenzol und Unikii- -stiil Lisieren aus iceton^uixan ιτρ«:-· dl~13li-Athyl-i7ß-hydroxy-ItJB-methyl -n c - · itnaii -!-on ,. ,itifune I /punkt 182 bis 184; , IU: 3450,

υ/If), Ι,όΗ, 3,74 {fcripliit) . (befunden >ϊ:, 78,75 C, ₁H ti) tli« iii'utboloirmil C₁H₁.,*)., erfofdert )v% 78,89 C, iti.,59

1044

L>ie entsprechende 13-iüethvl verbindung d-17ß-üydroxy-5ov androstan-4-on ^berichtet in ne Iv„Ghim,Acta 4Ö , 352-64 (iOtiü) und Chemical Abstracts 58, 14Ü5i g) kann in analoger . eise aus d-iUß-Cyano-i7;..-hydroxy-5 0Cj-oes tran-4-on, acetat hergestellt werden.

tieispiel 6

d—17ß—Hydroxy-SuC—audrosban-4—on (0,97 g) in i,ss igsiiureanhy— drid (5 ral)/Pyridin (15 ml) wurde auf einein ÜauM>fba-d eine Stunde lang ernitzt, wodurch man d—17il— Acetoxy—n^C-andi'ostan— 4— oil als jreliben Feststoff erhielt,

Beispiel 7

dl-13il-Athyl-17Ji-hydri)xy-lüß-methylgonan-4-on wurde nacn dem Verfahren von üeispiel υ behandelt, wodurch jnan d 1-1711-- ice toxy-13ß—äthyl—lOß—methylflfonaii-4—oa, ochmelzpunkt 174 bis llu erhielt, IH: 1745, 1/15, 124Ü.

ileispiel 8

Das i/rodukt von -jjeia-piel fi (1,1 g) wurde zwei L'asce in Äther (fiü ml) und .-,thylformiat (iü nil;, daa i\atriuminethoxid enthielt (- s) » gehalten, ,fässer wurde zugegeben und die wäßrige rfchiebt abgetrennt, mit At her gewä ^cIi en, uiit balz säure angesäuert und mit Chloroform extrahiert. Die Ciiloroformlösung wurde mit wasser »,ewascheii, getrocknet und verdampft, wodurch man d-17ß-Acetoxy-

209818/1044

- 27 BAD ORIGINAL

3-hydros.yi"e-tiVyl-en-b ->c-androstan —1-on (U,9t> g) , UV: 279 erhielt. .

Das -ι l'odtikt το« tieispiel T wurde nach dein Verfahren von Beispiel 8 behandelt·, wodurch man dl-l^^Wtcetoxy-lSB-athyl-y-hydroxyt;iethylen-i.üß-methyl gonan-4-on, . UV: 281, erhielt.

Beispiel 10

Natriumiiit-rit (U,3ü g) in ifasser (5 ml) wurde unter Mhren zu dem rrodukt von -ijei spiel 8 ^G,9« g) in Lsisigsäure (60 ml), Methylendichiorid (12 ml) und nasser (B ml) bei 0 zugegeben. Nach 45 Minuten führen wurde das Gemisch mit Methylendichlorid verdünnt, mit .iiiKSser bis zur Neutralität gewaschen, ftetrocknet und verdampft unter Bildung von d-lTß-Acetoxy-S^-oximino-SX.-androstan—i-on ^u, 90 g) , W: 240.

Beispiel 11

l»as produkt von Beispiel 9 wurde nach dem Verfahren von Beispiel lü behandelt, wodurch man dl-lTß-Acetoxy-lSß-äthyl-lOß-" methyl-S-oxiininogonan^-on, UV: 235, erhielt.

Beispiel 12 ■

Das Produkt von Beispiel 10 (Oj9 g) wurde I^ Stünden lang in i^ssiftsäure. (35 in]J , ,Vasser (15 ml) und Brenztraubensäure- (5 ml)

2098 18/1OU ._;ci;f- BAD OSlQlNM.

—. 28 -

unter Üückfluß genommen. Das Äeaktionsgemisch wurde konzentriert, mit Chloroform verdünnt, nacheinander mit Seigern wäßrigem Kaliumbicarbonat und Wasser gewaschen, getrocknet und verdampft. Der Bückstand wurde über Siliciumdioxidgel chromatographiert und aus Aceton-Hexan umkristallisiert, wodurch man d-^-Hydroxytestosteron-lT-acetat erhielt, mit einem Schmelzpunkt von 187 bis 189 , der nicht herabgesetzt wurde durch eine authentische Probe, ^schmelzpunkt 188 bis 190 , die nach dem Verfahren von B. Camerino und and. hergestellt wurde ^ Chem.Soc.78, 3540, (1956) J/^ + 82,4° (Chloroform); UV: 281 (12,000); IR: 3340, 1740, 1670, 1640, 1245; NMR: 0,83, I₁J7 , 2,04, 4,64 (Triplet), 6,17. (Gefunden ^j 73,28 C, 8,37 H; die Bruttoformel C₃₁H₃₀O₄ erfordert fc. 72,80 C, 8,73 H) .

Beispiel 13

Das Produkt von Beispiel 11 wurde nach dem Verfahren von Beispiel 12 behandelt, wodurch man dl-13ß-Äthyl-4,17ß-di-hydroxy-10ß-methylgon-4-en-3-on, 17-acetat erhielt, Schmelzpunkt 184 bis 186 ⁰J IE: 3050, 1740, 1670, 1640, 1240; UV: 275 (12,6OO); NMR: 1,17, 2,03, 3,87 (triplet), 6,18. (Gefunden %i 73,22 C, 8,89 H; die Bruttoformel C₂₂H₃₁O₄ erfordert %: 73,30 C, 8,95 H).

Beispiel 14

d-4,17ß-Dihydroxyandrost-4-en-3-on, 17-acetat (5 g) wurde bei 0° mit Methansulfonylchlorid (5 ml) in Pyridin (lOü ml) 16 Stun-

- 29 -

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den gehalten. Das Gemisch wurde zu Eiswasser (ll) zugegeben, -_ die Ausfällung filtriert und mit Norit in Aceton behandelt und aus Aceton-Hexan umkristallisiert, wodurch man d-4,17ßl)ihydroxyandrost-4-en-3-on,17—acetat,4-methansulfonat (4,2 g) erhielt, Schmelzpunkt 185 bis 187°; W: 248 (l4,900); IR: 1730, 171Ü, 1615, 1350, 1245, 1180; NMB: 0,83, 1,26, 2,03, 3,37, 4,65 (triplet). (Gefunden ^!ß>: 62,53 C, 7,47 H, 7,7S; die üruttoformel C₂₂H₃₂OgS erfordert $: 62,24 C, 7,60 H, 7,6 S).

Beispiel 15

dl-l3ß-Ithyl-4,17ß-dihydroxy-10ß-methylgon-4-en-3-on,17-acetat wurde nach dem Verfahren von Beispiel 14 behandelt, wodurch man dl-13ß-Äthyl-4,17ß-dihydroxy-10ß-methylgon-4-en-3r-on,17-acetat ,4-methansulfonat erhielt, Schmelzpunkt 211 bis 213 , IE: 1740, 1680, 1620, 1350, 1245, 1175; UV: 243 (l4,400); NMBj 1,26, 2,04, 3,37, 4,67 (triplet). (Gefunden: fi 63,01 C, 7,88 H, 7,2 S; die Bruttoformel C₂₃Hg₄OgS erfordert 56: 62,98 C, 7,81 H, 7,31 S).

Beispiel 16.

Das Produkt von Beispiel 14 (1,0 g) wurde bei atmosphärischem pruck unter Masserstoff in Äthylacetat (40 ml) und Schwefelsäure (l ml), die lO^&ige palladisierte Holzkohle (0,2 g) enthielt, geschüttelt. Nachdem 1,4 Mol Gas absorbiert waren (35 Minuten), wurde das Gemisch filtriert und das Filtrat nacheinander mit

- 30 -

209818/10 44

■ ■ - 30 -

5Joiger wäßriger KHCO„ und -.lasser gewaschen, dann getrocknet und verdampft unter Bildung eines Feststoffs, zu dem, gelöst in Aceton (60 ml) tropfenweise unter liühren 8N Chromsäure in wäßriger Schwefelsäure (A* Bowers, T«G» Halsall, E,ii,tL« Jones und A»J. Lemin, J. Chein. Soc. 1953, 2555) zugegeben wurde bis die rote Farbe blieb. Nach weiteren 30 Minuten itühren wurde die rote Farbe mit Isopropylalkohol entfernt, das Gemisch auf-15 ml konzentriert, mit wasser verdünnt und mit Chloroform extrahiert. Die gewaschenen und getrockneten Extrakte wurden verdampft ,,der iüickstand aus Aceton-n-Hexan auskistal 1 is iert unter Bildung von d-41_: -17ß-I)ihydroxy-5 t» -androstan-3-on, 17-acetat, 4-methansulfonat (0,55 g). Eine analytische Probe hatte einen schmelzpunkt von 174 bis 175 (unter Zafall), IR: 1745, 1350, 1240 und 1170. (Gefunden jfc: 62,0 C, 8,0 H, 7,8 S; die Bruttoformel C₂₂H₃₄OgS erfordert fa 61,9 C, 8,0 H, 7,5 S),

Beispiel 17

Das Produkt von Beispiel 15 wurde nach dem Verfahren von Beispiel 16 behandelt, wodurch man dl-13ß-Äthyl-4* ,17ß-dihydroxy- loß-mettyl-5& -gonan-3-on, 17-acetat,4-methansulfonat erhielt, Schmelzpunkt 187 bis 188° (unter Zerfall), IH: 1730, 1250, 1180; (Gefunden■%: 62,82 C, 8,27 H, 7,3 S; die Bruttoformel C₂₃H₃₆O₆S erfordert #: 62,70C, 8,24 H, 7,28 s). :,

- 31 -

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Beispiel· 18

Das Produkt von ueispiel 10 (0,54 g) wurde unter Stickstoff bei 140 4 Stunden lang mit Lithiumchlorid (2 g) und Lithiumcarbonat (1,2. g) in Dimethyl formamid (75 ml) gerührt. Das Lösungsmittel wurde verdampft und der Rückstand in Benzol über eine kurze Äluminiumoxidkolonne (Aktivität 3) lauf en lassen. Pas Produkt wurde aus Äceton-liexaii auskistallisiert, mit Norit in Aceton behandelt und aus Aceton-Hexan umkrista.l lisiert unter Bildung von d-Testosteronacetat, Schmelzpunkt 137 bis' 139 , nichterniedrigt beim Mischen mit authentischem Testosteronacetat und mit einem identischen Mflt-Spektfum;.Wv 2-41, (16 OÜü|; IE_: 1740, 1670, 4^HJ-, 1615, 1250 (Gefunden #: 76,2 C, 9,2 H; die ßruttoformel C₀₁H_0nO₁, erfordert' %\ 76,3 C, 9,15 fl).

Beispiel 19 ' ■

Das Produkt von Beispiel 17 wurde nach dem Verfahren von Beispiel 18 behandelt, wodurch man dl-l3ß-iLthyl-17ß-hydroxy-10ßmethylgon-4-en-3—on, 17-acetat erhielt, Schmelzpunkt 159 bis lüO°; IR: 1740, 1670, 1615, 1235; UV: 238 (15 700);NMtt: 1,18, 2,02,- 4,67 (triplet), 5,72 (Gefunden f>-. 76,75 C₁ 9,08 H; die Bruttoformel C^₀H₀₀O₀ erfordert ^: 76,70 €, 9,36 H). .

u Oc. O

Beispiel 20 ■

dl-lSß-Äthyl-^ß-hydroxy-lOß-methylgon^-en-S-on, acetat (2 ,1 g) , Kaliumhydroxid (2,0 g) ,»liasser (lü ml) und Methanol (lOO ml)

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209818/1044 bad original

wurden unter Stickstoff eine Stunde lang unter Rückfluß genommen. Das Gemisch wurde zu einer Schlämme konzentriert, mit Chloroform verdünnt, mit Wasser gewaschen und getrocknet (Na₀SO.) 4 Die· Chloroformlösung wurde verdampft und der Kiick-

Ct 4

stand, aus Aceton auskristallisiert, ergab dl-13ß-Athyl~17ßhydroxy-10ß-methylgon-4-en-3-on (1,0 g) , Schmelzpunkt 198 bis 200°; IBs 3340, 1670, 1615; UV: 240 (15 600); NMR: 1,03 (triplet), 1,20, 1,90, 3,75 (triplet), 5,74 (Gefunden %'. 79,23 C, 9,93 H; die Bruttoformel C₂₀H₃₀O₂ erfordert fit 79,42 C, 10,00 H).

Beispiel 21

dl-13ß-Äthyl-17ß-hydroxy-10ß-methylgon-4-en-3-on (0,35 g), p-Toluolsulfonsäure (20 mg), Äthylenglycol (4 ml) und Benzol (40 ml) wurden unter einem Dean-Stark-Jasserabtrenner 18 Stunden unter Rückfluß genommen» Das Gemisch wurde mit Äther verdünnt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und verdampft, wodurch man dl-13ß-Äthyl-3,3-äthylendioxy-10ß-methylgon-5-en-17ß-ol (0,50 g) erhielt.

Das obige 3-Ketal wurde in Benzol (85 ml) und Methyläthylketon (25 ml) unter Stickstoff 0,5 Stunden mit einem Dean-Stark-iVasserabtrenner nach Entfernen der ersten 20 ml Benzoldestillat unter Rückfluß genommene Aluminiumisopropoxid (0,5 g) in Benzol (15 ml) wurde zugegeben und das Gemisch 4 Stunden lang unter Stickstoff unter Rückflußbedingungen gehalten. Das Gemisch

■ - 33 -

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1678083

wurde mit Äther verdünnt, mit ivasser gewaschen, getrocknet und verdampft und der sich ergebende Rückstand über neutralem Aluminiumoxid (Aktivität 3) chiromatographiert und mit Benzol eluiert, wodurch man dl—i3ß-Athyl-3,3-äthylendioxy-lOß—methylgon-5-en-I7-on (0,26 g) erhielt,Schmelzpunkt162 bis166 ; IH: 1740. ' . - . ■■,.-,

Heispiel 22

Acethyleji wurde dux'ch gerührtes dl-lSU-Athyl-S,3-äthylendioxy— lüß-methylgon-5-en-17-on (i g) in Dimethylacetamid (35 ml) bei Zimmertemperatur 1 l/4 Stunden geperlt. Der Lithiumacetylid— Äthylendiaminkomplex (0,7 g) wurde zugegeben und das Gemisch bei Zimmertemperatur 2 l/2 Stunden gerührt. Die Lösung wurde längsam zu einem .üis-viassergemisch zugegeben und mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wurde mit '.»asser gewaschen, getrocknet und verdampft unter Gewinnung von dl-lSß-Äthyl-Sjääthylendioxy-i7ot-äthynyl-l7ß-hydroxy-lÜß-methylgon-5-en (l>0 g) als Feststoff, dessen InfrarotSpektrum keine Ketonabsorgtion aufwies,

Beispiel 23 ■:"""" .-.-., ·

dl-13ß-Äthyl-3,3-äthylendioxy-17oί.'-äthynyl-i7iJ-hydroxy-10ß-· methylgon-5—ejtt (l,Ü g) in retrahydrofuran (30 ml) und 3M "Per— chlorsäure (6 ml/ wurden bei Zinünertemperatur 2 Stunden gehalten. Die Lösung wurde mit 5'Mgem lialiumbicarbönät basisch gemacht, unter Vakuum korizentriert und -wasser zugegeben. Das

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Gemisch wurde mit Chloroform extrahiert und der Extrakt mit Wasser gewaschen, getrocknet und verdampft unter Bildung eines Hückstands, der über neutralem Aluminiumoxid (Aktivität 3 j chromatographiert, dann mit Ather-üenzol (Ij19) eluiert und aus Aceton-Hexan auskristallisiert wurde unter uildung von dl-13ß-Äthyl-17«:C-äthynyl-17ß-hydroxy-10ß-methylgon-4-en-3-on (0,31 g), schmelzpunkt 20,5 bis 207°; Ht: 3300, 3250, 1655, 1610; UV: 240 (16 OOO); NMK: 1,02 (triplet), 1,18, 2,27, 2,58, 5,57 (Gefunden #: 80,94 C, 9,11 H; die Bruttoformel ^ϋ ₂2^Η3ϋ^Ο2 erfordert p. 80,93 C, 9,26 H).

Beispiel 24

dl-13ß-ithyl-3,3-äthylendioxy-17^-äthynyl-17ii-hydroxy-10ßmethylgon-5-en (1,2 g) in Äthylacetat (50 ml) und Benzol (25 ml) wurde zu einem 2;«igen Palladiumoxid-Strontiumcarbonatkatalysator (0»6 g) unter vorausgehender Hydrierung in Äthylacetat (20 ml) und Benzol (20 ml) zugegeben und bei Zimmertemperatur und atmosphärischem Druck hydriert. Nach 2 l/2 Stunden und Aufnahme von 2_f2 Mol Wasserstoff wurde das Gemisch filtriert, das FiItrat verdampft unter Bildung eines Üls dl-13ß, 17<x: -Diäthyl-3 ,3-äthylendioxy-17ß-hydroxy-l0ß-methylgon-5-en (1,0 g).

Das obige Material wurde in Tetrahydrofuran (40 ml) und 3M Perchlorsäure (9 ml) 2 Stunden lang bei Zimmertemperatur gehalten. Die Lösung wurde mit 5^igem Kaliuinbicarbonat basisch gemacht, unter Vakuum konzentriert und Aasser zugegeben. Das Ge-

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misch wurde jnit Chloroform extrahiert und der Extrakt mit¹ Wasser gewaschen, getrocknet und verdampft unter Bildung eines Rückstands, der über neutralem Aluminiumoxid (Aktivität 3) chromatographiert, dann mit Benzol eluiert wurde, wobei das Produkt aus Aceton-Hexan umkristallisiert wurde unter Bildung von d 1-1311-17^-iJläthyl-17ß-hydToxy-rlOß-methylgon-4-en~3-'On-(O,.47 g), Schmelzpunkt 132 bis 133°; IRi 3400, 1660, 1620; UV· 241 (16 Oüü); NMR: 1,20, 5,74 (Gefunden fii 79,67 C-, 10,14 H; die Bruttoformel C₀₀H₁-O₀ erfordert #■: 79,95 C, 10,37 H).

Beispiel 25

13ß-Äthyl-3,3-athy1endioxy-17 <=ς~äthynyl-17ß~hydroxy-lOßmethylgon-5—en (3 g) wurde mit iiissigsäureanhydrid (48 ml), Acetylchlorid (24 ml) und Pyridin (2,4 ml) zwei Stunden unter Rückfluß genommen. Das Gemisch wurde unter reduziertem Druck zur Trockne verdampft und der Rückstand zwischen Benzol-Äther und wasser aufgeteilt, Die organische Schicht wurde gewaschen, getrocknet und verdampft unter Bildung von I7ß-Acetoxy-I3ßäthyl-3,3-äthylendioxy-17cx. -äthynyl-lOß-methylgon-5-en.

Beispiel 26

Dowex 50 Ionenaustascherharz (400 ml; Säureform) wurde 30 Minuten mit nasser (l,6 1) gerührt und mit bchwefelsäure (43 ml) konzentriert., uie flüssigkeit wurde dekantiert und das Harz mit .Yasser gewaschen-bis es frei von Sulfationen war, und dann wurde yuecksiIber-(;lX)-acetat J-(^ g) in .iasser (.1,66 l) zugegeben.

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Das Gemisch wurde lü Minuten gerührt, die Flüssigkeit ausgegossen und der Bückstand mit Wasser gewaschen bis er frei von Quecksilberionen war. Ein Aliquot dieses Harzes (200 ml) wurde mit ITß-Acetoxy-iaß-fithyl-S ,a-äthylendioxy-lT-iC -äthynyl-lOßmethylgon-5-en (lO g) in Äthanol (300 ml) 6 Stunden lang unter Rückfluß genommen. Das gekühlte Gemisch wurde filtriert, das Filtrat mit Methylendichlorid (2,5 l) verdünnt, die sich ergebende Lösung mit tVasser gewaschen und unter reduziertem Druck verdampft. Der Rückstand zeigte eine merkliche Infrarotabsorption in dem 1700 Bereich, wurde 5 Stunden in Benzol (500 ml) und Äthylenglycol (50 ml), das Toluol-p-sulfonsäure (1 g) enthielt unter Verwendung eines Üean-Stark Eückflußkopfes zum fortdauernden Entfernen von Wasser unter Rückfluß genommen. Das gekühlte Gemisch wurde mit.iVasser gewaschen, getrocknet und zur Trockne unter reduziertem Druck verdampft. Dieses Produkt oder das Produkt, das unmittelbar aus der Anfangshydrierungsreaktion erhalten wurde, wurde über deaktiviertem Aluminiumoxid chromatographiert, mit Benzol und Gemischen von Benzol und Äther eluiert unter Bildung von 17 -jC-fÄc ety 1—17ß-ac et oxylSß-äthyl-SpS-äthylendioxy-lOß-methylgon-S-en.

Beispiel 27

17oo-Acetyl-17ß-acetoxy-13ß-äthyl-3,3-äthylendioxy-10ßmethylgon-5-en (2,4 g) in Tetrahydrofuran (lOO ml) wurde zu einer gerührten Lösung von Lithium (l g ) in flüssigem Ammoniak (lOO ml) zugegeben. Wach 30 Minuten wurde Methanol (80 ml),

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- 37 - - . ■ ■ ; ■-■■-..■■ ■■'- : " ■.

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danach Lithium ((J, 5 g) in. kleinen Stücken unter weiterem liühren zugegeben* Nach weiteren 10 Minuten wurde Wasser zugegeben, und das liemisah mit Äther extrahiert. Die gewaschene und getrocknete ätherische Lösung wurde verdampft unter Bildung von 13ß-Äthyl-3,S-äthylendioxv-i7ß-l · -hydroxyäthyl-lOß-methylgon-5-en, .

Beispiel 28.

Zu Pyridin (85 ml) bei IG bis 15° wurde Chromtrioxid (8,82 g) während 10 Minuten unter Eühren zugegeben und nach weiteren 15 Minuten 13ß-Äthyl-3_?3-äthylendioxy-17ß-l'-hydroxyäthy'l-lOßmethylgon-5—en (9,7 g) in Pyridin (100 ml). Man ließ das Reaktionsgemisch sich auf 25 erwärmen, und nach weiteren 3 Stunden itühren wurde es in Liswassör (l l) gegossen und mit Äther extrahiert* Die gewaschenen und getrockneten Extrakte wurden verdampft unter Entfernen der letzten Spuren von Pyridin mit azeotroper Destillation mit Toluol, wodurch man 17ß-Acetyl~lSß-äthyl-3,3-äthylendioxy-iOß-methyl-gon-5-en erhielt.

Beispiel 29

17ß-Acetyl-13ß-äthyl-3,S-athylendioxy-lOß-methylgOn-S-en (l g) in Aceton (iüO ml), das p^Toluolsulfonsäuremοηohydrat (150 mg) enthielt, wurde 1.-l/2 Stunden bei 2,5 gehalten. Wäßrige Natriumbicarbonatlösung wurde zugegeben, das Produkt mit Äther extrahiert, durch Chromatographie über deaktiviertem Aluminiumoxid

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gereinigt, mit Gemischen von Hexan-Benzol, reinem Benzol und Gemischen von Benzol-Äther eluiert unter Bildung von 17ß-Acetyl-13ß-äthyl-10ß-methylgon-4-en-3-on.

Beispiel 30

ITß-Äcetyl-lSß-äthyl-lÜß-methylijon-^r-en-S-on (3,91 g) wurde 4 Stunden bei Zimmertemperatur mit Bleitetraacetat (6,52 g) in Benzol (190 ml) und Methanol (Iu ml), das den nortrifluorid-Ätherkomplex (2.5 ml) enthielt, gerührt. Das Produkt wurde mit Chloroform isoliert und durch Chromatographie über deaktiviertem Aluminiumoxid gereinigt, mit Geraischen von Pentan-Benzol und reinem Benzol eluiert unter Bildung von 17ß-2'-Acetoxyacetyl-13ß-äthyl-10ß-methylgon-4-en-3-on.

Beispiel 31

lTß-Acetyl-lSß-äthyl-SjS-äthylendioxy-lOß-methylgon-S-en (3,53 g) wurde 4 Stunden bei Zimmertemperatur mit Bleitetraacetat (6,52 g) in Benzol (190 ml)-Methanol (lO ml), das den Bortrifluorid-ktherkomplex (25 ml) enthielt, gerührt. Das Produkt wurde mit Chloroform isoliert und durch Chromatographie über Aluminiumoxid gereinigt, mit Gemischen von Pentan-Benzol und reinem Benzol eluiert unter Bildung von 17ß-2^l-Acetoxyacetyl-13ß-äthyl-3,3-äthylendioxy-10ß-methylgon-5-en.

- 39 -

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.Beispiel 32 ■

ITß-S'-Acetoxyäcetyl-lSß-ätbyl-SjS-äthylendioxy-lOß-methylgon-5-en (2 g) wurde 2 Stunden bei Zimmertemperatur in Aceton (100 ml), das p-Toluolsulfonsäuremonohydrat (150 mg) enthielt, gehalten. Natriumbicarbönatlbsung wurde zugegeben und das Produkt mit Äther extrahiert und über deaktiviertem Aluminiumoxid Chromatographiert, mit Gemischen von Hexan-Benzol und reinem Benzol eluiertj wodurch man 17Ü-2¹—Acetoxyacetyl-lSß-äthyl-10ß-methylgon-4-en-3-on erhielt. .

Beispiel 33

phosphoroxychlorid (20 ml) wurde tropfenweise während einer Zeitdauer von 2 stunden zu einer gerührten Lösung von 13ß— 17*^. -l)iäthyl-3, S-äthylendiöxy-lTß-hydroxy-lOß-methylgon-S-en (10 g) in J^yridin (50 ml) zugegeben und das Gemisch 2 Stunden unter Rückfluß genommen» Das gekühlte Reaktionsgemisch wurde in iiiswasser gegossen, mit Äther extrahiert und der Extrakt mit liasser gewaschen, getrocknet und verdampft unter Bildung eines- Rückstandes, der über deaktiviertem Aluminiumoxid chromatograohiert, mit Hexan-Benzölgemischeη eluiert wurde unter Bildung von 13ß , 17-üiäthyl-3-, S-äthylendioxy-iÖB-methylgon-S, 17(20)-dien.

Beispiel 34

13ß_T17-Üiäthyl-3,3-äthyleiidioxy-i0U-methylgon-5,17(20)-dieii (2,Ug) und p-ioluolsulfonsäure (U,3 g) in Aceton (200 ml)

~ 40 -

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wurde 2 Stunden bei 25 gehalten. Wäßrige Nätriumbicarbonatlösung wurde zugegeben, das Produkt mit Äther extrahiert und durch Chromatographie über deaktiviertem Aluminiumoxid gereinigt, mit Gemischen von Hexan-Benzol, reinem Benzol und Gemischen von Benzol-Äther eluiert unter Bildung von 13ß,17-Diäthyl-10ßmethylgon-4,17(20)-dien-3-on.

Beispiel 35

Eiskaltes 13ß,17-Diäthyl-10ß-methylgon-4,17(20)-dien-3-on (3,8 g) in t-Butylalkohol (200 ml), der Pyridin (9,3 ml) und Wasser (1,9 ml) enthielt, wurde mit N-Methylmorpholinoxid (3,8 g).-, Phenyljodisaacetat (8,0 g) und Osmiumtetroxid (40 mg) behandelt . Die Schlämme wurde bei 0 zwei Tage gerührt. Natriumsulfit (l,5 g) in Wasser (100 ml) zugegeben und das Gemisch 15 Minuten gerührt. Das Gemisch wurde filtriert, das Filtrat konzentriert, mit Wasser verdünnt und mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt würde mit Wasser gewaschen, getrocknet und verdampft unter Bildung eines Rückstands, der über deaktiviertem Aluminiumoxid chromatographiert, mit Benzol-Äther eluiert wurde unter Bildung von 17ß-Acetyl-13ß-äthyl-17 oC'-nydroxy-10ß-methylgon-4-en-3-on.

Beispiel 36

17ß-Acetyl-13ß-äthyl-17oC-hydroxy-10ß-methylgon-4-en-3on (1,0 g) und p-Tolttolsulfonsäure (l,0g) in Essigsäure (50 ml)

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- 41 .--■ ^; ,7 7 '

16180S3

und Üssigsäureanhydrid (it) ml) wurde 16 Stunden bei 25 gehalten« Das Gemisch wurde mitÄther verdünnt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und veidampft. Der Üückstand wurde über deaktiviertem Aluminiumoxid chromatographiert, mit Hexan-Benzol, Benzol und Benzöl-Athergemischen eluiert unter Bildung von 17J¹^-Ac et oxy-iTß-acetyl-iaß-äthyl-lOß-methyl-gon-^en-a-on.

Beispiel 37

iiethylmagnesiumbromid in Tetrahydrofuran (6 ml von 3 M) würde unter Kühren und liückf lußhalten 13ß-Äthyl_T3 ,3-äthylendioxy-17ßC-äthynyl-lÖß-methyl-i7B-hydroxygon-5-en (0_r8 g) in Tetrahydrofuran (5 ml, vorausgehend destilliert aus MethylmagBsiumbromid) zugegebene Das Gemisch wurde unter Kühren 24 Stunden unter Kohlendioxid, mit einem Druck, der leicht größer ist als atmosphärischer Druck, unter -Rückfluß genommen» Das gekühlte Gemisch wurde einem Überschuß von eiskalter 0,4N Schwefelsäure zugegeben und der größte Teil der Lösungsmittel unter reduziertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde mit Äther extrahiert, und die gewaschenen und getrockneten Extrakte wurden unter Bildung eines. Hückstandes verdampft, der über Siliciumdioxidgel chrOmatographiert, mit Benzol, Benzoläthylacetatgemischen und reinem Äthyläcetat eluiert wurde unter Bildung von 13ß-Äthyl-17ß-hydröxy-iÜß-methylgon-4-en-3-on-17öS -yl-propynonsäure*

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Beispiel 38

nonsäure (θ, 37 g) in Methanol (öü ml), das 2 ^c/o xia] ladis iertes Strontiumcarbonat (0,1 g) (vorhydriert in situ) enthielt,
wurde hydriert bis zwei Milliäquivalente Wasserstoff (ca. 45 ml) aufgenommen, waren. Celit wurde zugegeben, die Suspension filtriert und das Filtrat verdampft unter Bildung von 3-(13ß-Athyl-17ß-hydroxy-lÜÖ-methylgon-4-en-3-on-17tXl.-y!ü-propionsäurelacton.

Beispiel 39

3-(l3ß-Äthyl-17ß-hydroxy-10ß-methylgon-4-en^3-on-17oC-yl)-propionsäurelaeton (0,5 g) wurde 2 Stunden mit Essigsäureanhydrid (9 ml), Acetylchlorid (8,5 ml) und Pyridin (ö,35 ml) unter Bückfluß genommen» Die Lösung wurde unter reduziertem
Druck verdampft unter Bildung des rohen 3-(3-Acetoxy-13ß-äthyl-17ß-hydroxy-10ß-methylgona-3,5-dien-17oC-yl)-propionsäurelacton, N-Bromsuccinimid (ü,275 g) wurde portionsweise unter
Kühren zu diesem Produkt (ü,55 g) in Aceton (47,3 ml) und
Wasser (15 ml) bei 0 , wobei dieses Pyridin (0,32 ml), Essigsäure (1,5 ml) und isatriumacetat (l.,5 g) enthielt, zugegeben. Das Gemisch wurde 2 Stunden gerührt, Salzlösung zugegeben und mit Äther extrahiert. Der größte Teil des Äthers wurde bei 15 unter reduziertem Druck verdampft. Dann wurde Calciumcarbonat (l,65 g) und Dimethylformamid (38,5 ml) zugegeben und der verbleibende Äther verdampft. Das Gemisch wurde weitere 2 Stunden

_ 43 -

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_r 43 -

unter Hückfluß genommen. Das gekühlte (femisch wurde filtriert und die i iltrierten Feststoffe mit Äther gewaschen* Das kombinierte I< iltrat und die Waschlaugen wurden gewaschen, getrocknet und dann verdampft unter Bildung eines Rückstandes, der über Säuregewaschenes Aluminiumoxid chromatographiert, mit Benzol und Benzol-Athergemischen eluiert wurde unter Bildung von 3-(13ß-Ätbyl-17ß-hydroxy-10ß-methy1gona-4,6-dien-3-on-17x> yll-propionsäurelacton.

Beispiel 40

3-(l3ß-Äthyl-17ß-hydroxy-10ß-methylgona-4,6-dien-17<7C-yl)-propionsäurelacton (0, 225 g) in Thioessigsäure (l ml) wurde zwei btunden unter liückfluß genommen. Die überschüssige Säure wurde unter reduziertem Druck entfernt und der fiückstand über Silicagel chromatographiert, mit Benzol und Benzol-Äthergemi— sehen eluiert unter Bildung von 3-(7c£ -Acetylthio-lSß-äthyl-17ß-hydröxy-10ß-methylgon-4-en—3-on-17oC-yl)-propionsäurelacton.

Beispiel 41

dl-13ß-Ätbyl-3,3-äthylendioxy-10ß-methylgon-5-en-17-on in Tetrahydrofuran (30 ml) und 3w Perchlorsäure (6 ml) wurde bei Zimmertemperatiir 2 Stunden gehaltene Die Lösung wurde mit 5/»igem Ivaliumbicarbonat basisck gemacht, unter Vakuum konzentriert und nasser zugegeben« Das Gemisch wurde mit Chloroform extrahiert, mit n'asser gewaschen, getrocknet und verdampft unter

- 44 -

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Bildung eines Rückstandes, der über deaktiviertem Aluminiumoxid chromatographiert, mit Benzol-Äthergemisehen eluiert
wurde unter Bildung des dl-lSß-.äthyl-lüß-inethylgon-'l-en-3,17—dions. ·

- Patentansprüche -

- 4 b -

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Claims (1)

1. ...■■■..-■■ ■■ .; - 45■--.-■ -;■-..'"'■" ■'■■;. .■..;■■'■ . ■ ■-

   . : ' -4618ÖS3

   .Patentansprüche

   1. Verfahren zur herstellung eines iS-Mkyl-iü-methylgon^-en-3—on dadurcn gekennzeichnet, dall die nachfolgenden Stufen ,umfaßt: _ _: ;

   fl) Umwandeln des entsprechenden Gon-4—en zu dem entsprechenden Goii-5(lü)-en-4-.on

   (2) Bilden des entsprechenden iü-Cyanogonan-4-oh

   (3) Schützen der 4-üxo-Gruppe :

   (4) Umwandeln der lü-Gyanoverhindung zu der entsprechenden - iö-Aiethylverbindung '

   (ö) Entfernen rler schützenden Gruppe unter JBildung des entsprechenden lü-iuethylgoiian-4-on

   (6) Einführen einer ilydroxymethyl engruppe in^ der 3-Stellung des Gonan—4-on

   (7) umwandeln der U-Jtiydroxymetliylengrüppe zu einer 3-öximino— gruppe ■.-■.■■".: ν ";:■-. ' '.-

   (β) Hydrolysieren der üximinogruppe unter Aildung des entsprechenden 4-Hydroxy-^gon-4-en-3—on

   (9) (niederes) Alkansulfonylieren der4-Hydroxygruppe (ΙΟ) katalytischesHydrieren der 4(5)-doppelten Bindung (ll) Entfernen der 4-(niederen) Alkansulfonyloxygru:ppe unter Bildung des entsprechenden ßon-4=-en^0*on und ·

   wo die Gruppen in der 7- oder 17-Stellung nicht;solche sind, wie sie gewünscht werden,r diese durch ein oder mehrere geeignete i^achverfahren hergestellt werden* /

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   2. Verfahren zur Herstellung eines 13-Alkyl-lü-methylgon-4-en-3-on, dadurch gekennzeichnet, daß es umfaßt, das Eliminieren der (niederen) Alkansulfonyloxygruppe aus dem entsprechenden 4-(niederen)Alkansulfonyloxy-gonan—3-on, und wo die Gruppe
   in der 7— oder 17—Stellung nicht die gewünschte Gruppe ist, diese durch ein oder mehrere Nachverfahreh hergestellt wird.

   3. Verfahren gemäß einem der Ansprüche i oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Nachverfahren ein oder mehrere der
   nachfolgenden Verfahren umfassen;

   (a) Schützen der 3-Üxo-Gruppe,

   (b) Oxidation der 17-Hydroxygruppe,

   (c) Reduktion einer 17-üxogruppe,

   (d) Alkylierung, Alkenylierung oder Alkynylierung einer
   17-Oxo-Crruppe,

   (e) Veresterung einer vorhandenen Hydroxygruppe,

   (f) Hydrierung einer Alkenyl- oder Alkynylgruppe zu einer
   Alkyl- oder Alkenylgruppe,

   (g) Hydratisieren einer Athynylgruppe zu einer Acetyl-rrunpe, (h) Birch-iteduktion einer 170C'-Äcetyl-17ß-acetoxy-Veri)indung

   zu einer 17ß-(l'-hydroxy)-äthyl-Verbindung,
   (i) Oxidation einer 17ß-(l · -hydroxy)-räthyl- zu einer

   17ß-Acety1gruppe,
   (j) Acetoxylierung einer 17-Acetylgruppe zu einer

   17-Acetoxyacetylgruppe,

   - 47 -

   .209818/10VA

   (k) Jjehydratisierung einer 17ß-Hydroxy-17i£--ätiiylverbindung zu der entsprechenden 17-.atb.yliden-Verbindung,

   (l) Oxidation der 17-Äthyliden-Verbindung zu einem 17ii-(l^l-üxoäthyl)-17oc-ol, .

   (m) Carboxylierung eines 17ß-Hydroxv-17(^ -äthynyi-gon-4-en-3—on zu der Garb oxy äthyiiylver bindung,

   (n) Hy(irierung der Carboxyäthvnylverbindung und Cyclodehydratisierung der Verbindung zu dem ^Lacton der entsprechenden 17οο-(2'-Carboxyäthyl)-J7ii-hydroxy-Verbindung_>

   (o) j^nolvereateruniT des vorausgehenden ^-Lactone zu dem 3—Acyloxy—ρona-3,5—dien,

   (p) limwandlung des dona-3,5-dien zu dem (jona-4,6-dien-3-on,

   (q) I'hioacetylierung des Orona-4, ö-dien-3-on zu dem..7-Th-Ioacetylgon-4-en-3-on,

   (r) ii,nt£ernen der ä-geschützten Gruppe und

   (s) Hydrolyse einr-r 17-Acyloxygruppe zu dem 17-01.

   4. Verfahren gemäß einem der vorausgehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß das lO-Methylgon-4-en-_!-3--on die allgemeine formel (i) hat

   = H

   -48 -

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   worin H eine Alkylgruppe, Ii sVasserstoff oder eine Acetylthiogruppe und X ein Hy Ar oxyme thy 1 en, Acyl oxyme thylen, Carbonyl, substituiertes oder nichtsubstituiertes Alkyl, Alkenyl- oder Alkynyl-Hydroxymethylen oder -acyloxymethyl en, Acetyl-acyloxy- oder Hydroxy-Methylen, I¹-Hydroxyäthylmethylen, Acetylmethylen_r Acyloxyacetyl-hydroxymethylen, Äthylidenmethylen, Carboxyäthynyl-hydroxymethylen oder 2'-Carboxyäthylhydroxymethylen, Ί^-Lacton ist.

   5. Verfahren zur herstellung eines 13-Alkyl—gon-5(lü)-en-4-on, dadurch gekennzeichnet, daß es das iiehydrohalogenieren der entsprechenden 13—Alkyl—5—halogonan—4—on umfaßt.

   6« Verfahren zur Herstellung eines 13-Alkyl—lü-cyanogonan-4-on dadurch gekennzeichnet, daß es die Gyanylierung des entsprechenden Gron-5-(l0)en-4-on umfaßt.

   7.. Verfahren zur Herstellung eines 13-^Alkyl— lO-methyl-gonan-4-on, dadurch gekennzeichnet, daß es das Hydrolysieren des entsprechenden 4-geschützten Uxogonan umfaßt.

   8. Verfahren gemäß einem der vorausgehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die 13-Alkylgruppe in dem Ausgangsmaterial eine Methyl- oder Äthylgruppe ist.

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   1818003

   . 9. ■ 13-Älkyl-10-methylg.onÄ-4-'eM-3-on_

   10. Verwendung der Verbindungen gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche als bzw. in Arzneimi-frfceln.

   20H818/1044

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