DE1695804A1 - 1-Acryl-3-indolylcarbonsaeureverbindungen und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents
1-Acryl-3-indolylcarbonsaeureverbindungen und Verfahren zu ihrer HerstellungInfo
- Publication number
- DE1695804A1 DE1695804A1 DE19671695804 DE1695804A DE1695804A1 DE 1695804 A1 DE1695804 A1 DE 1695804A1 DE 19671695804 DE19671695804 DE 19671695804 DE 1695804 A DE1695804 A DE 1695804A DE 1695804 A1 DE1695804 A1 DE 1695804A1
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- general formula
- acid
- compounds
- piperonoyl
- methyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
- C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
- C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
- C07D317/50—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
- C07D317/60—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
• HONCHtNII . SIEOEItTnASSUt · TELMONMMtT . TElEQRAMM-ADHESSEt INVENT/MONOHEN
U.Z.: D o21 13? .Bö 4. ΟβΖ.1967
pos~ 12336
SUMITOMO CHEMICAL COMPANY, LTJD. Osaka, Japan
" 1-Acyl-S-ißdolylearbonsäureverbindungen
und Verfahren zu ihrer Herstellung"
Priorität: 7. Deaeaber 1966, Japan
Anmelde-Nr.: 8o587/66, 80588/66, 8o589/66
Die Erfindung betrifft neue i-Acyl-S-indolylcarbonsäurever- m
bindungen mit hoher Wirksamkeit al3 Mittel gegen Entzündungen,
als Antipyretika und als Analgetika, sowie Verfahren zu ihrer
Herstellung in wirtschaftlicher Weise und mit hohen Ausbeuten. Waiterhin betrifft die Erfindung pharmazeutische Zubereitungen,
die diese Verbindungen als Wirkstoff enthalten.
Die neuen i-Acyl-ß-indolylcarbonsäureverbindungen gemäß der
209810/1778
Erfindung besitzen die allgemeine Formel
R2
.(iH)mfCH2)nCOR3
.(iH)mfCH2)nCOR3
(D
worin K ein Wasserstoffatom,.eine niedrige Alkyl-, Alkoxy-
oder Alkylthiogruppe oder ein Halogenatom, A eine Kohlen»
1 2 wasserstoffkette mit 0 bis 2 Kohlenstoffatomen, R und R
ein Wasser3toffatom oder je eine niedrige Alkylgruppe und Έτ eine Hydroxy-, Alkoxy-, Benzyloxy-, Tetrahydropyranyloxj'-
oder Aminogruppe bedeuten und m = O oder 1, und η = O, 1,
2 oder 3 sind.
Das Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allge
meinen Formel I ist dadurch gekennzeichnet, daß stan ein
Phenylhydr^zon der allgemeinen Formel
- NH-N = B
(V)
worin R die genannte Bedeutung hat und B ein Keton- oder
Aldehydrest bedeutet, mit einem Säurehalogenid der allge meinen Formel
(VI)
209810/1778
worin A die genannte Bedeutung hat und X ein Halogenatom bedeutet, umsetzt und das erhaltene N -acylierte Phenylhydrazon
der allgemeinen Formel
(IV)
worin R, A und £ die genannten Bedeutungen haben mit einer Säure zum entsprechenden Phenylhydrazin der
allgemeinen Formel
CO-A < ^
(II)
worin R und A die genannte Bedeutung haben, epaltet und
das Phenylhydraein II mit einem Keton der allgemeinen Formol
R2
R1COCH2 (CH)m (CH2)n COR3
R1COCH2 (CH)m (CH2)n COR3
(III)
worin R , R , rj, m und η dit genannten Bedeutungen haben, umsetzt,
209810/1778
oder daß man ein Ehenylhydrazin der allgemeinen Formel
NHNH9
2 (VII)
worin R die genannte Bedeutung hat, mit dem Säurehalogerid
der Formel VI umsetzt und das erhaltene Phenylhydrazin der
allgemeinen Formel II mit dem Keton der allgemeinen Fonrel
III umsetzt,
oder daß man einen 3-Indolylcarbonsäureester der allgemeinen
oder daß man einen 3-Indolylcarbonsäureester der allgemeinen
Formel 2
(CH)a(CH2)nC0R-
ivii::)
12
worin R, R , R , m und η die genannten Bedeutungen haber und R-* eine Alkoxy-, Benzyloxy- oder Tetrahydropyranyloxygri ppe bedeutet, mit dem Säurehe.logenid der Formel VI umsetzt und zur Gewinnung der Verbindungen der Formel I, worin I. eine Hydroxylgruppe ist, die Alkoxy-, Benzyloxy- oder TetrahydropyranyloXygruppe R^ gegebenenfalls hydrolytisch, thermisch oder reduktiv abspaltet.
worin R, R , R , m und η die genannten Bedeutungen haber und R-* eine Alkoxy-, Benzyloxy- oder Tetrahydropyranyloxygri ppe bedeutet, mit dem Säurehe.logenid der Formel VI umsetzt und zur Gewinnung der Verbindungen der Formel I, worin I. eine Hydroxylgruppe ist, die Alkoxy-, Benzyloxy- oder TetrahydropyranyloXygruppe R^ gegebenenfalls hydrolytisch, thermisch oder reduktiv abspaltet.
Das erfindungsgemäße Verfahren gemäß einer bevorzugten /usfUhrungsforra
wird durch folgendes Reaktionsschema dargettel.'-fc,
1 2 ^
wobei R, R „ R , RJ, A, B, m und η die genannten Bedeuti ngen haben:
wobei R, R „ R , RJ, A, B, m und η die genannten Bedeuti ngen haben:
209810/1778 BAD OFUGtNAL
R—j- 1 +Ctfi I Jl--A-COX
NHN=B X) -
NN=B
CO-A-
(V)
(VI)
(IV)
NN=B
CO-A-I- Il ^CH.
(IV)
NNH2
CO-A
CO-A
CH,
(H)
NNH0
2 CO-A
Ov.
CH2 +" R1COCH2(CH)1n(CH2)nCOR-
(ID (III)
)nCOR3
W CO-A
(D
209810/1778
Bei dem erfindungsgeniäßen Verfahren können die N -acylleiten
Phenylhydrazinverbindungen II und die H -aeylierten Ehanylhydrazonverbindungen
IV als Zwischenprodukte auch nach anderen als den beschriebenen Verfahrensweisen hergestellt
werden. Diese Zwischenverbindungen, die Verbindungen II iini
IV sind neue Verbindungen.
Im Folgenden wird das erfindungsgemäSe Verfahren näher
erläutert:
1) Umsetzung der Phenylhydrazonverbindung V mit dem Säurc;-halogenid VI.
Die Umsetzung der Phenylhydrazonverbindung V mit der Verbindung
VI wird in Gegenwart eines Halogenwasserstoffakzeptors
durchgeführt. Als Halogenwasserstoffakzeptor kann ein tertiäres Amin, z.B. Pyridin, ELeolin, Triäthylamin
oder Dirnethylanilin, verwendet werden. Die Halogen-Wasserstoffakzeptoren
selbst können auch als Lösungsmittel verwendet werden. Als Lösungsmittel können aber auch inert3
Lösungsmittel, wie Äther, Benzol, Toluol, Xylol und Tetrahydrofuran
in Gegenwart von äquiaolaren oder größeren Meiigan
der Halogenwasserstoffakzeptoren verwendet werden. Die Verbindung VI kann als Chlorid, Bromid, Jodid oder Fluorid
vorliegen, jedoch ist von der großtechnischen Herstellung her das Chlorid bevorzugt. Die Umsetzung findet in vielen Fällen
bei Baumtemperatur oder selbst unt«O°0 in einigen Lösungsmitteln
statt. Die exotherme Reaktion verläuft vollständig
209810/1778 bad original
Ί~
169580/ί
in wenigen Minuten Mb zu einigen Stunden. Nach vollständiger
Umsetzung wird das gebildete Halogenwaeeerstoffsalz
des Halogenwasserstoffakzeptors abfiltriert und das
Filtrat unter vermindertem Druck eingeengt, oder das Reaktionsgemisch wird in Wasser eingegossen, wenn ein
wasserlösliches Lösungsmittel wie Pyridin verwendet wird, und die N -acylierte Phenylhydrazonverbindung in kristallisierter Form oder als ölige Substanz leicht isoliert. Diese
Produkte können in einem geeigneten Lösungsmittel leicht gereinigt werden, zum Beispiel aus einem Lösungsmittelgemisch
von Alkohol und Wasser.
Worin als Verbindung V eine Verbindung mit einer verhältnismäßig schwachen -N=CC^-Bindung verwendet wird, oder wenn
harte Reaktionsbedingungen gewählt werden, wird anstelle des N -acyiierten Phenylhydrazonderivata IV unmittelbar
ein entsprechendes N -acyliertes Phenylhydrazinderivat II erhalten.
Nach dem erfindungsgemäßen Verfahren können die folgenden
Verbindungen in hoher Ausbeute erhalten werden, die N-acylierte
Phenylhydrazonverbindungen der allgemeinen Formel IV darstellen:
Acetaldehyd-N -<3',4Methylen dioxycinnamoyl5-N -(pme
thoxyphenyl)hydrazon,
209810/1778
Acetaldehyd-N -(piperonoyl)-N --(p-methoxy phenyl)hydrazon,
"I 1
Acetaldehyd-N -(piperonoyl)-N -(p-chlorphenyl)hydrazon,
Acetaldehyd-N -{31,4{-methylen dioxycJ.nnamoyl}N -(pchlorphenyl
)hydras5on,
1 1
Acetaldehyd-N -(piperonoyl)-N -(p-fluorphenyl)hydrazon,
Acetaldehyd-N -(3*,4l-methylendioxycinnamoyl)-N -(pfluorphenyl)hydrazon,
Acetaldehyd-N '-(piperono,yl}~N -ip~tolyl)hydrazon,
Acetaldehyd-N - (3', 4' -methylendio3:ycinnamoyl)-N -(ptolyl)hydrazon,
Acetaldehyd-N -(piperonoyl)-N -(p-äthylphenyl)hydrazon,
Acetaldehyd-N ~{3' ,4'-methyleKd.Loxycinnamoyl)-N -(päthylphenyl)hydraz
on,
Acetaldehyd-N -(piperonoyl)-N -(p-äthy!phenyl)hydrazon,
1 1
Acetaldehyd-N -(31,4f-methylendioxyc;innamoyl)-N -{päthoxyphenyl)hydrazon,
Acetaldehyd-N -(piperonoyl)-N -{p-methylthiophenyl)hydrazon,
Acetaldehyd-N -(31 y4'-methylendioxycinnamoyl)-N ~(pmethylthiophenyl}hydrazon,
Acetaldehyd-N -(piperonoyl)-N -piienylhydrazon,
Benzaldehyd-N -(3* ,4'-methyle-.ndioxycinnamoyl)-N -phenylhydrazon,
1 1
Benzaldehyd-N -{31,4I-me'jhylendioxycinnamoyl)-N -{p-
me thoxypheny1)hydraz on.
τ ■ 1
Chloral-N -(3( |4'-met\iylendioxycinnamoyl)-N -(p-
me thoxypheny 1Ί hydras? on,
209810/1778
Chloral-N -(piperonoyl)~H -(p-tolyl)hydrazon,
Benzaldshyd-N -(3',^-mithylendioxycinnamoylJ-N -(pehlorphenyl)hydrazon,
Chloral-N -{piperonoyl)-l1 -(p-chlorphenyl)hydrazon.
Chloral-N -{piperonoyl)-l1 -(p-chlorphenyl)hydrazon.
Diese neuen N -acylierten Phenylhydrazonverbindungen besitzen psychogene, stimulierende und gegen Tumoren und
Bakterien sowie Pilze wirkende Eigenschaften und sind als Zwischenprodukte für die Herstellung der hochwirksamen
Mittel gegen Entzündungen und der Analgetika und Antipyretika gemäß der Erfindung sehr wichtige Verbindungen.
■ι
2) Herstellung der H -acylierten Phenylhydrazinverbindungen II durch Zersetzung dar entsprechenden Phenylhydrazon~ verbindungen IV.
2) Herstellung der H -acylierten Phenylhydrazinverbindungen II durch Zersetzung dar entsprechenden Phenylhydrazon~ verbindungen IV.
Ein N -acyliertes Phenylhydrazonderivat IV wird in einem geeigneten=Lösungsmittel, z.B. Alkohol, Äther, Benzol oder
Toluol gelöst oder suspendiert. Wenn Alkohol verwendet wird, erzielt man . dt absolutem Alkohol gute Ausbeuten* Danach
wird mehr als 1 Äquivalent trockenes Chlorwasserstoffgas in der erhaltenen Lösung oder Suspension absorbiert. Das HCl-SaIz
der N -acylierten Phenylhydrazinverbindung II fällt in
Form von Kristallen in guter Ausbeute aus. Schwefelsäure oder andere Säuren können anstelle des Chlorwasserstoffgas verwendet
werden. Wenn Äther, Benzol oder Toluol als Lösungs-
mittel verwendet werden, sollte eine kleine Menge Alkohol
209810/1778
zugesetzt werden. Sie Reaktionstemperatur liegt vorzugsweise
bei 0° - 250C, kann aber auch unter O0C liegen.
Die K -acylierten Phenylhydrazendverbindungen iv können
eine verschiedene Zusammensetzung haben. Zum Beispiel können die Phenylhydrazone von Acetaldehyd, Chloral,
Benzaldehyd, Acetalen, Acetessigsäureäthylester und Methoxyaceton im allgemeinen leicht zu den N -acylierten
Phenylhydrazinverbindungen II zersetzt werden. Unter diesen haben die Phenylhydrazone des Acetaldehyde bei der
großtechnischen Herstellung bestimmte Vorteile.
Es können erfindungsgemäß z.B. die folgenden N -acylierten Phenylhydrazinverbindungen erhalten werden!
N -{31i4l-Methylendioxycinnamoyl)-N -(p-methoxyphenyl)-hydrazin,
N -Piperonoyl-N -(p-chlorphenyl)hydrazin,
N -Piperonoyl-N -(p-methoxyphenyl)hydrazin, N -(3'f 4'-Methylendioxycinnamoyl)-N -(p-chlorphenyl)-hydrazin,
N -Piperonoyl-N -(p-fluorphenyl)hydrazin, N -(31,4'-Methylendioxycinnamoyl)-N -(p-fluorphenyl)-hydrazin,
N -Piperonoyl-N -(p-tolyl)hydrazin,
N1-(3',4'-MethylendioxycinnamoyD-N1-(p-tolyl)hydrazin,
N -Piperonoyl-N -(p-äthylphenyl)hydrazin,
209810/1778
N -;' 3' 14' -Methylenda oxycinnamoyl )-N - (p-äthylphenyl)hydrazir,.,
1 1
N -Piperonoyl-N -\p-äthoxyphenyljhydrazin,
1 1
N-O1 ,4'-Methylendioxya.vnnaaioyl}-N -(p-äthoxyphenyl)-hydrazin,
N -Piperonoyl-N*ip-methylthiophenyl)hydrazin,
N-O1,48-Methylendioxyciiinamoyl)-N -(p-methylthiophenyl}-hydrazin,
1 1
N -Piperonoyl-N -phenylhydrazin,
N -O',4'-Methy1en di oxyc innamoyl)-N -phenylhydrazin.
Die Salze, z.B. die Hydrochloride, Sulfate und Phosphate dieser Verbindungen können leicht erhalten werden. Sie sind
alle neue Verbindungen, die bisher nicht beschrieben worden sind.
Die Verbindungen besitzen psychogene, stimulierende und gegen Tumoren und Bakterien sowie Pilze wirkende Eigenschaften
und sind als Zwischenprodukte für die Herstellung von starken Mitteln gegen Entzündungen und Analgetika und
Antipyretiku sehr wichtig.
In einigen Fällen werden die neuen N -acylierten Phenylhydrazinverbindungen
II unmittelbar durch Umsetzen eines Phenylhydrazins VII
NH-NH2 (VII)
worin R die genannte Bedeutung hat, oder de.ssen Salz,
209810/1778
mit einer Verbindung VI
A-COX (VI)
worin A die genarbte Bedeutung hat und X ein Halogenatom
bedeutet, in Gegenwart einer Base erhalten.
Diese Reaktion wird in einem üblichen Lösungsmittel, wie Benzol, Toluol, Xylol, Äther, Dioxan oder Tetrahydrofuran
in Gegenwart eines Halogenwasserstoff abspaltenden Mittels, wie eines tertiären Amins, durchgeführt. Als tertiäres Amin
sind Träthylamin, Pyridin, Picolin oder DimethylanilJn
geeignet und deren Menge soll vorzugsweise eine wenigstens äquimolare Menge, bezogen auf das Phenylhydrazin VII sein.
Diese Umsetzung geht so schnell vonstatten, daß die Verbindung VI langsam zum Phenylhydrazin VII in einem geeigneten Lösungsmittel
unter Kühlen sugesetzt wird. Das N -acylierte Phenylhydrazinderivat
II, das auf diese Weise erhalten wird, ist mit
ρ einem Nebenprodukt verunreinigt, wie mit einer N -acylierten
1 2
Verbindung oder einer N ,N -diacylierten Verbindung, wobei jedoch die N -acylierte Verbindung II durch Abtrennen der . Nebenprodukte durch geeignste Verfshren, z.B. Säalenchromatographie, abgetrennt und gereinigt warden kann. Jedoch ist d:e Reinigung der N -acylierten Verbindung η cht erforderlich, weil nur die N -aoylierte Verbindung die folgende Umsetzung gemäß der Erfindung eingeht« Verbimhim.'en, die erfindungsgenaß
Verbindung oder einer N ,N -diacylierten Verbindung, wobei jedoch die N -acylierte Verbindung II durch Abtrennen der . Nebenprodukte durch geeignste Verfshren, z.B. Säalenchromatographie, abgetrennt und gereinigt warden kann. Jedoch ist d:e Reinigung der N -acylierten Verbindung η cht erforderlich, weil nur die N -aoylierte Verbindung die folgende Umsetzung gemäß der Erfindung eingeht« Verbimhim.'en, die erfindungsgenaß
209810/1778
bevorzugt für die Umsetzungen verwendet werden, besitzen als R und A in den Formeln II, VI und VII die folgenden
Subs ti tuenten:
R: Wasserstoff, Methyl, Äthyl, Isopropyl, Methoxy, Äthoxy,
R: Wasserstoff, Methyl, Äthyl, Isopropyl, Methoxy, Äthoxy,
Propioxy, Chlor, Brom, Fluor, Methylthio, Äthylthio
und Isopropylthio,
A: Methylen, Äthylen, Vinylen und Null, d.h. die Gruppe
-CO-A- ist eine -CO-Gruppe.
3) Herstellung der i-Acyl-B-indolyl-carbonsäureverbimiungan I,
durch Umsetzen des N -acylierten Phenylhydrazinderivats II mit dem Keton III.
Biese Reaktion wird unter Erwärmung in Gegenwart oder Abwesenheit eines geeigneten Kondensationsmittels und mit oder
ohne organisches Lösungsmittel durchgeführt. Die Ausbeute ist
sehr hoch.
Die erfindungsgemäße Umsetzung geht ohne Lösungsmittel leicht vor sich, jedoch ist die Verwendung eines geeigneten Lösungsmittels
in vielen Fällen bevorzugt. Als Lösungsmittel werden
zur Ringschlußreaktion organische Säuren, z.B. Essigsäure,
Ameisensäure, Propionsäure, Milchsäure, Buttersäure, sowie nichtpolare organische Lösungsmittel, z.B. Cyclohexan, n-Hexan,
Benzol, Toluol und andere organische Lösungsmittel, wie Dioxen
und N,N-Dim·thy!formamid verwendet. Wenn als Lösungsmittel
209810/1778
ein Alkohol bei dieser Umsetzung verwendet wird, so wird
der entsprechende Ester der Indolcarbonsäure erhalten, z.B. gemäß
+ Ch3COCH2CH2COOH
Im allgemeinen liegt die Umsetzungstemperatur im Bereich von 5o° bis 2oo°C, jedoch ist eine Temperatur im Bereich
von 65° bis 950C bevorzugt. Die Reaktion verläuft schnell
und ist im allgemeinen innerhalb einer kurzen Zeit, gewöhnlich in ein oder zwei Stunden vollständig abgelaufen. Ein
Kondensationsmittel ist in einigen Fällen nicht erforderlich,
jedoch werden gewöhnlich gute Ergebnisse erzielt, wenn ein Kondensationsmittel verwendet wird. Als Kondensationsmittel
werden anorganische Säuren, wie Salzsäure, Schwefelsäure und
Phosphorsäure, Metallhalogenide, »ie Zinkchlorid und Kupferchlorid, Schweraetallpulver, wie Kupferpulver, Grignardverbindungen, Borfluoride, Polyphosphorsäure oder Ionenaustauscherharze verwendet. Salzsäure oder dergleichen wird in einer
äquimolaren oder größeren Menge angewendet, während Kupferpulver und dtrgleichen in einer kleinen Menge verwendet werden
kann.
209810/1778
Das Reaktionsgeraifseh wird aur Nachbehandlung bei Raumtemperatur
oder v.m Kühl schrank ; etwa 5°C) stehen gelassen und danach exnv
große Menge an Kris ballen des Produkts erhalten.
Werden keine Kristalle erhalten, so wird das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck eingeengt oder Wasser, Essigsäure-Wassergemisohe
oder Petroläther in ausreichender Menge zum Gemisch zugegeben. Dansoh können schöne Kristalle erhalten
werden. Als lösungsmittel sum Umkristallisieren der erfindungragemäß
hergestellten Verbindungen werden im allgemeinen Äther, Aceton, Aceton-Wassei, Alkohol, Alkohol-Wasser, Benzol und
Essigsäure bevorzugt. Die erhaltenen Kristalle werden abfiltriert und gewöhnlich mit einer wässrigen Lösung von Essigsäure,
Alkohol-Wasser oder Petroläther gewaschen, bevor sie getrocknet werden. Die Verbindungen sind im allgemeinen kristallin,
jedoch werden Esterverbindungen manchmal als ölige Produkte erhalten.
Die für die Umsetzung genannten Lösungsmittel, Reaktionsbedingungen,
Kondensationsmittel und Löst\ngsmittel zum Umkristallisieren
sind nur als Beispiele für die Durchführung des Verfahrens genannt.
Di e folgenden Verbindungen werden in guter theoreti scher
oder fast theoretischer Ausbeute nach dem eriCindungsgemäßen
Verfahren erhalten:
209810/1778 -^ 0RlGltlAL
l-Ptperonoyl-S-methyl-S-methoxy-S-indolylessigsaure,
t-Piperonoyl-2-methy-l-5-äthoxy~3~in<iolylessigBäurel
l~Piperonoyl-2-methyl-5-chlor-3-indolylessigsäurer
i-Piperonoyl-S-methyl-S-fluor-S-lndolyleseigsäure,
t-Piperonoyl-S-methyl-S-äthyl-S-indolylessigsäure,
1-Piperonoyl-2,!MLimetliyl-3~indolyle8Sigsäure»
1 -Piperonoyl-2-me thyl~5-me thylthio-3-indolyle ssigsäure,
1-Piperonoyl-2-methyl~5-methoxy-3-indolylacetaoid,
1-PipβΓonoyl-*2-methyl-5-methoxy-3-i»dolyleBsigBäuΓβ-tβrt-butylβster
1-PlpβΓOnoyl-2-methyl-5-metl^oxy-3-indolylβBsigBäureötί^leBtβrf
1 -Piperonoyl-2-methyl~5-me thoxy-3~indolylessigsäureine thylee te:r,
1-Piperonoyl-2~methyl-5-methoxy-3-indolyle8sig8äurel)enzyle8tert
1-Piperonoyl-2-methyl-5-methoxy-3-indolylessigBäuretetrahydro~
pyranylester,
y-( 1-Piperonoyl-2-«iethyl-5-methoxy-3-indolyl) buttersäure,
1-Piperonoyl-2-methyl-5-iaethoxy-3-indolyl)propionBäure,
1-Piperonoyl-2-methyl-5~Biethoxy-3-indolyl propionsäure,
^-(1-Piperonoyl-2-methyl-5-n»ethoxy-3-indolyl)propionBäure,
1-(3'»4'-itethylendioxycinnamoyl}-2-methyl-5-methoxy-3-
indolylessigeäure,
1-(3·,4'-Methylendioxycinnamoyl)-2-methyl-5-äthoxy~3-
indolylessigBäure,
1 -(3 ·, 4' -Me-Üiylendioxycinnamoyl )-2-methyl-5-chlor-3-
indolylessigsäure,,
1-(3' 14·-Methylendioxycinnamoyl)-2-metJayl-5-f luor-3-
indolylessigsäure,
1 -( 3 · f 4 · -MethylendioxyctnnaJDoyl )-2-methyl-5-methyltliio-3-
indolyleBBigsäure,
209810/1778
1- (3 ■ »4' -Me thylendioxyeinnamoyl )-2,5-dimethyl-3-indolyl~
essigsaure,
1-( 3', 4 * -Methylendioxycinnamoyl }-2-methyl-5-äthyl-3-indolyl-
essigsäure,
1-(3',4'-Methylendioxyciimamoyl)-2-methyl-3-indolylessigsäure,
1-(3' 14'-Me thylendioxyeinnamoyl )-2-me thyl-5-me thoxy-3-
indolylacetamid,
1- (3f, 4' -Methylendioxycinnamoyl )-2-methyl-5-methoxy-3-indolyl-
essigsäuremethylester,
1 -( 3' 14' -Methylendioxycinnamoyl )-2-methyl-5-methoxy-3-indolyl-
essigsäureäthylester,
1-(3 ·,4·-Methylendioxyeinnamoyl)-2-methyl-5-methoxy-3-indolyl-
essigsäuretert-butylester,
1 -( 3 *, 4' -Methylendioxycinnamoyl )-2-methyl-5-methoxy-3-indolyl-
essigsäurebenzylester,
1-(3' f 4 ·-Methylendioxycinnamoyl)-2~methyl-5-methoxy-3-indolyl-
eBsigsäuretetrahydropyranylester,
¥~/l- (3', 4 · -Methylendioxycinnamoyl)-2~methyl-5-methoxy-3-
indolylTbuttersäure,
indolyl/propionsäure,
- (3'»4 * -Methylendioxycinnamoyl )-2-methyl-5-methoxy-3-
indolyl/propioneäure,
- ( 3' 14 · -Methylendioxycinnamoyl )-2-me thyl-5-methoxy-3-
indolyi7propioneäure
Viele andere i-Aoyl-3-indolylc tu bonsäure verbindungen können
auf diese Weise hergestellt werden.
Weiterhin kann gemäß der Erfindung ein i-Aoyl-3-indolylcarbon-Säurederivat der Formel I, worin Rr eine Hydroxy-, Alkoxy-,
209810/1778
Benzyloxy- oder Tetrahydropyranylgruppe ist, durch Umsetzen
der entsprechenden 3-Indolylcarbonsaureverbindung VIII mit dem
Säurehalogenid der Formel VI in Gegenwart oder Abwesenheit eines geeigneten Lösungsmittels und in Gegenwart oder Abwesenheit eines Kondensationsmittels hergestellt werden·
Gelegentlich läuft die Reaktion ohne Lösungsmittel ab, jedoch ▼erläuft sie in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels
glatter. Als Lösungsmittel werden gewöhnliche organische Lösungsmittel, wie Benzol, Toluol, Xylol, Äther, Tetrahydrofuran und N,N-I»imethylformamd verwendet. In Gegenwart von
Alkalimetallverbindungen, wie metallischem Natrium, metallischem Kalium, Natriumamid, Kaliumamid, Natriumhydrid und Lithiumhydrid
als Kondensationsmittel verläuft die Reaktion glatt und ergibt die gewünschte Verbindung in hoher Ausbeute.
Me Reaktionstemperatur hängt von der Zusammensetzung der Ausgangsstoffe ab. Im allgemeinen wird ein Temperaturbereich von
-1o° bis 2oo°C verwendet, für eine glattere Umsetzung wird die Reaktion jedoch vorzugsweise im Bereich von 2o° bis 15o°C
durchgeführt. Die Reaktion ist innerhalb 4 bis 48 Stunden vollständig abgelaufen.
Nach vollständiger umsetzung wird das Reaktionsgemisch abkühlen gelassen und ia allgemeinen werden große Kristallmengen
als Auefällung abgetrennt. Selbst wenn keine Kristalle gebildet werden, können große Mengen von Kristallen erhalten werden,
209810/1778
wenn das Lößungsmittel durch !Destillation entfernt wird
oder wenn Wasser oder Fetroläther zum Reaktionsgemisch
zugegeben werden. Die Rohkristalle werden abfiltriert, mit Wasser gewaschen und danach aus einem geeigneten
Lösungsmittel sum reinen Produkt umkristallisiert. In manchen Fällen wird das Heaktionsgemiech in Wasser gegossen und mit einem geeigneten organischen Lösungsmittel
extrahiert, die organische Phase getrocknet und eingeengt und eine kristalline oder ölige Substanz erhalten, die
durch Säulenchromatographie gereinigt wird. Die rohen Produkte werden aus einem geeigneten Lösungemittel umkristallisiert·
Die freie Säure dieser Verbindungen kann durch Hydrolyse, thermische Zersetzung oder Reduktion der i-Acyl-3-indolylcarbonsäureester erhalten werden. Wenn zum Beispiel der
Ester ein tertiär-Butylester oder ein Tetrahydroρyranylester ist, kann die freie Säure durch Behandeln des Esters
mit einer AryjLeulfonsäure, z.B. p-Toluolsulfonsäure
hydrolysiert werden.
z.B. durch Erhitzen des tertiär-Butylesters gemäß:
CH2COOH
209810/1778
erhalten werden.
Die Benzyl- oder Tetrahydro-
pyranylestor werden in Gegenwert eines geeigneten
Metallkatalyeators zersetzt, z.B. durch Hydrieren in Gegenwart von Palladium. In diesem Fall kann noch eine gegebenenfalls
vorhandene ungesättigte Bindung an der Acylgruppe in 1-Stellung durch Hydrieren abgesättigt werden.
CH2C00H
Gemäß dem erfindungsgemäßen Verfahren werden Verbindungen der Formeln I und VIII1 worin R ein Wasserstoff atom, eine
Methyl-, Äthyl-, Isopropyl-, Methoxy-, Äthoxy-, Methylthio-,
Äthylthio-, Allylthiogruppe oder Chlor, Brom oder Fluor isr,,
A eine Methylen-, Äthylen oder Vinylengruppe oder gleich Null ist ( -CO-A- ist gleich -CO-), R1 und R2 ein Wasserstoffatom
oder eine Methyl- oder Äthylgruppe und R^ eine Hydroxy-, Methoxy-, Äthoxy-, Isopropoxy-, tert.-Butoxy-,
Benzyloxy- oder Tetrahydropyranyloxygruppe bedeuten, leicht erhalten.
Unter den neuen 3-Indolylcarbonsäureverbindungen gemäß der
Erfindung finden sich viele brauchbare Verbindungen, die eine hervorragende Wirkung gegen Entzündungen sowie gleichfalls
eine extrem niedrige Toxizität besitzen.
209810/1778
Alle die vielen erfindungsgeiaäßen Verbindungen besitzen
eine bemerkenswert niedrige Toxizität und selbst bei oralen Gaben von 5oo mg/kg bei Ratten oder Musen zeigen
diese (Tiere selten toxische Symptome und ein Blutauswurf in den Faeces ist negativ« Trotzdem ist die Wirkung
dieser Verbindungen viel höher als die Wirkung von 1,2-Diphenyl-3 1 5-dioxo-4-n-butylpyrazolidin (Phenylbutazon}
und Oxyphenbutazon. Daher sind die therapeutischen Indices der erfindungsgemäßen Verbindungen viel höher als bei
anderen vergleichbaren Mitteln. Darauf beruht der Wert der Verbindungen bei der praktischen Anwendung.
Die therapeutischen Indices dieser Verbindungen sowie von 1-(p-Chlorbenzoyl)-2-methyl-5-methoxy-3-indolylessigsäure
(Indomethacin) und 1,2-Diphenyl-3 >
5-dioxo-4-n-butylpyrazolidin (Phenylbutazon ) sind in der folgenden !Tabelle
aufgeführt.
209810/1778
ID 5o für die
eines Carrageninödtms beim
Hinterbein der Ratte, oral (A)
LD 5o für
Hatten, per os
Hatten, per os
(mg/kg)
!Therapeut! scher Index LD 5o/lD 5o
beim Carrageninödem
1-(p-Chlorbenzoyl)-2-methyl-S-iaethoxy-O-indolylessigsäure
(Indomethacin)
1,2-Diphenyl-3,5-dioxo~4-tt~butylpyrazolidin
(Bienylbutazon )
7,5
320
15
ca. 600
2,0
ca.1,9
1-Piperonoyl-2-methyl-5-me1&Qxy-3-indolylessigsäure
(erf.gemäß)
40
>1 000 '
>25
t-Piperonoyl-2-inetliyl-5-calor~3~indolyleBsigsäure
(erf.gemäß)
25
> 1 000
>40
j5-/i-Piperonoyl-2-methyl-S-methoxy-3-indolyv-propionsäure
(erx.gemäß)
250
> 1 5OC
> 6^0
(Ji co cn oo ο
Es wurden noch viele weitere 1-Acyl~3-indolylcarbonsäurederivate hergestellt und deren pharmakologische Eigenschaften
an Tierversuchen erprobt.
Es wurde gefunden, daß viele der i-Acyl-3-indolylcarbonsäurederivate I, die erfindungsgemäß hergestellt werden,
gegenüber der 1-(p-Chlorbenzoyl)-2-methyl-5-methoxy-3~ indolylessigsäure (Indomethacin) und gegenüber 1,2-Diphenyl-3»5-dioxo-4-n-butylpyrazolidin (Phenylbutazon »
einen überlegenen therapeutischen Index besitzen und von großem praktischen Wert sind.
Wie gefunden wurde, besitzen diese Verbindungen auch verhältnismäßig kiäitige analgetische Eigenschaften, wie sie
nach der Methode von Haffner bestimmt werden, sowie im Pyrogenversuch antipyretische Wirksamkeit.
,· Beispiel 1
Zu einer Suspension von 5to g Acetaldehyd-p-iiethoxyphenylhydrazon
in 56 ml trockenem Äther wurden 6,7 g Piperonylchlorid in 4ο ml
Äther bei einer Temperatur unter 50C gegeben. Anschließend
wurde das Gemisch unter Eitkühlung 4 Stunden gerührt. Die ausgefallenen Kristalle wurden t.bfiltriert, mit Wasser gewaschen und
getrocknet und 5,Ogrohe KjIstalle von tcotaldehyd-N -{pipcronoyl
(p-methoxyphenyl)hydrazon, F. 122f5°,- 133f5°C erhalten.
209810/1778
Gemäß dem in Beispiel 1 angewendeten Verfahren wurden unter
Verwendung von Aeetaldehyd-p-chlorphenylhydrazon rohe Kristalle
von Acetaldehyd-N -(piperonoyl)-N -(p-chlorphenyl}hydrazon
vo* F. 127,0° - 137,O0C erhalten.
Zu einer Suspension von 26,8 g Acetaldehyd-p-methoxyphenylhydrason in 1oo ml Tetrahydrofuran wurde 41,2 g. 3,4 - Methylendioxycinnamoylchlorid in 230 ml. Tetrahydrofuran bei einor
Temperatur unter 50C zugegeben. Anschließend wurde das Gemisch 4 Stunden unter Eiskühlung gerührt und die abgeschiedenen Kristalle abfiltriert und getrocknet und 36,2 g.
Acetaldehyd-N -(3',4l~raethylendioxycinnamoyl)-N -(pmethoxyphenyl)hydrazon vom P. 171.5° - 175.50C erhalten.
Gemäß Beispiel 3 wurde unter Verwendung von Acetaldehyd-ptolylhydrazon Acetaldehyd-N -(3',4·-methylendioxycinnamoyl)-N1-(p-tolyl)hydrazon vom P. 140,5° - 1430C erhalten.
Eine Suspension von 49,4 g. Acetaldehyd-N -piperonoyl-N (p-methoxyphenyl)hydrazon
in 200 ml. 99#igem Xthanol wurde
209810/1778
mit trockenem Chlorwasserstoff unter Eiskühlung gesättigt
und einige Zeit stehen gelassen. Danach wurde das Unlösliche entfernt und 4oo ml Äther zugegeben, die abgeschiedenen
Kristalle abfiltriert und getrocknet und 39»0 g* N -Piperonoyl-N
-(p-methoxyphenyl)hydrazin-hydrochlorid vom P. 1750C
(Zersetzung) erhalten. Das Piltrat wurde unter vermindertem Druck eingeengt und erneut Äther zugesetzt und eine zweite
Menge N1-Piperonoyl-N -(p-methoxyphenyl)hydrazin-hydrochlorid,7,7 g
vom F. 172,50C (Zersetzung) erhalten. Die Gesamtausbeute
betrug 46,7 g (92,3$). Durch Umkristallisieren aus Äther-Äthanol wurde der Schmelzpunkt auf 176,50C (Zersetzung)
angehoben.
Berechnet für C15H15N2O4Cl: C 55,82, H 4,68, N 8,68 Cl 1O,99#
Gefunden: C 55,95, H 5,27, N 8,51, Cl 1O,94#
Infrarotabsorptionsspectren »> v 2700, 2570, I68O, 1610 cm"
in Nuj öl.
In analoger Weise wurden die folgenden Verbindungen hergestellt: N -(31,4'-Methylendioxycinnamoyl)-N -(p-methoxyphenyl)hydrezin-
hydrochlorid.
Ausbeute: 77,7^. Blaßgelbe Stäbchen, P. 181°C (Zersetzung).
Berechnet für C17H17N2O4Cl: C 58,53; H 4,91; N 8,03; Cl 10,17£
Gefunden: C 58,69; H 5,27; N 7,92; Cl 9,97#
Infrarotabeorptionsspectren ^max 2600, I680, 1625, 1600 cm
in Nujol.
209810/1778
N -Piperonoyl-N -{p~ohlorphenyl)hydrazin-hydroehlorid.
Ausbeute: 64,1#. Farblose Nadeln, F. 175° - 175.50C.
Berechnet für C14H12N2O3Cl2: C 51,39; H 3,7Ci N 8,56; Cl 21,68#
Gefunden: C 51,38; H 3,59; N 8,54; Cl 22,05£
Infrarotabsorptionsspectren w__„ 2700, 1613, 1605 caT
in Nujöl
N -(31,4'-Methylendioxycinnamoyl)-N -(p-tolyl)~iiydrazinhydrochlorid.
Ausbeute: 94,2f£. Farblose Nadeln, F. 187,5° - 1880C. (Zersetz.)
Berechnet für C17H17N2O3Cl: C 61,35; H 5#15; N 8,42; Cl 10,65?«
Gefunden: C 60,78; H 5,31; N 8,30; Cl 1O,53£
Infrarotabsorptionsspectren ^ms3i 2750, 2600, 1670, 1640, 1630,
1605, 1595 cm""1 in Nu j öl.
Zu einer Suspension von 3,5 g p-Methoxyphenyl-hydrazinhydrochlorid
in 25 ml. absoluten Äther wurde 2,3 g Triäthylamin
zugegeben und 2 Stunden bei Raumtemperatur umgesetzt. Danach wurden 4,4 g Fiperonylchlorid in 1 ο ml Tetrahydrofuian
tropfenweise unter Eiskühlung bei einer Temperatur unter 50C zugegeben und unter Eiskühlung 3 Stunden und anschließend
bei Raumtemperatur zusätzlich 1 Stunde unter Rühren stehen gelassen. Nach vollständiger Umsetzung wurden die abgeschiedenen
209810/1778
Kristalle abfiltriert und das Zutrat mit Methylenchlorid
extrahiert. Das Lösungsmittel der organischen Schicht wurde destilliert und 3,8 g einer braunen öligen Substanz erhalten.
Nach dem Umkristallisieren aus Äthanol wurden farblose
Nadeln von N --(iiperonoyl)-H -{p-methoxyphenyl)hydreein.
P. 36^-88*0 erhalten.
Berechnet für C15H14N2O4: C 62,93ί Η 4,93ϊ Ν 9,79*
InfrarotabBorptionsspectreii VmBX 3350, 3200, 1640, 1600
cm in Nu j öl.
Gemäß dem Verfahren von Beispiel 6 wurden folgende
Verbindungen hergestellt:
N -(3',4I-Methylendioxycinnamoyl)-N -(p-methoxyphenyl)-hydrazin, blaßgelbe Schuppen, P, I8if5° - i82f5°C
Berechnet für C17H16N2O4: C 65,37; H 5,16i N 8,97*
Gefunden: C 66,00; H 4,81; N 9,17*
InfrarotabaorpcionBspectren V00x : 3350, 3200, 1640, 1605,
1580 cm"1 ίο. Hujol,
N -(Pipero».oyl)-N -(p-chlorphenyl)hydrazin, P. 1O9>5° -1120C, far.'blose Nadeln.
Berechnet für C14H11N2O3Cl: C 57,84; H 3,81; N 9,64; Cl 12,20*
Gefundan: C 58,21; H 3,72; N 9,91; Cl 12,32*
209810/1778
Infrarotabsorptionsspectren */ _. : 3360, 3230, 1645, 1608,
1590 cm"*1 in Nujol.
N1-(3«,4l-Methylendioxycinnamoyl)-N1-(p-tolyl)-hydrazin,
P. 169,5° - 171°C, blaßgelbe Nadeln.
Berechnet für O17H16N2O3: 0 68,90; H 5,44; N 9,45*
Gefunden: C 69,24; H 5,45; N 9,71*
Infrarotabsorptionsspectren 1/ ι 3330, 3200, 1650, 1640,
met Jw
1603, 1590 cm1 in Nujöl.
Zu einer Lösung von 1,6 g N -(Piperonoyl)-N - (p-methoxyphenyl)hydrazin-hydrochlorid
in 15 ml. Eisessig wurde o,7 g Lävulinsäure gegeben und das Gemisch 5 Stunden auf 7o-75°C
erhitzt. Nach vollständiger Umsetzung wurde das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck eingeengt und zum Rückstand
Wasser zugefügt. Die ausgeschiedenen Kristalle wurden abfiltriert und 1,7 g rohe i-Piperonoyl^-methyl-S-methoxy^-
indolyleesigsäure in einer Ausbeute von 93* erhalten.
Die Umkristallisation aus 99*igem Äthanol ergab 1,5 g gelbe
Nadelr des reinen Produkts (Ausbeute 82*), F. 16o,5-162°C,
Berechnet für C20H17NO6: C 65,39; H 4,66; N 3,81*
Gefunden: . C 64,88; H 4,77; N 3,53*
Infrarotabsorptionsspectren V ' : 1725, 1643, 1612 cm"*1
in Nu;ol.
209810/1778
Eine Lösung von 1,6g N -(Piperonoyl)-N -{p-methoxyphenyl)-hydrazin-hydrodilorid
in 15 ial Eisessig wurde mit o,7 g ^-Acetylbuttersäure versetzt und 3 Stunden unter Rühren auf
7o-75°C erhitzt. Danach wurde das Gemisch im Kühlschrank stehen gelassen. Es wurden die ausgeschiedenen Kristalle
abfiltriert, mit Wasser gewaschen und. getrocknet und 2,1 g 1-Piperonoyl-2-methyl-5-methoxy-3-indoly!propionsäure,
F. 164° - 1650C>quantitativ erhalten« Nach Umkristallisieren
aus 7o#igem Äthanol wurden 1,6 g des reinen Produkts als
farblose Nadeln erhalten (Ausbeute 85$). Der Schmelzpunkt
stieg auf 165-1660C.
Berechnet für C21H19NO5: C 66,13? H 5,02; N 3,67#
Gefunden: C 66,16; H 5,09? N 3
Infrarotabsorptionsspectren V_ ί 1712, 1639, 1632, 1600 cm"
Ul C* JV
in Nujol.
Eine Suspension von 1,8 g N -(31,4'-Methylen-dioxycinnamoyl)-N
-(p-methoxyphenyl)hydrazin-hydrochlorid in 6,4 g Lävulineäure
wurde 3 Stunden unter Rühren auf 75-8o°C erhitzt. Nach Ablauf der Reaktion wurde das Reaktionsgemisch in Wasser
gegossen und die wasserlöslichen, Öligen Substanzen durch Säulenchromatographie über Silikagel unter Verwendung von
209810/1778
Methylenchlorid als Elutionsmittel gereinigt und 1,7 g
rohe Kristalle von 1—(3* ^'-Methylen-dioxycinnamoyl)-^-
methyl-5-methoxy-3-indolessigsäure vom F. 195° - 2010C
erhalten (Ausbeute 84,1$). Die Umkristallisation aus Äthanol
ergab gelbe Nadeln vom F-. 2o1-2o3°C.
Berechnet für C22H19NO6: C 67,17; H 4,87; N 3,56^
Gefunden:- C 67,07; H 4,73; N 3,27#
Infrarotabsorptionsspectren ^x » 1740, 1648, 1616, I6O8 cm"
in Nujöl.
Eine Suspension von 1.6 g N -(Piperonoyl)-N -(p-chlorphenyl)hydrazin~hydrochlorid
in 6,4 g Lävulinsäure wurde 7 Stunden unter Rühren auf 75-8o°C erhitzt. Nach vollständigem
Reaktionsablauf wurde das Gemisch in Wasser gegossen und mit Äther extrahiert, der- Ätherextrakt unter vermindertem Druck
abdestilliert und 2,o g eines orangegelben Rückstands erhalten. Dieser wurde über eine mit Silikagel gefüllte Säule unter
Verwendung von Itethylenchlorid als Elutionsmittel chromatographiert
und 1,5 g roher Kristalle von 1-(Piperonoyl)-2-methyl-5-chlor--3--indolylessigBäure
vom F. 174° - 176,50C erhalten (Ausbeute 8I56). Die Umkristallisation aus Äthanol
ergab farblose Prismen vom F. 178,5-i8o°C.
Berechnet für C19H14NO5Cl: C 61,38; H 3,80; N 3,77; Cl 9,54#
Gefunden: C 61,07; H 3,9U N 3,77; Cl 9,6O?S
209810/1778
Infrarotabsorptionsspectren ι' _: 1710, 1683, 1613 cm"
in
Unter einem Stickstoff strom wurde ο, 9 g Natriumhydrid
(5o# Reinheit) dreimal mit η-Hexan gewaschen und 3o ml N,N-Dimethylf.ormemid dazu gegeben und in dieses Gemisch
eine Lösung von 3 g 2~Methyl~5-methoxy~3~indolylessigsäureäthylester in 10 ml Ν,Ν-Dimethylformamid bei einer Temperatur
unter 1o°C unter Eiskühlung tropfenweise zugegeben, 3 Stunden bei Rauntemperatur unter Rühren umgesetzt und das Natriumsalz des 2-Methyl-5-methoxy-3~indolyle8Bigaäureäthylesters
erhalten« Das Reaktionsprodukt wurde mit Eis gekühlt und die Lösung von 2,7«g Piperonylchlorid in 5 ml Tetrahydrofuran
tropfenweise bei einer Temperatur unter 1o°C zugegeben und 24 Stunden bei Raumtemperatur umgesetzt« Nach vollständiger
Umsetzung wurde das Reakt.ionsgemisch in 15o ml Eiswasser gegossen, mit Äther extrahiert und das Lösungsmittel der organischen Schicht abdestilliert und 4,2 g einer orangefarbenen
öligen Substanz erhalten« Das Produkt wurde Über eine Säule chromatographiert unter Verwendung von Benzol als Elutionsmittel
und 1,3 g i-Piperonoyl^-methyl-S-methoxy^-indolylessigeäureäthylester als gelbe ölige Substanz erhalten. Die Verbindung
kristallisierte aus Äther, F. 111-1150C, und ergab nach dem
Umkristallisieren aus Äthanol blaßgelbe Nadeln von F. 115,5 —
116,50C.
209810/1778
Berechnet für C22H21N06: σ 66»82*' H 5,355 N 3,54$
Gefunden; C 67,20; H 5,2Oj N 3,48#
Infrarotabsorptionsspectren Vmavi 1740, 1680, 1607 cm"
in Nujöl.
209810/1778
Claims (1)
1. i-Acyl-3-indolylcarbonsäureverbindungen der allgemeinen
Formel
.{ÖH)m(CH2)nCOR3
T^ λ -r
worin R ein Wasserstoffatom, eine niedrige Alkyl-, Alkoxy-
oder Alkylthiogruppe oder ein Halogenatom, A eine Kohlen-
1 2 wasserstoffkette mit O bis 2 Kohlenstoffatomen, R und R
ein Wasserstoff atom oder je eine niedrige Alkylgruppe-undT:„^.
R-* eine Hydroxy-, Alkoxy-, Benzyloxy-, Tetrahydropyranyloxy-
oder Aminogruppe bedeuten und m = O oder 1 und η = O, 1, 2
oder 3 sind.
2* Verfahren aur Herstellung der 1-Acy1-3-indοIy!carbonsäureverbindungen
nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,
daß man ein Phenylhydrazon der allgemeinen Formel
(V)
209810/1778
worin R die genannte Bedeutung hat und B ein Keton- oder
Aldehydrest bedeutet, mit einem Säurehalogenid der allgemeinen
Formel
I^ —U— A-cox
O-^^y
(VI)
worin A die genannte Bedeutung hat und X ein Halogenatom bedeutet, umsetzt und das erhal
hydrazon der allgemeinen Formel
hydrazon der allgemeinen Formel
bedeutet, umsetzt und das erhaltene N -acyIierte Phenyl-
(IV)
worin R, A und B die genannten Bedeutungen haben, mit einer
Säure zum entsprechenden Phenylhydrazin der allgemeinen Formel
N-HH2
CO-A-
(ID
worin R und A die genannten Bedeutungen haben, spaltet und das Phenylhydrazin II mit einem Keton der allgemeinen Formel
R2
R1COCH2 (^H)m (CHg)n COR3
209810/1778
worin Η',β , RJ, m und η die genannten Bedeutungen haben, umsetzt,
oder daß man ein Phenylhydrazin der allgemeinen Formel
worin R die genannte Bedeutung hat, mit dem Säurehalogenid der Formel VI umsetzt und das erhaltene Phenylhydrazin der
allgemeinen Formel II mit dem Keton der allgemeinen Formel III umsetzt,
oder daß man einen 3-Indolylcarbonsäureester der allgemeinen
Formel
H (VIII)
1 2
worin R, R , R , m und η die genannten Bedeutungen haben und
worin R, R , R , m und η die genannten Bedeutungen haben und
R^ eine Alkoxy-, Benzyloxy- oder Tetrahydropyranyloxygruppe
bedeutet, mit dem Säurehalogenid der allgemeinen Formel VI ^
umsetzt und zur Gewinnung der Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin R eine Hydroxylgruppe, ist, die Alkoxy-, Benzyloxy-
oder Tetrahydropyranyloxygruppe R^ gegebenenfalls
hydrolytisch, thermisch oder reduktiv abspaltet·
hydrolytisch, thermisch oder reduktiv abspaltet·
3. Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer Verbindung nach Anspruch 1 als Wirkstoff.
209810/1778
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP8058966 | 1966-12-07 | ||
| JP8058766 | 1966-12-07 | ||
| JP5058866 | 1966-12-07 | ||
| JP8058866 | 1966-12-07 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE1695804A1 true DE1695804A1 (de) | 1972-03-02 |
| DE1695804B2 DE1695804B2 (de) | 1973-04-05 |
| DE1695804C3 DE1695804C3 (de) | 1973-10-25 |
Family
ID=27462527
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE1695804A Expired DE1695804C3 (de) | 1966-12-07 | 1967-12-04 | N Acyl 2 methyl 3 lndolylcarbon sauren, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel |
Country Status (8)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US3535334A (de) |
| AT (1) | AT289794B (de) |
| BE (1) | BE707527A (de) |
| CH (1) | CH503048A (de) |
| DE (1) | DE1695804C3 (de) |
| FR (2) | FR7566M (de) |
| GB (2) | GB1214502A (de) |
| NL (1) | NL6716497A (de) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3669960A (en) * | 1968-09-10 | 1972-06-13 | Sumitomo Chemical Co | Novel amides of 3-indolylacetic acid |
| US4703056A (en) * | 1983-01-21 | 1987-10-27 | Alkaloida Vegyeszeti Gyar | New alkyl diamine derivatives |
| US5686481A (en) * | 1993-12-21 | 1997-11-11 | Smithkline Beecham Corporation | Endothelin receptor antagonists |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3271394A (en) * | 1964-12-31 | 1966-09-06 | Merck & Co Inc | Alpha-indolyl-3-acetic acid esters |
-
1967
- 1967-11-24 US US685284A patent/US3535334A/en not_active Expired - Lifetime
- 1967-12-01 FR FR130651A patent/FR7566M/fr not_active Expired
- 1967-12-01 AT AT263569A patent/AT289794B/de not_active IP Right Cessation
- 1967-12-01 GB GB54855/67A patent/GB1214502A/en not_active Expired
- 1967-12-01 GB GB26129/70A patent/GB1214503A/en not_active Expired
- 1967-12-04 NL NL6716497A patent/NL6716497A/xx unknown
- 1967-12-04 BE BE707527D patent/BE707527A/xx unknown
- 1967-12-04 CH CH1701767A patent/CH503048A/de not_active IP Right Cessation
- 1967-12-04 DE DE1695804A patent/DE1695804C3/de not_active Expired
-
1968
- 1968-01-02 FR FR1566221D patent/FR1566221A/fr not_active Expired
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AT289794B (de) | 1971-05-10 |
| US3535334A (en) | 1970-10-20 |
| GB1214502A (en) | 1970-12-02 |
| DE1695804B2 (de) | 1973-04-05 |
| FR7566M (de) | 1970-01-05 |
| DE1695804C3 (de) | 1973-10-25 |
| CH503048A (de) | 1971-02-15 |
| NL6716497A (de) | 1968-06-10 |
| FR1566221A (de) | 1969-05-09 |
| BE707527A (de) | 1968-04-16 |
| GB1214503A (en) | 1970-12-02 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US3810906A (en) | N1-heteroacylated phenylhydrazines | |
| DE69107959T2 (de) | 3-Cycloalkylpropansäureamide, ihre Tautomere und Salze, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Arzneimittel und sie enthaltende Zusammensetzungen. | |
| DE2202727A1 (de) | Substituierte Indenylessigsaeuren | |
| DE2234651A1 (de) | Eckige klammer auf 1-(p-chlorbenzoyl)5-methoxy-2-methyl-3-indol eckige klammer zu acetoxyessigsaeure, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung in arzneimitteln | |
| EP0072960B1 (de) | 1,5-Diphenylpyrazolin-3-on-Verbindungen sowie Verfahren und Zwischenprodukte zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel | |
| US3778470A (en) | Chemical intermediates for the production of substituted 2-anilinophenylacetic acids and esters | |
| DE1618465C3 (de) | Phenylessigsäureester, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel | |
| DE2929760C2 (de) | ||
| DE1695804A1 (de) | 1-Acryl-3-indolylcarbonsaeureverbindungen und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
| DE2145203C2 (de) | 4-(Benzoxazol-2-yl)-phenylessigsäurederivate, deren Salze und diese enthaltende Arzneimittel | |
| DE2341507A1 (de) | Neue biphenylderivate und verfahren zur herstellung | |
| DE2337068A1 (de) | 1-benzylindenylsaeuren | |
| DE2004038A1 (de) | Chemische Verfahren und Produkte | |
| DE2241027A1 (de) | Verfahren zur herstellung neuer heterocyclischer verbindungen | |
| DE2462967C2 (de) | Derivate des 3-Amino-5-methyl-2-phenyl-pyrrols, deren Salze und diese enthaltende pharmazeutische Zubereitung | |
| US3185705A (en) | 2-phenyl-5, 5-di-esters and di-amides of 2-pyrroline and the corresponding pyrrolidines | |
| DE1795671C3 (de) | Verfahren zur Herstellung von i-Acyl-3-indolylcarbonsäureverbindungen | |
| DE1911581A1 (de) | Cephalosporine und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
| DE1620358C3 (de) | Verfahren zur Herstellung von 1-Acyl-3-indolylcarbonsäure verbindungen | |
| JPS63152336A (ja) | プロパルギルアルコ−ル類と第三級ジアミン類との結晶性錯化合物及びそれを用いるプロパルギルアルコ−ル類の分離精製方法 | |
| CH533619A (de) | Verfahren zur Herstellung von Pyrrolderivaten | |
| DE1901167C3 (de) | Substituierte Indole, Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmazeutische Zusammensetzungen | |
| CH521988A (de) | Verfahren zur Herstellung neuer (1-Acyl-3-indolyl)-alkan-carbonsäuren | |
| US3804877A (en) | 2-anilinophenylacetonitriles | |
| DE1620087B1 (de) | Verfahren zur Herstellung von Imidazholidinsulfonamidderivaten |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C3 | Grant after two publication steps (3rd publication) | ||
| E77 | Valid patent as to the heymanns-index 1977 | ||
| 8339 | Ceased/non-payment of the annual fee |