DE1911581A1 - Cephalosporine und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents

Description

DR. JUR. HANS CHR. BEIL FRANKFURT AM MAM-HQCHST

5IRASS£5a

Unsere Nr. 15 399

Chas. Pfizer & Co., Inc. New York, N.Y., V.St.A.

Cephalosporine und Verfahren zu ihrer Herstellung

Gegenstand der Erfindung sind eine Reihe von neuartigen antibiotischen Verbindungen, die gegen grampositive und gramnegative Mikroorganismen wirksam sind, und Verfahren zu ihrer Herstellung«, Insbesondere bezieht sich die Er~ findung auf neue Ester von alpha-Carboxy- und alpha-Carbothiol-alpha-arylacetylderivaten der Aminosäuren (a) 7 Aminocephalosporansäure, (b) Desacetyl-7-aminocephalosporansäure, (c) Desacetoxy-7-aminocephalosporansäure und (d) der tertiären Aminderivate von 7-Aminocephalosporansäure, und auf Verfahren zu ihrer Herstellung durch Acylierung des geeigneten Amins mit einem Arylcarboxyketenester oder einem Arylcarbothiolketenphenylester· Sie bezieht sich auch auf die von den Estern abgeleiteten Salze und Säuren und auf die Salze der genannten Säuren.

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Die Acylierung von 7-Aminocephalosporansäure und den oben genannten nahe verwandten Säuren mit einfachen oder gemischten Anhydriden und Säurehalogeniden ist bekannt, vgl· die US-Patentschriften 3 173 916 und 3 270 009 sowie die beige Patentschrift 696 026. Obgleich die Verwendung von Ketenen als Acylierungsmittel än'pich bekannt ist, hat man 7-Aminocephalosporansäure und die oben genannten nahe verwandten Säuren noch nicht mit diesen Mitteln acyliert. Es wurde nun gefunden, daß eine Reihe von neuen Estern der 7-Aminocephalosporansäure und ihrer oben genannten nahe verwandten Derivate leicht und zweckmäßig durch Acylierung dieser Säuren mit Estern von Arylcarboxyketenen und Arylcarbothiolketenen hergestellt werden kann. Die erhaltenen Produkte stellen antibakterielle Mittel dar< > Die bekannten Verfahren zur Einführung von alpha-Carboxyalpha-arylacetylgruppen in Aminoverbindungen,wie 6-Aminopenicillansäure, verwenden einfache oder gemischte Säureanhydride und Säurehalogenide von Arylmalonsauren» Die Verwendung dieser Acylierungsmittel erfordert außerordentliche Sorgfalt während der Umsetzung und Gewinnung, um zufriedenstellende Ausbeuten zu erhalten und eine Decarboxylierung der alpha-Carboxygruppe zu vermeiden« Die erfindungsgemäß verwendeten Acylierungsmittel reagieren demgegenüber glatt und rasch bei niedrigen Temperaturen mit Aminen, wie 7-Aminocephalosporansäure und deren oben genannten Derivaten und führen nicht zur Bildung unerwünschter Nebenprodukte.

Die Erfindung stellt ein Verfahren zur Herstellung von Oephalosporinen der allgemeinen Formel:

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H₁-CH-CO-NH-CH
I

O=C O=C

I X

COOM

zur Verfügung, in der R, Wasserstoff, die Hydroxy-, Acetoxy- oder eine tert. Aminogruppe ist und M Wasserstoff, Natrium, Kalium oder tri(niedr.)Alkylamino-bedeutet ₀ Dieses Verfahren besteht darin, daß man eine 7-Aminocephalosporansäureverbindung der allgemeinen Formel

CH CH₂

O=C _: N C-CH₂-R₃

COOM

in einem inerten Lösungsmittel bei einer Temperatur von etwa -70⁰C bis etwa 3O⁰C mit einer Verbindung der allgemeinen Formel umsetzt

R₁-C=C=O
ι t

O=C-X

in der R^ der Thienyl-^uryl-, Pyridyl-, der Phenyl- oder ein subst. Phenylrest, wobei die Substituenten niedriges Alkyl·* niedriges Alkoxy-, di(niedr. )Alkylamino-, ein Chloroder Bromatom oder die Trifluormethylgruppe bedeuten, ist und

X die Reste -OR₂ oder -SR~ darstellt, wobei R₂ die folgenden Bedeutungen hat:

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Phenyl- ·

substituiertes Phenyl-, wobei der Substituent mindestens ein Chlor-, Brom- oder Fluoratom, eine niedrige Alkyl-, niedrige Alkoxy-, niedrige Alkanoyl-, niedrige Carbalkoxy-, eine di(niedr«)Alkylamino- oder die Nitrogruppe bedeutet,

Furyl-Chinolyl-

methylsubstituiertes Chinolyl-

Phenazinyl-

(1,3-Benzodioxolyl)-3-(2-Methyl-4-pyronyl)- 3-(4-Pyronyl)- oder N-(Methylpyridyl)- ;

wobei Y₂ ist

-CH=CH-O- -GH=CH-S- -CH₂-CH₂-S-

-CH=N-CH=CH- oder

-CH=CH-CH=CH-
-C(O)-CH=CH-C(O)- oder -C(O)-C(O)-CH=CH-;

wobei Z niederes Alkylen-, -(CH₂)^- oder -(CHg)*- oder deren substituierte Derivate darstellt, wobei der

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Substituent die Methylgruppe, Chlor oder Brom ist;

Benzyl- oder

substituiertes Benzyl-, wobei der Substituent ----„ ein-Chlor-, Brom- oder Fluoratom, eine niedere Alkyl-,, niedere Alkoxy-, niedere Alkanoyl-, niedere Carbalkoxy-, di(niedr,JAlkylamino- oder die Nitrogruppe bedeutet,
Phthalimidome thyl-Benzhydryl-Trityl-Cholesteryl-

Alkenyl- mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen; Alkinyl- mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen; (1-Indanyl)-methyl-(2-Indanyl)-methyl-Furylmethyl-Pyridylmethyl-(2-Pyrrolidino)-methyl-(4-Imidazolyl)-methyl-

/2,2-Di(niedr. alkyl)-1,3-dioxolon-4~yl7~niethyl-Cycloalkyl- und durch niedr» Alkylgruppen substituiertes Cycloalkyl- mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen im Cycloalkylrest
Bicyclo-^oA.Oj-decyl-

Alkyür oder substituiertes niedriges Alkyl-, in denen der Substituent mindestens eine der folgenden Bedeutungen hat?
Chlor
Brom
Pluor
Nitro

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niedr, Carbalkoxy ; .

niedr· Alkanoyl

niedr, Alkoxy

Cyan

niedre Alkylmercapto

niedr. Alkylsulfinyl

niedr, Alkylsulfonyl

ajo-Indanyl und dessen substituierte Derivate, in denen der Substituent die Methylgruppe, Chlor oder Brom ist;

ac-Tetrahydronaphthyl und dessen substituierte Derivate, in denen der Substituent die Methylgruppe Chlor oder Brom ist?

-CH₂-CH₂-NR₅R₆ . ■

-CH₂-CH₂-CH₂-NR₅R₆
-CH₂CH(CH₃)-NR₅R₆ oder
-CH(CH₃5-CH₂

y (niedr,Alkyl) wobei -NRcRi -NH(niedr.Alkanoyl), -N

⁰ ° ^N(niedr. Alkyl)

ist, und die niedr. Alkylgruppen gleich oder verschieden sein können?

-N(niedr,Alkyl}anilino oder substituiertes -N(niedreAlkyl) anilino, wobei der Substituent Chlor, Brom, niedr,Alkyl- oder niedr«Alkoxy- ist;

öder -(niedr. Alkylen)-Y^, wobei der niedere Alkylenrest bis 3 Kohlenstoff atome enthält und Y-j der

Azetidin-Aziridin-
Pyrrolidin- .-....,-_..

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Piperidin-

Morpholin-

Thiomorpholin~

N-(niedr.Alkyl)-piperazin-

Pyrrol-

Xmidazol-

2-Imidazolin-

2_f5-Dimethylpyrrolidin-

¹»41516-Tetrahydropyrimidin-4-Methylpiperidin«oder

2,6-DimethylpiperidirTes-fce* ist.

R„ ist der Phenylrest oder ein mono-, di- oder trisubstituierter Phenylrest, wobei der Substituent mindestens ein Chloi*> Brom-, Fluoratom, eine niedere Alkyl-, niedere Alkoxy- oder die Trifluormethylgruppe ist«,

Bei den neuen Verbindungen gemäß der Erfindung handelt es sich um Verbindungen der allgemeinen Formel

-CH-CO-NH-CH-CH

CHCONHCHC
Q=O O=A-R

COOH

und deren pharmazeutisch geeignete Salze. In der allgemeinen Formel ist R-, Wasserstoff, die Hydroxy-, Acetoxy- oder eine tert. Aminogruppe«

R₁ ist der Thienyl-, Furyl-, Pyridyl-, Phenyl- oder ein substituierter Phenylrest, wobei der Substituent Chlor, Brom, eine niedere Alkyl-, niedere Alkoxy-, di(niedr») Alkylamino- oder die Trifluormethylgruppe ist.

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X bedeutet -OR₂ oder -SR^, wobei R₂ die folgenden Bedeutungen

Isopropylphenyl-,

wobei X« Chlor, Brom, Fluor, eine niedere Alkyl» oder niedere Alkoxygruppe bedeutet, Xp eine niedere Alkylgruppe oder Chlor und X- Wasserstoff oder die Methylgruppe ist;

Furyl- -

Chinolyl-

methylsubstituiertes Chinolyl-Phenazinyl-

(1,3-Benzodioxolyl)-

3-(2-Methyl-4-$ronyl)-3-(4-Py r onyl)- oder

N-(Methylpyridyl)- ;

wobei Y₂ ist:
-CH=CH-O-

-CH=CH-CH=CH-

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tCH=CH-S- -C(O)-CH=CH-C(O)- oder

-CH₂-CH₂-S- -C(O)-C(O)-CH=CH-J

-CH=N-CH=CH-
oder

in der Z niederes Alkylfti-j -(CH₂)-,- oder -(CH₂) .- oder deren substituierte Derivate bedeutet, wobei der Substituent die Methylgruppe, Chlor oder Brom isto

Phthalimidomethyl-Benzhydryl-

Trityl- _s

Alkenyl- mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen Alkinyl- mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen. (1-Indanyl)~methyl-(2-Indanyl)-methyl-Fury Lmethyl-Pyr^idylmethyl-(2-Pyrrolidino-)me thyl-(4~Imidazolyl)~methyl-

/2j2-di(niedr.Alkyl)-1,3-dioxolon-4-yl7-iaethyl-Cycloalkylr- und durch niedrige Alkylgruppen substituiertes Cycloalkyl- mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen im Cycloalkylrest Bicyclo-/?s>4,07~decyl- ·

substituiertes niederes Alkyl-, wobei der Substituent mindestens sine der folgenden Bedeutungen hats

0 9 8 4 5/167 ι

■ - ίο - .

niedr.Carbalkoxy-

niedr.Alkanoyl—

niedr„Alkylsulfinyl-

niedr.Alkylsulfonyl-

ajc-Indanyl- und de-sen substituierte^ Derivate, wobei der Substituent die Methylgruppe,Chlor oder Brom ist j

ac_-Tetrahydronaphthyl~ und dessen substituierte^ Derivate, wobei der Substituent die Methylgruppe,

Chlor oder Brom ist . "^:

- CH₂-CH₂-NR₅R₆
-CH₂-CH₂-CH₂-NR₅R₆
-CH₂-CH(CH^-NR₅R₆ oder
-CH(CH₃)-CH₂-NR₅R₆

wobei -NR₅R₆ -NH(niedroAlkanoyl) oder /(niedr.Alkyl)

-N^ und die niedrigen Alkylgruppen

^x (niedr ο Alkyl) .-·,--, -■_:■_.,■.

gleich oder verschieden sindj -N(nieär_eAlkyl)- , ..--·■ anilino oder substituiertes -N(niedr.Alkyl)-anilino bedeutet, wobei der Substituent Chlor, Bromj niedre Alkyl-, oder niedr _a Alkoxy-ist j . ■ .-.-- -.-■; -.

Oder -(niedroAlkylen)-Y-j, wobei die niedrige Alkylengruppe 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthält und Y^ die folgenden Reste bedeutet:

Azetidin ■

Aziridin .

Pyrrolidin .

Piperidin

Morpholin .

Thiomorpholin

N-(niedr.Alkyl)-piperazin Pyrrol

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Imidazolin

2-Imidazolin

2,5-Dimethyl pyrrolidin

1,4,5» 6-Tetrahydropyrimidin

4-Methylpiperidin oder

2,6-Dimethylpiperidin,

R„ bedeutet Wasserstoff, den Phenyl- oder einen mono-, dioder trisubstituierten Phenylrest, in dem der Substituent mindestens ein Chlor-, Brom-, Fluoratom, eine niedere Alkyl-, niedere Alkoxy- oder die Trifluormethylgruppe darstellt.

Von den niederen Alkyl-, niederen Alkoxy-, niederen Alkanoyl- und niederen Carbalkoxygruppen werden diejenigen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkyl-, Alkoxy- und Alkanoylrest bevorzugt, da Reaktionsteilnehmer mit diesen Gruppen leichter zugänglich sind als solche mit Gruppen, die eine höhere Anzahl von Kohlenstoffatomen enthalten.

Die tert. Aminogruppe -(R,)- umfaßt Tri-niedr.Alkylamine und heterocyclische tert. Basen, wie Pyridin und subst. Pyridine, z.B. Nik^otin, 2-Aminopyridin, Nicotinamid, 2,4,6-Trimethylpyridin, 3-Hydroxypyridin, Isonicotinsäure, Picolinsäure, Pyriraidin, Sulfadiazan, Sulfathiazol und Sulfapyridin· Außerdem können auch andere substituierte Pyridine, wie 2-Hydroxymethylpyridin, 2-Amino-6-methylpyridin, Nikotinsäure, 3-Acetylpyridin, Pyridin-2,3-dicarbonsäure und Chinolin zur Herstellung verwandter Verbindungen des Cephalosporins C. verwendet werden. Die tert. Aminogruppe (R,, Formel III) ist über das Stickstoffatom gebunden. Man nimmt an, daß die Cephalosporin C^- Derivate als Zwitterionen vorliegen.

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In den Rahmen der Erfindung fallen auch Säuren (Formel I., X a -OH oder -SH)₁ die durch Hydrolyse von Estern der Formel I erhalten wurden, und die pharmazeutisch geeigneten Salze der neuen Verbindungen der Formel I und deren Säuren, in denen eine oder beide Säuregruppen in Salze übergeführt sind. Salze, wie das Natrium-, Kalium-, Kalzium-, Magnesium-, Ammoniumsalz und substituierte Ammoniumsalze, wie Procain-, Dibenzylamin-, N,N'-Dibenzyläthylendiamin-, N,N-bis-(Dihydroabiet)Ayl)-äthylendiamin-, 1-Ephenamin-, N-Äthylpiperidin-, N-Benzyl-ß-phenäthylamin-, Trialkylaminsalze, eiuse- ließlich des Triäthylaminsalzes sowie Salze mit anderen Aminen, die für die Salzbildung mit Benzylpenicillin verwendet werden, sind für die Herstellung pharmazeutischer Zusammensetzungen brauchbar, welche die vorliegend beschriebenen wertvollen Antibiotika enthalten, in denen R, eine andere Bedeutung hat als eine tert_o Aminögruppe·

Ebenfalls umfaßt werden pharmazeutisch geeignete Salze der Verbindungen der Formel I, in der R eine tert. Aminögruppe ist, mit Säuren, wie Chlorwasserstoff-, Bromwasserstoff-, Salpetersäure-, Schwefel-, Phosphor-, Naphthalinsulf on- und p-Toluolsulfonsäuren·

Die neuen Verbindungen gemäß der Erfindung enthalten ein gemeinsames strukturelles Merkmal, nämlich den Λ -Cephemkern, ein bicyclisches Ringsystem mit ankondensiertem ß-Lactamring in 2,3-Stellung de3 5,6-Dihydro-2H-1,3-±hiazinrings und einer N-Acylaminogruppe in der 7-Stellung des Präkursorkernes. Sie unterscheiden sich im -CHpR ■> Anteil in der 3-Stellung (Formel II bis U}.

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H₂N-CH CH CH₂ II R₃ = -0-C-CH₃ Cephalosporin C

R-j == tert. Cephalosporin C.

⁵ Amin ^A

R, = OH Desacetylcephalo-

OOH ^J sporin C

V R-, = H Desacetexycephalo-

sporin C

Der Einfachheit^ialber werden die neuen Verbindungen der Formel I generell als Cephalosporine bezeichnet. Zur genaueren Identifizierung werden sie hinsichtlich der besonderen Gruppe R₁-CH-(COX)-, die an die -CONH-Gruppe (Formel I) in 7-Stellung gebunden ist, und hinsichtlich des vorhandenen speziellen Kerns gekennzeichnet. Wenn z.B. der Acylrest C₆H₅-CH-(COOCH₃)-C0- an den Kern der Formel II gebunden ist, handelt es sich um alpha-Garbomethoxy-benzylcephalosporin C; die von den Kernen der Formel III bis V . abgeleiteten' , Cephalosporine werden als Derivate der Cephalosporin C., Desacetylcephalosporin C und Desacetoxycephalosporin C Reihe bezeichnet.

Im Falle des Cephalosporins C^ und den zu dieser Reihe gehörenden Verbindungen ist die Acetoxygruppe in der 3-Stellung des Cephalosporins G durch eine tert, Aminoverbindung ersetzt. Die O^-Reihe wird (unter Verwendung von Pyridin-als Beispiel für das tert» Amin) als alpha-Carbomethoxybenzyl-pyridin-cephalosporin C_A bezeichnet.

Sie können auch als Derivate des *£λ -Cephems bezeichnet werden (Morin et al, J.AnuChem.SoCo 84, 3400,1962)«, Das oben genannte Cephalosporin G wird dann 3-Acetöxymethyl-4-carboxy-7-(alpha-carbomethoxy-alpha-phenyl)-acetamido-Zji cephem. Die entsprechenden Desacetylcephalosporin C,

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- H-

Desacetoxycephalosporin C und Cephalosporin ^Verbindungen werden dann 3-Hydroxymethyl--4-car'boxy-7-(äpha-carbomethoxyalpha^phenyl)-acetamido-Z^ -eephem, 3-Methyl-4-carboxy-7-( alpha-carbomethoxy-alpha-phenyiy-acetamido-A -cephem und 3-PyridinQmethyl-4-carboxy-7-(alpha-carbomethoxy-alphaphenyl)-acetamido-Δ -cephem. Aus Gründen der Zweckmäßig- . keit und Einfachheit werden diese neuen Verbindungen je<-. doch als analoge des Cephalosporins C und seiner nahe verwandten Derivate bezeichnet.

Die Acylierung der 7-Aminocephalosporansäure (H^!) und der oben genannten nahe verwandten Verbindungen (III bis V) wird bei einer Temperatur von etwa -70⁰C bis etwa 50⁰C ^,, und vorzugsweise bei einer Temperatur von etwa O⁰C bis etwa 30⁰C durchgeführte Die Reaktionszeit beträgt im allgemeinen einige wenige Minuten bis zu etwa 5 Stunden« Gewöhnlich wird zur Erleichterung des Rührens und der Temperaturkontrolle ein inertes Lösungsmittel, wie Äthylacetat,, Dioxan, Tetrahydrofuran, Methylisobutylketon, Chloroform oder Methylenchlorid verwendet« Als besonders zweckmäßig hat es sich erwiesen, zuerst den Ary!carboxy- oder Arylcarbothiolketenester herzustellen, wie unten beschrieben, und das Reaktionsgemisch ohne Isolierung des Ketenesters direkt für die Aminacylierung zu verwenden» In diesen· Fällen wird eine organische Base, d.h. ein tert„ Amin, wie Triäthylamin oder ein anderes Trialkylamin, vorzugsweise , ein Tri-niedr.Alkylamin, zur Entfernung des während der Bildung des Ketenesters entstandenen Halogenwasserstoffs verwendet. Vom praktischen Standpunkt werden die 7-Aminocephalosporansäure oder ihre verwandten Verbindungen als Triäthylaminsalz verwendet. Aus diesem Grund wird Methylenchlorid als Lösungsmittel bevorzugt, denn das Triäthylaminsalz ist in ihm leicht löslich. Die Natrium- oder Kaliumsalze

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der Aminosäure können ebenfalls verwendet werden, das bevorzugte Salz ist jedoch das Triäthylaminsalz, wegen seiner größeren Löslichkeit im verwendeten Lösungsmittelsysteme Ein Überschuß des zu acylierenden Amins kann natürlich als Säureakzeptor verwendet werden. Im allgemeinen vermeidet man dies jedoch, nicht nur aus wirtschaftlichen Gründen, sondern auch um eine Ammonolyse der Estergruppe zu verhindern» Die Reaktion wird vorteilhaft unter einer Stickstoffatmosphäre durchgeführt.

Die N-Acylierung kann auch in neutraler oder alkalischer wässriger Lösung durchgeführt werden, wobei man von der geringeren Reaktionsgeschwindigkeit der Arylcarboxy- oder Arylcarbothiolketenester mit der Aminogruppe in Wasser von neutralem oder alkalischem pH-Wert Gebrauch macht. . Die Umfifetzung wird bei Temperaturen von gerade etwa dem Gefrierpunkt des wässrigen Systems bis etwa 50⁰B und vorzugsweise bei O⁰C bis etwa 20⁰C durchgeführte Zur Erzielung der niedrigen Temperaturen und zur Erleichterung der Umsetzung ist es vorteilhaft, ein gemischtes Lösungsmittelsystem zu verwenden, d.h. Wasser und ein mit Wasser mischbares inertes organisches Lösungsmittel, wie Dioxan, Aceton oder Tetrahydrofuran. Der Ketenester wird natürlich vorteilhaft als Lösung im selben inerten Lösungsmittel verwendet und vorzugsweise der wässrigen Lösung der 7-Aminocephalosporansäure oder der anderen vorliegend genannten Aminsäuren gegeben.

Ein alternatives Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I, in der R, eine andere Bedeutung hat als die Acetoxygruppe, umfaßt die Umwandlung einer entsprechenden Cephalosporin C-Verbindung (Formel I, R₃ = Acetoxy) zum

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gewünschten Cephalosporin, in dem R-> Wasserstoff, die Hydroxy- oder eine tert« Aminogruppe ist, unter Anwendung bekannter Methoden. Die Verbindungen der Cephalosporin C/\ Reihe werden zum Beispiel leicht durch Behandlung des entsprechenden Cephalosporins C mit einem tert.Amin der oben angegebenen Art nach den Verfahren der belg. Patentschrift 593 777 und der US-Patentschrift 3 217 000 erhalten. Danach wird die Cephalosporin C-Verbindung mit einem 3 bis 10 molaren Überschuß des ausgewählten tert. Amins bei einem pH-Wert von etwa 3 t>is 8,5 in wässriger Lösung bei einer Temperatur von etwa 40 bis 100⁰C 4 Ms 8 Stunden umgesetzte Die Desacetylcephalosporin C-Verbindungen .werden durch Behandlung der Cephalosporin C-Verbindungen mit Citrusacetylesterase in einem wässrigen Puffer bei einem pH-Wert von 6,5 bis 7 im Verlauf von mehreren Stunden nach dem Verfahren von Jeffery et al, Biochemical Journal 81, 591-6 (1961) und dem in der US-Patentschrift 3 117 126 hergestellt»

Die Desacetoxycephalosporin C-Verbindungen erhält man nach den Verfahren der US-Patentschriften 3 129 234 und 3 275 626, Die erste Methode besteht in der katalytischen Hydrierung der entsprechenden Cephalosporin C-Verbindungen in Gegenwart von Palladium auf Aktivkohle» Das zweite Verfahren umfaßt die Umlagerung des geeigneten Penicillinderivates zur Desacetoxycephalosporin C-Verbindung, wobei zuerst das Penicillin durch Umsetzung mit einer organischen Persäure oder einer anderen,aktiven Sauerstoff liefernden Quelle in wässriger Lösung bei Raumtemperatur zum Sulfoxidderivat umgewandelt wird« Das SuIfoxid wird dann in Gegenwart einer starken Säure bis zu einer Stunde auf eine Temperatur von etwa 100 bis 175⁰C erhitzt. Die Penicillinverbindungen erhält man durch Acylierung der 6-Aminopeniciliansäure

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mit einem Arylcarboxyketenester, einem Arylcarbothiolketenester oder einem akbLven Derivat der gewünschten Arylmalonsäure in gleicher Weise wie dies vorliegend für die Acylierung der 7-Aminocephalosporansäure beschrieben ist» Für die Herstellung der entsprechenden Desacetoxycephalosporin C-Verbindungen ist eine Reihe von bekannten alpha-Carboxy-3-ihienylmethylpenicillinen geeignet (siehe US-Patentschrift 3 H2 673 und US-Patentschrift 3 ^82 926 _o

Die Präkursor-Aminosäure der Formel II wird dadurch erhalten, daß man die natürlich hergestellte Cephalosporin C-Verbindung in Abwesenheit von Licht nach dem Verfahren der belgischen Patentschrift 593 777 mit einer Mineralsäure behandelt, Ein alternatives und bevorzugtes Verfahren für die Herstellung der 7-Aminocephalosporansäure O-.I) besteht in der-Umsetzung von Cephalosporin C mit Nitrosylchlorid in wässriger Ameisensäure von 20-3O⁰C nach dem Verfahren der US-Patentschrift 3 188-311. Die bekannten Vorläufer der Formeln UL bis y werden dann aus der Verbindung II durch die oben beschriebenen Verfahren erhalten«,

Die Arylcarboxy- und Arylcarbothiolketenester erhält man durch Umsetzung des geeigneten Arylhalogencarbonylketens mit dem gewünschten Alkohol oder Thiophenol. Die Umsetzung wird im. Molverhältnis 1:1 bei einer Temperatur von etwa -70⁰C bis etwa 30⁰C durchgeführt, wenn die Umwandlung des Arylhalogencarbonylketens zu einem Ketenester gewünscht ist ο Vorteilhaft wird ein inertes Lösungsmittel, wie Äthyläther, Methyläther, Dioxan, Methylenchlorid oder Chloroform verwendet, um ein besseres Vermischen und eine bessere Kontrolle der Reaktion zu ermöglichen. Die Verwendung eines größeren als 1:1 Molverhältnisses von Arylhalogencarbonylketen zu Alkohol oder Thiophenol oder von Temperaturen

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über 3O⁰C führt zu Malonsäurediestern. Wenn z„B. 2 Mole Alkohol je Mol Arylhalogencarbonylketen verwendet werden.,-entsteht der entsprechende Diester der Arylmalonsäure. Die Isolierung des als Zwischenprodukt gebildeten Esters ist nicht notwendig. Als Säureakzeptor zur Entfernung des während der Esterbildung entstandenen Halogenwasserstoffs kann ein terto Amin verwendet werden«, Das Reaktionsgemische wird vorteilhaft, wie oben angegeben, ohne Isolierung des Ketenesters für die Acylierungsreaktion verwendet«

Die Arylchlor(und-Brom)carbonylketene erhält man durch Umsetzung einer Arylmalonsäure mit einem Hälogenierungs-ί mittel, nämlich P(X)₅, P(X)₃, PO(X)₃, SO(X)₂, wobei X die oben angegebene»e Bedeutung hat, bei Temperaturen von etwa O⁰C bis etwa 50⁰C während etwa 1 bis etwa 10 Stunden. Die Umsetzung wird in Gegenwart eines Lösungsmittelsystems, vorzugsweise eines inerten Lösungsmittelssystems durchgeführt. Geeignete Lösungsmittel sind Dialkyläther, z.B. Diäthyläther, Dipropyläther, Mono- und Dimethyläther von. , Äthylenglykol und Propylenglykol', Methylenchlorid und Chloroform,, ■■..-..".,-...

Die Reaktionszeit hängt selbstverständlich von der Reaktionstemperatur und der Art der Reaktiönsteilnehmer ab. Für eine * gegebene Kombination von Reaktionsteilnehmern erfordern die niedrigeren Temperaturen längere Reaktionszeiten als die höheren Temperaturen„'

Das Molverhältnis der Reaktionsteilnehmer, doh. der Aryl.---., malonsäure und des Halogenierungsmittels, kann stark variieren, z.B. bis zu'1:10 oder mehr und sollte .für die · Erzielung zufriedenstellender Ausbeuten mindestens stöchio- · metrisch sein« Bei der praktischen Durchführung wird das . stöchiometrische Verhältnis der Reaktionsteilnehmer bevorzugt.

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Die Reaktionak'teilnehmer können alle auf einmal oder getrennt zugefügt werden. Bei getrennter Zugabe ist die Reihenfolge der Zugabe nicht kritisch. Es scheint jedoch, daß die Reaktion glatter verläuft und weniger Nebenreaktionen eintreten, wie sich aus der Farbe des Reaktionsgemisches ergibt, insbesondere beim Destillieren, wenn die Arylmalonsäure zum Halogenierungsmittel gegeben wird» Unter diesen Bedingungen färbt sich das Reaktionsgemisch gewöhnlich von gelb nach rot. Bei umgekehrter Zugabe, d.h„ wenn das Halogenierungsmittel zur Arylmalonsäure gegeben wird, färbt sich das Reaktionsgemisch von gelb nach schwarz·

Die Arylhalogencarbonylketene werden aus dem Reaktionsgemisch durch Destillation im Vakuum . . ■ iSaLiert. Wegen ihrer großen Reaktionsfähigkeit werden sie gewöhnlich bei niedrigen Temperaturen und in Abwesenheit von Licht unter einer Stickstoffatmosphäre aufbewahrt. Die Isolierung der Cephalosporinprodukte erfolgt nach bekannten Verfahren. Ein typisches Verfahren besteht z.B. im Eindampfen des Reaktionsgemisches zur Trockne unter verringertem Druck, dem Lösen des Rückstandes in einem Zitratpuffer (pH-5»5) und dem Extrahieren des Produkts mit Chloroform. Die ChToroformextrakte werden mit Zitratpuffer (pH 5,5) gewaschen, mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Nach einem anderen Verfahren, das für die Isolierung von Acylierungsprodukten, die in Methylenchlorid oder Chloroform wenig löslich sind, wertvoll ist, wird das obige Verfahren angewandt, jedoch anstelle von Chloroform n-Butanol als Extraktionslösungamittel verwendet. Das nach der Entfernung des n-Butanols durch Verdampfen zurückbleibende Produkt wird mit Äther verrieben, worauf man einen amorphen Feststoff erhält.

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Nach einem weiteren Verfahren, das im wesentlichen eine Modifizierung der obigen Verfahren darstellt, wird gesättigtes Natriumbicarbonat (oder Kaliumbicarbonat) anstelle des Äitratpuffers verwendet. Dieses Verfahren führt natürlich zum Natrium (oder Kalium)-Salz des Acylierungsproduktes. Falls es zur Bildung eines festen Produkts notwendig ist, wird das Salz mit Äther verriebene

Nach einem weiteren Verfahren wird der nach der Entfernung der flüchtigen Bestandteile aus dem Reaktionsgemisch verbleibende Rückstand beim pH-von etwa 2,3^-2,9» gewöhnlich etwa 2,7 in Wasser aufgenommen, und die freie Säure des Acylierungsproduktes aus der sauren Lösung mit Chloroform, Äther, n-Butanol oder einem anderen geeigneten Lösungsmittel extrahiert. Der Chloroform-, Äther- oder n-Butanolextrakt wird dann mit wässriger Säure (pH 2,3-2,9) gewaschen und das Produkt durch Lyophilisieren oder durch Umwandlung in ein im Lösungsmittel unlösliches Salz, z.B. durch Neutralisation mit einer n-Butanollösung von Natrium- oder Kalium-2-äthylhexanoat gewonnen»

Die Ester werden unter Anwendung bekannter Methoden in die entsprechenden Säuren umgewandelt. Wenn R« Z₀B. den Benzylrest oder einen substituierten Benzylrest darstellt, erreicht man seine Entfernung durch katalytisch^ Hydrierung in einem inerten Lösungsmittel, wie Wasser, Äthanol, Dioxan bei einem pH-Wert von etwa 5 bis etwa 9 und bei etwa atmosphärischem Druck und Raumtemperatur. Vorteilhafte Katalysatoren sind Platin, Rhodium, Nickel und Palladium. Wenn R₂ nicht den Benzylrest oder einen substituierten Benzylrest darstellt, erfolgt seine Entfernung durch Be~ handlung mit einer milden Säure oder enzymatisch mit einer Esterase, wie Leberhomogenat,

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Wenn die vorliegend beschriebenen Cephalosporine in Form der freien Säure hergestellt werden sollen, sind die bevorzugten Estergruppen solche, in denen R₂ der Trityl-, tert. Bütyl- oder ß-Diisopropylaminoäthylrest ist_o Diese Gruppen werden leicht durch Behandlung mit einer milden Säure entfernt, wobei man zufriedenstellende Ausbeuten an den gewünschten Säuren des Cephalosporins erhält.»

Ein anderes Verfahren zur Herstellung der freien Säuren der Verbindungen der Formel I (X = Hydroxy) besteht in der Acylierung der geeigneten Vorläufer der Formeln II bis V mit einem aktiven Derivat der gewünschten Arylmalonsäure, z_eB. dem Säurechlorid, Säurebromid oder Anhydrid, insbesondere dem gemischten Anhydrid mit Carbonsäuren, wie der Äthoxy- und Isobutoxycarbonsäure, bei einem pH-Wert von etwa 3-9 und einer Temperatur von etwa 0⁰C bis etwa 50⁰C; ein weiteres Verfahren umfaßt die Kondensation der Vorläufer II bis V mit der gewünschten Arylmalonsäure in Gegenwart eines Kondensationsmittels, wie 1,3 Dicyclohexylcarbodiimid, 1^-Diisopropylcarbodiimid und dergleichen.

Die.wertvollen Produkte gemäß der Erfindung stellen stark wirksame, industriell anwendbare antibakterielle Mittel dar, die Wirksamkeit gegen zahlreiche Mikroorganismenarten •mn den verschiedensten Umgebungen besitzen und sich durch Resistenz gegenüber Penicillinase auszeichnen«

Die Erfindung wird anhand der vor!fegenden Beispiele erläutert:

90 984b/ ι 67 1

Beispiel 1:

Phenylchloroarbonylketen ;:·-.-* .·ν, α«

A. Zu 20 g Phenylmalonsäure in 100 ml Äthyiä'ther werden 46 g Phosphorpentachlorid gegeben. Es tritt eine lieftige'" Reaktion ein. Das Reaktionsgemisch wird 4 Stunden unter'"'^Λ Rückfluss erhitzt, dann wird der Äther durch Erhitzen auf einem Dampfbad partiell entfernt. Wenn etwa die Hälfte des Äthers entfernt ist, wird das Reaktionsgemisch schwarz^ ' Der restliche Äther wird unter einem Druck von 100 mm Hg ' entfernt. Der Rückstand wird unter Vakuum destilliert und die bei 75 bis '90⁰C bei 1,5-4 mm Hg siedende Fraktion ge-™ sammelt. Das Produkt, eine gelbe Flüssigkeit, wird bei 74 C und .1,5 mm Hg umdestilliert. Es zeigt ain starkes Maximum im infraroten Bereich des Spektrums bei 4£9/u.

Die Wiederholung dieses Verfahrens unter Verwendung von 10 g Phenylttalonsäure führt zu einer weniger starken Reaktion bei der Zugabe des Phosphorpentachlorids. Es wird das gleiche Produkt erhalten _a

B. 23 g Phosphorpentachlorid werden innerhalb von_; 5; Min. unter Rühren zu einer Lösung von 10 g Phenylmalonsäure in 50 ml Äthyläther gegeben, wobei die Temperatur zu Anfang t 0 bis 5⁰C beträgt. Die Temperatur steigt während der Zugabe auf 13⁰Co Das Gemisch wird dann 5 Std. unter Rückfluß erhitzt und über Nacht bei Raumtemperatur stehen gelassen. Die Entfernung des Äthers bei 20 mm Hg führt zu einem dunklen Konzentrat, das im Vakuum destilliert wird. Man erhält auf diese Weise das gewünschte Produkt vom Siedepunkt 80 bis 88⁰C bei 1,5 bis 2,0 mm Hg und 74⁰C bei 0,2 mm Hg.

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C. Zu einer Lösung von 46 g Phosphorpentachlorid in 100 ml Äthyläther werden unter Rühren innerhalb von 2 Min. 10 g Phenylmalonsäure gegeben. Das erhaltene Gemisch wird bei Raumtemperatur 4 Stunden gerührt, dann 4 Stunden unter Rückfluß erhitzt und über Nacht bei Raumtemperatur stehen gelassen. Der Überschuß/an Phosphorpentachlorid wird abfiltriert und der Äther bei Atmoephärendruek abdestilliert. Die Farbe des Reaktionsgemisches ändert sich allmählich von dunkelgelb nach rot. Der Rückstand wird im Vakuum destilliert und ergibt das Produkt vom Siedepunkt 83-86⁰C bei 1,5 mm Hg als gelbe Flüssigkeit.

D. Die_ej|j[iederholung dieses Verfahrens unter Verwendung der äquiva^;en Menge PhosphoroxyChlorid als Halogenierungsmittel anstelle von Phosphorpentachlorid ergibt das gleiche Produkt.

Beispiel 2:

Das Verfahren des Beispiels 1 C. wird unter Verwendung entsprechenÄJder Malonsäurederivate anstelle Phenylmalonsäure unter Erzielung der folgenden Verbindungen wiederholt. .

O=C-Cl

R1	R1
2-Thienyl	3-Furyl
3-Thienyl	2-Pyridyl
2-Furyl	3-Pyridyl
o-Tolyl	o-Bramjiphenyl
m-Tolyl	4-Pyridyl

p-Tolyl m-Bromphenyl

o-Methoxyphenyl ο-Chiorphenyl

m-Methoxyphenyl p-Chlorphenyl

p-Methoxyphenyl m-Chlorphenyl

o-Trifluormethylphenyl o-Butoxyphenyl

p-Trifluormethylphenyl o-Dimethylaminophenyl

m-Trifluormethylphenyl ο-Diethylaminophenyl

o-Isopropylphenyl m-Dimethylaminophenyl

p-Dimethylaminophenyl

_ Beispiel 3;

Die Wiederholung des Verfahrens der Beispiele 1 C₀ und unter Verwendung von PBr₁- anstelle von PCl₅- führt zu den entsprechenden Bromverbindungen.

Beispiel 4; Methylester des Phenylcarboxyketens

Zu einer Lösung von 0,5 g Phenylchlorcarbonylketen in 5 ml trockenem Chloroform werden bei Raumtemperatur 0_t1 ml wasserfreies Methanol gegeben«, Es wird Chlorwasserstoff freigesetzt» Das unter einer Stickstoffatmesplaäre gehaltene P Gemisch wird 20 Minuten gerührt und das Produkt durch Verdampfen des Lösungsmittels gewonnen.

Beispiel 5: Dibenzylphenylmalcmt

0,6 ml Benzylalkohol werden zu einer Lösung von ί_s0 g Phenylchlorcarbonylketen in trockenem äthaaolfreiera Chloro form (12 ml) bei Raumtemperatur gegeben» Cüorwasserstoff

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wird nahezu unmittelbar nach der Zugabe des Benzylalkohol^ freigesetzt. Das Gemisch wird 5 Minuten gerührt, weitere 0,6 ml Benzylalkohol werden zugefügt und es wird noch 3 Stunden gerührt« Das Chloroformlösungsmittel wird abgedampft. Der Rückstand kristallisiert beim Stehen«, Nach zweimaliger Umkristallisation aus Hexan schmilzt er bei 69-70 C« Analyse berechnet für D₂3^H20°4 C 76,65; H 5,59 $, gefunden C 76,92; H 5,49 #«

Beispiel 6:

Eine Mischung aus 5 g Phenylmalonsäure und 30 ml Thionylchlorid wird 6 Stunden unter Rückfluß erhitzt, worauf man eine klare gelbe Lösung erhalte Durch Entfernung des überschüssigen Thionylchlorids durch Abdampfen erhält man das rohe Phenylchlorcarbonylketen. Die reine Verbindung wird durch Destillation im Vakuum erhalten.

Beispiel 7?

Ester von Arylcarboxyketenen - allgemeines Herstellungsverfahren

Zu einer Lösung von 0,1 Mol des geeigneten Arylhalogencarbonylketens in ausreichend Methylenchlorid, um e'ine klare Lösung zu erhalten - im allgemeinen etwa 5 - 10 ml je g Keten - , wird der gewünschte Alkohol RpOH (0,1 Mol) gegeben. Das Reaktionsgemisch wird unter einer Stickstoffatmosphäre gehalten und 20 Minuten bis 3 Stunden gerührt, wobei man darauf achtet, daß keine Feuchtigkeit an.das Reaktionsgemisch tritt. Die Temperatur kann etwa -70⁰C bis etwa 20⁰C betragen.

Die so hergestellten Verbindungen sind nachfolgend zusammengestellt»

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l-Methyl-2-nitroäthyl 4-Nitrobutyl l-Methyl-2-nitropropyl 2,2-Dinitroäthyl l-Methyl-2-chlor-2-nitroäthyl 1-Iri chlorine thyl-2-nitroäthyl 1,l-Dimethyl-2,2,2-trichloräthyl

2-Methöxyäthyl

2-Ä tlioxyä thyl 2-1sobutoxyäthyl 4-Äthoxy-n-"butyl 1 ,l-Dimethyl-2-äthoxyäthyl 1-Cyaräthyl 4-Cyanobutyl 2-Gyano-l-methyläthyl l-Chlormethyl-2-cyanoäthyl l-Cyano-2,2-dichlorpropyl l-Cyano-2,2,2-trichloräthyl

1-Methvl-l-(1·-cyano-1'-methyläthoxyjäthyl

2-Acetoxyäthyl 2-Batyryloxyäthyl 2-Acetoxy-n-butyl Carbomethoxymethoxymethyl l-Methyl-4-oxop entyl l-Methyl-3 -oxobutyl 1-Aoetyl-l-methyipropyl 2-Acetylbutyl 2-Acetylpropyl 5-Oxohexyl

l-Methoxy-2,2,2-trichloräthyl

l-Methoxy-2,2,2-trifluoräthyl

Methyl

Äthyl

n-Propyl

n-Butyl

sek-Butyl

t-Butyl

Decyl

Octadecyl

2-Chloräthyl

3-Chlorpropyl l-Methyl-2-chloräthyl l-Äthyl-2-chloräthyl 1-Me thyl-2-chi orpropyl l-l-Dimethyl-2-chloräthyl 2-Bromäthyl

2-Bröm-l-butyl

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2-Carbäthoxyäthyl 4- -C arbä thoxyb ut y 1 2-Carbäthoxypropyl 1-Carbäthoxyäthyl

l-Chlormethyl-2-carbäthoxyäthyl

l-Trichlormethyl-2-car'bo methoxyäthyl

l-Carbäthoxy-2,2-dichlorpropyl

l-Carbomethoxy-2,2,2-triäthyl

l-Carbomethoxymethyl-2, 2 _s 2-äthyl

Acetonyl

Acetonylmethyl

4-Oxopentyl

2-Pluoräthyl
2-Dimethylamino

2-Dibutylaminoäthyl 2-Diisopropylaminoäthyl 3-Diisopropylaminopropyl 3-Diäthylaminop ropyl 2-Diäthylaminoäthyl 2-Di-(n-propyl)aminoäthyl 3-Di-methylaminopropyl 3-Di-(n-propyl)amino-2-propyl 2-(2,5-Dimethylpyrrolidino) äthyl

2-(4-Methylpiperidino)äthyl 1,3-Diöhlorpropyl 1,1-Dichiο naethyläthyl 2-Brom-3-chlorpropyl 1-Brommethyl-2-ch1oräthyl 1,1-Dichlormethyläthyl

!,l-Dimethyl-2,2 -dichloräthyl

2,3s 3-Tribrompropyl

2,2,3,3-Tetrabrompropyl

2,2 _a2-Trifluoräthyl 2-Wit ro äthyl

2,3-Diacetoxypropyl 2,3-Distearoyloxypropyl

(l,2,3-Tricarbomethoxy)-2-propyl

2,2,3,3,4,4,4-Heptaf luorbutylphenyl

o-Chlorphenyl

p-Chlorphenyl

m-Brömphenyl

o-Tolyl

p-Tolyl

m-Äthylphenyl

o-Isopropylphenyl p-t -Butylphenyl o-Methoxyphenyl

m-Äthoxyphenyl

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3-Piperidinopropyl 3-Pyrrolidino-2-propyl 3-Piperidino-2-propyl 2-(2-Imidazolino)äthyl 3-(2-Imidazolino)propyl 2-Pip eridinoäthyl 2-Morpholinoäthyl 3-MorpJiolinopropyl 3-TMomorpholinopropyl 2-Pyrrolidinoäthyl 2-Pyfroloäthyl 2-N-Methylpiperazinoäthyl 3-N-Bu.tylpiperazinopropyl 2- (1,4, 5,6-Tetrahydro-_ pyrimido)-äthyl

3-Dimethylamino-2-propyl 2-Diäthylamino-l-propyl 2,3,4,6-Tetramethylphenyl 2,6-Dichiorphenyl 2,4,6-Tri bromphenyl Pentafluorphenyl 2,4-Dinitrophenyl 2,3,6-Trinitrophenyl 2,4-Difluorphenyl 3-Chlor-2-fluorphenyl 2-Chlor-6-methoxyphenyl 3-Methoxy-2-methylphenyl 2-Carbomethoxy-5 -fluorphenyl 2-Acetyl-4-fluorphenyl 3-Brom-5-methylphenyl 4-Chlor-2,6-dimethylphenyl 3-0hlor-4-fluor-6-nitrophenyl 4-Indanyl

p-Butoxyphenyl o-Fluorphenyl o-Foimylphenyl p-Acetylphenyl p-Butyrylphenyl o-Nitrophenyl m-Nitrophenyl o-Garbomethoxyphenyl p-Garbomethoxyphenyl m-Garbäthoxyphenyl ο-Dimethylaminophenyl m-Di-n-propylaminophenyl p-Methyläthylaminophenyl 2,3-Dimethylphenyl

3,5-Dimeth.ylph.enyl 2,6-Dia thyl phenyl 5-Äthyl -3-methylphenyl 2 ,3 ,4-Trimethylphenyl 2,6-Diäthyl-4-methylphenyl 7-Isochinolyl 4-Benzofuryl

3-Thionaphth enyl Cyclopropyl

Cyclobutyl

Cyclopentyl

Cyclohexyl

Cycloheptyl

1-Methyl-l-cyclopentyl 3-Methyl-l-cyclopentyl 2,2-Dimethyl-i-eyclopentyl 2-Methyl-l-cyclohexyl 3,5-Dimethyl-l~cyelohexyl

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R₂

8-Chinolyl 4-(6-Methylchinolyl) 1-Iaphthyl 5-(1»2,3,4-Tetrahydronaphthyl) 2-Plienazinyl 5- (112,3,4-Ietrahydronaphthyl) 2-Phenazinyl 3-(2-Methyl-4-pyronyl) 2-(1,4-Naphthochinonyl) 2-Methyl-1-indanyl

2-Chlor-l-indanyl Propargyl l-Bu.tin-3-yl l-Pentyl-3-yl 3-Methyl-l-pentin-3-yl 2-Hexin-l-yl 2-Heptin-l-yl 2-0ctin-l-yl· 3,4,4-Trimethyl-5-pentyl-l-yl 3-Äthyl-l-pentyl-3-yl 2-0cten-l-yl l-Oeten-3-yl 4-(N-M ethyl)pyridyl o-Äthoxybenzyl m-Acetylbenzyl p-Butyrylbenzyl o-Garbomethoxybenzyl p-(Carbo-t-butoxy)benzyl 0-Flu.orbenzylbenzyl p-Dimethylaminobenzyl Benzhydryl 1-1ndanylmethyl 3-Isopropyl-l-cyclopentyl 1-Methyl-l-cyclobutyl 1-Indanyl 2-Bicyclo/" 4.4. Oj^-decyl 4-Gyclohexyl-l-cyclohexyl 2-Bicycao£ 4.4. 0 jZ-decyl 4-Cyclohexyl-1-cyclohexyl l-Methyl'-l-cycloheptyl 2-Furyl

2-(l,2,3,4-Tetrahydro naphthyl)

Allyl

Crotyl

3-Buten-l-yl 3-Penten-l-yl 3-Penten-2-yl 2-Methyl-3-buten-l-yl 4-Hexen-l-yl l-Hexen-3-yl 2,2-Dimethyl-3-buten-l-yl 2-Hept en-l-yl 2-Hepten-4-yl 3- (W-Methyl)pyri dyl Benzyl

o-Chlorbenzyl p-Butyrylbenzyl p-Brombenzyl m-Methylb enzyl o-Fluorbenzyl p-Methoxyb enzyl o-M tr ob enzyl Trityl

Cholesteryl

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2-Pyridylmethyl

2-Eurylmethyl (2-Pyrroli dino)methyl C 2,2-Dim ethyl-1,3-dioxolon-4-yl _7~methyl

Phthal imi dome t hyl

In. gleicher Weise, jedoch unter Verwendung des geeigneten Thiophenols anstelle von RpOH wurden die folgenden Verbindungen hergestellt: - - ■

C=G=O

0= C-SR₇

R₇ R₇

Phenyl
o-Tolyl
p-Tolyl
m-Äthylphenyl o-n-Propylphenyl p-Isopropylphenyl p-t-Butylphenyl 2,5-Dimethylphenyl .2 * 5-Diäthylphenyl 2-M ethyl-5-isopropylphenyl m-Chlorphenyl o-Bromphenyl p-Fluorphenyl 2,4-Di chlorphenyl 2,4,5-Trichiorphenyl p-Methoxyphenyl o-Äthoxyphenyl 3-Methoxy-4-methylphenyl 4-Methoxy-2,5-dimethylphenyl o-Chlor-J-isopropylphenyl 4-Brora-5-met hylphenyl 2-Chlor-3, 5-dimethylphenyl 4, ö-Dichlor-^-dimethylphenyl o-Trifluorzaethylphenyl

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Beispiel 8:

Die folgenden weiteren Ketenester wurden nach dem allgemeinen Verfahren des Beispiels 7 aus Arylhalogen carbonylketenen der Beispiele 2 und 3, in denen R-, der Furyl-, 2-Thienyl-, 3-Thienyl-, 2-Pyridyl-, 4-Pyridyl- , p-Iolyl-, o-Methoxyphenyl-, p-Methoxyphenyl-, oc-Trifluormethylphenyl-, p-Chlorphenyl-, o-Dimethylamino phenyl- oder p-Dimethylaminophenylrest ist, hergestellt. Der Einfachheit halber sind nur die Bedeutungen für Rp angegeben.

Methyl n-Butyl Äthyl t-Butyl Decyl Tetradecyl 2-Chloräthyl

2-Chlorpropyl

4-Chlor-l-butyl l-Methyl-3-chlorpropyl 2-Bromäthyl l-Äthyl-2-bromäthyl 1,3~Dichlorpropyl 2-Brom-3-chlorpropyl 3,4-Dichior-1-butyl 2,2-Dichloräthyl

Benzyl

3-Cyano ρ ro ρ yl 2-Gyanäthyl 2-Cyano-l-methylpropyl l-Cyano-2-chlorpropyl l-Cyano-2,2-dichlorpropyl

l-Gyano-2, 2,2-tri chloräthyl

1-Methyl-l-(1·-cyano-1'-methyl äthoxy)propyl

2-Acetoxyäthyl 2-Butyryloxyäthyl 3-Acetoxypropyl Carbomethoxymethyl 2-Carbäthoxyäthyl 3-Carbobutoxypropyl 2-Carbäthoxypropyl

l-Trichlormethyl-2-carbomethoxyäthyl

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1,1-Dimethyl-2,2-dichloräthyl 2,2,3-Tribrompropy1

2,2,3-Trichlorbutyl

2,2,2 -Trichloräthyl 2,2,2-Trifluoräthy1 3-Nitropropyl 2-Nitrobutyl 2,2-Dinitroäthyl 2-Ghlor-2-nitropropyl l-Trichlormethyl-2-nitroäthyl

1-Trifluormethyläthyl

1,1-Dimethyl-v , 2,2-trif luormethyl

l-Äthyl-l-methyl-2,2,2-trichloräthyl

2-Methoxyäthyl

3-seiC. Butoxypropyl 4-Methoxy-n-bVityl 1 ,l-Dimethyl-2-methoxyäthyl Carbäthoxy-äthoxymethyl

Phenyl

o-Chlorphenyl m-Chlorphenyl p-Bromphenyl m-Tolyl

l-Garbäthoxy-2 j, 2-di chlor · propyl

l-Carbomethoxy-2 _s 2 ₅2-trichloräthyl

Acetonyl

2-0xopentyl

4-Oxopentyl

2-Acetylbutyl

l-Methyl-3-oxohexyl 3-0xopentyl

4-0xohexyl

l-Äthoxy-2,2, 2-'trichloräthyl

l-Methoxy-2,2,2-trifluor äthyl

2,3-Diacetoxypropyl

2,3-Di s tearoyl oxypropyl

(1,2, 3-Tricarbomethoxy)-2-propyl

3-Flu.orpropyl

4,4,4-Trichlcrbutyl· Chiordicarbomethoxymethyl

1,l-Dicarbäthoxymethyl-2-äthoxyäthyl

2,6-Dichlorphenyl 2-Chlor-4-iTuorphenyl 2,3,5,6-Tetrabromphenyl 2,4- Di ni t το phe nyl =-5-Fluor-2-nitrophenyl

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0-Äthylph.enyl p-t-Butylphenyl o-Me th.oxyph.enyl

m-Isopropoxyphenyl p-Butoxyphenyl p-Ac et ylph.en.yl

m-Butyrylphenyl o-Uitrophenyl p-Carbomethoxyphenyl o-Dimet hylaminoph.en.yl

2,3-Dimethylphenyl 3-Methyl-6-propylen 2,4-Dimeth.yl-3-äthylphenyl 3,4-Dimeth.yl-2,6-diäthy !phenyl 2-Diuiethylaminoäthyl 2-DiisOpropylaniinoäth.yl 3-M-äthylaminopropyl 2-Piperidinoäthyl

3-Morpholinopropyl 3-Th.iomorpholinDpropyl 2-Pyrrolidinoäthyl 2-( 2-Imidazolino )äth.yl 2-Pyrroloäthyl 3_j\f_Me thylpip erazinopr opyl 6-Methoxy- 2-methyl phenyl 2~Acetyl-4 -fl uoiphenyl

3-Dimethyl amino-4-meth.yl phenyl

3-Chlor-4-fluor-6-nltrophenyl

3-Carbometh oxy-4 - chi orpine nyl

2-Garbomethoxy-4-chlor -5-methylphenyl

1-Naphthyl 2-Wyphth.yl 5 - Indanyl

6-(l,2_>3,4-Tetrahydro naphthyl

3-Chinolyl 7-Chinolyl 5-(1,3-Benzodioxolyl) 7-(1,2-Naphthochinonyl) l-Chlor-2-indanyl Cyclopropyl Cyclohexyl 1-Indanyl 7-Adamantyl 3-Pyri dylm et hyl 2-Methyl-l-cyclop entyl 4-Me thyl-1-cyelohexyl 3,3-M-IHethyl-1-cyclohexyl 4-t-Butyl -1-cyclohexyl

1,2,4-Trime thyl-1-cyel op entyl

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2-Diäthylamino-l-propyl

3-Diäthylamino-2-propyl 3-Morpholino-2-propyl

2-(1,4,5,6-Tetrahydropyrimidino)-äthyl

1-(1,2,3,4-Tetrahydronaphthyl) Allyl

Crotyl

4-Pentin-l-yl 3-Eentin-l-yl 3-Methyl-l-buten-3-yl 5-Hexen-2-yl 2-Methyl-3-penten-2-yl 4-Methyl-4-penten-2-yl 2,2-Dimethyl-3-l3ut en-l-yl 4-Heptyl-l-yl l-Hepten-4-yl 4-Octen-l-yl Propargyl l-Butin-4-yl l-Pentin-3-yl

l-Hexin-3-yl 5-Methyl-3-hexin-2-yl 4-(N-Methyl)pyridyl 3,3,5-Trimethyl-5-cyclohexyl

l-Methyl-l-cycloheptyl 3-Bicyclo-/" 4.4.0_7-decyl 3-i¹u.rylm ethyl-isof enciiyl

1-Äth.yl-l-indanyl o-Chlorbenzyl m-Brombenzyl p-Butylbenzyl o-Methylb enzyl m-Wi t ro b en ζyl o-Fluorbenzyl p-Meth oxyb enzyl (4-Imidazolyl)methyl o-Acetylbenzyl p-Carbäthoxybenzyl o-Dimethyl aminobenzyl Benzhydryl Trityl

Cholesteryl 2-Indanylmethyl 3-Pyridylme thyl 3-Octin-2-yl 3-(N-Methyl )pyridyl

Die Wiederholung dieses Verfahrens mit dem geeigneten Thiophenol (R^SH) anstelle von R₂OH ergibt die folgenden Verbindungen:

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Rr

Phenyl

o-Tolyl

p-Ä'thylphenyl m-Tolyl

p-Butylphenyl 3,5-Dimethylphenyl

2,5-Diäthylphenyl 2-Methyl-5-isopropylplienyl o-Chlorphenyl

m-Bromphenyl

p-Fluorphenyl 2,5-Di chiο rph enyl

2,3,4-Trichlorphenyl ία-Methoxyphenyl 3-Methoxy-2-methyl phenyl o-Äthoxyphenyl 6-Methoxy- 2-methylphenyl

4-Methoxy-3,5-dimethylphenyl

5-Chlor-2-m ethylphenyl 5-Brom-2-methylphenyl

4-Chlor-3,5-dimethyl phenyl

2,4-Diohlor-3-methyl phenyl

p-Trifl uormethylphenyl ·

Beispiel 9:

Die folgenden Arylcarboxyketenester viurden wiederum nach dem Verfahren des Beispiels 7 hergestellt. Die Arylgruppe, R-j, für die angegebenen Bedeutungen von Rp waren der Puryl-, m-Tolyl-, m-Methoxyphenyl-, p-TriiTuor methylphenyl-, 3-Pyridyl-, o-Isopropylphenyl-, o-Ghlorphenyl-, o-Bromphenyl-, m-Bromphenyl-, m-Chlorphenyl-, o-Butoxyphenyl-, o-Butylphenyl7 o-Diäthylaminophenyl- und m-Dimethylaminophenylrest.

Methyl

n-Propyl t-Butyl

3-N- (Methyl) pyridyl 2-Cyanäthyl 3-Cyanopropyl

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Dodecyl Octadecyl

3-Chlorpropyl

3-Chlor-l-butyl

l-Methyl-2-chlorpropyl 1,l-Dimethyl-2-chloräthyl 2-Brompropyl 4-Brom-l-butyl 1,3-Dichlorpropyl 1,4-Dibrom-2-butyl 2,2-Dichloräthyl

2,2,3-Trichlorbutyl 2,2,2-Trichloräthyl

2,2-Trif luormethyl)propyl

2-Nitroäthyl 2-Nitrobutyl 4-Nitrobutyl l-Methyl-2-iiitropropyl 2-Chlor-2-nitropropyl 1-Trifluormethyläthyl

2-Methoxyäthyl 2-1sobutoxyäthyl 3-Methoxypropyl l-Cyano-2-chlorpropyl

l-Gyano-2,2,2-trichloräthyl

1-Methyl-1-(1·-cyano-1' methyläthoxy)propyl

2-Propionyloxyäthyl

2-Acetoxy-η-butyl 4-Propionyloxy-n-butyl Oarbomethoxymethyl 2-Carbäthoxyäthyl 3-Carbomethoxypropyl 1-Carbäthoxyäthyl

l-Trichlormethyl-2-carbomethoxyäthyl

l-Carbäthoxy-2-chlorpropyl ' . ■'

l-Carbomethoxy-2_i2_s2-trichloräthyl

1-Carbom ethoxymethyl 2,2,2-1 ri chi o'rä thyl

Acetonyl

2-0xopentyl

2-Acetylbutyl 3-0xopentyl

4-0xohexyl

l-Methoxy-2, 2 , 2-tri chloräthyl

2,3-Diacetoxypropyl 2-Fluoräthyl

l-Trifluormethyl-2-nitroäthyl

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4-Äthoxy-n-butyl Phenyl

o-Tolyl

m-Äthylphenyl o-n-Propylphenyl p-Chlorphenyl m-Bromphenyl p-Methoxyphenyl

o-Äthoxyphenyl

o-lluorphenyl m-Nitrophenyl o-Carboisopropoxyphenyl 2,2,2-Tri chioräthyl

2,2-Trifluormethyl)propyl

2-Hltroäthyl 2-Nitrobutyl 4-iiitrobutyl l-Methyl-2-nitropropyl 2-Chlor-2-nitropropyl 1-Trifluormethyläthyl

2-Methoxyäthyl 2-1 s ob ut oxyä t hy I

3-Methoxypropyl .

4-Äthoxy-n-baty1 Phenyl

Garbä thoxyäthoxyme thyl 2,4-Dibromphenyl P entachl orphenyl 2-Brom-4-fluorphenyl 5-Brom-2-m e thoxyphenyl 3-Methoxy-2-methylphenyl 2-Acetyl-4- fl uorphenyl

2-Bimethylamino-3,5-dimethylphenyl

4-Garbäthoxy-2-chlorphenyl

p-(Garbo-t-butoxy)phenyl 2,3 -Dim e th ο xyp he nyl 5-Indanyl

l-Carbomethoxy-2,2,2-trichloräthyl

1-Garbomethoxymethyl-2,2,2-tri chlorathyl

Acetonyl
2-0xopentyl
2-Acetyl butyl
3-0xopentyl
4-0xohexyl

l-Methoxy-2,2,2-trichloräthyl

2,3-Diacetoxypropyl 2-Fluoräthyl

1-Trif1uormethyl-2-nitroäthyl

Carba thoxyäthoxymethyl 2,4-Dibromphenyl

909846/1571

o-Tolyl

m-Äthylphenyl o-n-Propylphenyl p-Chlorphenyl m-Bromph.enyl p-Meth.oxyph.enyl

o-Äthoxyphenyl

o-Fluorphenyl m-Ni t r op he nyl 0-Carboisopropoxyph.enyl p-Bimethylaminophenyl

2,5-Dimethylphenyl 4-Isopropyl-3-niethylph.enyl o-Formylphenyl Cyclopropyl Cyclohexyl 1-Methyl-l-cyclohexyl 1-Indanyl 2-Methyl-l-indanyl

4-Octin-l-yl 1-Isopropyl-l-cyclohexyl a-Methyl-o-äthyl-l-cyclohexyl Bicyclo-^" 4.4.0_7-3-decyl l-Methyl-l-cycloheptyl 1,2,5-Trimeth.yl-l-cyclopentyl 3-Äthyl-l-pentin-3-yl 4-Chlor-l-indanyl Pentachlorphenyl 2-Brom-4-flu.orph.enyl 5-Brom-2-m ethoxyphenyl 3-Methoxy-2-methylphenyl 2-Ac etyl-4-fluorphenyl

2-Dimethylamino-3»5-dim ethyl phenyl.

4-Carbath.oxy-2-ch.lorphenyl

p- (Carbo-t-Taut oxy) phenyl .2,3-DiDieth.oxyphenyl 5-Indanyl

5-(1,2,3,4~Tetrahydronaph.th.yl)

4-Chinolyl

2-(1-Methylimidazolyl) 1-Naphthyl

2- Dime thylaminoä t hyl 3-Diäthylaminopropyl 2-Piperidinoäth.yl 3-Morpholino-2-propyl 2-(4-Meth.ylpiperidino)-äthyl'

3-Piperidino-2-propyl 2-Diäthylamino-l-propyl 3-Diäthylamino-2-propyl 2-Morpholinoäth.yl 3-Thiomorph.olinopropyl 2-Pyrrolidinoäth.yl 3-Pyrrolopropyl 2-Diisopropylaniinoäthyl

9098ΑΒ/Ί671

3-Brom-l-indanyl

l-( 2-Chlor-l, 2,3,4-tetrahydronaphthyl

Allyl

3-Buten-l-yl 3-Penten-2-yl 1-P ent en-5-yl 2-Methyl-3-buten-l-yl 4-Hexen-l-yl 4-Methyl-3-penten-2-yl Propargyl 2-Butin-l-yl 1-Pentin-3-yl l-Hexin-3-yl Cholesteryl (2-Pyrrolidono )methyl 2-(1,4,5>6-Tetrahydropyrimidino)äthylbenzyl

2-Heptin-l-yl o-Brombenzyl p-Chlorbenzyl p-Pluorbenzyl o-Nitrobenzyl o-Dimethylaminobenzyl m-Methylbenzyl o-Acetylbenzyl p-Äthoxybenzyl Benzhydryl

Tri tyl
(l-Indanyl)methyl

Verwendet man im obigen Verfahren R_?OH anstelle von R^SH, so erhält man die folgenden Verbindungen:

Phenyl

o-Tolyl

p-Äthylphenyl o-Isopropylphenyl 2,5-Diäthyl phenyl

3-Meth.yl-5-äthylphenyl 2,4f 5-Trichlorphenyl p-Methoxyphenyl m-Ätnoxyphenyl 2-Me thoxy-4-m e thylphenyl

4-Methoxy-2,5-dimethylphenyl

4-Chlor-2-methy!phenyl

9 0.9 8 A 5 / 1 6 7 1

p-Chlorphenyl o-Bromphenyl p-Fluorphenyl p-Trifluormethylphenyl

4-Brom-3-methylphenyl

5-Chlor-2,4-dimethylphenyl

4,6-Dichlor-3-methylphenyl

Beispiel 10:

Allgemeines Verfahren für die Acylierung von 7-Amino cephalosporansäure und verwandten Derivaten.

Zu einer Lösung von 0,1 Mol des geeigneten Aryl haiogenearbonylketens in ausreichend Methylenchlorid, um eine klare Lösung zu erhalten - im allgemeinen 5 bis 10 ml je Gramm Keten - werden 0,1 Mol des entsprechenden Alkohols RpOH gegeben. Das Reaktionsgemisch wird unter ; einer Stickstoffatmosphäre gehalten und unter Feuchtigkeitsausschluß 20 Minuten bis 3 Std. gerührt. Die Temperatur kann etwa -70⁰C bis. etwa -20⁰C betragen., Dann nimmt man das Infrarotspektrum des Gemisches auf, um die Gegenwart des Ketenesters festzustellen. Anschließend gibt man 0,1 Mol des Triäthylaminsalzes der 7-Amino cephalosporansäure in 50 ml Methylen chi orid zu und rührt das Gemisch 10 Minuten bei -70 bis -20°C. Darauf ent fernt man das Kühlbad und läßt das Reaktionsgemisch unter ständigem Rühren auf Raumtemperatur erwärmen« Das Produkt wird nach einem der folgenden Verfahren isolierte

Verfahren A - Das Reaktionsgemisch wird unter ver = ringertem Druck zur Trockene eingedampft und der Rück=

909845/167

« - 41 -

stand .in Zitratpuffer (pH 5*5) aufgenommen. Das Produkt wird mit Chloroform aus der Pufferlösung extrahiert. Der Chloroformextrakt wird mit Zitratpuffer (pH 5»5) gewä sehen, mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft. Man erhält dann das Natriumsalz.

Verfahren B - . Man arbeitet wie beim Verfahren A, verwendet jedoch als Extraktionslösungsmittel anstelle von Chloroform n-Butanol, Das nach dem Abdampfen des n-Butanols zurückbleibende Produkt wird mit Äther verrie ben, worauf man einen amorphen Feststoff erhält.

Verfahren C - Bei diesem Verfahren, einer Modifizie rung des Verfahrens A₄ verwendet man eine gesättigte wäßrige Natrium (oder Kalium) - bicarbonatlösung anstelle des Zitratpuffers» woraäf man das Natrium - bezw« Kalium salz des Cephalösporinpröduktes erhält. Dieses Verfahren wird im allgemeinen zur Gewinnung derjenigen Cephalosporine angewendet, die in Methylenchlorid oder Chloroform wenig löslich sind.

Verfahren D - Das Reaktionsgemisch wird zwei Mal mit gesättigtem wäßrigen Natrium- oder Kaliumbicarbonat extrahiert, mit Wasser gewaschen und nach dem Trocknen zur Trockene eingedampft. Man erhält das Natrium - bezw. Kaliumsalz, das, wenn es nicht fest ist, mit Äther verrie ben wird.

Verfahren E - Dieses Verfahren, das eine Modifizie rung des Verfahrens D darstellt, wird bei solchen Cephalosterinen angewandt, die in Methylenchlorid schwer löslich sind. Die nach dem Verfahren D erhaltene Natrium-

6/1871

oder Kaliumbicarbonatlösung wird mit n-Butanol extra liiert, der Butanolextrakt getrocknet und zur Trockene eingedampft.

Verfahren F - Dieses Verfahren wird zur Isolierung des Cephalosporins in Form der freien Säure angewandt. Der nach dem Eindampfen des Reaktionsgemisches zur Trockene verbleibende Rückstand wird in wäßriger Säure, z.B. HCl, vom pH 2,7 aufgenommen, und das Produkt mit n-Butanol extrahiert. Der Butanolextrakt wird mit wäßriger Säure (pH 2,7) gewaschen und dann lyophilisiert.

Verfahren F₁ - _{Der Bu}tanolextrakt des Verfahrens F wird zur Ausfällung des Kaliumsalzes des Cephalosporin Produktes mit einer n-Butanollösung von Kalium-2-äthylhexanoat neutralisiert.

Die folgenden Cephalosporine wurden in dieser Weise aus den entsprechenden Verbindungen der Formel II-V hergestellt j

CH-CO-NH-CH CH

COOR₀ O=C TS .C-CH₀-R,

² \ S ^{2 5}

COOM

Wenn R-, eine tertiäre Aminogruppe und M Wasser stoff ist, werden die Verbindungen nach dem Verfahren F

909845/16

isoliert. Wenn für R- mehrere Bedeutungen angegeben sind, bezieht sich das angegebene Verfahren auf die Gewinnung der Verbindungen, in denen IU eine andere Bedeutung hat als eine tertiäre Aminogruppe.

Verfahren

M R,

Methyl	909845/	A	Na Ac, H, Pyridin, OH
Äthyl	A	cNa Ac, H, Pyridin
n-Propyl	A	Na Ac
i-Propyl	A	Na Ac, OH
n-Butyl	A	Na Ac, TAA
i-Butyl	A	Na H
t-Butyl	A	Na Ac, Pyridin
2-Äthyl-l-butyl	D	K Ac
Oetyl	D	K H, OH
Dodecyl	P	H Pyridin
Octadecyl	D	K Ac, H
2-Chloräthyl	A	Na Ac, H, Nikotin
3-Chlorpropyl	A	Na Ac, H, TAA
l-Methyl-2-chloräthyl	A	Na Ac, OH
2-Chlor-l-butyl	A	Na Ac
4-Chlor-1-butyl	A	Na H
l-Äthyl-2-chloräthyl	A	Na H
l-Methyl-3-chlorpropyl	A	Na H
2,2 -K.niethyl-2-chloräthyl	A	Na Ac
2-Bromäthyl	B	K Ac, OH
2-Brompropyl	B-	K Ac
3-Brompropyl	B	K H. TÄA
2-Brom-l-butyl	B	K Ac
4-Brom-l-butyl	B	K Ac
1,1-Dimethyl-2-bromäthyl	: Β	K Ac
1,3-Dichlorpropyl	Α	Na Ae3 H
2,3-Dibrompropyl	A	Fa H5 OH
167 1

R2 Verfahren	A	M	*3	Ac
2-Chlor-3-brompropyl	A	Na	Ac
l,4-Dibrom-2-butyl	A	Na	Ac
3,4-Di chiο r-1-b utyl	A	Na	Ac
l-Brommethyl-2-chloräthyl	A	Na	Ac
2,3-Dibrom-2-methylpropyl	A	Na	Ac, TÄA
2,2-Dichloräthyl	A	Na	Ac, OH
1-Methyl-l-tri chiormethyläthyl	A	Na	Ac
2,3» 3-Tribrompropyl	A	Na	' Ac
2,2,3-Trichlorbutyl	A	Na	Ac
2-Chlor-2,3-dibrombutyl	A	Na	Ac :
2,2,3» 3-Tetrabrompropyl	A	Na	Ac, H, Pyridin
2,2,2-Trichloräthyl	A	Na	H, OH ;
2,2,2-Trifluoräthyl	A	Na.	Ac .. . ..
2-(2-Trifluonnethyl)propyl	A	Na	Ac
3»3 5 3-Trifluorpropyl	B	Na	Ao, H, TÄA
2-Nitroäthyl	B	K	H, OH
3-Nitropropyl	B	K	- Ac, H
l-Methyl-2-nitroäthyl	B	K	Ac, H
2-Nitrobutyl	B	K	H
4-Nitrobutyl	B.	K	H
l-Äthyl-2-nitroäthyl	B	K	Ac
2-Methyl-2-nitropropyl	C	K	Ac
2,2-Dinitroäthyl	F	Na	Pyridin
l-Methyl-2,2-dinitroäthyl	B	H	H
2-Brom-2-nitroäthyl	B	Na	H, OH
2-Chlor-2-nitropropyl	B	Na	Ac
l-Methyl-2-chlor-2-nitroäthyl	B	Na	Ac V-"
3-Methyl-3-ni t rop ropyl	B	Na	Ac
2-Chlor-nitrobutyl'	B	Na	Ac, H
l-Trichlormethyl-2-nitroäthyl	A	Na	H. '-_
1-Trifluormethyläthyl	l,l-Dimethyl-2,2,2-trifluoräthyl A :	Na	Ac, OH
Na

9 0 9 8 Ub/16 7 1

1 ,l-Dimethyl-2,2, 2-trichloräthyl

2-Methylmercapt oäthyl 2-Methoxyäthyl 2-Äthoxyäthyl

2-1sopropoxyäthyl 2-n-Butoxyäthyl 3-Methoxypropyl 3-n-Propoxypropyl 4-Methoxy-n-"butyl 4-Butoxy-n-butyl 1,l-Dimethyl-2-methoxyäthyl 1-Cyanäthyl 2-Gyanäthyl 3-Cyanopropyl 4-Cyanobutyl 1-Cyano-l-me tliylä thyl l-Ghlormethyl-2-cyanoäthyl l-Cyano-2-chlorpropyl l-Cyano-2,2-dichlorpropyl· l-Cyano-2,2,2-trichloräthyl l-Gyano-2,2,2_Ttribromäthyl 1-Methyl-1-(1'-cyano-1'-methyläthoxy)äthyl

2-Fo2iayl oxyäthyl 2-Aeetoxyäthyl 2-Butyryloxyäthyl 2-Acetoxypropyl 3-Acetoxypropyl 2-Ac et oxy-n-buty1 4-Acetoxy-n-"butyl l-Methyl-2-acetoxyäthyl

Verfahren	M	Ac,	R3-	OH	H
A	Na	Ac,	Pyri din		OH
A	Na	Ac,	H
F-I	K	TÄ.A	H, TÄA
F	H		., 2~Amino-
		Ac	pyridin
F-I	K	Ac		H
F-I	K	H,		OH
F-I	K	Ac,	TÄA
F-I	K	Ac	OH	"H
F-I	K	Ac		Isonikotinsäure
F-I	K	Ac		Ac
F-I	K	Ac1		Ac,
B	K	H, Pyridin	H,
F	H	Nikotin, TÄA	H
B	K	Ac,	Ac
E	K	Ac	Ac
E	K	Ac
B	K	Ac
B	K	Ac
B	K	Ac
B	K	Ac,
B	K	H-, ,
B	E	H:-
B	Na	Ac,
F	H
B '	Na
B	Na
B '	Na
B	Na
B	Na
B	Na

90 9 84 b/Ί67

Rp Verfahren	B	M	Ac, H
Cärbomethoxymethyl	B	Na	H, OH
Carbobut oxym ethyl	B	Na	Ac, Pyridin
2-Carbäthoxyäthyl	B	Na	Ac
2-Carboiaopropoxyäthyl	B	Na	Ac, H
3-Carbomethoxypropyl	G	Na	Ac
4-Carbäthoxybutyl	C	Na	Ac-
2-Carbäthoxypropyl	G	Na	-Ac
1-Carbäthoxyäthyl	C	Na	Ac
1-Carbäthoxypropyl	B	Na	Ac, H
l-Chlormethyl-2-carbäthoxyäthyl	B	K	H, Pyrimidln, OH
l-Trichlormethyl-2-carbomethoxy- äthyl	B	K	H .
l-Carbäthoxy-2-chlorpropyl	B	K	H
1-Carbäthoxy-1-chiοrmethyl-2-		K
chloräthyl	B		H
l-Carbomethoxy-2,2,2-trichlor - äthyl	B	K	Ac
l-Carbomethoxy-2,2-dichloräthyl	B	K	Ac
l-Carbomethoxy-2-chloräthyl	B	K	Ac, OH
l-Carbomethoxymethyl-2,2,2-		K
trichloräthyl	E		Ac, H, Sulfadia- zln
Acetonyl	E	Na	h;- tpa Ji
Acetonylmethyl	E	Na	Ac, H, OH
2-Oxopentyl	E	Na	AC;' ; -
4-Oxopentyl	E	Na	Ac
1 ,l-Mmethylacetonyl	E	Na	Ac
l-Äthyl-2-OXObutyl	B	Na	Ac
1-Acetyl-l-methylpropyl	B	Na	Ac
1,2-Dimethyl-3-oxobutyl	B	Na	Ac
2-Acetylbutyl	B	Na	Ac
l-Methyl-3-oxohexyl	B	Na	Ac
l-Äthyl-2-methyl-3-oxobutyl	Na

909845/Ί671

	Verfahren	M	«5 -	Ac
l-Methyl-4-methyl-3-oxop entyl	B	Na	Ac, OH
2-Acetylpropyl	B	Na	Ac, H
5-Oxohexyl -:--	B	Na	Ac, H, Pyridin
i-Methoxy-2,2,2-trichloräthyl	A	Na	Ac, OH
2-Butylmercaptoäthyl	A	Na	H, OH
1-Äthoxy-2,2,2-trichloräthyl	A	Na	H
l-Butoxy-2,2,2-trichloräthyl	A	Na	Pyridin, TÄA
l-Methoxy-2,2,2-trifluoräthyl	P	H	H
l-Äthoxy-2,2,2-trifluoräthyl	A	Na	Ac, OH
2,3-Diacetoxypropyl	B.	K	H
2,3-Dicapryloxypropyl	B	K	H, Pyridin
2,3-Distearoyloxypropyl	B	K	Ac, H
(1,2,3-Triearbomethoxy)-2-propyl	B	K	H
(1,2,3-Tri carbobutoxy)-2-propyl	B	K	Ac, H
2-Chlor-3t3-dimethoxypropyl	B	K	Ac, IÄA
2-Chl or-3»3-diätb.oxypropyl	B	K	Ac.
3i3-Diäthoxypropyl	■ - B	K	Ae, OH
2-0xo-3-chlorpropyl	B	K	Ac, H
l-Trichlormethyl-3-oxobutyl	B	K	Ac
1,1,3-Trimethyl-2-oxobutyl	B	K	Ac, H
2-Chlormethyl-3-chlor-2-nitro -	B	K
propyl			Ac
3-Chlor-3-nitropropyl	B	E	H, TÄA
2-ELuoräthyl	A	Na	H
3-Fluorpropyl	A	Na	Ac
l-Chlormethyl-2-fluoräthyl	A	Na	Ac, H, Pyridin
2,2,3,3,4,4,4-Heptafluorbutyl	■ A	Na	Ac
1-Nitro-l-trifluormethyl-2,2,2-	A	Na
trifluormethyl			Ac, OH
2-(N-Hethyl-p-toluidino)äthyl	P-I	K	H
2-iN-Methvl-2-chloranilino)-äthvl	P-I	E

9098Α5/Ί6.71

Verfahren M

3-(N-Äthyl-4-bromanilino) propyl

2-(N-Methyl-4-methoxyanilinojäthyl

3-(N-Methyl-p-toluidino )-2-propyl

l-Methoxy-2-chlor-2,2-difluoräthyl

A Na

F-I K Ac F H TÄA

. F-I K Ac

2-(N-Äthyl-2-chloranilino)- F-I K H, GH 1-propyl'

1-Trifluormethyl—2-nitroäthyl

A Na H, Ac

Dicarbäthoxyäthoxymethyl	B	Na	Ac	, H, TMA
1,l-Dicarbäthoxymethyl-2- äthoxyäthyl	B	Na	H,	Pyridin
Carbä thoxyäthoxyffl e thyl	B	Na	H'	Pyridin, OH
Chlordicarbomethoxymethyl	B	Na	Ac
1-1sopropoxy-2,2,2-trichlor- äthyl	A	Na	Ac	, H, OH
l-t-Butoxy-2,2,2-trichlor- äthyl	A	Na	H
Dicarbomethoxyäthoxymethyl	B	Na	H
Cyclopropyl	A .	Na	Ac	, H, TÄA
Cyclobutyl	A	Na	Ac	, Η,,ΟΗ
Cyclopentyl	A	Na	Ac
Cyclohexyl	A	Na	Ac
Cycloheptyl	A	Na	Ac	, Nikotinamid
1-Methyl-l-cyclopentyl	A	Na	Ac	,H

90984b/! 671

H2	Verfahren	M	Ac	h
3-Methyl-1-eyclopentyl	A	Na	Ac
2,2-Dimethyl-l-cyclopentyl	B	K	Ac,
2,4-Dimethyl-l-cyclopentyl	B	K	Ac	E
2,3 ^-Trimethyl-l-cyclopentyl	B	K	Ac
3-1sopropyl-1-cyclopentyl	B	K	Ac,
3-Methyl-l-cyclohexyl	B	K	Ac,	H
3-Methyl-l-indanyl	A	Na	Ac,	H
5-Methyl-l-indanyl	B	K	Ac,	Nikotin
2,3-Dimethyl-l-indanyl	B	K	Ac	H
2-Chlor-1-indanyl	A	Na	H
2-Brom-l-indanyl	A	Na	H
1-Chiοr-2-indanyl	A	Na	Ac
9-Fluorenyl	B	E	Ac
2,4-Dipropyl-l-cyclopentyl	B	E	Ac
1,5-Dimethyl-2-isopropyl-l-	B	E
cyclohexyl			H
2,2,4,4,6-Pentamethyl-l-cyclo-	B	E
hexyl

1-(2-Methyl-l,2,3,4-t etrahydro- B

naphthyl) .

4-Äthylmercaptobutyl 2-Methylsulfinyläthyl l-(7-Methyl-l,2,3,4-tetrahydronaphthyl)

l-(l,2,7-Trimethyl-l,2₁3,4-tetra- B hydronaphthyl)

l-(l,5,8-Trimethyl-l,2,3,4-tetra- B hydronaphthyl)

2-(1-Methyl-l,2,3,4-tetrahydro- B naphthyl)

E Ac, Pyridin

A	Na	Ac	TÄA
D	E	Ac.
B	E	Ac,

Ac

E Ac, H

E OH

909846/1671

	H	Ί	91	158	1
Verfahren	K
B	K	Ac
■ B	Ac

2-(2,6-Dimethyl-l,2,3,4-tetra hydronaphthyl)

2-(l,l,4,5-Tetramethyl-l,2,3,4-tetrahydronaphthyl)

l-(2-Ghlor-l,2_i3,4-tetrahydro- B K Ac, H naphthyl)

2-(l-Brom-l,2,3,4-tetrahydro- BK Ac naphthyl) ' .

Phenyl

o-Tolyl

m-Tolyl

p-Tolyl

o-Isopropylphenyl p-t-Butylphenyl o-Methoxyphenyl m-Methoxyphenyl p-Methoxyphenyl p-Äthoxyphenyl o-Chlorphenyl m- Chi ο rp he nyl p-Ghl ο rphe nyl m-Bromphenyl

m-Fluorphenyl o-Formylphenyl m-Formylphenyl o-Acetylphenyl p-Butyrylphenyl o-Mtrophenyl m-Mtrophenyl p-ETitrophenyl

o-Garbomethoxyphenyl G Na

90904b/ 1671

B	Na	Ac, H, Pyri— din, OH
B	Na	Ac, H
B	Na	H, OH
B	Na	H, TlA
F	H	Pyrimidin
P	H	SuIfapyridin
B	Na	Ac, TA"A
B	Na	Ac
B	Na	H, OR
B	Na	H
A	Na	Ac, H
A	Na	Ac ■
F	H	Pyridin
F	H	■3-Hydroxy- . pyridin
F	H	Sulfapyridin
A	Na	Ac, H
A	Na	Ab, OH-
A	Na	Ac, TBA
A	Na	Ac
C	K	Ac, H
G	K	Ac, OH
F	H	Isonikotin-

saure

Ac, OH

m-Carbomethoxyphenyl o-Carbäthoxyphenyl p-Carbo-n-propoxyphenyl p-Carbo-n-octyloxyphenyl o-Dimethylaminophenyl o-di-n-Butylaminophenyl m-Dimethylaminophenyl m-di-n-Propylaminophenyl p-Dimethylaminophenyl p-Methyläthyiaminophenyl 2,4-Dimethylphenyl 2,6-Dimethylphenyl 2,3-Diäthylphenyl 2,4-di-n-Propylphenyl 5-Äthyl-3-methylphenyl 2-Äthyl-4-methylphenyl 3-Methyl-4-t-butylj?henyl 2,3,4-Trimethylphenyl 4,5-Dimethyl-2-isopropylphenyl 2,31416-Tetramethylphenyl Pentamethylphenyl 2,6-Dichlorphenyl 2,4-Dibromphenyl 2,3»4-Trichlorphenyl 2,416-Tribromphenyl 2,335t6-Tetrachlofphenyl Pentachlorphenyl Pentabromphenyl 2,4-Dinitrophenyl 2,3i4,6-Tetranitrophenyl 2-Butylsulfinyläthyl Pentanitrophenyl

Verfahren	M	H
G	Na	H
C	Na	H
C	Na	Ac
Q	Na	H, Pyridin
P-I	K	H, OH
P-I	K	Ac, H
P-I	K	H
P-I	K	H, TÄA
P-I	K	H
P-I	K	Ac, H
D	K	Ac, OH
D	K	Ac .
D.	K	Ac
D	K	Ac
D	K	H
D	K	H
B	Na	H
B	Na	H
B	Na	Ac
B :	Na	Ac
B	Na	H
■ A	Na	Pyridin
P	H	H, OH
A	Na	Ac
A	Na	Ac
A	Na	H
A	Na	H
A	Na	Ac, ΪΑΑ
C	Na	Ac
C	Na	Ac
D	K	Ac, H
G	Na

9Ü98^b/Ί 6

2,4-Difluorphenyl 2,3,5-Trlfluorphenyl Pentafluorpheny1 3-Chlor-4-fluorphenyl 2-Brom-4-fluorphenyl 4,5-Dichior-2-fluorphenyl 3-Fluor-2,4,6-trichiοrpheny1 2-Methoxy-4-methylphenyl 4-Brom-3-niethoxyphenyl 2-Chlor-6-methoxyphenyl 2-Ä t hoxy- "3-me t hyl ρ h enyl 2-Methoxy-6-propylphenyl 2-Carbomethoxy-5-fluorphenyl 5-Pluor-2-methoxyphenyl 4-Acetyl-2-fluorphenyl 4-Chlor-2-niethylphenyl 2-Fluor-4-methylphenyl 3-Brom-5-me thylph enyl 2-Brom-4-t-butylphenyl 2-Äthyl-4-fluorphenyl 6-Brom-3,4-dimethylphenyl 4-Chlor-2,5-dimethylphenyl 4-Chlor-6-isopropyl-3-niethylphenyl 4-Ghlor-2,3-diäthylphenyl 2-Chlor-4,5-dimethylphenyl 4,6-Dichlor-2-methylphenyl 4,6-Dibrom-2-methylphenyl 4-Chlor-2-nitrophenyl 6-Ghlor-2,4-dinitrophenyl 3-Fluor-4-nitrophenyl 3-Chlor-4-fluor-6-nitrophenyl 2,4-Dibrom-3-fluor-6-nitrophenyl

	M	1	911581	H-
Verfahren	Na		P * R5
A	Na	Ac
A	Na	Ac
A	Na	. Ac
A.	Na	Ac-
A	Na	Ac
A	Na	Ac
A	Na	Ac
A	Na	Ac,	H ;
A	Na	Ac
; a	K	Ac,	OH - /,
B	K	Ac,	Pyridin
B	K	Ac
B ..	K	Ac
B	K	Ac
B	Na	Ac,	TAA
B	Na	Ac,,	H :
B	Na	Ac,	OH
B	Na	Ac
B	Na	Ac
B	K	Ac
B	H	Ac
.F	Na	Pyridin
1 B	K	-Ac
B	K	Ac
B	K	H
B	K	TÄA
B	K	H
B ■	K	H
B	K	Ac
B	K	Ac,
B	K	Ac
E	H

9 0 9 8 U b / Ί 6 7

Verfahren	M	. R3
E	K	Ac
E	K	Ac
B	K	Ac
F	H	3-Hydroxy- pyrldm
B	K	TÄA
A	Na	H
A	Na	Ac
F	H	Sulfathiazol
F-I	K	Ac
F-I	K	H, OH

4-Acetyl-2-fluor-5-nitrophenyl 2-FlHor-4-propionylphenyl

3,4-Dicarbomethoxy-2,5.6-tribromphenyl

2-Acetyl-4-chlorphenyl -

4-Acetyl-2-bromphenyl
2-Acetyl-3,5-dichlorphenyl
4-Chlor-2-propionylphenyl
2-Acetyl-6-dimethylaminophenyl 4-Dimethylamino-2-inethylphenyl

4-Carbomethoxy-2-dimethylaminophenyl

2-Carbomethoxy-5-dimethylamino- F-I K Ac

phenyl

4_t-Butyl-3-nitrophenyl B Na Ac

2-Methyl-4-nitro-5-isopropyl- B Na H phenyl

2-Methoxy-5-nitro-4-propylphenyl B Na H

2-Nitro -3,4,5-trimethylphenyl F H Pyrimidin

2,3-Dimethoxyphenyl A Na H

3»4-Dimethoxy-4-iflethylphenyl A Na H

3>4,5-Trimethoxyphenyl A Na Ac

m-Acetylpiienyl B K Ac, H

o-Propionylphenyl B K H, OH

p-Propiony!phenyl F H TÄA "

3-Garbometiaoxy-5-methoxyphenyl F H TÄA

2-Garbomethoxy-4-niethoxyphenyl F K H, OH

2,5-Dicarbomethoxyphenyl B KH

3,4-Dicarbathoxyphenyl B K Ac

2,4-JDicarbomethoxy-3»5-dimethyl- B K Ac

phenyl

90984b/ ί671

-V-	Verfahren	M	H	R3
2-Carbomethoxy-3-inethoxy-5- methylphenyl	K	K	Ac,
3-P r op yl s ul f i ny Ip r op yl	D	K	H	TMA
4-Carbomethoxy-2,6-dichlor - phenyl	E	K

4-CarbΌmethoxy-2,6-dimethoxy- E K H phenyl

* 4-Carbomethoxy-2-methoxy-3-nitrophenyl

3-Carbomethoxy-2,4-dini tro-6-methoxyphenyl

4-Indanyl
5-Indanyl

5-Met hyl-4 -indanyl

l-Methyl-4-indanyl

7-Methyl-4-indanyl

l-Methyl-5-indanyl

2-Methyl-5-indanyl

7-Methyl-5-indanyl

6-t-Butyl -5-indanyl

4,6-Dimethyl-5-indanyl

1,1-Dim.e thyl-4-indanyl

1,1,2-Triäthyl-4- indanyl

1,1,5,6-Tetramethyl-4-indanyl

5,7-Dimethyl~4-indanyl 5-Ghlor-4-indanyl 7-Brom-4-indanyl

E	K	Ac,	TBA
E	K	Ac
A	Na	Ac,	H1 TAA, OH
A	Na	Ac,	H, Pyri- din, OH
A	Na	Ac
A	Na	H,	OH -^
A	Na	a.'.
A	Na	H,	OH ,
P	H ·	TÄA
A	Na	H
A	Na	Ac
C	. Na	Ac,	H
C	Na	Ac
B	K	Ac
B	K	Ac
B	K	Ac
A	Na	H
A	Na	H

9098Ab/1671

6-Chl or- 5-indanyl 4-(1-Indanyl)phenyl 2,4-( Dicyclopent-2-enyl)phenyl 4-(a,a-Dimethylbenzyl)phenyl 1-Naphthyl 2-Naphthyl 1-(5,6,7,8-Tetrahydronaphthyl) 2-(5»6,7,8-Tetrahydronaphthyl) 3-(2-Methyl-4-pyronyl) 3-Chinolyl 4-Chinolyl 5-Chinolyl 6-Chinolyl 7-Chinolyl 8-Chinolyl 5-(1»4-Naphtho chi nonyl)

6-(1,4-Naphtho chi nonyl) 4-(Cumarinyl) 6-(Cumarinyl) 3-Thianaphthenyl 4-Thianaphthenyl 1-Phenazinyl 2-Phenazinyl 4- (6-Methyl chinol'yl) 2_(4_Methylchinolyl) 1-Fluorenyl 2-Fluorenyl 6-(l,2-Naphthochinonyl) 7-(1,2-Naphtho chi nonyl) 7-Isochinolyl 8-1sochinolyl

Verfahren	M	R3
A	Na	Ac, TÄA
B	K	Ac
B	K	Ac
B	K	Ac
B	Na	Ac, H
B	Na	H, TBA, OH
B	Na	Ac, Pyridin
B	Na	H, OH
B	Na	Ac
F-I	K	Ac
F-I	K	. H, OH
F-I	K	Ac
F-I	H	TÄA
F-I	K	H
F	H	Pyridin
F	H	2-Hydroxy-
		methyl
B	Na	Ac
C	K	H, OH
C	K	Ac
B	Na	Ac
F	H	Pyridin
F	H	Pyridin
F-I	K	H
F-I	K	Ac
F-I	K	Ac
A	Na	H, TAA
A	Na	Ac
B	Na	Ac
B	Na	Ac
F	H	Pyrimidin
F-I	K	H, OH

k b / Ί 6 7

■ 4-(Ij3-Benzodioxolyl) 5-(1,3-Benzodioxolyl) 3-(4-Pyronyl)

1_(3-Methyl-5,6,7,8-tetrahydronaphthyl)

2-(1-Methyl-5,6,7,8-tetrahydro naphthyl)

2-(4-Methyl-5,6,7,8-tetrahydronaphthyl)

l-(4,4-Bimethyl-5,6,7,8-tetra hydro nap ht hyl J

2-(1,6-Dimethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphthyl)

l-(2,4,6-Trimethyl-5,6,7,8-tetra hydronaphthyl)

2-(l,5,6-Trimethyl-5,6,7,8-tetra hydronaphthyl)

2-Methylsulfonyläthyl

2-(5,5,8,8-Tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphthyl)

3-Brom-2-propionylphenyl

2-Chlor-6-isopropyl-3-πlethyl-4-nitrophenyl

2-Acetyl-5-dimethylaminophenyl

2-Carbomethoxy-5-niethoxy-4-nitro phenyl

2-Puryl
3-Furyl
3-Carbomethoxy-2,4,6-trinitrophenyl

Verfahren	M	Ac	R3
B	K	-Ac,
B	K *-	H	Pyridin
B	K	H
C	Na	Ac,
C	Na	T&A	OH ■
F	H

E K Ac

E K Ac

K Ac

B	Na	Ae,	H	OH
E	K	Ac
E	K	Ac		Hs OH
F	H	Pyridin	TlA
F-I	Na	Ac,
B	K	Ae
E	Na	Ae,
B	K	H8
F	H	TBA

90984b/ϊ671

E2	Verfahren	M	S	Ac
2-(1,4-Naphthochinonyl)	B	K	Ac, OH
2-Dimethylaminoäthyl	F-I	K	H
2-Dxbutylaminoäthyl	F-I	E	H
2-Di~n-propylaminoäthyl	F-I	K	TÄA
2-Diäthylaminoäthyl	F	H	TÄA
3-Diäthylaminopropyl	F	H	Ac
3-Di'bu.tylaminopropyl	F-I	K	Ac, OH
2-( 2-Imidazolino)äthyl"	F-I	K	H
3-(2-Imidazolino)propyl	F-I	K	H, OH
2-Pip eridinoäthyl	F	H	Pyridin
3-Pip eri dinopropyl	F	H	Pyrimidin
2-Pyrrolidinoäthyl	F	H	Ac
3-Morpholinopropyl	F	H	Ac
3-Ihiomorpholinopropyl	F	H	H, Ac
2-(1,4,5i6-Tetrahydropyrimidino)- äthyl	F-I	Na	H
2-(N-Methyl)piperazinoäthyl	F	H	H
3-H-Butylpip erazinopropyl	F	H	IÄA
2-(2, 5-Dimethylp_yrrolidin)äthyl	F	H	Ac, H, OH
2-Aziridinoäthyl	F-I	K	Ac
2-Diisobutylaminoäthyl	B	Na	Ac
3-Dim6thylaminopropyl	B	Na	Ac
3-Di-(n-propyl)aminopropyl	A	K	Ac
4-Thi omorpholinoäthyl	C	Na	Ac
2-(4-Methylpiperidino)äthyl	G	Na	Ac, H
Pyrrolidinomethyl	F-I	K	Ac
Aziridinomethyl	F-I	K	Ac
(2-Imidazolino)methyl	F-I	K	Ac
(l»4,5»6-Tet rahydropyrimi di no)	F-I	K
methyl

Pyrroli donomethyl

F-I. K Ac

90984b/Ί671

R₂

Piperidinomethyl Morpholinomethyl Thiomorpholinomethyl 3-Aziridinopropyl 3-di-(n-Propyl)amino-2-propyl 2-Diäthylamino-l-propyl 3-Pyrrolidino-2-propyl 3-Piperidino-2-:propyl 3-Diathylamino-2-propyl 3-Morpholino-2-propyl 3-Di-(n-butyl)amino-2-propyl 3-Dimethylamino-2-propyl 2-Pyrroli dino-1-p ropyl 2-Di(n-butyl)amino-1-propyl 2-Thi omorphoiino-1-propyl 2-(2-Imidazolino)-1-propyl

3-(1,4,5,6-Tetrahydropyrimidino)-2-propyl

2-Acetamidoäthyl 2-Butyramidoäthyl 3-Propionamidopropyl 3-Acetamido-2-propyl 2-Acetamido-l-propyl 2-Butylsulfonyläthyl 2-(Methyläthylamino)äthyl 2-(Methylbutylamino)äthyl 3-(Methylpropylamino)propyl 3-(Äthylisopropylamino)propyl 3-(Methyläthylamino)-2-propyl 2-(Methyläthylamino)-l-propyl 2-(Methylbutylamino)-1-propyl 3-Imidazolo-2-propyl 3-Aziridino-2-propyl

Verfahren	M	V.	Ac
F-I	K	Ac-
F	K	Ac
F	H	H
C	K	H
F-I	K	H
F-I	K .	H, Ac
F-I	K	H
F-I	K	H, Ac
F-I	K	H
F-I	K	H
F-I	K	H, OH
F-I	K	H
F-I	K	H
F-I	K	H
F-I	K	Pyridin
F	H	Pyridin
- F	H	Pyridin
F	H	Pyridin
F	H	Pyridin
F	H	Pyridin
F	H	Pyridin
F	H	Ac, OH
B	Na	Pyridin
F	H	Pyridin
F	H	Ac
B	K	Ac, H
B	K	Ac, OH
B	K	Ac
B	K	Ac
B	K	Ac
B	K	Ac
F-I	K

909845/1671

Verfahren M

3-Pyrrol-2-propyl F-I

3-Thiomorpholinö-2-propyl F-I 3-(N-Methyl)piperazino-2-propyl. F-I

2-Piperidino-l-propyl F-I

2-Morpholino-l-propyl F-I

2-(N-Äthyl)piperazino-l-propyl F-I

3-(2-Imidazolino)-2-propyl F-I 2-(2,6-Dimethylpiperidino)äthyl B

2-Di-(n-Propyl)amino-1-propyl F-I 2-(N-Methylanilino)äthyl C

2-(N-Äthylanilino)äthyr B

2-(N-Isopropylanilino)äthyl B

2-(N-n-Butylanilino)äthyl C

3-(N-Methylanilino)propyl C

3-(N-Isopropylanilino)propyl C

3-(N-Methylanilino)-2-propyl C

3-(N-n-Butylanilino)-2-propyl F

2-(N-Methylanilino)-l-propyl F-I

3-(N-Äthylaniiino)propyl F-I

3-Pyrrolidinopropyl F-I

2-Pyrroloäthyl ' F

3-Pyrrolopropyl F-I

2-Imidazoloäthyl F-I

2-Morpholinoäthyl F-I

2-Azetidinoäthyl F-I

Azetidinonethyl - F-I

2-Pyridylmethyl B

4-Pyridylmetiiyl B

4-Imidazolylmethyl B

2-(N-Phenylimidazolyl)methyl B

Phthalimidomethyl B

3-(N-Methyl)pyridyl F-I

4-(N-Methyl)pyridyl F-I

K Ac, TBA

K Ac

E Ac

K Ac

K Ac, H

K Ac

K Ac

K Ac.

K Ac

Na Ac, H

K H, OH

K H

K Ac

Κ! Ac, OH

K Ac

K Ac

H TÄA

K TÄA

K Ac

Na H

H Pyridin

Na Ac

Na Ac, H

Na Ac

K Ac

K Ac

Na H

Na H

Na H

Na H

Na H

K H

H, Ac

90984b/167 1

R2	Allyl	Verfahren	M	V	H, OH
Crotyl	A	Na	Ac, H
3-Penten-l-yl	A	Na	Ac
3-Penten-2-yl	A	Na	Pyridin
l-Penten-5-yl	F	Ή	Pyridin
3-Methyl-l-buten-3-yl	F	H	H
l-Hexen-3-yl	B	K	Ac
l-Hexen-4-yl	B	K	Ac
3-Hexen-l-yl	B	K	Ac
2-Methyl-'3-penten-2-yl	C	Na	Ac
3-(N-Isopropylanllino)propyl	C	Na	Ac
3-(N-Msthylanilino)-2-propyl	C	K	Ac
3-(N-n-Butylanilino)-2-propyl	C	K	TA A
2-(N-Methylanilino)-l-propyl	¥	H	TÄA
3-(N-Äthylanilino)propyl	F-I	K	Ac
3-Pyrrolidinopropyl	F-I	K	H
2-Pyrroloäthyl	F-I	Na	Pyridin
3-Pyrrolopropyl	F	H	Ac
2-Imidazoloäthyl	F-I	Na	Ac, H
2-Morpholinoäthyl	F-I	Na	Ac
2-Azetidinoäthyl	F-I	Na	Ac
Azetidinomethyl	F-I	K	Ac
2-P yri dylm e thyl	F-I	K	H
4 -P yri dylm e thyl	' B	Na	H
4-lmidazolylmethyl	B	Na	H
2-(N-Phenylimidazolyl)methyl	B	Na	H
Phthalimidomethyl	B	Na	H
3-(N-Methyl)pyridyl	B	Na	H
4-(N-Methyl)pyridyl	F-I	K	H, Ac
Allyl	F-I	K	H, OH
Crotyl	A	Na	Ac, H
A .	Na

909845/16 7 1

R2	Verfahren	M	R3	Ac
3-Penten-l-yl	A	. Na	Pyridin
3-Penten-2-yl	F	H	Pyridin
l-Penten-5-yl	F	H	H ■
3-Methyl-l-buten-3-yl	B	K	Ac
l-Hexen-3-yl	B	K	Ac
l-Hexen-4-yl	B	K	Ac
3-Hexen -1-yl	C	Na	Ac
2-Methyl-3-pent en-2-yl	0	Na	TÄA
2-Hepten-l-yl	F	H	Ac
l-Hepten-4-yl	B	Na	Ac
2-Methyl-4-hexen-3-yl	B	Na	£SlAc
2,2-Dimethyl-3-peht en-l-yl	F-I -		Ac
2,4-Dimethyl-l-penten-3-yl	F-I	Na	- H
2,2,3-Triinethyl-3-but en-l-yl	B	Na	H, OH
2-Octen-l-yl	B	Na	TBA
l-Octen-3-yl	F	H	Ac
4 -Ä t hyl s ul f ο nyl b u t y 1	• Β	Na	Ac, H, TÄA
Propargyl	Α	Na	Ac
l-Butin-3-yl	A	Na	Ac
2-Butin-l-yl	A	Na	Ac
l-Pentin-3-yl	A	Na	Ac
2-Methyl-3-butin -1-yl	A	Na	Ac
2-Hexin-l-yl	B	Na	Ac
5-Methyl-3-hexin-2-yl	B	Na	Pyridin
3-Ä'thyl-l-pentin-3-yl	F	.H	Ac, OH
3-Octin-l-yl	C	Na	Ac
3-0ctin-2-yl	C	Na	Ac, H, Pyri
Benzyl	A	Na	din, OH
			Ac, TÄA
o-Chlorbenzyl	A	Na	Ac, H
m-C hi ο rb e nzy 1	A	Na

909845/.1671

191158

-■62 -

R2	Verfahren	M	H3*	Ac, H
p-Brombenzyl	A	Na	Ae, OH
m-Methylb enzyl	B	Na	Ac
ρ-Äthylbenzyl	B	Na	Ac, OH
o-Nitrobenzyl	C	K	Ac
m-Nitrobenzyl	C	K	Ac
o-Methoxybenzyl	G	K	Ac
p-Ä thoxyb e nzyl	C	K	Ac, OH
m-Acetylbenzyl	B	K	Pyrimidin
p-Butyrylbenzyl'	P	H	Ac, OH
o-Carbomethoxybenzyl	B	Na	H
p-(Carbo-t-butoxy)benzyl	B	Na	H
o-Pluorbenzyl	A.	Na	H, Ac
o-Dimethylaminobenzyl	P-I	K	H, TÄA
p-Dimethylaminobenzyl	P-I	K	Ac, H
Benzhydryl	B	Na	H, Ac
Trityl	B	Na	Ac
Cholesteryl	B	Na	Ac
2-Purylmethyl	D	Na	Ac, TÄA
2-Pyridylmethyl	P	H	Ac
f2,2-Dimethyl-l,3-dioxolon-4-	B	Na
ylJZ-methyl			Ac
(2-Pyrrolidino )inethyl	B	Na	Ac, H
(4-Imidazolyl)methyl	P-I	K	Ac
1-Indanylmethyl	B	Na	Ac
2-Indanylmethyl	B	Na	Ac, OH
Phthalimidomethyl	P-I	K	Ac, TÄA
4-Pyridylmethyl	P-I	K

Nach diesen Verfahren, jedoch unter Verwendung von R-SH anstelle von R2OH wurden die folgenden Cephalosporin C Verbindungen hergestellt.

9 0 9 8 h 5 / 1 6 7 1

CH-CO-KH-CH-CH

t I I

0= C-S-R₇ O=C-N-CH

R₂

Verfahren M

Phenyl

o-Tolyl

m-Tolyl

p-Tolyl

o-Äthylphenyl p-Äthylphenyl O--I s opropy lphenyl p-Isopropylphenyl p-Butylphenyl p-t-Butylphenyl 3,5-Dinie thy lphenyl 2,5-Diäthylphenyl 4-t-Butyl-2-isopropylphenyl o-Chlorphenyl m-Chlorphenyl p-Chlorphenyl p-Bromphenyl m-Pluorphenyl b-Pluorphenyl 2,4-Di chiο rphenyl 3,4-Dichlorphenyl 4-Brom-3-chlorphenyl 2,3,5-Trichiorphenyl A A A A B B B B B B P B B B P B B B B A A A A

Na Ac, H, Pyridin

Na Ac, OH

Na Ac, H - ·

Na Ac, H

K Ac, TÄA

K Ac

K Ac, H

K Ac

K Ac

K Ac

H Pyridin

KH

K H

Na Ac, OH

H TÄA

Na H

Na Ac

Na Ac, OH

Na Ac, H

Na Ac

Na Ac

Na Ac

Na Ac

909845/167

R2	Verfahren	M	.V	H
2,4-Dibromphenyl	A	Na	Ac
2,4,5-Tribromphenyl	A	Na	Ac, H
4~Chlor-2-methylphenyl	B	Na	Ac
6-Chlor-3-isopropylphenyl	B	Na	Ac
4-Brom-3-niethyiphenyl	B	Na	H
2-Chlor-3,5-dimethylphenyl	B	K	H, Ac
4,6-Dichlor-3-dimethylphenyl	A	Na	H
2,4-Difluorphenyl	A	Na	Pyridin
o-Trifluormethylphenyl	F	H	Ac
m-T ri f 1 uo rm e t hy 1 ρ he ny 1	A	Na	Ac, OH
p-Trifluormethylphenyl	A	Na	H, Ac
m-Methoxyphenyl	C	Na	H
p-Methoxyphenyl	C	Na	TAA
o-Äthoxyphenyl	F	H	H, OH
p-Propoxyphenyl	G	Na	Ac
p-Isobutoxyphenyl	C	Na	Ac
2-Methoxy-4-methylphenyl	C	Na	Ac
3-Methoxy-4-methylphenyl	O	Na	H
3-t-Butyl-4-methoxyphenyl	B	K	Pyrimidin
4-Methoxy-3»5-dimethylphenyl	F	H	Ac
2,5-Dimethoxyphenyl	F	H	Ac
3,4-Di-isopropoxyphenyl	F	H	Ac
4-Methoxy-2,5-dipropylphenyl	F-I	K	H
2-Chlor-4-methoxyphenyl	A	Na	Ac
4-Butoxy-2-chlorphenyl	E	Na	Ac
2,5-Dichlor-4-äthoxyphenyl	B	K	Ac, OH
3-Äthyl-4-methoxyphenyl	B	K

Ac = Acetoxy; TAA= Triäthylamin; TBA = Tri butyl ami η; TPA = Tripropylamin; TMA = Trimethylamin.

909845/1671

Beispiel 11:

Die folgenden Cephalosporin C Verbindungen wurden nach dem Verfahren des Beispiels 10 aus den entsprechenden Arylhalogencarbonylketenen der Beispiele 2 und 3 hergestellt:

,3
R-, - CH-CO-NH-CH — CH CH₀

II I

COOR₀ O=C — N C-CH₀R,

ι
COOM

Für jede der für Rp angegebenen Bedeutungen war R₁ = 2-Ihienyl-, 3-Thienyl-, 2-Pyridyl-, 2-Furyl- und o-Tolyl-.

R₂

Methyl Äthyl t-Butyl Decyl Octadecyl 2-Chloräthyl 3-Chlorpropyl 2-Chlor-l-butyl 4-Chlor-l-butyl

Verfahren	M	R3
A	Na	Ae, H, OH
F	H	Pyridin
F	H	Pyrimidin
D	K ·	Ac, OH
F	H	TÄA
A	Na	Ac, H
A	Na	Ac, OH
A	Na	Ac
A	Na	Ac

909845/1671

131158

l-Äthyl-2-chloräthyl 2-Bromäthyl 3-Brompropyl 1,3-Dichlorpropyl 2-Brom-3-chiorpropyl 1,4-Dibrom-2-butyl 1-Brommethyl-2-chioräthyl 1,l-Dimethyl-2,2 -dichloräthyl

2,2,3-Tribrompropyl ,

2,2,3,3-Tetrabrompropyl 2,2,2-Trichioräthyl 2,2,2-Triflu.oräthyl 3,3,3-Trifluorpropyl 2-Nitroäthyl 3-Nitropropyl 2-Nitrobutyl 2,2-Dinitroäthyl l-Äthyl-2,2-dinitroäthyl 2-Ghlor-2-nitropropyl 3-Methyl-3-nitrop"ropyl 1-Tri chlormetliyl-2-ni troäthyl 1,l-Dimethyl-2,2,2-trifluoräthyl 1,l-Dimethyl-2,2,2-trichloräthyl 2-Methoxyäthyl

2-n-Butοxyäthyl 3-Methoxypropyl 4-Methoxy-n-butyl 1,l-Dimethyl-2-methoxyäthyl 2-Cyanoäthyl

4-Cyanobutyl l-Gyano-2-chlorpropyl l-Cyano-2,2,2-trichloräthyl 1-Methyl-l-(1'-cyano-1^f-methyl-äthoxy)

^äthyl 909845/1671

Verfahren	M	H	Ac
A	Na	H
B	K	TBA
F	H	Ac
A	Na	Ac
A	Na	Ac
A	Na	Ac
A	Na	H
A	Na	Ac, OH
A	Na	Ac
A	Na	Ac, TÄA
A	Na	Ac, H
A	Na	H9 OH v ■ -
A	Na	Ac, TÄA
B	K	H9 OH
B	E	H
B	E	Ac
G	Na	Ac
	Na	Ac
B	Na	Ac
B	Na	Nikotin
1	H	Ac9 H
A	Na	Ac9 OH
A	Na	Ac s Pyri- din
F-I	K	Ac
F-I	K	H9 OH.
F-I	K	H
F-I	E	H
F-I	K	Sulfathia- zol
F	H	Ac
E ■	K	Ac
B	E	Ac
B	E	H
) B	K

- 67 -	B	Na	1911581
	B	Na	Β-«
	S	Na	Ac, H
R- Verfahren M	B	Na	Ac
2-Acetoxyäthyl	Έ	H	Ac, OH
2-Butyryloxyäthyl	3	Na	Ac
3-Acetoxypropyl	G	Na	Pyridin
2-Acet oxy-n-butyl	G	Na	H
Carbome thoxymethyl	G	Na	Ac, OH-
3-Carbobu.toxypropyl	¥	H	TÄA
4-Carbäthoxybutyl	B	K	Ac
2-Carbätiioxypropyl	B	K	Pyridin
1-CarbathoxypropyI	B	K	Ac
l-Trichlormethyl-2-carbomethoxy- äthyl	B	K	H, TBA
1-Carbathoxy-2-chiο rp ropyl			H ' "
l-Carbomethoxy-2,2,2-triehloräthyl	E	Na	Ac, OH
l-Carbomethoxy-2-chloräthyl	E	Na
l-Carbomethoxymethyl-2,2,2-tri-	E	Na	Ac
chloräthyl	B	Na	H
Acetonyl	F	H	H
4-Oxopentyl	F	H	H 1
1,1-Dirnethylacetonyl	F	H	Pyrimidin
1-Aeetyl-l-methylpropyl	B	Na	Pyrimidin
2-Methyl-3-oxopentyl	A	Na	Pyrimidin
1-Acetonylbutyl	A	Na	Ac, OH
l-Methyl-3-oxohex.yl	A	Na	Ac, OH
5-Oxohexyl	A	Na	H
l-Methoxy-2,2,2-trichloräthyl	B	K	H
l-Butoxy-2,2,2-trichloräthyl	B	K	H
l-Methoxy-2,2,2-trif luoräthyl	E	H	Ac, OH
l-Äthoxy-2,2,2 -trifluoräthyl	B	K	Ac, H
2,3-Diacetoxypropyl	Pyridin
2,3-Di capryloxypropyl	Ac
2,3-Distearoyloxypropyl
(l,2,3-Tricarbomethoxy)-2-propyl

909845/1671

Rp Verfahren

(1,2t3-Tricarbobutoxy)-2-propyl B

2-Chlor-3,3-diiüethoxypropyl B

3,3-Diäthoxypropyl B

2-0xo-3-chlorpropyl B

1-Trichiormethyl-3-oxobutyl . B

2-Fluoräthyl A

. 3-Fluorpropyl A

l-TricMo:raethyl-2,3,3j3-tetra- A chlorpropyl

4,4,4-Trii'luorbutyl " A l-Methoxy-2-chlor-2,2-difluoräthyl A

Phenyl B

o-Tolyl B

m-Tolyl B

p-Tolyl B

o-Isopropylphenyl F

p_t-Butylphenyl B

o-Methoxyphenyl B

p-Fiethoxyphenyl B

m-Ä'thoxyphenyl B

p-n-ßutoxyphenyl B

o-Chlorphenyl A

p-Chlorphenyl A

m-Bromphenyl A

m-Fluorphenyl A

p-Fluorphenyl A

o-Formylphenyl A

m-Formylphenyl A

p-Acetylphenyl A

p-Butyrylphenyl A

o-Nitrophenyl C

m-Jiitrophenyl C

m-Carbomethoxyphenyl C

K K

R^

H Ac

K Ac Na Ac K Ac, Na H Na H Na Ac

Na Ac

Na H, TÄA

Na Ac, H, TAA₅ OH

Na H

NaH

Na H, Ac

H Pyridin

Na Ac

Na Ac₉ TÄA

Na H, OH

Na H

Na H

Na H, Ac

Na Ac, Pyridin

Na Ac

Na Ac

Na Ac, TBA

Na Ac

Na Ac

Na Ac, H

Na Ac

K Ac

K Ac, Pyrimidin

Na

909845/1671

_ 69 -

Verfahren

p-Carbomethoxyphenyl o-Carbäthoxyphenyl p~Carbo-n-propoxyphenyl o-Dimethylaminophenyl m-Di-n-p r ο ρ y 1 ami nop henyl p-Methyläthylaminophenyl p-Methylisopropylaminophenyl 2,3-Dimethylphenyl 2,5-Diäthylphenyl 5-Äthyl-3-methylphenyl 3-i^vlethyl-4-t-butylphenyl 2,4,6-Trimethylphenyl 4,5-Dimethyl-2-isopropylphenyl Pentamethylphenyl 2,6-Dichlorphenyl 2,4-Di bromphenyl 2,3,4-Trichlorphenyl Pentachlorphenyl Pentabromphenyl 3» 5-Dinitrophenyl 2,3 j 6-Trini trophenyl Pentanitrophenyl 2,3,5-Trifluorphenyl Pentafluorphenyl 2-Ghlor-5-fluorphenyl 2-Brom-3-fluorphenyl 2,A-Dichior-3-fluorphenyl 2-ßrom-3,5-dichlor-4-fluorphenyl 2-Methoxy-4-methylphenyl b-Brom-2-methoxyphenyl 2-GhI or-6-inethoxyphenyl

G	Na	Ac, H
G	Na	Ac, TÄA
C	Na	Ac
F-I	K	Ac, H
F-I	K	Ac
F-I	K	Ac, OH
F-I	K	Ac
D	K	Ac
D	K	H
D	K	H
B	Na	H
B	Na	Ac
B	Na	Ac
F	H	Pikolinsäure
A	Na	Ac, H
A	• Na	Ac
A	Na	Ac
A	Na	Ac
A	Na	Ac
G	Na	Ac
C	Na	Ac, H
C	Na-	H
F	H	Sulfapyridin
F	H	TlA
A	Na	Ac
A	Na	Ac
A	Na	Ac '
A	Na	Ac
A	Na	H, Ac
A	Na	H
A	Na	H

90 984 5/i6 7Ί

R2 Verfahren	B	M	R3
2-Äthoxy-3-methylphenyl	F	K	H, OH
2-Carbomethoxy-5-fluorphenyl	F	' H	Pyridin
5-Fluor-2-methoxyphenyl	F	H	Pyridin
2-Acetyl-4-fluorphenyl	F	H	Pyridin
6-Chlor-2-methylphenyl	B	H	Pyridin
2-Flu.or-4~methylphenyl	B	Na	Ac
2-Brom-4-t-butylphenyl	B	Na	Ac
2-Ghlor-4-isöpropylphenyl	B	Na	Ac
2-Äthyl-4-flu.orphenyl	B	Na	Ac
5-Brom-2,3-dimethylphenyl	B	K	Ac
4-Ghlor-2,3-dimethylphenyl	B	K	Ac, OH
4,6-Dibrom-2-methylphenyl	B	K	H
2,4-Dichior-3,5-dimethylphenyl	B	K	H
4-Chlor-2~nitrophenyl	E	K	H
4-Chlor-2, 6-dinitro-6-methylphenyl	B	K	H, OH
3-Fluor-4-nitrophenyl	E	K	H
6-Brom-4-fluor-2-nitroph.enyl	E	K	Ac
4-Chlor-5-fluor-2-nitrophenyl	E	K	Ac
4-Acetyl-2-fluor-5-nitrophenyl	E	K	Ac, H
2~Acetyl-6-"brom-4-fluorpb.enyl	E	K	Ac
2-Fluor-4-~butyrylphenyl	B	K	AC
5-(1,3-Benzodioxolyl)	B	K	Ac, TÄA
3,4-Dicarbomethoxy-2,5,6-tri -		K	H, TMP
bromphenyl	F
2-Acetyl-4-chlorphenyl	F	H	TÄA
4-Acetyl-2-bromphenyl	Ϊ1	H	TÄA
2-Aoetyl-3,5-d.ichlorph.enyl	F	H	TÄA
2-AGetyl-6-chlor-4-methylphenyl	F-I	H	TÄA
2-AGetyl-6-dimethylaminophenyl	F-I	K	H, Ac
4-Dimetb.ylamino-2-niethylpb.enyl	F	K	H, TBA
4-Carbomethoxy-2-dimeth.ylamino-		H	Pyrimidin
phenyl

909845/1671

Verfahren M

2-Carbomethoxy-5-dimethyl - F-I aminophenyl

4-t-Butyl-3-nitropheny1

2-Methyl-4-nitro-5-isopropyl phenyl

6-Nitro-l,2,3,4-tetramethylphenyl

2-Methoxy-5-nitro-4-propylphenyl

2,6-Diniethoxyphenyl

3,4-Dimethoxy-4-methylphenyl

3,5-Diäthoxy-2,6-dimethylphenyl

3,4,5-Trimethoxyphenyl

m-Acetylphenyl

o-Propionylphenyl

3-Carbomethoxy-5-methoxyphenyl

2,5—Dicarbomethoxyphenyl

3,4-Di carbäthoxyphenyl

2,4-Dicarbomethoxy-3,5-dimethylphenyl

4-Carbomethoxy-2,5-dimethyl-4- E

methoxyphenyl

2-Methylmercaptoäthyl - A

3-Propylinercaptopropyl A

2-Methyls ulfinνlathyl D

3-Propylsulfinylp ropyl D

2-Methylsulfonyläthyl B

4-Äthylsulfonylbutyl B

2-1sobutylsulfonyläthyl B

2-Carl3Oiiiethoxy-6-ittethoxy-4 -methyl- E phenyl

4-Carbomethoxy-2,6-dichlorphenyl E 2-Carbomethoxy-3,5-dimethoxy-4,6- E dimethylphenyl

5-Carbomethoxy-2,3-dimethoxyphenyl E

K H

B	Na	Ac	H -
¥	H	TA" A
B	Wa	Ac	Pyridin
B	Na	Ac,
A	Na	Ac
A	Na	Ac,	H
A	Na	Ac
A	Na	Ac	Nikotin
B	K	Ac,	TÄA"
B	K	Ac
B	K	Ac,
B	K-	Ac,
B	K	Ac
B	K	Ac

K Ac

Na Ac, OH

Na Ac

K Ae

K Ac, OH

Na Ac

Na Ac, H

Na H, OH

K Ac

K Ac, H

K Ac

K Ac

909845/1671

Verfahren M

2-Brom-4-earbomethoxy-6-methoxyphenyl

4-Carbomethoxy-2-methoxy-3-nitrophenyl ,

3-Carbomethoxy-2,4-dinitro-6-methoxyphenyl

4-Indanyl

5-Indanyl

l-Methyl-4-indanyl 7-Methyl~4-indanyl 1-Methyl-5-indanyl 6-Methyl-5-indanyl 6-t-Butyl-5-indanyl 4,6-Dimethyl-5-indanyl 1,l-Dimethyl-4-indanyl 1,1,2-Trimethyl-4-indanyl 1,1,5,6-Tetrameth.yl-4-inci.anyl 5-Chlor-4-indanyl 7-Brom-4-indanyl 6-Chlor-5-indanyl 4-(1—Indanyl)ρ henyl 1-Naphthyl 2-Naphthyl 1-(5 > 6,7,8-Tetrahydronaphthyl 2-(5,6,7,8-Tetrahydronaphthyl 3-(2-Methyl-4-pyronyl) 4-Chinolyl 8-Chinolyl 5- (1,4-liaphthochinonyl)

Ac

Ac, H

Ac

A	Na	Ac, H, Pyri din
A	Na	Ac, H, Pyri din, OH
A	Na	H
A	Na	H
A	Na	H, Ac
A	Na	H
A	Na	H
C	Na	Ac
C	Na	Ac
C	Na	Ac
F	H	TAA
F	H	TÄA
F -	H	TÄA
F	H	TÄA
B	Na	Ac
F	H '	Pyrimidin
B	Na	Ac, H
B	Na	Ac
B	Na	Ac, H
B	Na	Ac
F	M	Nikotinamid
F-I	K	Ac, OH
B	Na	H

9Q98A5/1671

	R2	-	M	1911581	Ac
- 73	6-(1,4-Naphthochinonyl)	Verfahren	Na		Ac
4-CCumarinyl)	B	K	R3	Ac
6- (Cumarinyl)	G	K	Ac
3-Thianaphthenyl	C	Na	Ac, H
1-Phenazinyl	B	K	Ac
2-Phenazinyl	P-I	K	Ac
4-(6-Methylchinolyl	P-I	K	Ac
1-Pluorenyl	P-I	Na	Ac, OH
2-Pluorenyl	A	Na	Ac
6-(l,2-Naphthoehinonyl)	A	Na	Ac
7-Isochinolyl	B	K	Ac
8-Isochin.olyl	P-I	K	Pyri di η
3-(4-Pyronyl)	P-I	H	Pyrimidin
l-(3-Methyl-5,6,7,8-tetra-	P	H
hydronaphthyl)	P		Pyrimidin
2-(l-Methyl-5)6,7,8-tetra-		H
	P

hydronaphthyl)

l-(4,8-Dimethyl-5,6,7,8- E K tetrahydronaphthyl)

2-(l,6-Dimethyl-5,6,7,8- E K tetrahydronaphthyl)

2-(l,5,6-Trimethyl-5,6,7,8- E K tetrahydronaphthyl)

l-(l,2,4-Triathyl-5,6,7,8- E tetrahydronaphthyl)

4-Brom-2-carbomethoxy-5- C methylphenyl

2-Chlor-4, 5-diinethyl-6-nitro- B phenyl

2-Isobutyryl-4,6-dimethyl - 0 phenyl

Ac

Ac

Ac

Na Ac

2-Acetyl-5-dimethylaniinophenyl

P-I

909845/1671

Na. Na

Ac Ac

Ac

R2 Verfahren M	E	Na	R3
2-Furyl	E	K	H, TBA
3-Furyl	B	K	Ac, H-
2- (1,4-Naphthochinonyl)	i1	H	H
Cyclopropyl	A	Na	Pyrimidin
Cyclobutyl	A	Na	H
Cyclopentyl	A	Na	Ac, OH
Cyclohexyl	■ A	Na	Ac, H
Cyeloheptyl	A	Na	Ac
1-Methyl-l-cyclopentyl	A	Na"	Ac
3-Methyl-l-cyclopentyl	F	H	Ac
1,3-Dimethyl-l-cyclopentyl	B	K	TAA
1,2,5-Trimethyl-l-cyclopentyl	B	K	Ac
3-1sopropyl-1-cyclopentyl	B	K	Ac
4-Methyl-l-cyclohexyl	B	K	H
l-Äthyl-1-cyclohexyl	B	K .	H
l-Isopropyl-l-cyclohexyl	B	K	H
4-t-Butyl-l-cyclohexyl	B	K	Ac
2,2-Diniethyl-l-cyclohexyl	B	K	Ac
1,2- Dimethyl-1-cyclohexyl	D	Na	Ac
2,2,6-Irimethyl-l~cyelohexyl	F	H	Ac
1 > 3» 5-Trimethyl-l-cyclohexyl	F	H	Pyridin
2-Methyl-b-propyl-l-cyclohexyl	F-I	K	Pyridin.
1> 2,4,5-T etramethyl-1-cyclohexyl	F-I	K	Ac
1-Methyl-l-eyeloheptyl	F-I	K	Ac
1-(1,2,3,4-Tetrahydronaphthyl)	B	K	Ac
3-Äthyl-l-indanyl	B	K	H
7-Methyl-l-indanyl	B	K	H
2,2-Dimethyl-l-indanyl	B	K	H, Ac
2,3-Diäthyl-l-indanyl	A	Na	H
2-Chlor-l-indanyl	A	Na	Ac
3-Brom-l-indanyl	F	H.	Ac
l-Chlor-2-indanyl	TÄÄ

9 0 9 8 4 b / 1 6 7 1

Verfahren M R.,

9-Fluorenyl B E Ac, H

2,4-Dipropyl-l-cyclopentyl B K Ac

2,2,3»6,6-Pentamethyl-l-cyclohexyl B K Ac

l,5-BLniethyl-2-isopropyl-l-cyclo B K Ac

l-(4-Methyl-l_f 2,3 ^-tetrahydro- B KH

naphthyl)'

l-(7-Methyl-l,2,3,4-tetrahydro - BKH naphthyl)

l-(2,4-Dimethyl-l,2,3,4-tetra - B K Ac hydronap hthyl)

l-(5,8-Üimethyl-l,2,3,4-tetra - B K Ac hydronaphthyl;

l-(l,5,8-Trimethyl-l,2,3,4-tetra- F H TBA hydronaphthyl)

2-(6-Methyl-l,2,3»4-tetrahydro B K Ac naphthyl)

2-(2,6-Dimethyl-l,2-,3,4-tetra - B K Ac hydronaphthyl)

2~(1,2,3,4-Tetrahydronaphthyl)	F	H	■ TMA	H
1-Indanyl	B	K	Ac,
2-Indanyl	B	K	H
2-Methyl-l-indänyl	B	K	Ac	OH
2-Methyl-2-indanyl	B	K	Ac,
1-Äthyl-l-indanyl	B	K	Ac	H, OH
2-Bicyclo-/~4.4.0_7-decyl	A	Na	Ac,
3-Bicyclo-^~4.4.0 _7-decyl	F	H	TÄA

1-(1-Methyl-1,2,3,4-tetrahydro - B K Ac

naphthyl)

909845/1671

	R2	Verfahren	M	1911581
- 76 -	2-Pyri dylm e t iiyl	B	Na
4-Pyridylmethyl	B	Na	R3
4-Imidazolylmethyl	B	Na	Ac . '" "
2-(N-Phenylimidazolyl)methyl	B	Na	Ac
Phthalimidomethyl	B	Na	Ac
2-(N-Methylanilino)äthyl	B	Na	Ac
2-Dimethylafflinoäthyl	F-I	Na	Ac
2-Dibutylaminoäthyl	F-I	Na	Ac, OH
3-Diäthylaminopropyl	F-I	Na	Ac
2-(2-Imi dazolino)äthyl	F	H	Ac
2-Piperidinoäthyl	F	H	H
3-Morpholinopropyl	F	H	Ac
3-Ihiomorpholinopropyl	F-I	K	Ac
2-Pyrrolidinoäthyl	F-I	K	Ac, H
2-(2-Imidazolino)äthyl	F-I	K	Ac, OH
2-Pyrroloäthyl	F-I	K	Ac, H
2-(N-Methyl)pip erazinoäthyl	F	H	Ac, OH
3-(N-Butyl)piperazinopropyl	F	H	Ac, H
2-(1,4,5,6-Tetrahydropyrimidino)-	F-I	K	Ac
äthyl			Ac
3-Iniidazolopropyl	F-I	K	Ac, OH
3-Di-(n-propylamino)-2-propyl	F-I	K
2-Diäthylamino-l-propyl	F-I	K	H
3-Pyrrolidino-2-propyl	F-I	K	H
3-Piperidino-2-propyl	F-I	K	H, Ac
3-Diäthylamino-2-propyl	F-I	K	Ac, H
3-Morpholino-2-propyl	F-I	K	H -
3-Di-(n-butyl)amino-2-propyI	F-I	K	H, OH
3-Dimethylamino-2-propyl	F-I	K	Ac, H
2-Acetamidoäthyl	B	K	H
3-Butyramidopropyl	B	K	H
3-Acetamido-2-propyl	B	K	Ac, H
		H
		H. OH

909845/1671

·■ ί.

•

- 77 -

*2

!-■■ t. _ ί

*

f :i

909845/167

i

B

t ·

N

191158'

H

2-Acetamido-l-propyl

f" !·-

A

;

K

Ac

2-Cyiethyläthylamino )äthyl

t. ■"*!." Verfahiieb '*. k

A

K

*3

Ac

2-(Äthylbutylamino )äthyl

&· i y

B

K

Ac, H

2-(Methylisopropylamino)äthyl

f \

B

K

Ac

2-Azi ri di noä t hyl

I

B

K

Ac

2-Thiomorpholinoäthyl

\

B

K

Ac

2-(4-Methylpip eri dino)äthyl

S-

C

K

Ac, H

3-Diisopropylaminopropyl

G

Na

Ac

3-Pip eri dinopropyl

C

Na

Ac

3-Pyrrolidinopropyl

C

Na

Ac

Na

B

Ac, H

3- (ΤΓ4", 5,6-Tetrahydropyrimi dino) *-

B

K

Ac

propyl

F

K

Pyridin

3-Azetidinopropyl

F

H

Pyridin

3_(2,6-Dimethylpiperidino)propyl

D

H

Ac

3-(N-Methylanilino)propyl

D

K

H, Ac

3-(Methyläthylamino)-2-propyl

D

K

H

3-Pyrrolo-2-propyl

D

K

H

3-(2-Amidazolino)-2-propyl

E

K

H

3-Imidazolo-2-propyl

E

K

H

2- Dimethylamino-1-propyl

E

K

H

2-Di(n-butyl)amino-1-propyl

E

K

H, OH

2-N-Methylpiperazino-l-propyl

F

E

TÄ'A

2-Pyrrolo-l-propyl

H

2-(2-Imidazolino)-l-propyl

F

Pyrimidin

2-(2,5-Dimethylpyrrolidino)-l-

F

H

Pyrimidin

propyl

F

H

Pyrimidin

Aziridinomethyl . :

F

H

Pyrimidin

Piperidinomethyl :

F

H

Pyrimidin

(2-Imidazolino)methyl

F

H

PyriBidin

N-Äthylpiperazinomethyl

H

(4-Methylpiperidino)methyl

Pyrrolom ethyl

191158t

H2	Verfahren M	K	Ac, H f
3-(N-Methylanilino)-2-propyl	P-I	K	Ac ^
2-(N-Methylanilino)-1-propyl	P-I	K	Ac ;■
3-(N-Methyl)pyridyl	P-I	Na	Ac, H ΐ
Allyl	A	Na	H, OH ν
Crotyl	A	K	Ac
l-Penten-5-yl	B	K	Ac -
2-Methyl-3-buten-l-yl	B	K	Ac j
5-Hexen-2-yl	B	Na	Ac ν
2-Methyl-3-penten-2-yl	G	Na	Ac -:
6-Hepten-l-yl	B	Na	Ac, H '-■.
2-Hepten-4-yl	B	Na	Ac
2-Methyl-3-hexen-2-yl	B	Na	Ac :
3-Methyl-5- hexen-3-yl	F-I	Na	Ac ;
2,4-Dimethyl-2-penten-4-yl	B	Na	Ac ■:'
2,2,3-Trimethyl-3-buten-l-yl	B	H	TÄA
2-Octen-l-yl	F	Na	H, Pyridift
Propargyl	A	Na	H, OH -
l-Butin-3-yl	A .	Na	Ac
l-Pentin-3-yl	A	Na	Ac
2~Hexin-l-y3	B	Na	Ac
l-Hexin-3-yl	B	Na	Ac
2-Hep-tin-l-yl	B	Na	Ac "i
2,2,3-Trimethyl-4-pentyl-3-yl	C	H	Pyrimidin
3-Octin-l-yl	P	Na	Ac, H, OH;.
Benzyl	A	Na	iCj H
o-Chlorb enzyl	A	Na	Ac, OH Γ
p-Brombenzyl	A	Na	Ac, H v
m-Methylbenzyl	B	Na	Ac
p-Äthylbenzyl	B	K	Ac, OH
o-Ni trob enzyl	C	E	Ac
m-Nitrobenzyl	C

909845/1671

	R2	-	Verfahren	C	M	1911581
- 79	o-Methoxyb enzyl			C	K
p-Äthoxybenzyl			B	K
p-Butyrylb enzyl		B	K	Ac, H
o-Carbomethoxybenzyl		A	Na	Ac
o-Fluorbenzyl		P-I	Na	Ac
o-Dimethylaminobenzyl		B	K	Ac
Benzhydryl		B	Na	Ac
Trityl		B	Na	Ac, H
Cholesteryl		D	Na	Ac, H, OH
2-Furylmethyl		P	Na	Ac, H, OH
3-Pyridylmethyl		B	H	Ac, H
f 2,2-Biäthyl-l, 3-dioxolon- methyl	-4-yl7-	B	Na	Ac, H
(2-Pyrrolidono)methyl		P-I	Na	Ac, H
(4-Imidazolyl)methyl		B	K	Ac, H
1-1ndanyIm ethyl		P-I	Na	H
Phthalimidomethyl		P-I	K-	H
(4-N-methvl)pvridvl			K	H
		H
H

Bei Verwendung von R^SH anstelle von RpOH in diesem Verfahren werden die folgenden Cephalosporin Verbindungen erhalten:

R₁-CH-CONH-CH — CH CH₂

f Il I

COSR₇ O=C — N C-CH₀R-,

⁷ \ S ³

COOM

9098Λ5/1671

R₇

Phenyl

e-Tolyl

p-Tolyl

m-Tolyl

p-Tolyl

p-t-Butylphenyl 2,5-Diiüethylphenyl 2,5-Diäthylphenyl o-Chlorphenyl p-Chlorphenyl m-Bromphenyl p-Fluorphenyl 2,4-Dichlorphenyl 2,3,5-Trichiorphenyl 2,4-Dibromphenyl 2,4 ,5-Tribromphenyl 6-Chlor-3-niethylphenyl o-Chior-i-isopropylphenyl 2-Chlor-3,5-dimethylphenyl 5-Ghlor-2,4-dimethylphenyl 2,4 -Dif1uorphenyl m-T ri f1uorme thylphe nyl p-Trifluonnethylphenyl m-Methoxyphenyl o-Äthoxyphenyl p-Butoxyphenyl 2-Methoxy-4-methylphenyl 3-Methoxy-4-methylphenyl 3-t-Butyl-4-methoxyphenyl 4-Methoxy-2, 5-diniethylphenyl 2,5-Dimethoxyphenyl

	M	19	11581	H	,H
Verfahren	Na		R3	TÄA	OH
A		Ac,	H, ■Pyri-	Ac	OH
	Na		din, OH	H
A	Na	Ac,	H	H
A	K	Ac,	OH	H
B	H	Ac		"H
P	K	Pyri din	Ac
B	K	Ac	Ac
B	K	Ac	Ac
B	Na	Ac	Ac,
B	Na	Ac,	H,
B	Na	H,	Ac
B	Na	H,	AC
B	Na	H	Ac
A	Na	H	Ae	OH
A	H	Ac	Pyridin
F	Na	Ac,
A	Na
B	Na
B	Na
B	Na
B	Na	H
A -	Na
A	Na
A	Na
C	Na
C	Na
G	Na
C	Na
C	K
B	K
B	H
F

909845/1671

4-Methoxy-2,5-cLipropylphenyl 2-CM.or-4-methoxyph.enyl 4-Brom-3-methoxyphenyl 4-Butoxy- 2-chlorp henyl 2,5-Di chior-4-äthoxyphenyl

TMP = 2,4,6-Trimethylpyridin.

	M	Ac	191	1581
Verfahren	K	Ac	R3
J-I	Na	Ac
A	Na	Ac
A	Na	Ac,
E	K
B		OH

Beispiel 12;

Nach dem Verfahren des Beispiels 10 wurden weitere Arylhalogencarbonylketene der Beispiele 2 und 3, in denen R-, der 3-Furyl-, 3-Pyridyl-, 4-Pyridyl-, p-Tolyl-, o-Methoxyphenyl-, p-i^vie thoxyphenyl-, p-Trifluormethyl phenyl-, p-Chlorphenyl-, o-Dimethylaminophenyl- oder der p-Dimethylaminophenylrest ist, in Cephalosporine umgewandelt. Der Einfachheit halber sind nur die Bedeu tungen von R„ und R^ angegeben.

Verfahren

Methyl

n-Butyl

Decyl

Tetradecyl

2-Chloräthyl

3-Chlorpropyl

3-Chlor-l-butyl l-Methyl-3-chlorpropyl 2,2-Dimethyl-2-Chloräthyl 2-Bromäthyl

3-Brompropyl

A	Na	Ac,	OH, H	H
A	Na	Ac
D	K	H,	Pyridin	TÄA
B	Na	Ac,	OH
A	Na	Ac,	H
P :	H	Pyrimidin
A	Na	OH
A	Na	H
	. Na	Ac,
B	K	Ac
B	K	Ac,

909845/1671

R,

Verfahren M

1,3-Dichlorpropyl	F	H	Pyridin' .-· -=■,'■
2,3-Dibrompropyl	A	Na	Ac
2-Brom-3-chlorpropyl	A	Na	Ac "' '"■■■ ·
3,4-Dichlor-l-batyl	A	Na	Ac '■- -: ■■■-·-■-■■■■ ■'"
2,2-Dicüloräthyl	A	Na	H,' OH* ■% ' -■"- '
2,3,3-Tribrompropyl	A	Na	Ac ■-
2,2,3-Trichlorbutyl	A	Na	Ac
2,2,3,3-Tetrabrompropyl	A	Na
2,2,2-Triehlorä thyl	A	Na	H, TÄA : '
2,2,2-Tri fluoräthyl	A	Na	H,' TAA ■■■ ■-■ '
3,3,3-Trifläörpropyl	A	Na.	■Ab - ■ ■-·'■--
2-Nitroäthyl-	B -	• K	Ac,- H, OH ^
3-Nitropropyl	B	K	H
3-Nitrobutyl	B	K'	Nikotin '
l-Methyl-2-nitropropyl	B	K '	Ac · -"-■'"■ -■■
2,2-Dinitroäthyl	■ c ■ '	Na	Ac '■■''' ■- :
2-Brom-2-nitroäthyl	B	,Na	DH.. v- .-,-.'.-. ·:-■.- .3
2-Chlor^2-nitropropyl	B	Na	H ■ - ■- "n:;
2-Chlor-2-nitrobutyl	B	Na	Ac ^.
l-Trichlormethyl-2-nitroäthyl	F	H	Pyridin
1-Trifluormethyläthyl	A	Na	Ac .; , #
1,l-Dimethyl-2,2,2-trifluoräthyl	A	Na	Ac ' T , , - - ' , - ^ - - χ-. - Z
2-Methoxyäthyl	F-I	K.	Ac, Pyrimidin
2-n-Butoxyäthyl	F-I	K	H ■ !
3-sek-Bu.toxypropyl	F-I	K	Ac
4 -Ä t hoxy- n-b utyl	F-I	K	H
1,l-Dimethyl-2-methoxyäthyl	F-I	K	OH
2-Cyanäthyl	E	K	Ac, ΪΑΑ ·
3-Cyanopropyl	E	K	Ac, E
l-Cyano-2-chlorpropyl	B	K	H* OH ...
l-Gyano-2,2-dichlorpropyl	B	K	Ac
l-Cyano-2,2,2-trichloräthyl	F	H	Pyridin
l-Oyano-2,2,2-tribromäthyl	B	K	Ac, Pyridin

909845/1671

Verfahren M

1-Methyl-1-(1·-cyano-1'-methyläthoxy)propyl

2-Aeetoxyäthyl
2-Acetoxypropyl
3-Butyryloxypropyl 4-Propionyloxy-n-butyl

Carbobut oxym ethyl
2-Carbäthoxyäthyl
3-Carbobutoxypropyl 4-Carbäthoxybutyl

l-Trichlormethyl-2-carbomethoxyäthyl

l-Carbäthoxy-2-chlorpropyl l-Carbomethoxy-2,2,2-trichloräthyl l-Carbäthoxy-2,2-dichlorä^thyl

l-Carbomethoxymethyl-2,2,2-trichloräthyl

Acetonyl

2-Oxopentyl

1 ,l-Mmethylacetonyl 1-Acetyl-l-methylpropyl 2-Methyl-3-oxopentyl 4-Oxohexyl

l-Methoxy-2,2,2-trichloräthyl l-Äthoxy-2,2 > 2-trichloräthyl l-Methoxy-2,2,2-trifluoräthyl 1-Butoxy-2,2,2-trif1uoräthyl 2,3-Diacetoxypropyl 2,3-Dicapryloxypropyl

K Ac

B	Na	H
B	Na	OH
B	Na	Ac
P	H	Isonikotin
		säure
B	Na	Ae, OH
B	Na	H, TBA
B	Na	Ac
C	Na	Ac
B	K	Ac
B	K	H
F	H	Pyrimidin
B	K	H

K Ac, OH

E	Na	Ac,	H	H
E	Na	Ac		TÄA
E	Na	OH,	TÄA
B	Na	Ac		TÄA
B	Na	Ac		Pyri di κ
F	H	2-Aminopyri din	H
A	Na	Ac,
A	Na	OH,
A	Na	Ac
A	Na	H,
B	K	Ac,
B	K	Ac,

909845/1671

R2	Verfahren	M R3
2,3-Distearoyloxypropyl	B	K Ac, OH
(l,2,3-Tricarbomethoxy)-2-propyl	B	K Ac
(1,2,3-Tricarbobutoxy)-2-propyl	B	KH
2-Chlor-3,3-dimethoxypropyl	B	K H
l-Methyl-2,2-diäthoxyäthyl	B	K Ac
2-0x0-3-chlorpropyl	B	Na OH '
l-Trichloimethyl-3-oxobutyl	B	KH
2-Flu.oräthyl	A	Na OH
l-Nitro-l-trifluorniethyl-2, 2,2-	A	Na Ac
tri fl uorä thyl
4,4,4-Trifluorbutyl	F	H Pyrimidin
Di carbathoxyäthoxymethyl	B	Na Ac, Pyridin
1,1-Di carbäthoxymethyl-2-äthoxy-	B	Na H
äthyl
Carbäthoxyäthoxymethyl	B	Na OH
Chiordicarbomethoxymethyl	B	Na Ac
Bromdi carbomethoxymethyl	B	Na Ac
l-Isopropoxy-2,2,2-trichioräthyl	A	Na H, TAA
l-t-Butoxy-2,2,2-trichloräthyl	A	Na Ac
Dicarbomethoxyäthoxymethyl	B	Na H, OH
Phenyl	. B	Na Ac, H, Pyridin
o-Tolyl	B	Na Ac
p-Tolyl	B	Na H
m-Äthylphenyl	B	Na H, OH
o-Isopropylphenyl	B	Na Ac, H
p-t-Butylphenyl	B	Na Ac, TÄA
o-Methoxyphenyl	B	Na Ac, OH
p-Methoxyphenyl	B	Na H
m-Ä thoxyp he nyl	B	Na Ac
p-n-Butoxyphenyl	F	H Pvrimidin

909845/1671

Verfahren

o-Chlorphenyl p-Chlorphenyl m-Bromphenyl p-Fluorphenyl.

o-Formylphenyl m-Formylphenyl o-Acetylphenyl

p-Butyrylphenyl o-Nitrophenyl m-llit rophenyl o-Carbomethoxyphenyl m-Carbomethoxyphenyl p-Carb o-n-prop oxyphe nyl o-Dim ethylaminophenyl o-Diäthylaminophenyl o-Di-n-butylaminophenyl m-Di-n-propylaminophenyl p-Methyläthylaminophenyl " p-Methyliaopropylaminophenyl 2,3- Dimethy!phenyl 2i 5-Dimethylphenyl 2,4-Di-h-propylphenyl 3-Methyl-4-t-butylphenyl 2,6-Dimethyl-4-äthylphenyl 4,5-Dimethyl-2-isopropylphenyl 2,3,4,6-Tetramethylphenyl Pentamethylphenyl 2,6-Dichlorphenyl 2,6-Di bromphenyl 2,4,6-Tr.iohlorphenyl 2,4,6-Tribromphenyl

A	Na	Ac, H
A	Na	H, TÄA
. A	Na	OH
A	Na	Ac
A	Na	Ac, H.
A	Na	H
F.	H	Sulfapyri-
		din
A	Na	Ac
C	K	Ac-, H
C	K	H, OH *
G	Na	Ac, H
C	Na	OH
F	H	Sulfadiazin
F-I	K	Ac, H
F-I	K	H ; : _
F-I	K	OH
F	H	TÄA
F-I	K	Ac
F-I	K	Ac
D	K	H
D	K	OH
F	H	Pyridin
B	Na	H
B	Na	OH.
B	.. -Na	Ac
F	H	TMA
B	Na	Ac, H,
A	Na	Ac
A	Na..	Ac- -
F	H	Pyrimidin-
A	Na	Ac

90984b/ 167

-.86 -

Verfahren M -

Pentachlorphenyl 2,4-Dinitrophenyl P entani trophenyl 2,4-Difluorphenyl 2,4,6-Trifluorphenyl Pentafluorphenyl 3-Chlor-4~fluorphenyl 2-Brom-4-fluorphenyl 2,6-Dichlor-4-fluorphenyl

2-Brom-3,5-dichlor-4-fluorphenyl 4-Brom-3-methoxyphenyl 2-Ghlor-6-methoxyphenyl 3-Methoxy-2-niethylphenyl 2-Methoxy-6-propylphenyl 2-Carbomethoxy-5-flu.orphenyl 5-Fluor-2-methoxyphenyl 4-Acetyl-2-fluorphenyl 4-Chlor-2-methylphenyl 2-Brom-6-methylphenyl 2-Chlor-4-isopropylphenyl 2-1 sobutyl-4-fluorphenyl' 4-Chlor-2,3-dimethylphenyl 4-Brom-3-isopropyl-3-methylphenyl 4-Chlor-2,3-diäthylphenyl 4,6-Di"brom-2-methylphenyl 2,4-Dichlor-3,5-dimethylphenyl 4-Chlor-2,3*5-trimethylphenyl 4-Chlor-2-nitrophenyl 6-Chlor-2,4-dinitrophenyl 3-Ghlor-4-fluor-6-nitrophenyl 2,4-Dibrom-3-fluor-6-nitrophenyl

A	Na'	OH	OH	-OH. ^
C	Na	Ac,	-- ': .'■ .--■■-'.
C	Na	Ac5		OH--
A	Na'	-H--	, OH- ,
A	Na	H,	3-Hydroxy- pyridin	;H *'" -:V
A	Na	Ac	Ac
■-"A	Na	H-	Ac,	,■ OK-W
A	Na	Ac,	H
F	' H '		Ac,
■'· A	Na		H
A	Na		Ac,	, Ή ·
A	Na		AC
B	K	Ac,
B	K	Ac
B	K	H
. ■ B	K	'oh
B	K	Ac,
B	Na	OH	OH
'B	Na	OH
B	Na	OH
B	Na	Ac,
B	. K '	H
B	' K	Ac
B	K	H'
B	K *	Ac
B	K	Ac
B	K	Ae
B	K
B	K
B	■ κ
E	K

90984b/ 16 7

^R2

4-Chlor-5-fluor-2-nitrophenyl 4-Acetyl-2-fluor-5-nitrophenyl 2-Acetyl-6-broiü-4-fluorphenyl 2-Pluor-4-propionylphenyl

3,4-Dicarbomethoxy-2,5,6-tribromphenyl

2-Ace tyl-4 -chi orphenyl 2-Acetyl-3 >5-dichiorphenyl 2-Acetyl-6-chlor-4-inethylphenyl 4-Chlor-2-propionylphenyl 2-Acetyl-6-dimethylaminophenyl 4-Dimethylamino-2-methylphenyl

4-Carbomethoxy-2-dimethylaminophenyl

4-t-Butyl-3-nitrophenyl

2-Methyl-4-nitro-5-isopropylphenyl

6-Nitro-l,2,3.4-tetramethyl phenyl

2-Methoxy-5-nitro-4-propylphenyl 2-Äthyl-6-methyl-4-nitrophenyl 2,3-Dimethoxyphenyl 315-Dimethoxy-2-methylphenyl 3 Λ> 5-Trimethoxyphenyl m-Acetylphenyl
o-Propionylphenyl
p-Propionylphenyl
^-Carbomethoxy-A-methoxyphenyl 2-Carbomethoxy-6-methoxyphenyl 3,4-Dicarbomethoxyphenyl 2,3-Dicarbäthoxyphenyl

9090ΛΒ/16

Verfahren	M	Ac	R3
E	K	Ac,
E	K	Ac,	H
E	K	Ac	OH
E	K	Ac,
B	K	Ac	H
B	K	Ac
A	Na	Ac,
A	Na	Ac	OH
A	Na	Ac
P-I	K	Ac
P-I	K	Ac,
P-I	K	Ac	H · ■
B	Na	Ac
B	Na	Ac
B	Na	Ac
1 B	Na	Ac
B	Na	Ac,
A	Na	Ac	H, OH
A	Ka	Ac,
A	Na	TBA	OH
P	H	Ac
B	K	H
B	K	Ac,
B	K	OH	H
B	K	H
B	K	H
B	K

R2 Verfahren M	B	K	Ac	Ε,
2,4-Dicarbomethoxy-3»5-dimethyl- phenyl	E	K	OH
4-Carbomethoxy-2,5-dimethyl-4- methoxyphenyl	E	K	Ac
4-Carbometlioxy-2,6-dichlorphenyl	E	K	Ac
2-Carbomethoxy-3 j 5-dimethoxy-4 ,6- diinethylphenyl	E	K	H
2-Brom-4-carbomethoxy-6-methoxy- phenyl

5-Carbomethoxy-2-niethoxy-3-nitrc— E KH

phenyl

3-Carbomethoxy-2,4-dinitro-6-	E	K	OH
methoxyphenyl
4-Indanyl	A	Na	Ac, H, OH
5-Indanyl	A	Na	Ac, H, OH
5-Methyl-4-indanyl	A	Na	Ac, H
3-Methyl-4-indanyl	A	Na	Ac, H
l-Methyl-5-indanyl	A	Na	Ac, H
7-Methyl-5-indanyl	A	Na	Ac, OH
6-t-Butyl-5-indanyl	A	Na'	Ac, OH
4,6-Dimethyl-5-indanyl	C	Na	Ac
l,l-Dimethyl-4-indanyl	C	Na	Ac
1,1,2-Iriäthyl-4-indanyl=	B	K	Ac
1,1,2,3-Tetramethyl-4-indanyl	B	K	Ac
5, 7-Dime thyl-4-indanyl	B	K	Ac
7-Chlor-4-indanyl	A	Na	Ac
7-Brom-4-indanyl	A	Na	Ac
6-Chlor-5-indanyl	A	Na	Ac, H '
l,l,7-Trimethyl-4-indanyl	B	K	Ac
4-(1-Indanyl)phenyl	B	K	Ac
2,4-(Dicyclopent-2-enyl)phenyl	B	K	Ac
909ö4b/ I-6 7 1

4-(α,α-Bimethylbenzyl)phenyl 1-Naphthyl 2-Naphthyl l-( 5 > 6,7,8-Tetrahydronaphthyl) 2-(5,6,7,8-1 etrahydronaphthyl) 3_(2-Methyl-4-pyronyl) 3-Chinolyl 5-Ghinolyl 8-Ghinolyl 5-(l,4-Naphthochinonyl) 6-(1,4-Naphthochinonyl) 4-(Cumarinyl) 5-(Cumarinyl) 3-Thianaphthenyl 1-Phenazinyl 2-Phenazinyl 2-(4-Methylchinolyl) 1-Fluorenyl 2-Fluorenyl 7- (1,2-Naphthochinonyl) 8-1 sochinolyl 4-(1j 3-Benzodioxolyl) 3-(4-Pyronyl) l_(4_Methyl-5,6_J7,8-tetrahydro naphthyl)

2-(3-Methyl-5,6,7,8-tetral·iydro- C- Na H

naphthyl) ' .

2-(l,6-Dimethyl-5,6,7,8-tetrahydro- E K OH

naphthyl) ■ .

l-(l,2,4-Triäthyl-5,6,7,8-tetra - ' Ei ' ^: KH hydronaphthyl) ~ ·

2-(5,5,5,8-Tetramethyl-5,6_t7,8 - E K Ac

tetrahydronaphthyl)

909845/167 1 ^ -

Verfahren	F-I	B	M	H	R3
: B	B	K	Ac,
B	C	Na	Ac,	H
B	Na	Ac	• OH
B	Na	Ac
B	Na	Ac
B.	Na	Ac,
F-I	K	ko	H
F-I	K	Ac,
F-I	K	Ac,	H
B	Na	Ac	OH
B	Na	Ac,
G	K	Ac	H
G	K	Ac
B	Na	Ac,
F-I	K	Ac	H
F-I	K	Ac
F-I	K	Ac
A	Na	Ac
A	Na	Ac
B	Na	Ac
K	■Ac,
K	Ac,	H
K	Ac.	TAA
Na

Verfahren. M

'R₃

4-Brom-2-Oarboniethoxy-5~iiiethylphenyl

2-Acetyl-6-chlor-5-niethylphenyl

2-Acetyl-4 ,5-dimeth.yl-6-ath.yl phenyl

2-Acetyl-5-dimethylaminophenyl

2-Furyl

3-Furyl

2-{1,4-Näphthoehinoriyl) Cyclopröpyl

Cyclopentyl

Cyclohexyl

Cycloheptyl

1-Methyl-l-cyclopentyl 1,3-Methyl-l-cycl opentyl 1,2,5-TrImethyl-l-cyclopentyl 3-1söpropyl-1-cyclopentyl l-Ä'thyl-l-eyclohexyl 4-t-Butyl-l-cyclohexyl 4 ^-Isopropyl-l-cyclohexyl 2 ^-Dimethyl-l-cyclohexyl 2-Chlor-l-indanyl

3-Brom-l-indanyl

2-Methyi-6-propyl-l-cyelohexyl 2,6-Diäthyl-l-cyclohexyl 1-Methyl-l-eyeloheptyl l-(1,2,3,4-Tetrahydronaphthyl) 2-( 1,2,3,4-TetrahydronapIithyl) 1-Indanyl-

H Ac

B	- κ ■	■ Ae'	Nikotin amid	*	i
Ώ	;Na;	ic'	-H-■.'■" '-■ ■	": :-.-':
F-I	K	Äc,	OH
C	K	Ac,	H ' ;
C	K	Ac,	H; : ■	■ -- - " -
B" '		ic,·	Pyridin	■ ;i -
A	Na*	'Ac,	Ac
F	h"		H:'
A			OH
A	"' Na	Ac'
A	■ Na'	'h-
B	■ κ'	OH
B	K	: H	' Η," 0H: ;
B	K~ '-	Ac
B	Κ"	- E'"
td	-■■■ ic -:	Ac
B	K'	Ac,
C '	' Na:	OH Ac
E "	Na	Ac'
E E	Na Na	Ac
F	K	Ac
F-I	K	Ac i
F-I	K '	Ac
F-I	K
B	K

909845/167

R2	Verfahren	M	Ac	R5
2-Indanyl	B	K	H	, H
1-Methyl—1-indanyl	B	K	H
l-Äthyl-1-indanyl	B	K	H,
2-Bicyclo-/~4.4.0 J-decyl	A	Na	Ac	OH
3-Bicyclo-/~4.4.0_7-decyl	A	Na	Ac
l-(1-Methyl-l,2,3,4-tetrahydro-	B	K
naphthyl)

l-(2-Chlor-l,2,3i4-tetrahydro naphthyl)

2-Dinie thylami noät hy I 5-Diäthylaminopropy1 2-Piperidinoäthyl 3-Morpholinopropyl 3-Thiomorpholinopropyl 2-Pyrrolidinoäthyl 2-(2-Imidazolino)äthyl 2-Pyrroloäthyl 3-(N-Methyl)pip erazinopropyl 2-di-(n-Propyl)a:ninoäthyl 3-Diisopropylaminopropyl 3-Imidazolopropyl 3-(2-Imidazolino)propyl 3-( 2,5-Diniethylpyrrolidino )propyl 3-Aziri dinopropyl 3-Pyrrolopropyl Aziridinomethyl Pyrrolidinomethyl M ο rp holi nomet hyI (l»4,5,6-Tetrahydropyrimidino)-methyl

Pyrrolomethyl 3-Diisopropylamino-2-propyl

E Ac

P-I	K	Ac,	H
P-I	K	Ac,	OH
P-I	K	Ac,	H
P-I	K	Ac,	H
P-I	K	Ac,	H
P-I	K	Ac,	Pyridin
P-I	K	Ac,	OH
P-I	K	Ac,	OH
P-I-	K	Ac,	OH
B	Na	Ac,	OH
B	Na	Ac
B	Na	Ac,.	H
B	Na	Ac
B	Na	Ac
B	Na	Ac,	OH
B	Na	Ac,	H
C	K	Ac
C	K	Ac,	H
C	K	Ac
C	K	Ac
C	K	Ac
C	K	Ac

4b/i671

- 92 -	C	M	19	11581	, ■
	C	.K		R3
Rp Verfahren	B	K	Ac
2-Dimethylamino-1-propyl	F-I	Ha	Ac
3-Aziridino-2-propyl	P-I	K	Ac,	H
2-(N-Methylanilino)äthyl	F-I	K	Ac,	OH
3-(N-Isopropylanilino)propyl	B	K	Ac
3-(N-Methylanilino)-2-propyl	A	Na	Ac
2-(N-Methylanilino)-1-propyl	A	Na	Ac,	H
3-N-Äthylpiperazino-2-propyl	B	Na	Ac
3-(2-Imidazolino)-2-propyl	B	K	Ac
3-(4-Methylpiperidino)-2-propyl	B	K	Ac,	H
2-Aziridino-l-propyl	B	K	Ac
2-Morpholino-l-propyl	B	K	Ac
2-Thiomorpholino-l-propyl	B	K	Ac
2-Imidazolo-l-propyl	B	K	Ac
2-(1,4,5,6-Tetrahydropyrimi dino)- 1-propyl	B	K	Ac,	H
2-Dipropylamino-l-propyl	B	K	Ac
2-Butyramidoäthyr	F-I	K	Ac,	H
3-Acetamidopropyl		K	Ac,	OH, TÄA
2-Acetamido-l-propyl	F-I		H
2-(1,4,5,6-Tetrahydropyrimidino)-	F-I	K
äthyl	F-I	K	Ac
3-Di-(n-propylamino)-2-p ropyl	F-I ,	K	OH
2-Diäthylamino-l-propyl	F-I	K	Ac,	H
3-Pyrrolidino-2-propyl	F-I	K
3-Piperidino-2-propyl	F-I	K	Ac,	OH
3-Diäthylamino-2-propyl	F-I	K	Ac.
3-Morpholino-2-propyl	B	K	Ac,	OH !(
2-Azetidinoäthyl	B	Na	Ac
3-Azetidino-2-propyl	B	Na	Ac
2-Pyridylmethyl	B	Na	- Mc,	H.
4-Pyridylmethyl		Na	Ac
4-Imidazolylmethyl			Ac
2-(lJ-Phenylimidazolyl)methyl
9 0984 b/ ι 6 71

- .93 -

Phthalimidomethyi'

Benzyl ' A Na Ac, H, OH

o-Chlorberizyl m-Chlorbenzyl p-Brombenzyl m-JYLethylbenzyl o-Nitrobenzyl p-Äthoxyb enzyl m-Acetylbenzyl o-Carbomethoxybenzyl o-Pluorbenzyl p-Dimethylaminob enzyl

Benzhydryl B ' Na, Ac, H, TAA

Trityl

Cholesterol 2-Furylmethyl 2-Pyridylmethyl

2,2-Dimethyl-l,3-dioxolon-4-yl-lmethyl

2-Pyrrolidonomethyl (4-Imidazolyl)methyl

2-Indanylmethyl ' B _t Na Ac

Das obige Verfahren wurde unter Verwendung des entsprechenden Thiophenols R^SH anstelle des Alkohols RgOH wiederholt. Man erhielt die folgenden Cephalosporin Verbindungen:

^RT

Verfahren	M	-	Ac,	H
B "	Na	Ac,	H
A '	Na	Ac,	Ή
A	Na	Ac
A	Na	Ac
' A '	Na	Ac,	0
B	Na	Ac
G	κ'	Ac
G	K	Ac
B	K	AC ,;	H
B	Na	Ae
A	Na	Ac,	H
F-I	K	Ac,	H
B	Na.	Ac
B	Na	Ac
- B .	N	Ac
D	Na	Ac
F	H	Ac
B	Na	Ac
B	Na	Ac
P-I	K

Phenyl
o-Tolyl

Verfahren	Na Na	Ac Ac	h	ÖH
A '■' " A		, H; , H

90984 b/· Ί 6 7

R₇

- 94 -

----- Verfahren M '. R „?

m-Tolyl	A	Na	-.-ΑΡ...' .■-,.«.■■. -
p-Isopropylphenyl	B.	K	.V Ae [ ."'V.'.:-; -
p-Butylphenyl	B	K	, kcjjm. , -.
3,5-DimethyIphenyl	B	κ'	H
2,5-Diäthylphenyl	F	H	TBA
0-Chlorph.enyl	B	Na	■Ac, R^ü^-y-l
m-Chlorphenyl	B	Na	Ac, H
p-Brompiienyl	■ .,B, .	Na	,.H: ;:.
p-Fluorp.henyl · .	B	Na	H , ....
3,4-Pichlorphenyl	A	Na	OH.
2,4,5-T,ri chi orphenyl .	A	Na	Äc ' \_ J"'
2,4,5-Tribromphenyl	A	Na	.".Ac -■ ^Z
4-Chl·or-2-methylphenyl	B' '	Na	H ':' ["'
3-Ghlor-4-methylphenyl	B .	Na	H ....
5-Brom-2-methylphenyl	B _	Na	H "./"'.'"..'."
4-Chlor-3,5-dimethylphenyl	B	K	Ac, H
2,4-Dichlor-3-methylphenyl	A	Na	Ac '
2,4-Difluorphenyl	λ	Na	AC
m-Difluorphenyl	A	Na	- Ac
p-Methoxyphenyl	C	Na	' Ac, * H
o-Äthoxjtphenyl	C	Na	Ac, OH.-..-:■■':
m-Äthoxyphenyl	0	Na	AC \:.':-·λ
p-Isobutoxyphenyl	C	Na
3-Methoxy-4-methylphenyl	C	Na	Ac ■""■'■"■'
3-t-Butyl-4-methoxyph.enyl	B	K	Ac'' ^ :":"C
4-Methoxy-3,5-dimethylphenyl	B	K	'Ac ;/:;;
3,4-Dimethoxyphenyl	F	H-	' Ac ' ;" '!
3,4-Di-isopropoxyphenyl	F	H	Ac '
4-Methoxy-3 > 5-dipropylph.enyl	F-I'	K	Ac'"
4-Methoxy-3,5-di-isop.ropoxyphenyl	F-I	K	Ac ' "' >T" '
4-Chlor-3-methoxyphenyl	A	Na	'. Ac" ' :" "

9 0 9 8 A b / i 6 7 1

Γ 82 ?

Verfahren

2-Brom-5-niethoxyphenyl 4-Butoxy-2-chlorphenyl 2,5-Dichlor-4-äthoxyphenyl

A	Na	Ac
E	Na	Ac
B	K	Ac

Beispiel 13:

Wiederum nach dem Verfahren des Beispiels 10 wur den Arylhalogencarbonylketene, in denen djß Arylgruppe R, der m-Tolyl-, m-Methoxy-, Phenyl-, m-Trifluormethyl phenyl-, o-Isopropylphenyl-, o-Chlorphenyl-, o-Bromphenyl-, m-Bromphenyl-, m-Chlorphenyl-, o-Butoxyphenyl-, o-Butylphenyl-, o-Diäthylaminophenyl-, p-Di-(n-propyl). aminophenyl-, o-Dibutylaminöphenyl- oder iii-Dimethyl aminqphenylrest ist, in Cephalosporinverbindungen um gewandelt.

Verfahren

Methyl Äthyl t-Butyl Dodecyi Octadecyl 2-Chloräthyl 3-Cnlorpropyl 4-Ghlor-l-butyl 2,2-Dimethyl-2-chloräthyl 2-Bromäthyl 4-Brom-l-butyl 1,3-Dichlorpropyl

A	Na	H,	OH
A	Na	Ac	, Pyridin
A	i Na	Ac
B ·	Na	OH
D	K	Ac	, H
A	Na'	Ac	, H
A	Na	OH
A	Na	Ac
A	Na	Ac
B	K	H
B	K	Ac
A	Na	Ac	, H

9098A b/ ί 6 7 1

R« Verfahren	A	C	M	h	E
2-Chlor-3-brompropyl	A	P	Na	E
1,4-Dibrom-2-butyl	A	B	Na	OH
3,4-Dichlor-l-butyl	A	B	Na	Ac, OH
2,2-Dichloräthyl	A	B	Na	Ac
2-Chlor-2,3-dibrombutyl	4	B	Na	Ac
2,2,3,3-Tetrabrompropyl	A	A	Na	Ac, H, TÄA
2,2,2-Trichlorathyl	A	P-I	Na	Ac, H, OH
2,2,2-Trifluoräthyl	B-	P-I	Na	Ac, OH
2-Nitroäthyl	B	P-I	K	H
3-Nitropropyl	B	P-I .	K	Ac
l-Methyl-2-nitropropyl	E	K	Ac
2,2-Dinitroäthyl	E	Na	TÄA
2-Chlor-2-nitropropyl	B	H	Ac
2-Brom-2-ni tropropyl	B	Na	Ac
l-iyiethyl-2-chlor-2-nitroäthyl	B	Na	Ac
l-Metiiyl-2-brom-2-nitroäthyl	B	Na	Ac
l-Trichloimethyl-2-nitroäthyl	B	Na	Ac
1-Trifluormethyläthyl	B	Na	Ac, OH, TÄA
2-Methoxyäthyl	B	K.	H . .
2-Isopropoxyäthyl	B	K	OH
4-Methoxy-n-butyl	K	Pyrimidin
4-Bat oxy-n-butyl	K	Ac
2-Cyanäthyl	K	H
3-Cyanpropyl	K	OH
l-Gyano-2-chlorpropyl	K	Ac, H
l-Gyano-2,2,2-trichloräthyl	K	Ac
l-Cyano-2,2,2-tribromäthyl	K	Ac, OH
2-Acetoxyäthyl	Na	Ac
2-Butyryloxyä thyl	Na	Ac, H, Pyridin
Carbomethoxymethyl	Na	OH ·
2-Carbäthoxyäthyl	Na	H ■
3-Carbobutoxypropyl	Na

9098Ab/1671

	G	M	1911581
- 97 -	B	Na
	B	E.	R5
	B- -	K	Ac-. - ■
Rp Verfahren	B	E	Ac ..
1-Carba thoxypropyl		K	Ac, TÄA :
l-Chlormethyl-2-carbäthoxyäthyl		Ac, OH
l-Trichlonnethyl-2-carbomethoxy- äthyl	■ Ac, H-
l-Oarbäthoxy-2,2-dichlorpropyl
l-Carbomethoxy-21»2s 2-trichlor äthyl

chloräthyl

Acetonyl
4-0xopentyl
2-Methyl-3-oxobutyl 2-Acetylbutyl

l-Methoxy-2 _s 2,2-trichloräthyl l-Äthoxy-2,2,2-trifluoräthyl 2,3-Diacetoxypropyl 2,3-Dicaproyloxypropyl 2,3-Distearoyloxypropyl (1,2,3-Tricarbomethoxy)-2-propyl (1,2,3-Tricarbobutoxy)-2-propyl 3,3- Diä thoxyp r.op yl-2-Chlor-3 ₅3-dimethOxypropyl 2-0xo-3-chlorpropyl l-Trichlorinethyl-3-oxobutyl 3-Fluorpropyl 2,2,3,514,4,4-Heptafluorbutyl

l-Methoxy-2-chlor-2,2-difluor äthyl

Dicarbäthoxyäthoxymethyl

Ac

E	Na-	Ac,	OH
E	. Na .	H,	TPA
E	Na. .	Ac
B	Na .	Ac,	Pyrimi- din
A	Na	Ac-S	H .
A	Na	Ac,	OH
B	K	Ac,	H
B"	K	. Ac,	TBA
B	K	Ac,	OH
B	K	Ac,	H- -
B	K	Ae-
B .	K	Ac,	•OH" "■
B	Na	Ac,	■ H "■
B	K	Ac,	OH
B	K	Ac
A	Na	Ac,	H '
A	Na:'	Ac,	Pyri'din
A	Na	Ac	*

Na

Ac, H

909845/167

Rr

Verfahren

1,1-Dicarbathoxymethyl-2-äthoxyäthyl

Carbathoxyäthoxymethyl Chlordicarbomethoxymethyl Bromdieärbomethoxymethyl l-t-Butoxy-2,2,2-trichloräthyl Di carbomethoxyäthoxyaiethyl Phenyl

o-Tolyl

m-n-Propylphenyl o-Isopropylphenyl p-t-But ylphenyl o-Methoxyphenyl m-Me thoxyphenyl o-Äthoxyphenyl p-n-Butoxyphenyl o-Chlorphenyl m-Chlorphenyl m-Bromphenyl p-Fluorphenyl m-Formylphenyl o-Acetylphenyl p-Butyrylphenyl ' m~Nitrophenyl p-Nitrophenyl m-Carbomethoxyphenyl o-Carbäthoxyphenyi p-Carbo-n-propoxyphenyl o-Diiäeihylaäninophenyl o-Di-n-butylaminophenyl

Na Ac, H

B	Na	Ac5	OH- / -	H '""■"■
B	Na	Ae,	H	ΐΑΑ' '
B	Na	Ae		0Η: : '
A	Na	-." ;Aes	ΟΗ,Λ ,-;	r:'--"-'-;
B	Na	,.Ac,	OH · ;.	OH '
B	Na-	Ae-.,-	H5: ,0H	OH '·"_'■'
B		Ac
B	Na	H-
B	Na	H -		Pyrimidin
B	Na	OH		η" : ' '
B	Na	Ac
B	Na	H■"'	Λ" - '■ ». ':ι
B	Na-	Ae
B	Na '	TAA	■ :·.; :λΟ-ϊ
A ·	Na	'Ae,	H' ' ' -
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A ■ "	'Na	Ac,
A;' ■	'"-ITa'-	Ac,
C	' K	Ae,
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c -	Na	' Ae,
c ■'■·	'Na :	' H"
C .	' 'Na :	"Ae
F-I"	K	Ae,
F-I	K	Ae,

909845/16 7'V

Verfahren M

m-Bi-n-propylaminophenyl F-I K

p-Methylisopropylaminophenyl F-I K

3,4-Dimethylphenyl D K

2,6-Di-n-propylphenyl D K

2,3,4-Trimethylphenyl B Na

4»5-Iümethyl-2-isopropylphenyl B Na

2,3,4,6-T etramethylphenyl B Na

Pentamethylphenyl B Na

2,6-Dichlorphenyl A Na

2,4-Dibromphenyl A Na

2,4,6-Trichlorphenyl A Na

2,4,6-Tribromphenyl A Na

Pentachlorphenyl A Na

3,5-Dinitrophenyl C Na

Pentani trophenyl G Na

2,3,5-Trifluorphenyl A Na

Pentafluorphenyl A Na

3-Chlor-4-fluorphenyl A Na

2,6-ßL chi or-4-f luorphenyl A Na

4-Brom-3_f5-difluorphenyl A Na

3-Fluor-2,4,6-trichlo'rphenyl A Na

2-Methoxy-4-methylphenyl A Na

5-Brom-2-methoxyphenyl A Na

2-Chlor-6-methoxyphenyl A Na

2-Äthoxy-3-methylphenyl B K

2-Carbomethoxy-5-fluorphehyl B K

5-Fluor-2-methoxyphenyl B K

2-Acetyl-4-fluorphenyl B K

4-Chlor-2-methylphenyl B Na

4-Fluor-3-methylphenyl B Na

6-Brom-3,4-dimethylphenyl F H

2-Chlor-3,4-dimethylphenyl B K

2,4-Dichlor-3,5-dimethylphenyl B K

Ac, OH

Ac Ac

Ac, OH Ac Ac Ac, H Ac, TÄA Ac Ac, H Ac 3-Hydroxypyridin Ac Ac Ac Ac, TÄA Ac Ac Ac Ac Ac, H Ac Ac Ac, OH Ac, OH Ac Ac Ac , H Ac, H, TBA 2-Aminopyridin

OH

9098^5/167

- 100 -	B	M	H	R3	H
	F	K
Rp Verfahren	B	H	Pyridin	OH '
4-Chlor-2,3 > 5-trimethylphenyl	E	K	Ac
4-Chlor-2,6-dinitrophenyl	E	K	Ac
3-Fluor-4-nitrophenyl	B	K	Ac	H
4-Chlor-5-fluor~2-nitrophenyl		K	Ac
4-Acetyl-2-fluor-5-nitrophenyl	B			OH
3,4-Dicarbomethoxy-2,5,6-tribrom-	A	K	Ac	H
phenyl	F-I	Na	H	TÄA
2-Ac e tyl-4-chiο rphe nyl	F-I	K	Ac,	H
2-Acetyl-6-chlor-4-methylphenyl	F-I	K	OH
2-Acetyl-6-dimethylaminophenyl		K	Ac,
4-Dimethylamino-2-methylphenyl	B			H
4-Carl3omethoxy-2-dimethylamino-	B	Na	Ac	OH
phenyl	A	Na	Ac,	H
2-Methoxy-5-nitro-4-propylphenyl	A	Na	Ac
2-Nitro-3,4,5-trimethylphenyl	A	Na	Ac,
2,6-Dimethoxyphenyl	F	Na	Ac,
3,5-Dimethoxy-4-methylphenyl	B	H	Ac,
3,5-Dimeth.oxy-2,6-dimethylphenyl	' B	K	Ac,
3,4,5-Trimethoxyphenyl	B	K	Ac
m-Acetylphenyl	B	K	Ac
o-Propionylphenyl	B	K	Ac,
3-Carbomethoxy-5-meth.oxyph.enyl	E	K	Ac,
3,4-Dicarbathoxyphenyl		K	Ac,
2,6-Dicarbomethoxyphenyl	E
4-Carbomethoxy-2,5-dimethyl-4-	E	K	Ac
methoxyphenyl		K	Ac
4-Carbomethoxy-2,6-dichlorphenyl	E
2-Carbomethoxy-3,5-dimethoxy-4,6-		K	Ac
dimethylphenyl
2-Brom-4-carbomethoxy-6-IEethoxy-
phenyl

909845/1671

Verfahren M R^

^Carbomethoxy^-methoxy-^-nitro- E K Ac

phenyl

3-Carbomethoxy-2,4-dinitro-6- E K Ac

methoxyphenyl

4-Indanyl	A	Na	Ac, H, OH
5-Indanyl	A	Na	Ac, H, OH
5-Me thy1-4-i ndanyl	A	Na	Ac
3-Methyl-4-indanyl	A	Na	Ac
1-Methyl-5-indanyl	A	Na	Ac, H
6-t-Butyl-5-indanyl	A	Na	Ac
4,6-Dimethyl-5-indanyl	G	Na	Ac
1,1,2,3-Tetramethyl-4-indanyl	B	K	Ac
5,7-Dimethyl-4-indanyl	B	E	Ac
5-Ghlor-4-indanyl	A	Na	Ac, H
6-Chior-5-indanyl	A	Na	Ac, OH
4-(1-Indanyl)phenyl	B	E	Ac
2,4-(Dicyclopent-2-enyl)phenyl	B	E	Ac
4-(a,a-Dimethylbenzyl)phenyl	B	E	Ac
1-Naphthyl	B	Na	Ac, OH
2-Naphthyl	B	Na	Ac, H
1-(516,7,8-Tetrahydronaphthyl)	B	Na	Ac, H
2-(5,6,7,8-Tetrahydronaphthyl)	B	Na	Ac
3-(2-Methyl-4-pyronyl}	B	Na-	Ac
4-Chinolyl	F-I	E	Ac, H, TAA
7-Ghinolyl	F-I	E	Ac,. OH
5-(1,4-Naphthochinonyl	B	Na	Ac» H
6-(l ,.4-Naphthochinonyl)	B	Na	Ac
6-CGumarinyl}	C	E	Ac
4-Thianaphthenyl	B	Na	Ae
1-Phenazinyi	F-*	E ~	Ac, H

- Ϊ02 -

2-Phenazinyl 4_(6-Methylehinolyl) 1-Flu.orenyl 2-Fluorenyl 6-(1,2-Naphtho chinonyl) 7-(1,2-Naphtho chinonyl) 7-Isochinolyl 5-(l,3-Benzodioxolyl) ' 3-(4-Pyronyl) l-(3-Methyl-5,6,7,8-tetrahydronaphthyl)

2-(4-Methyl-5,6,7,8-tetrahydro naphthyl)

l-(3₎4,6-Trimethyl-5,6,7,8-tetra hydronaphthyl)

2-(5,5,8,8-Tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphthyl)

2-Acetyl-5-dimethylaminophenyl 2-Ac etyl-5-äthoxyphenyl 2-Butyryl-3,5-dimethylph.enyl 2-Furyl 3-Furyl Gyclopropyl Cyelolmtyl Cyclopentyl Cyclohexyl

Verfahren	M	Ac	V
F-I	K	Ac
F-I	K	Ac
A	Na	Ac	,H
A	Na	Ac
B	Na	-Ac
B	Na	Ac	, OH
F-I	E	Ac
B	K	Ac
B	K	Ac	, H
G	Na	Ac
C	Na

,- E

K OH

K H

!-Methyl-l-eyclöpeiityl 1 r 3—Mmethyl-l-eyclopeirtyl

F-I	E	Ac, OH
B	Na	Ac, H ■'■■■-■
B	Na	Ac
B	E	Ac» H;'
B	E	Ac,, OH
A	Na	Ac
A	Na	H "
A	Na	OH
W	H	Süifadilazdn
A	Na	Ae
A	Na	K
B	E	Ac :

Verfahren M

1,2,4-Triniethyl-l-cyclopentyl l-Isopropyl-l-cyclopentyl 1-Methyl-l-eyclohexyl 4-t-Butyl-1-eyelohexyl 1, 3-DäJflethyl-l-cyclohexyl 1,2 s^-Trimethyl-l-cyclohexyl 3.3t 5-Trimethyl-l-cyclohexyl l-Chlor-2-indanyl 2-Brom-l-indanyl l-Propyl-3-Hiethyl-l-eycl ohexyl 1-Methyl-l-cycloheptyl 1-(1,2,3»4-Tetrahydronaphthyl) 1-Indanyl

2—Indanyl

2-Methyl-l-indanyl 1-Äthyl-l-indanyl 2-Bicyclo-/"4 -4.0_7_decyl l_(l_Methyl-l,2,3,4-tetrahydronaphthyi )

2-(3-ehlor-l,2,3,4-t'etrahydronaphthyl)

2-Piperidinoäthyl 2-Morpholinoäthyl 3-Thiomorpholinopropyl 2-Pyrrolidinoäthyl 3-Pyrrolopropyl

2-(1,4,5,6-Tetrahydropyrimidino) ■ äthyl

3-di-(n-Propylamino)-2-propyl 3-Pyrrolidinopropyl 2-Diniethylaminoäthyl

B	K	Ac
B	K	Ac
B	K	Ac
B	K	Ac, H.
C	Na	OH
D	Na	Ac
E	Na	H
B	K	Ac, OH
B	K	H-
E	Na	Ac, TMA
P-I	K	Ac
P-I	K	Ac
B	K	Ac ' ·
B	K	Ac
B	K	H
B	K	OH
A	Na	Ac, H
B	K	Ac

Ac

P-I	K	Ac,	H	OH
P-I	K	Ac,	H	OH
P-I	K	Ac		H, OH
P-I	K	Ac,	H
F	H	Sulfathiazol
P-I	K	Ac
F-I	K	Ac,
B.	K	Ac,
P '	H	Ac,

909845/1671

R_ Verfahren	F	M	R3	Ac
2-Bibu.tylaminoäthyl	-P	H	Ac, H
2-Pyrroloäthyl	P	H	Ac
2-ImidazoloäthyI	F	H	Ac
2-( 2,5-Dime'thylpyrrolidino )äthyl	P-I	H	Ac, OH
2-Azetidinoäthyl	P-I	K	Ac
2-Azetidino-l-propyl	P-I	K	Ac, OH
3-Dinie thyl aminop ropy I	P-I	K	Ac
3-Aziridinopropyl	P-I	K	H
3-(N-Methylpiperazino)propyl	P-I	K	Ac
3-(2-Imidazolino)propyl	P-I	K	Ac
3-(l»4,5j 6-Tetrahydropyrimidino)-		K
propyl	C		OH
Pyrrolidinomethyl	C	Na	H
Thiomorpholinomethyl	C	Na	OH
Pyrrolome thyl	P	Na	TÄA
(2-Imidazolino)methyl	P	H	Isonikotin -
Piperidinomethyl		H	säure
	C		Ac
2-Pyrrolidino-l-propyl	C	Na	Ac
2-Morpholino-l-prOpyl	C	Na	Ac
2-Pyrrolo-l-propyl	C	Na	Ac
2-Imidazolo-l-propyl	G	Na	Ac
3-Iniidazolo-2-propyl	C	Na	Ac
3-(2-Imidazolino)-2-propyl	G	Na	Ac
2-(Methyläthylamino)äthyl	P	Na	Sulfapyridin
3-(Methylpropylamino)propyl	C	H	Ac, H
3-(Methyläthylamino)-2-propyl	C	Na	H
2-(Methylbutylamino)-l-propyl	G	Na	H
2-Acetamidoäthyl	C	Na	OH
3-Propionamidopropvl	Na

909845/1671

R - Verfahren	C	M	OH
3-Acetamido-2-propyl	F-I	Na	Ac
2-M.äthylamino-l-propyl	F-I	K	Ac,. H
3-Pyrrolidino-2-propyl	F-I	K	Ac
3-Piperidino-2-propyl	F-I	K	Ac
3-Morpholino-2-propyl	F-I	K	Ac, H
3-Di-(n-butyl)amino-2-propyl	F-I	K	Ac
3-Diniethylamino-2-propyl	F-I	K	Ac
2-(2,6-Dimethylpiperidino)äthyl	F ,	K	Picolinsäure
3-Piperidinopropyl	B	H	Ac
2-(N-Methylanilino)äthyl	F-I1. :	Na	Ac
3-(N-Isopropylanilino)propyl■	F-I	K-	H
3-(N-Methylanilino)2-propyl	F-I	K	OH
2- (N-Methylanilino) -1-propyl	F	K	Nikotinamid
2-Pyri dylmet hyl	F	H	Pyridin
4-Pyridylmethyl	B	H	Ac
4-Imidäzolylmethyl	B	Na	Ac
2-(N-Phenylimidazolyl)methyl	B	Na	Ae '
Phthalimidomethyl	F-I	Na	Ac
3- (N-Methyl)pyridyl	A	K	Ac, H '■■■
Allyl	B	Na	OH ■ ■
1-Penten-5-yl	B	K	Ac ■
2-Methyl-3-buten-l-yl	F	E	Pyrimidin
5-Hexen-2-yl	D	H	Ac'
2-Hepten-l-yl		K	H ·
1-Hept en-4-yl	E	Na	OH
2-iy[ethyl-5-hexen-2-yl	B	K	Ae
2,2,3-Trimethyl-3-but en-l-yl	E	Na	E .
4-Octen-l-yl	A	Na	Ae, Pyridin
Propargyl	A	Na	H
l-Butiix-3-yl	A	Na	OH
l-Pentin-3-yl	B	Na	Ac
2-Hexin-l-yl	Na

Verfahren M E_x'

2-Heptin-l-yl 5-Methyl-3-hexin-2-yl 3-Methyl-l-heptin-3-yl 3-Octin-l-yl Benzyl

p-Chlorbenzyl o-Brombenzyl p-Methylbeniyl o-Äthylbenzyl m-Nitrobenzyl m-Methoxybenzyl p-Acetylbenzyl p-Garbomethoxybenzyl p-Fluorbenzyl o-Dimethylaminobenzyl Benzhydryl Trityl
Cholesteryl 2-Furylmethyl

_£" 2,2-Dimethyl-l, 3-dioxolon-4-yl_7 -methyl

(2-Pyrrolidino)methyl 1-Indanylmethyl Phthalimidomethyl

Die Wiederholung des obigen Verfahrens unter Verwendung des entsprechenden Thiophenols E^SH anstelle das Alkohols Kg⁰¹¹ ergab die folgenden cephalosporinverbin-dungen der Formel I. ' _: - ' '

. B	Na	Ac	H, OH
• B	Na	Ac	H
C	Na	Ac
C	Na .	Ac
A	Na	Ac,
A	Na. "	Ac,
A	Na	Ac
B	Na	Ac	H . . ".
B	Na	Ac
G	K	Ac
G	K	Ac,	TÄA ;
B	K .	Ac,	H
B	Na	Ac	OH
A	Na	Ac	H
F-I	K	Ac,
B	Na	Ac,
B	Na	Ac,
B ■	Na	Ac,
D	Na	Ac
B	Na	. Ac.
B	Na	Ac
B	Na	Ac
F-I	K	Ac

R7	Verfahren	M	Ac, h; oh
Phenyl	A	Na	Ac s Pyridin
o-Tolyl	. A	Na	Ac
m-Tolyl	A	Na	Ac, OH
o-Is opropylphenyl	B	K	Ac
p-Butylphenyl	B	K	Ac
2,5-DLmethylphenyl	B	K	Ac
2-Methyl-5-isopropylphenyl	B	K	Ac, H
o-Chiorphenyl	B	Na	Ac, OH
p-Chl orphenyl	B	Na	Ac
m-Bromphenyl	B	Na	Ac, TBA
p-Pluorphenyl	B	Na	Ac
3 * 4-BLchlorphenyl	A	Na	Ac
2,3» 5-Trichlorphenyl	A	Na	Ac
2,4-JDLbromphenyl	A	Na	Ac
2,4» 5-Tribromphenyl	A	Na	H
4-Chlor-3-methylphenyl	B	Na	H
6-Chlor-3-isopropylphenyl	B	Na	Ac
4-Brom-3-methylphenyl	B	Na	H
2-Chlor-3,5-dimethylphenyl	B	K	OH
4 » 6-Dichlor-3-niethylphenyl	A	Na	Ac
2,4-Diflucrphenyl	A	Na	2-Aminopvri· din
o-Trifluormethylphenyl	P	H	H
p-Methoxyphenyl	C	Na	Ac
o-Äthoxyphenyl	C	Na	OH
m-Äthoxyphenyl	C	Na	TÄA
p-Butoxyphenyl	P	H	Ac
2-Methoxy-3- methylphenyl	ß	Na	Ac
2,5-Dimethoxyphenyl	P	H	Ae
3,4-Bi-isopropoxyphenyl	p	H	Ac, H
4-Methoxv-3.5-di-isopropoxy -	P-I	K

phenyl

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Verfahren M %

2-Chlor-4-methoxyphenyl A Na Ac, H

4-Brom-3-methoxyphenyl A " Na OH

4-Butoxy-2-chlorphenyl E Na Ac

2,5-Mchlor-4-äthoxyphenyl P H TMP

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-Ί09-

Beispiel 14s

Die Verbindungen der Beispiele 10 bis 13, in denen R-. die Acetoxygruppe ist, werden nach dem folgenden Verfahren in Cephalosporine-der C^-Reihe umgewandelt.

Die geeignete Cephalosporin C-Verbindung (R^ = Acetoxy) wird mit Wasser im Verhältnis 1:10 Gewichtsteile gemischt, der pH-Wert auf 6-7 eingestellt, falls dies notwendig ist, und ein Überschuß (4-6 fach) des gewünschten tert_e Amins zugefügt. Das Gemisch wird 2 Tage auf etwa 40⁰C erhitzt, dann filtriert und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampfte Der Rückstand wird im kleinstmöglichen Volumen Wasser gelöst und durch Zugabe von Aceton wieder ausgefällt« Das Rohprodukt wird durch Umkristallisation aus einem geeigneten Lösungsmittel, gewöhnlich Wasser, gereinigt.

Auf diese Weise werden die entsprechenden Verbindungen, in denen die tert. Aminogruppe Triäthylamin, Pyridin, Pyrimidin, Nikotin, Sulfapyridin oder Picolinsäure ist, hergestellt.

Beispiel 15ϊ

Alpha-Carboxybenzylcephalosporin C

Zu einer Lösung von 9,8 g Phenylmalonsäure in 40 ml Tetrahydrofuran werden 10,3 g 1,3-Dicyclohexylcarbodiimid in 40 ml Tetrahydrofuran und nachfolgend eineji· Lösung von 13»6 g 7-Aminocephalosporansäure (Formel II) in 300 ml eines Gemisches aus Wasser und Tetrahydrofuran (1:1), das genügend Natriumbiearbonat zur Einstellung des pH-^Wertes auf 7-8 enthält, gegeben. Das Gemisch wird 2 Stunden bei

-UO-

Räumtemperatur gerührt und dann zur Entfernung des 1, 3-Dicyclohexylharnstoffs filtrierte Das-FiItrat wird mit kaltem Wasser auf 1000 ml verdünnt, dann beim pH-Wert 4,2 (mit Phosphorsäure eingestellt) zur Entfernung des durch Decarboxylierung gebildeten Benzylcephalosporin C 2 mal mit 150 ml kaltem Nitromethan gewaschen. Die wässrige Schicht wird mit Phosphorsäure auf den pH-Wert 2,8 eingestellt und 2 mal mit 200 ml kaltem Nitromethan extrahiert., Die vereinigten Nitromethanextrakte werden mit einem 1/10 ihres Yolumens an Wasser gewaschen und dann bei pH 7,5 mit einem 1/2 Volumen Wasser extrahiert. Die wässrige Schicht wird mit Äther gewaschen und lyophilisiert, worauf man das Monokaliumsalz der oben genannten Verbindung erhält „ __',-:

Die nachfolgenden Cephalosporinverbindungen der Formel I (X = OR₂ = OH) werden aus den entsprechenden Malonsäure- -y: derivaten und der entsprechenden 7-Aminocephalosporansäure der Formeln II bis Y hergestellt.

R1	Phenyl	■V-
3-Thienyl	N, OH, Pyridin, Pyrimidin, TÄA
o-Chlorphenyl	Ac, H, OH» TÄA
p-Tolyl	Ac, H, OH, Pyridin
p-D ime thyIamino phenyl	Ac, H, OH, Nikotin
2-Pyridyl	Ac, H, OH, Sulfadiazin
2-Furyl	Ac, H, OH, Pyridin .' '
m-Methoxyphenyl	Ac, Nikotinamid, H
Ac, H, 2-Aminopyridin

= Acetoxy, TÄA = Triäthylamin

Beispiel 16;

Zu 250 ml einer Lösung aus 100 ml 3 %igem Natriumbicarbonat und 150 ml Aceton werden 'gleichzeitig innerhalb von 30 Minuten 2 getrennte Lösungen von je 250 ml gegeben, von denen die eine aus einer wässrigen Lösung vom pH-Wert 7 besteht, die 6,8 g 7-Aminocephalosporan C-Säure enthält, und die andere eine Acetonlösung von 6,7 g des Dichloride der Phenylmalonsäure ist· (Das Dichlorid wird dadurch hergestellt, daß man 4,8 g Phenylmalonsäure 45 Minuten lang mit 10 ml Thionylchlorid je g Säure unter Rückfluß erhitzt· Das überschüssige Thionylchlorid wird dann dur.:h Destillation bei 15 mm Hg entfernt, der Rückstand in Benzol gelöst und dann erneut bei 15 mm Hg zur Trockne gebracht·) Die Umsetzung wird bei Raumtemperatur durchgeführt. Nach einer Stunde werden 250 ml Wasser zugefügt, der pH-Wert wird mit wässr· Phosphorsäure auf 4,2 eingestellt und das Reaktionsgemisch *) des durch Decarboxylierung gebildeten Benzylcephalosporxns C zweimal mit 150 ml kaltem Nitromethan extrahiert» Die wässrige Schicht wird mit wässriger Phosphorsäure auf den pH-Wert 2,8 eingestellt und 2 mal mit 200 ml kaltem Nitrcmethan extrahiert. Die Nitromethanextrakte werden vereinigt, und mit einem 1/10 ihres Volumens an Wasser gewaschen. Das Waschwasser wird verworfen. Die Nitromethanlösung wird dann mit dem halben Volumen Wasser extrahiert, wobei man genügend 5n-Kaliumhydroxyd zufügt, um den pH-Wert auf 7,5 zu bringen. Die wässrige Schicht wird abgetrennt, mit Äther gewaschen und lyophilisiert, worauf man das Monokaliumsalz des alpha-Carboxybenzylcephalosporins C erhält.

Weitere alpha-substituierte Carboxyarylcephalosporine werden auf diese Weise in Form ihrer Kaliumsalze hergestellt, wobei man vom Dichlorid geeigneter Malonsäure-

*) zur Entfernung:

909845/1671

-A4Zr

derivate ausgeht. Die neuen Cephalosporine, die in dieser Weise hergestellt wurden, sind nachfolgend zusammengestellt:

B1	Ac, H
j-Thienyl	OH, Pyrimidin
Phenyl	Ae
4-Pyridyl	Ac, TlA
2-Thienyl	Ac, H
4-Pyridyl
Beispiel 17s

2,7 g Monobenzylphenylmalonat und 5 ωΐ Thionylchlorid
werden auf einem Wasserbad eine Stunde auf 65 C erhitzt. Das überschüssige Thionylchlorid wird unter vermindertam Druck bei unter 65⁰C entfernt. Zum Rückstand werden 100 ml Benaä. gegeben und das Gemisch wird wie zuvor zur Trockne gebracht, ©er in 10 ml Aceton gelöste Rückstand wird unter Rühren zu einer Lösung von 2,7 g 7-Aminoeephalosporan C-Säure in 25 ml normaler NatriumbicarbonatlÖsung,30 ml
Wasser und 60 ml Aceton gegeben, eine halbe Stunde bei
0 bis 5°C und dann 1 1/2 Stunden bei Raumtemperatur· Das Aceton wird darauf durch Destillation unter verringertem Druck unter 35°C entfernt und das Konzentrat mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure auf den pH-Wert 2 eingestellt. Die saure Lösung wird 3 mal mit 25 ml Äther
extrahiert, die vereinigten Ätherextrakte werden mit
Wasser gewaschen und dann mit normalem Natriumbicarbonat extrahiert. Der schwach alkalische Extrakt wird bei
niedriger Temperatur und niedrigem Druck zum Natriumsalz des alpha-(Benzyloxycarbonyl)-benzylcephalosporins C eingedampft.

9098Λ5/167 1

Die Hydrierung dieses Salzes in %3 ml Wasser unter Verwendung einer Vor-hydrierten Suspension von 10 $ Palladium auf Aktivkohle (1 g) in 75 ml Wasser während einer halben Stunde ergibt das gewünschte alpha-Carboxybenzylcephalosporin Co Das Produkt wird durch Entfernung des Katalysators, Einstellen der zurückgebliebenen Lösung auf den pH-Wert 7,5 mit Natriumbicarbonatlösung und nachfolgendes Gefriergetrocknen gewonnen«

Beispiel 18: Alpha-Carboxybenzyldesacetoxycephalospor&n G

Zu 16,7 g des Kaliumsalzes von alpha-Carboxybenzylpenicillin in 300 ml Wasser von Raumtemperatur werden unter Rühren 8,4 g Natriummetaper^odat gegeben. Das Gemisch wird eine Stunde gerührt und dann mit 100 ml Wasser verdünnt. Anschließend wird der pH-Wert mit verdünnter Salzsäure auf 2,0 eingestellt. Das SuIfoxid fällt aus und wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet.

Das SuIfoxid wird zu 125 mlJsym-Tetrachloräthan gegeben, die Lösung 5 Minuten unter Rückfluß erhitzt und dann unter verringertem Druck zur Trockne gebrachte Der Rückstand wird in Äthylacetat gelöst, mit Wasser überschichtet, mit verdünntem wässrigem Natriumhydroxyd auf den pH-Wert 7 eingestellt und anschließend werden die Schichten getrennt. Die Äthylacetatschicht wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter verringertem Druck zur Trockne eingedampft.

In gleicher Weise werden die folgenden alpha-Carboxyarylpenicilline in die entsprechenden Desaeetoxycephalosporin C-

Verbindungen der Formel I umgewandelt, in der R, = Wasser stoff, X = Hydroxy und R₁ ist:

R1	E1	- -
ο-ChIοrphenyl	m-Ätho xyphenyl
p-Chlorphenyl	o-Trifluormethylphenyl
p-Bromphenyl	m-Tolyl
p-Methoxyphenyl	o-Tolyl
3-Thienyl
Beispiel 19:

Das Verfahren des Beispiels 18 wird wiederholt, jedoch unter Verwendung eines geeigneten alpha-Carboxyarylpenecillinesters, der nach dem Verfahren des Beispiels 10, jedcteh unter Verwendung von 6-Aminopenicillansäure anstelle von 7-Aminocephalosporansäure hergestellt wurde· Man erhält die folgenden Desacetoxycephalosporin C-Ester der Formel I, in der R, = Wasserstoff} X = OR₂ und R₁ = Aryl:

R₁ OR₂

Phenyl 5-Indanyloxy

Phenyl 2-(di-n-Propylamino)äthoxy

Phenyl 2-(N-methylanilino)Äthoxy

Phenyl 3-Piperidinpropoxy

Phenyl 4-Indanyl

o-Chlorphenyl 2-(5,6,7,8-Tetrahydro-

naphthyl)

3-Thienyl 5-Indanyl

Phenyl 1-Ithoxy-2,2,2-trichlor-

äthoxy

909845/167

Dicarbäthoxyäthoxymethoxy 2-Pyrid, 1 Propargyloxy

p-Methoxyphenyl Cyolohexoxy 2-Furyl m-Tolyl

Beispiel 20:

Y^ \ rnnaalz 389X1 ■ fcjFli-alpha-Carboxybenzyldesace tylcephalosporJBfc C

Eine Lösung von 4,4 g alpha-Carboxybenzylcephaioaporin C in 250 ml Wasser wird durch Zugabe von wässriges Kaliumhydroxyd auf den pH-Wert eingestellt. Dann werden 25 Volumprozent 0,1 m Phosphatpuffer (pH 7) und anschließend 50 Volumprozent der nach Beispiel 9 der US-Patentschrift 3 270 009 hergestellten Citrusacetylesterase -Lösung zugefügte Die Mischung wird mit dem gleichen Volumen Wasser verdünnt und 6 Stunden beim pH-Wert 7 (durch Zugabe von wässrigem KOH) auf 37°C gehalten.

Das Gemisch wird dann mit Äthylacetat überschichtet_f mit verdünnter (1n .) Salzsäure auf den pH-Wert 2 eingestellt und sorgfältig gerührt. Der Äthylacetatextrakt wird abgetrennt und mit wässrigem Kaliumhydroxyd auf den pH-Wert 6,0 gebracht. Die wässrige Schicht wird abgetrennt und gefriergetrocknet.

Die alpha-Carboxy-alpha-arylcephalosporin C-Verbindungen des Beispiels 15 werden in ähnlicher Weise in ihre entsprechenden Desacetylderivate umgewandelt..

90984S/1671

- 44b-

Beispiel 21; Desacetoxy-alpha-carboxybenzylcephalosporin C

1,25 g alpha-Carboxybenzylcephalosporin C in 150 ml Dioxan werden bei Raumtemperatur bei einem Druck von 105 kg/cm in Gegenwart von 5,0 g 10 Palladium-auf-Aktivkohle mit Wasserstoff in Berührung gebracht. Wenn die Hydrierung vollständig ist, wird die Lösung filtriert und dann unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft.

In ähnlicher Weise werden die alpha-Carboxy-alphaaryleephalosporin C-Verbindungen des Beispiels 15 in die entsprechenden Desacetoxy-alpha-carboxy-alphaarylcephalosporin C-Verbindungen umgewandelt»

Beispiel 22;

Die Natrium- und Kaliumsalze der Beispiele 10 bis 13, 15 bis 17 und 20 werden durch sorgfältige Neutralisation der wässrigen Lösung ihrer Salze mit wässriger Phosphorsäure und nachfolgende Extraktion der Säuren in Methylisobutylketon in die entsprechenden Säuren . umgewandelte Die Methylisobutylketon-Lösungen werden mit Wasser gewaschen, mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft, worauf man die freien Säuren erhält.

Beispiel 23t

Die freien Säuren der Beispiele 10-13 und 22 werden in ihre Kalzium-, Magnesium-, Ammonium-, Prokain-, Ν,Ν-Dibenzyläthylendiamin-, N-Äthylpiperidin—,

909845/1671

- 441-

Dibenzylamin-, 1-Ephenamin-, Triäthylamin-, N-Benzyl-ßphenäthylamin-, N,N-bis-(Dehydroabietyl )-äthylendiamin- und Benzhydrylaminsalze umgewandelt, in dem man ihre wässrige^. Lösung mit einem Äquivalent der entsprechenden Base,umsetzte Die Salze werden durch Gefriertrocknung gewonnene

Beispiel 24:

Die Benzyl- und substituierten Benzylester der Beispiele 10 bis 14- werden durch katalytisch^ Hydrierung bei Raumtemperatur in ihre entsprechenden freien Säuren umgewandelt. Das allgemeine Verfahren besteht in der Hydrierung der Benzylester in Wasser in Gegenwart einei? Suspension von vor-hydriertem 10$igen Palladium-auf-Aktivkohle bis die Hydrierung vollständig ist₀ Pur jeweils 0,05 Mol Benzylester werden 5,7 g Katalysator und 1000 ml Wasser verwendet ₀

Wenn die Hydrierung" vollständig ist, was sich aus der Wasserstoffaufnähme feststellen läßt, wird das Reaktionsgemisch filtriert, das Piltrat mit Natrium- oder Ealiumbicarbonat auf den pH-Wert 7»5 eingestellt und dann unter vermindertem Druck und unter 40⁰C zur Trockne eingedampft.

Die Produkte werden durch Säulenchromatographie über Cellulose gereinigt, mit einem Butanol-Äthanol-Wasser Gemisch eluiert und aus dem Eluat durch Verdampfen des Lösungsmittels gewonnene

909846/1671

- 44%-

Beispiel 25:

HydroIyseverfahren zur Umwandlung der alpha-Carboxyestergruppen in alpha-Carboxygruppen.

Ao Eine Lösung von 0,5 g des Natriumsalzes der alpha-^/Carbo-iS-indanyloxyJT-benzyleephalosporin C-Verbindung in 5 nil Wasser wird 24 Stunden bei Raumtemperatur gehalten« Der pH—Wert wird automatisch durch die Zugabe von Natriumbicarbonat auf 7,0 bis 7»2 eingestellte Die Lösung wird dann gefriergetrocknet und das Nebenprodukt Phenol durch Verreiben des Bückstandes mit Äthanol entfernt, worauf man das Dinatriumsalz erhält» Die Wiederholung dieses Verfahrens^ jedoch bei 35°C innerhalb von 2 Stunden ergibt ebenfalls das Dinatriumsalz.

Bo Eine Lösung von 0,5 g des Natriumsalzes des Desacetyl-älpha-/carbo(1-äthoxy-2 _f2,2-trichloräthoxy^7-benzylcephalosporira C in einer kleinen Menge (5 ml) gesättigten wässrigen Natriumbicarbonats wird bei Raumtemperatur gerührt» Proben werden nach 10 Minuten, 30 Minuten und dann in Abständen von 1/2 Stunden* entnommen und papierchromatographisch unter Verwendung des Systems IsoämylacetattCitrat-Phosphat-Puffer (pH 4,5) sowie biologisch (Bacillus subtilis) untersucht. Die Proben . werden auch 3 mal mit 3 ml Chloroform extrahiert, die vereinigten Extrakte eingeengt und das Konzentrat sowie die verbrauchte wässrige Probe papierchromatographisch und biologisch untersucht*

Die Hydrolyse des Esters ist im wesentlichen nach 2 Stunden vollständig, wie die Abwesenheit des Esters auf dem

909845/1671

- 443'

Papierchromatogrammund die Gegenwart von Desacetyl-yalphacarboxybenzylcephalosporin C anzeigte

C. Zu 0,1 g des Natriumsalzes von Desacetoxy-alphacarbo^C2-N-methylanilino J-äthoxjrT-benzylcephalosporin C in 5 ml Chloroform wird eine Lösung eines Citratpuffers (pH 5,5, ral) gegeben und das erhaltene Gemisch 75 Min_o sorgfältig geschüttelt· Das Hauptprodukt besteht aus alpha-Carboxypenzylpenicillin. Eine kleine Menge seines Abbauproduktes, Benzylpeneoillin, ist ebenfalls vorhanden.

Das Desacetoxy-alpha-earboxybenzylcephalosporin C wird durch Lyophilisieren isoliert und das Rohprodukt durch Chromatographieren/Sephadex LH 2O (eine vernetzte Dextrose, die von der AB Pharmacia, Uppsala, Schweden erhältlich ist) weiter gereinigt.

D. Eine Lösung des Natriumsalzes des alpha-^Earbo-

(2-di(n—propyl)-amino)-äthoxy_7-benzylcephalosporins C in Wasser (0,5 1 in 5 ml) »iifcä 24 Stunden auf Raumtemperatur gehalten· Der pH-Wert wird automatisch durch die Zugabe von Natriumbicarbonat auf 7,0 bis 7,2 eingestellt. Die Lösung wird dann gefriergetrocknet und das Nebenprodukt Phenol durch Verreiben des Rückstandes mit Äthanol entfernt, worauf man das Dinatriumsalz erhält· Die Wiederholung dieses Verfahrens, jedoch bei 35⁰C innerhalb von 2 Stunden ergibt das Dinatriumsalz·

Präparat A
Malonsäuren

Die folgenden, bisher noch nicht beschriebenen Arylmalonsäuren werden nach dem Verfahren von Wallingford et al, J.Am.Chem. Soc. 63, 2056-2059 (1964), hergestellt.

9 0 9 8 A b/16 71

Dieses Verfahren besteht in der Kondensation eines AlkylcarbonatSj gewöhnlich Biäthylcarbonat ₉ mit der äquimolaren Menge des gewünschten Äthylarylacetats in Gegenwart eines Überschußes (4~8-faeh) Natriumäthylat unter kontinuierlicher Entfernung des als Nebenprodukt gebildeten etonodkte» Alkohols aus dem Reaktionsgemisch. Die so hergestellten Ester werden nach bekannten Verfahren zur Säure hydrolysiert

R₁-GH

0OH

COOH

R₁ R₁

o-Methoxyphenyl 3~Pyriäyl

m-Methoxyphenyl 4-Pyridyl

p-Methoxyphenyl ο«Butoxyphenyl

o-Trifluorniethylphenjrl* o-D!methylaminephenyl m-Trifluormethylphenyl o~Diäthylaminophenyl p-Trifluormethylphenyl m-Dimethylaminophenyl o-Isopropylphenyl p-Dimethylaminophenyl

3-Puryl
* Die o-Trifluorphenylessigsäure wird, aus Trifluor-

bensonitril nach dem Verfahren von Corse_r st al_t JeAm.ChemoSoce 70, 2841 (1948) hergestellt« Dieses Verfahren besteht (a) in der Umwandlung des Nitrils zu o-Trifluormethylacetophenon durch Grignardierung mit Methylmagnesiumjodid und nachfolgende Hydrolyse vmü. (b) der Umsetzung des Acetophenone mit Schwefel und Morpholin bei 135⁰C während 16 Stunden mit nachfolgender Behandlung mit Eisessig und Chlorwasserstoffsäure»

909845/1671

Präparat B

Die folgenden Äminoisopropaaole werden durch Umsetzung von Propylenoxid mit dem entsprechenden Amin hergestellte Das Verfahren "besteht im allgemeinen in der Umsetzung des Propylenoxyds mit einer wässrigen Lösung des Amins in einem Molverhältnis γοη 1,0 bis 1,4 in eineai geschlossenen Eohro Das geschlossene Rohr wird geschüttelt und über Nacht stehen gelassen, dann 6 Stunden auf 80⁰G erhitzt und anschließend 4 Stunden auf 95⁰C, Das Rohr wird dann gekühlt, der Inhalt entfernt und das Aminoisopropanol mit Kaliumcarbonat ausgesalzen₀

Das Produkt wird, wenn es flüssig ist, abgetrennt _t mit festem Kaliumhyarcxyd getrocknet und dann unter verringertem Druck destilliert« Wenn das Produkt, fest ist, wird es atofiltriert und aus einem geeigneten Lösungsmittel umkristallisiert ο

NR.R,

Dimethylamine

Biäthylamino

di-n-Propylamino

Diisopropylammo

di-n-Butylamino

1,4,5,6-Tetrahydropyrimidino N-Äthylpiperazino

Piperidino Pyrrolidino Pyrrolo Morphola.no Thi ο mo rpho1ino Imidaaflioano Imidazolidino

903846/1671

Präparat C

Die folgenden 2-Aminopropaaola der allgemeinen Formel

CH₃

in der -NH₁-Rg einen di -niedreAlkylamino- oder einen heterocyclischen Rest darstellt, werden nach dem Verfahren von Hoffett, Org. 3yn._f Coll. Vol. IY, S₀ Ö34, durch Lithiumaluminiumiiydrid Reduktion des entsprechenden Prakursoresters der allgemeinen Formel

H₁-C₀OOC-CH-NR,^ 5 2 j 5

hergestellt. Diese Ester erhält man nach dem Verfahren von Moffett, Org„ Syrn, Coll. VoI₀ IV₈, S. 466, durch Umsetzung des gewünschten Amins mit Äthyl-alphabrompropionat.

di(n-Propyl)-amino di (η-Butyl)-amino Diisopropylamino

1,4»5i6-Tetrahydropyrimidino N-Methylpiperazino N-n-Butylpiperazino

Piperidino Morpholine» $hiomorpholino Pjrrrolo Imidazolino Imidazolidine

Präparat D

Das geeignete (niedr«, )Alkylmercaptoalkanol wird mit der äquimolaren Menge m-Chlorperbensoesäure in ausreichend

9098A5/1671

Chloroform, um ein leichtes Rühren zu ermöglichen, gemischt« Das Gemisch wird 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt, dann über Nacht gekühlt und zur Entfernung der m-Ghlorbensoasäure filtriert„ Das FiItrat wird darauf auf etwa 1/3 seines Volumens eingeengt., über Nacht stehen gelassen und erneut zur. Entfernung der m-Ghlorbenzoesäure filtriert» Das FiItrat wird in Wasser gegossen (3 bis 4 ml je ml Filtrat), sorgfältig gerührt und nochmals filtriert» Das Produkt wird aus dem Filtrat durch Entfernen d@s Lösungsmittels gewonnen« Auf diese Weise werden die folgenden Verbindungen hergestellt ι

It

HO-Z₁-S-R₁

-GH₂-CHg- CH₃

-GH₂-CH₂- CgH₅

—GHp—CHp— C^Hq

—CHp- GHp- CHp-* C τιΗγγ

fin rt\i _rtij _njj Λ tj

2.1 -w —VrfXlfj—Ollo—Wllo"" \Jnitc

w dL £L &* j

GH₂-CH(GH₃)- · CH₃

Ändere Persäuren_fz.B₀ Peressigsäure_s Perameisensäure und Monoperphtlmlsäure sowie Wasserstoffperoxyd in Eisessig können anstelle der s-Chlorperbenzoesäure verwendet werden. Bie zuletzt, genannte Persäure wird jedoch bevorzugt, da das Nebenprodukt m-Chlorbenzoesäure leicht entfernt werden kann und eine zu weit gehende Oxydation des Mercaptans aura Dioxid vermieden wird«,

909845/167

Präparat E

(1) Das gewünschte (niedr_o)Alkylmercaptoalkanol wird nach dem Verfahrens des Präparats B, jedoch unter Verwendung von 2 Molen m-Chlorperbenzoesäure anstelle von einem Mol, als Oxydationsmittel oxydiert»

(2) Man kann auch die (niedr*)Alkylsulfinylalkanole des Präparats B mit der äquimelaren Menge m-Chlorperbenzoesäure au den entsprechenden Sulfonylverbindungen weiter oxydieren,, Die erste Methode wird bevorzugt, da die Mercaptane leichter zugänglich sind als die Sulfinylverbindungen_o

Es werden die folgenden Verbindungen hergestellt!

HO-Z₁-S-R₁
0

CH₂-CH₂-

-CH₂-CH₂-

acc. -CH₂-CH₂-CH₂-CH₂- -CH₂-CH(CH₃)-

R1	Verfahren
CEU	1
.3
C2H5	2
C4H9	1
0,H7	1
3 ί
C2H5	1
CHt	Λ

909 8 45/1671

Claims (1)

1. Patentansprüche

   1„ Verfahren zur Herstellung von Cephalosterinen der allgemeinen Formel

   R₁-CH-OO-WH-CH--CH

   )=C — N

   O=C O

   ι \

   χ ο

   COOM

   in der R-, Wasserstoff, die Hydroxy-, Acetoxy- oder eine tert. Aminogruppe ist und M" Wasserstoff, Natrium, Kalium oder tri(niedr.)Alkylamino™ bedeutet, dadurch gekennzeichnet , daß man eine 7-Aminocephalosporansäure Verbindung der allgemeinen Formel

   H₀N-CH CH CH₀

   ²II I ²

   O=C — Ή ' C

   COOM

   in einem inerten Lösungsmittel bei einer Temperatur von etwa -70° C bis etwa 30° C
   der allgemeinen Formel umsetzt

   von etwa -70° C bis etwa 30° C mit einer Verbindung

   R-C=C=O
   ¹ \
   O=C-X

   in der R. der Thienyl-, Furyl-, Pyridyl-, Phenyl- oder ein subst. Phenylrest ist_s wobei die" Substituenten niedri-

   90S84 5 / 1 67 1

   19115:

   ge s Alkyl-, niedriges Alkoxy-, di(niedr.) Alkyl amino -₉ ein Chlor- oder Bromatom oder die Tr !fluorine thylgruppe bedeuten und

   X die !teste -0R₀ oder -SRr₇ darstellt» wobei R₀ die folgenden Bedeutungen hats

   Phenyl-

   substituiertes Phenyl-_s wobei der Substituent mindestens ein Chlor-, Brom- oder lluoratom, eine niedrige Alkyl-, niedrige Alkoxy-, niedrige Alkanoyl-, niedrige Carbalkoxy™5 di(niedr„)Alkylamino~ oder die Fitrogruppe bedeutet,

   Furyl-

   Chinolyl-

   methylsubstituiertes Ghinolyl-

   Phenazinyl-

   (1₅3-Benzodioxolyl)~

   3-(2-Methyl-4-pyronyl)~

   3-(4-Pyron;;l)- oder

   N-(Methylpyridyl)-;

   wobei Yp ist

   CH-O- ■ -CH=CH-CHa=OH- -CH=CH-S- "C(O)-CH=CH-C(O)- oder

   -CH₂-CH₂-S- "C(O)-C(O)-CH=CH-J

   -CH=N-CH=GH- - ■

   oder

   309848/1671

   wobei Z niederes Alkylan-, -(CHp),- oder -(GH₂)/- oder deren substituierte Derivate darstellt, wobei der Substituent die Methylgruppe, Chlor oder Brom istj

   Benzyl- oder

   substituiertes! Bensyl-, wobei der Substituent ein Chlor-j Brom- oder Fluoratoni, eine niedere Alkyl-, niedere Alkoxy»·, niedere Allcanoyl-_f niedere Carbalkoxy~_? eine di(niedr. )AlJcylamino- oder die Nitrogruppe bedeutet$

   Phthalimides©thyl-Benshydryl-Trityl-Cholesteryl-

   Alkenyl~ mit bis su 8 Kohlenstoffatomen Alkinyl- mit bis au 8 Kohlenstoffatomen (1-Indanyl)-methyl-(2-Indanyl)-methyl-Furylmethyl-Pyr idylime thyl-(2-Pyrrolidino)-methyl-(4-Imidazolyl)-methyl-

   [2,2-Di(niedr.alkyl)-1 ,^-dioxolon-^yl] -methyl^Cycloalkyl- und durch niedr. Alkylgruppen substituiertes Cycloalkyl- mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen im Cycloalkylrest ·

   Bicyclo-[4,4, OJ-decyl-

   Alkyl- oder substituiertes niedriges Alkyl-, wobei der Substituent mindestens eine der folgenden Bedeutungen hats

   90984 5/167 1

   Chlor

   Brom

   Fluor

   Nitro

   niedr. Carbalkoxy

   niedr. Alkanoyl

   niedr. Alkoxy

   Cyan

   niedr. Alkylmercapto

   niedr. Alkylsulfinyl

   niedr. Alkylsulfonyl

   ac-Indanyl und dessen substituierte Derivate, in denen der Substituent die Methylgruppe, Chlor oder Brom ist;

   ajD-Tetrahydronaphthyl und dessen substituierte Derivate, in denen der Substituent die Methylgruppe, Chlor oder Brom ist;

   -CH₂-CH₂-NR₅R₆
   -CH₂-CH₂-CH₂-NR₅R₆
   -CH₂CH(CH₅)-NR₅R₆ oder
   -CH(CH₅J-CH₂-NR₅R₆,

   Λniedr.Alkyl) wobei -NR₁-R. -NH(niedr.Alkanoyl) , -N

   ⁰ ° ■ ' Mniedr.Alkyl)

   ist, und die niedr. JLlkylgruppen gleich oder verschieden sein können;

   -N(niedr.Alkyl)-anilino oder substituiertes -N(niedr. Alkyl)-anilino, wobei der Substituent Chlor, Brom, niedr. Alkyl- oder niedr.Alkoxy- ist;

   odep -(niedr.Alkylen)-Y₁, wobei der niedere Alkylenrest bis 3 Kohlenstoffatome enthält und Y-, der

   90984b/167 1

   Azetidin-Aziridin- Pyrrolidin-Piperidin- JVIorpholin-Thiomorpholin- Έ-(niedr.Alkyl)-piperazin-Pyrrol- Imidazol-

   2-Imidazolin- ·

   2,5-Dimethylpyrrolidin-1,4,5,6-Tetrahydropyrimidin- 4-Methylpiperidin oder 2,6-Dimetftylpiperidinrest ist,

   und R₇ den Phenylrest oder einen mono-, di- oder trisubstituierten Phenylrest bedeutet, wobei der Substituent mindestens ein Chlor-, Brom- oder Fluoratom, eine niedere Alkyl-, niedere Alkoxy- oder die Trifluormethylgruppe ist.

   2. Verfahren nach Anspruch 1,. dadurch gekennzeichnet, daß man das Cephalosporin als freie Säure, als Natrium- oder als Kaliumsalz gewinnt.

   5./Cephalosterine der allgemeinen Formel

   I I I N I * σ C=O O=C- N C-CH₀-R ι I COOH X

   9098A&/1671

   in der R, Wasserstoff, die Hydroxy-, Acetoxy- oder eine tert. Aminogruppe ist,

   R.. den Thienyl-, Furyl-, Pyridyl-, Phenyl- oder einen substituierten Phenylrest bedeutet, wobei der Sui>stituent Chlor, Brom, eine niedere Alkyl-, niedere Alkoxy-, di(niedr.)Alkylamino- oder die Trifluormethylgruppe ist, X=-0R₂ oder -SR^ darstellt, wobei R₂ die folgeaden Bedeutungen hat:
   Isopropylphenyl-,

   wobei X- Chlor, Brom, Fluor, eine niedere Alkyl- oder niedere Alkoxygruppe bedeutet,

   Xp eine niedere Alkylgruppe oder Chlor und X, Wasserstoff oder die Methylgruppe ist;

   Furyl-

   Chinolyl-

   methylsubstituiertes Chinolyl-

   Phenaziiiyl-

   (1,3-Benzodioxolyl)-

   3-(2-Methyl-4-pyronyl)-

   3-(4-Pyronyl)- oder

   N-(Methylpyridyl)-f *

   909845/1671

   4M

   wobei Yp ist:

   -CH=CH-O- -CH=CH-S-—CHp-CHp-S—

   -CH=N-CH=CH- oder

   -CH=CH-CH=CH-
   -C(O)-CH=CH-C(O)- oder -C(O)-C(O)-CH=CH-;

   wobei Z niederes Alkvlen-, -(CHp)*- oder -(CHp)/- oder deren substituierte Derivate bedeutet und der Substituent die Methylgruppe, Chlor oder Brom 1st,

   Phthalimidomethyl-Benzhydryl-
   Trityl-

   Alkenyl- mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen Alkinyl- mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen (1-Indanyl)-methyl-(2-Indanyl)-methyl-Furylmethyl-Pyridylmethyl-(2-Pyrrolidino-)methyl-(4-Imidazolyl)-methyl-

   [2,2-di(niedr.Alkyl)-1,3-dioxolon-4-ylJ -methyl-Cycloalkyl- und durch niedrige Alkylgruppen substituiertes Cycloalkyl- mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen im Cycloalkylrest

   9098Ab/167

   Bicyclo-[,4,4,QJ -decyl-

   substituiertes niederes'Alkyl-, wobei der Substituent mindestens eine der folgenden Bedeutungen hat:

   niedr.Carbalkoxyniedr.Alkanoylniedr.Alkylsulfinyl-.
   niedr.Alkylsulfonyl-

   ac-Indanyl- und dessen substituierte Derivate, wobei der Substituent die Methylgruppe, Chlor oder Brom ist;

   ae-Tetrahydronaphthyl- und dessen substituierte Derivate, wobei der Substituent die Methylgruppe, Chlor oder Brom ist

   —CHp-CHp-

   c ^L2
   -CH₂-CH₂-CH₂-NR₅R₆

   -CH₂-CH(CH,J-NR₅R₆ oder

   ΠΧΙ (Π11 \ Ptl WP TJ

   wobei -NR₅R₆ -NH(niedr.Alkanoyl) oder ^r (niedr.Alkyl)

   -N bedeutet, in dem die niedrigen

   X(niedr.Alkyl)

   Alkylgruppen gleich oder verschieden sind; -N(niedr. Alkyl)-anilino oder substituiertes -N(niedr.Alkyl)-anilino , wobei der Substituent Chlor, Brom, niedr.Alkyl- oder niedr.Alkoxy- ist;

   oder -(niedr.Alkylen)-Y.|, wobei die niedrige Alkylengruppe 1 bis 5 Kohlenstoffatome enthält und Y₁ die folgenden Reste bedeutet!

   Azetidin
   Aziridin
   Pyrrolidin

   909845/1671

   Piperidin

   Morpholin

   Thiomorpholin

   li-(niedr. Alkyl)-piperazin

   Pyrrol

   Imidazolin

   2-Imidazolin

   2,5-Dimethylpyrrolidin

   1»4-, 5 j 6-Te trahydr opyr imidin

   4-Methylpiperidin oder -

   2,6-Dimethylpiperidin,

   und R₇ Wasserstoff, den Phenyl- oder einen mono-, di- oder trisubstituierten Phenylrest bedeutet, in dem der Substituent mindestens ein Chlor-, Brom-, iTuoratom, eine niedere Alkyl-, niedere Alkoxy- oder die Trifluormethylgruppe darstellt, und deren pharmazeutisch geeignete Salze.

   4. Verbindung nach Anspruch 3? in der R^ ein Thienylrest, R, der Acetoxyrest und X = -OR₉ ist, wobei

   niedr.Alkyl

   RpS-CHp-CHp-Ii'**'' bedeutet, und deren

   ^ niedr.Alkyl

   pharmakologisch geeignete Salze.

   5. Verbindung nach Anspruch 3» in der R-. der Phenylrest, R, Wasserstoff und X = ORp ist, wobei Rp ac-Indanylbedeutet, und deren pharmakologisch geeignete Salze.

   6. Verbindung nach Anspruch 3, in der R^ der Phenylrest, R, Wasserstoff und X = -OR₂ ist, wobei R₂--CH₂-CH₂-IT-(niedr.Alkyl)ρ bedeutet, und deren pharmakologisch geeignete Salze.

   7. Verbindung nach Anspruch 3₅ in der R^ der Phenylrest, Rp der o-iso-Propylphenylrest und R^ Wasserstoff ist, und deren pharmakologisch geeignete Salze.

   909045/1671

   19Tl581

   8. Verbindung nach Anspruch 4₉ in der R₁ der 3-Thienylrest, Rp¹^-CHp-CHp-IT (C₅H₇) ρ und R, der Acetoxyrest ist, und deren pharmakologisch geeignete Salze.

   9. Verbindung nach Anspruch 3, in der R^ der o-Chlorphenylrest, R₂ der 4-Chlor-2,3~dimethylphenylrest und R^ der Acetoxyrest ist, und deren pharmakologiseh geeignete Salze.

   10. Yerbindung nach Anspruch 5» in der R-. der Phenylrest, Rp der 5-Indanylrest und R, Wasserstoff ist, und deren pharmakologisoh geeignete Salze.

   11. Yerbindung nach Anspruch 6, in der R^ der Phenylrest, R₂=-CH₂-CH₂-F (C₅H₇)₂ und R₅ Wasserstoff ist, und deren pharmakologisch geeignete Salze.

   12. Pharmazeutisches Präparat mit einem Gehalt an einer Yerbindung nach Anspruch 3 bis 11 und einem pharmazeutisch geeigneten Träger.

   Für

   Ohas. Pf i,
   New York J

   Re chts anwalt

   909845/1671