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DE1695897A1 - N-Acyl-sydnonimin-Derivate - Google Patents

N-Acyl-sydnonimin-Derivate

Info

Publication number
DE1695897A1
DE1695897A1 DE1967T0034239 DET0034239A DE1695897A1 DE 1695897 A1 DE1695897 A1 DE 1695897A1 DE 1967T0034239 DE1967T0034239 DE 1967T0034239 DE T0034239 A DET0034239 A DE T0034239A DE 1695897 A1 DE1695897 A1 DE 1695897A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
weight
parts
morpholino
sydnonimine
radical
Prior art date
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Granted
Application number
DE1967T0034239
Other languages
English (en)
Other versions
DE1695897C3 (de
DE1695897B2 (de
Inventor
Yoshio Imashiro
Katsutada Masuda
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Takeda Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Takeda Chemical Industries Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Takeda Chemical Industries Ltd filed Critical Takeda Chemical Industries Ltd
Publication of DE1695897A1 publication Critical patent/DE1695897A1/de
Publication of DE1695897B2 publication Critical patent/DE1695897B2/de
Application granted granted Critical
Publication of DE1695897C3 publication Critical patent/DE1695897C3/de
Expired legal-status Critical Current

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Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D271/04—1,2,3-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,2,3-oxadiazoles

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

PATENTANWALT
DR.-ING. VON KREISLER DR.-ING, SCHÖNWALD DR.-ING. TH. MEYER DR. FU.ES DIPL-CHEM. ALEIC VON KREISLER DIPL-CHEM. CAROLA KELLER DR.-ING. KLOPSCH
KÖLN 1, DEICHMANNHAUS
Köln, den 21. Juli I970 Kl/En
Takeda Chemical Industries, Ltd.,
27, Doshomachi 2-chome, Higashi-ku, Osaka (Japan)
"N-acyl-sydnonimin-Derivate
Die Erfindung betrifft neue, als Arzneimittel brauchbare N-acyl-^· sydnonimin-Derivate und Verfahren zu ihrer Herstellung. Insbesondere betrifft die Erfindung neue in 3-Stellung mit disubstituierten Amino-Gruppen substituierte N-acyl-sydnonimin-Derivate der allgemeinen Formel I und ihre Salze. Diese Verbindungen zeigen charakteristische Wirkungen als blutdrucksenkende Mittel, als coronare und peripherische Gefäßerweiterungsmittel, als krampflösende Mittel (muscle relaxants), Herzaktivierungsmittel usw.
In der folgenden Formel I
>N - N - C - Ί? (I)
I©
N C=N-R
bedeuten:
Br ein Wasserstoffatom oder einen niedermolekularen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, R einen Acylrest, einschließ-
109886/1730
Neue Unterlagen (Art. 711 Ab8.2 Nr. 1 Sate 3 ^8 ÄnderanB80a3. v. 4. g. 1 y
lieh der -NO-Gruppe, der R^CO-Gruppe, die sich von einer Garbonsäure, einer Carbaminsäure oder einer Kohlensäure ableitet und worin R·^ ein Wasserstoffatom oder einen Rest, der 1 bis 9 Kohlenstoffatome enthält, darstellt, der R CO-Gruppe, die sich von einer in der Natur auftretenden Aminosäure ableitet, wobei R COOH die Aminosäure oder ihre N-Acylderivate dar-
7
stellt, und der R'S0o-Gruppe, die sich von einer Sulfonsäure
7
ableitet und worin R' einen Rest, der 1 bis 7 Kohlenstoff-
atome enthält, darstellt, R und R jeweils einen niedermolekularen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, einen nie- · dermolekularen Alkenylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, ei-
1 2 nen Aralkylrest mit 7 bis 9 Kohlenstoffatomen und R und R gleich oder verschieden sein können oder beide zusammen mit dem benachbarten N-Atom für einen Morpholinorest, einen Pi-
pecolinorest, einen (CHU) N-Rest, worin η die Zahl 4, 5 oder
6 bedeutet, einen R-NN-Rest, worin R einen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet, oder für einen Rest der allgemeinen Formel
-NN-N-C-R5
NC=N-R4
"5 4
worin die Reste R^ und R die oben angegebenen Bedeutungen haben, stehen.
In der eigenen USA-Patentschrift 5*512.690 sind Sydnonimin-Verbindungen beschrieben, die an dem in 5-Stellung stehenden Stickstoffatom Substituenten tragen, einschließlich solchen über eine N-N-Bindung. Die Verbindungen sind als blutdrucksenkende Mittel durch peripherische Gefäße wirksam, zeigen aber gewisse Nachteile. So tritt die blutdrucksenkende Wirkung dieser Verbindungen nicht nur ziemlich langsam nach der Verabreichung ein, sondern sie kann auch nur über eine kurze
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1635897
Zeitspanne aufrechterhalten -werden. Darüber hinaus zeigen diese Verbindungen eine ziemlich hohe akute Toxizität.
Es wurde nun gefunden, daß die neuen N-acyl-sydnonimin-Darivate diese Nachteile nicht zeigen. Die neuen Verbindungen zeigen nicht nur eine schnellere blutdrucksenkende Wirkung nach der Verabreichung, sondern sie sind auch in der Lage, diese Wirkung über eine größere Zeitspanne zu halten. Außerdem zeigen sie eine geringere Toxizität im Vergleich zu den vorstehend erwähnten Sydnonimin-Verbindungen. Darüber hinaus sind die erfindungsgemäßen Verbindungen ebenfalls als krampflösende Mittel, Gefäßerweiterungsmittel und als Mittel zur Steigerung der Aktivität des Herzens brauchbar. Demzufolge sind die erfindungsgemäßen Verbindungen wertvolle Arzneimittel zur Behandlung von Hypertension, der Raynaud1sehen Krankheit, Herzinsuffizienz usw.
Im Rahmen der Erfindung liegen daher die neuen N-acyl-sydnonimin-Derivate, ihre Herstellung und entsprechende, dem Fachmann geläufige Zubereitungen.
Im folgenden werden die im Zusammenhang mit der Formel I genannten Reste erläutert: ' ■
R^ kann beispielsweise· sein Methyl, Äthyl, Propyl, n-Butyl, .Isobutyl und Amyl. ·
"Rr kann beispielsweise ein niedermolekulares Alkyl, beispielsweise Methyl, Äthyl, Propyl, n-Butyl, tert.-Butyl und Amyl, ein niedermolekulares Haiogenalkylj beispielsweise Monochlormethyl, Dichlormethyl, Trichlormethyl, Monofluormethyl, Difluormethyl, Trifluormethyl,. Monochloräthyl, Dichloräthyl und Trifluoräthyl, ein Phenyl, ein Aryloxyalkyl, beispielsweise Phenoxymethyl und Phenoxyäthyl, ein Aralkyl, beispielsweise Benzyl und Phenyläthyl, ein Aralkenyl, beispielsweise Styryl,
10 9886/17 30
1695837
Alkanoy!alkyl, beispielsweise Acetylmethyl, Propionyläthyl, ein niedermolekulares Alkoxy, beispielsweise Methoxy, Äthoxy, Propoxy, n-Butoxy, tert.-Butoxy und tert.-Amyloxy, ein Aralkyloxy, beispielsweise Benzyloxy, ein niedermolekulares Alkylamino, beispielsweise Methylamino und Äthylamino, ein Arylamino, beispielsweise Phenylamino, ein Pyridyl, beispielsweise 2-Pyridyl, 3-Pyridyl und 4-Pyridyl, sein.
R COOH kann beispielsweise L-Alanin, L-Valin, L-Leucin, L-Serin, L-Cystein, L-Phenylalanin oder die entsprechenden N-Acyl-Derivate darstellen, beispielsweise N-Carbobenzyloxy- und N-Acetyl-Derivate.
R' kann beispielsweise ein niedermolekulares Alkyl, beispielsweise Methyl," Äthyl, Propyl, n-Butyl, Isobutyl und Amyl, ein .Aryl, beispielsweise Phenyl und Tolyl, ein Halogenaryl, beispielsweise o-Chlorphenyl, m-Chlorphenyl und p-Chlorphenyl, ein Aminoaryl, beispielsweise p-Aminophenyl und p-Acetylami» nophenyl, sein.
12-
R und R können sein ein niedermolekulares Alkyl, beispielsweise Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, η-Butyl, tert.-Butyl und Amyl, ein niedermolekulares Alkenyl, beispielsweise Vinyl, Allyl und Butenyl, oder ein Aralkyl, beispielsweise Benzyl,
1 P Phenyläthyl und Phenylpropyl. Beide Reste R und R können mit dem benachbarten N-Atom beispielsweise sein Piperidino-Pyrrolidino oder Hexahydroazepinyl.
R kann beispielsweise Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, n-Butyl, tert.-Butyl oder Amyl sein.
Die Verbindungen der Formel I, die mit den verschiedensten Säuren Salze bilden, können beispielsweise folgende sein:
10 98 86/1730
3-Morpholino-N-formyl-sydnonimin 3-Morpholino-N-acetyl-sydnonimin 3-Morpholino-N-propionyl-. sydnonimin 3-Morpholino-N-monochloracetyl-sydnonimin 3-Morpholino-N-di chioracety1-sydnonimin 3-MorphOlino-N-trichloracetyl-sydnonimin 3-Morpholino-N-trifruoracetyl-sydnonimin 3-Morpholino-N-phenoxy-acetyl-sydnonimin 3-Morphol ino-N-phenoxy-propionyl- sydnonirnin 5-Mdrpholino-N-phenyl-acetyl-sydnonimin 3-Morpholino-N-phenyl-propionyl-sydnonimin 3-Morpholino-N-cinnamoyl-sydnonimin 3-Morpholino-N-benzoyl-sydnonimin J-Morpholino-N-methoxy-carbonyl-sydnonimin ^-Morpholino-N-äthoxyl-cartionyl-sydnonimin ^-Morpholino-N-propoxy-carbonyl-sydnonimin j-Morpholino-N-benzyloxy-carbonyl-sydnonimin ^-Morpholino-N-methylTcarbamoyl-sydnonimin j-Morpholino-N-athyl-carbamoyl-sydnonimin ^-Morpholino-N-phenyl-carbamoyl-sydnonimin ^-Morpholino-N-nicotinoyl-sydnonirnin J-Morpholino-N-isonicotinoyl-sydnonimin 5-Morpholino-4-methyl-N'-benzoyl-sydnonimin 3-Morpholino-4-äthyl-N-benzoyl-sydnonimin 3-Dimethylamino-N-benzoyl-sydnonimin J-Dimethylamino-^-methyl-N-benzoyl-sydnonimin 3-Mo.rphol ino-N- (N1 -carbobenzyloxy-alanyl )-sydnonimin 3-Morpholino-N-methyl-sulfonyl-sydnonimin 3-Morpholino-N-pheny1-sulfony1-sydnonimin 3-Morpholino-lf-p- chlorphenyl- sulfonyl- sydnonimin 3-Morpholino-N-ni tro so-sydnonimin 3-Di-n-butylamino-N-nitroso-sydnonimin 3-Dibenzylamino-4-methyl-N-nitroso-sydnonimin 3-Diallylamino-N-nitroso-sydnonimin 3-Piperidino-N-nitroso-sydnonimin
109Ö86/1730
3-Hexahydroazepinyl-N-nitroso-sydnonimin 3-Pyrrolidino-N-nitroso-sydnonimin
J5-(N-Methylpiperazino)-N-nitroso-sydnonimin ^,^'-(l^-Piperazino-diylJ-NiN'-dinitroso-bissydnonimin.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen stellt man durch Acylie rung einer Verbindung der allgemeinen Formel II
-'N - C - R5 (II)
ii
N C-NH
. V
worin die Reste R , R und R^ die oben angegebene Bedeutung haben, dar.
Die als Ausgangsmaterial dienenden Verbindungen der Formel II werden nach der in der USA-Patentschrift 5.5I2.690 beschriebenen Weise, die sich durch die folgenden Gleichungen veranschaulichen läßt, hergestellt.
Cyanid
R5CHO CNv CHCN 3
oder >N - NHCH - CN
ι r5
■		 -N-
I		 H+ R \
\jj JTo HO - CH- NO R2
R2y//
Nitrosierungv
R2
N-N-C- Y?
I: N C
. V
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12 "5 In den vorstehenden Gleichungen haben die Reste R , R und Br die oben angegebene Bedeutung. Erfindungsgemäß führt man die Umsetzung durch, indem man, ein Ausgangsmaterial der obigen Formel II mit einem Acylierungsmittel umsetzt, um den ge-
c 6 7 wünschten Acylrest, zu denen die ON-, R-XO-, R CO- und R1SO3-Reste gehören, in die Ausgangsverbindung einzuführen, wobei die Bindung dann an das Stickstoffatom erfolgt, das an das in 5-Stellung stehende Kohlenstoffatom des Ausgangsmaterials gebunden ist.
Die Einführung der -NO-Gruppe erfolgt in an sich bekannter Weise, beispielsweise durch Umsetzung eines Ausgangsmaterials der Formel II mit einer Nitroso-Verbindung, beispielsweise Alkalinitrtt (zum Beispiel Natriumnitrit, Kaliumnitrit) oder Ammoniumnitrit in einem wäßrigen Medium, vorzugsweise unter Kühlung, oder indem man Nitrosedämpfe in eine Lösung oder Suspension des Ausgangsmaterials, vorzugsweise unter Kühlung einleitet. Als flüssiges Medium verwendet man zu diesem Zweck ein organisches Lösungsmittel, beispielsweise Pyridin oder ein anorganisches Lösungsmittel, beispielsweise Wasser, oder Mischungen derselben.
Die Einführung der R-XO-,' R CO- oder R'SOp-Gruppen erfolgt ebenfalls in an sich bekannter Weise, beispielsweise durch Umsetzung des Ausgangsmaterials der Formel II mit einem reaktionsfähigen Derivat der entsprechenden Säuren R-XOOH, R COOH oder R1SO-JI, beispielsweise die Säurehalogenide (z.B. Säurechlorid, Säurebromid, Säurejodid, Säurefluorid), den Säureanhydriden, Säureestern, Ketenen, Isocyanaten* Die Umsetzung führt man vorzugsweise unter Kühlung in Gegenwart eines Lösungsmittels, beispielsweise Wasser, Alkoholen, Pyridin, Acetonitril oder Äther, unter Verwendung eines säureverbrauchenden Mittels, beispielsweise alkalischen Substanzen (z.B. Natriumhydroxyd, Natriumbicarbonat, Natriumcarbonat) oder Amin-Verbindungen (z.B. Triethylamin, Pyridin) durch.
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Auf diese Weise werden die gewünschten N-acyl-sydnonimin-Derivate als freie Basen oder in Form ihrer Säuresalze hergestellt. Erhält man die erfindungsgemäßen Verbindungen als freie Basen, so kann man sie in ihre pharmazeutisch verträglichen Salze umwandeln. Zu solchen Salzen gehören solche, die sich von Mineralsäuren, beispielsweise Salzsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, oder organischen Säuren, beispielsweise Ameisensäure, Essigsäure, Buttersäure, Zitronensäure, Ascorbinsäure, Salicylsäure und p-Aminosalicylsäure, ableiten.
Die erfindungsgemäßen N-acyl-^sydnonimin-Derivate oder ihre Salze werden vorzugsweise in Form einer wäßrigen Lösung verabreicht, die etwa 1 mg des N-acyl-sydnonimins pro ml Wasser enthält. Die Verabfolgung erfolgt im allgemeinen oral, kann aber auch durch Injektion erfolgen. Die Dosis für einen erwachsenen Menschen liegt zwischen etwa 5 und etwa 100 mg pro Tag.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung. In den folgenden Beispielen bedeuten Teilangaben, falls nicht anders angegeben, Gewichtsteile. Gewichtsteile zu Volumenteile verhalten sich wie Gramm zu Milliliter.
Bestimmung der Depressor-Wirkung
Die Verbindungen gemäß der Erfindung werden durch einen Schlauch, den man vorher in den Magen oder den Zwölffingerdarm eingeführt hat, in den Magen oder den Dünndarm von anästhesierten Katzen mit abgebundenem Magenausgang'eingeführt. Zu verschiedenen Zeitpunkten nach der Verabfolgung bestimmt man den systorischen und diastrischen Blutdruck der Katzen mit einem Hämodynamometer, um die prozentuale Änderung des erniedrigten Drucks zu berechnen.
Die Ergebnisse dieses Tests sind in der folgenden Tabelle zusammengefaßt. 1 0 98 86/1^30
Verbindung
Art der Verabrei chung
Tabelle 1
Prozentuale Änderung des er-Dosis niedrigten Drucks
mg/kg
syst./diast.
15
Min.
50
Min.
Min.
120
Min.
240
Min.
5-Morphol ino-N-äthoxycarbonyl- sydnonimin
-8/ -9/ -12/ -16/ -16/ -5 -6 -7 -11 -11
ο/
-24
55/
-27
50/
-19
19/ -12
-7/ -5
5-Morpholino-N benzoylsydnonimin
G 1 -H/
-10		 -12/
-11		 -15/
-14		 -17/
-15		 -15/
-9
D 1 -10/0 -11/0 -12/0 -12/0 -10/0
G 1 0/0 o/o o/o 0/0 0/0
5-Morpholinosydnonimin (Kontrollprobe )
-51/ -5V -50/ -15/ -10/ -50 -55 -29 -12 -9
In der vorstehenden Tabelle bedeutet:
G: Intra-gastrische Verabreichung
D: Intra-duodenale Verabreichung.
Die Ergebnisse dieses Versuches zeigen, daß die bekannte Sydnonimin-Verbindung nur von dem Zwölffingerdarm absorbiert wird, kaum aber vom Magen. Demgegenüber v/erden die Verbindungen gemäß der Erfindung nicht nur vom Zwölffingerdarm, sondern auch vom Magen in großer Menge absorbiert. Aus dieser Tatsache kann gefolgert werden, daß die Verbindungen gemäß der Erfindung ihre Aktivitäten schneller, zeigen als die Kontrollprobe.
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Bestimmung der hypotensiven Wirkung
Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden oral anästesierten Nembutal-Hunden (5 kg) verabreicht und der Blutdruck der Hunde wird fortgesetzt mittels eines Hämodynamometers gemessen und die Distinktionen des Blutdrucks vor der Verabreichung und zu verschiedenen Zeitpunkten nach der Verabreichung werden berechnetj die Distinktionen sind als erniedrigter Blutdruck in der Tabelle II angegeben.
Verbindung
Tabelle II
erniedrigter Blutdruck mm/Hg
10
Min.		 20
Min.		 30
Min.		 60
Min.		 120
Min.		 180
Min.
1 -13 -18 -25 -40 -40 -31
2 -11 -22 -23 -30 -30 -22
Kontrollpobe
3 		-10 -14 -18 -14 -12 -11
Verbindung (1): 3-Morpholino-N-äthoxycarbonyl-sydnonimin Verbindung (2): 3-Morpholino-N-benzoyl-sydninimin
Kontrollverbindung (3): 3-Morpholino-sydnonimin
Die Verbindungen (1) und (2) gemäß der Erfindung sind wirksamer und sind über eine längere Zeitdauer wirksam als die Kontrollverbindung (3) bei der Erniedrigung des Blutdrucks.
Bestimmung der akuten Toxizität
Die Verbindungen gemäß der Erfindung werden in intraperitonealer Weise Gruppen von je 4 Mäusen (männlich, 4 Wochen alt, ICR-JCL-Stamm) verabreicht. Die so behandelten Mäuse werden
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30 Tage beobachtet, um die Zahl der gestorbenen Mäuse innerhalb des Zeitraumes zu bestimmen und um die Zeit festzustellen, wann die Mäuse innerhalb dieses Zeitraumes sterben. Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle III zusammengefaßt.
Tabelle III
Verbindung
Anzahl der verendeten Mäuse Dosis mg/kg - '
1000 500 250 125
3-Morpholino-N-
benz oy1-sydnonimin		 4
60 Min.		 0 0 0
3-Morpholino-N-
äthoxy-carbonyl-
sydnonimin		 0 0 0 0
3-Morpholino-N-p-
chlorbenzolsulfonyl-
sydnonimin		 0 0 0 0
3-Morpho1ino-N-
nitroso-sydnonimin		 1
12 Std.		 ■ 0 0 0
3-Morpholino-N-acetyl-
sydnonimin		 4
15 Min.		 0 0 0
Kontrollverbindung
3-Morpholino-sydnon
imin		 4
10 Min.		 4
15 Min.		 1
40 Min.		 0
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind bemerkenswert weniger toxisch im Vergleich zu der Kontrollverbindung.
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Beispiel 1
20 Gew.-Teile ^-Morpholinosydnonimin-Hydrochlorid, die in einem Gemisch aus 200 Vol.-Teilen Essigsaureanhydrid und 40 Vol.-Teilen Pyridin suspendiert sind, werden 48 Stunden bei Raumtemperatur bewegt, wobei ein Niederschlag gebildet wird. Der Niederschlag wird abfiltriert und aus etwa 700 Vol.-Teilen Äthanol umkristallisiert, wobei man 20,3 Gew.-Teile (84 %) J-Morpholino-N-acetyl-sydnonimin-Hydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 175 C (unter Zersetzung) erhält.
Analyse: C9H15N4O, 5C1 H 22 N_
C 5,27 22 ,53
Berechnet: 38,64 5,26 ,23
Gefunden: 38,77
Beispiel 2
Zu 5,0 Gew.-Teilen 3-Morpholinosydnonimin-Hydrochlorid, die in 25 Vol.-Teilen Pyridin suspendiert sind, fügt man tropfenweise unter Eiskühlung und Bewegung 5,0 Gew.-Teile Benzoylchlorid bei. Das erhaltene Gemisch bewegt man 4 Stunden, wobei man rohe Kristalle erhält. Die so erhaltenen rohen Kristalle filtriert man ab, wäscht sie mit 75 VoI..-Teilen Wasser und kristallisiert'sie aus 500 Vol.-Teilen absolutem Methanol um, wobei man 5,5 Gew.-Teile >-Morpholino-N-benzoylsydnonimin mit einem Schmelzpunkt von 186 bis 188°G erhält.
5,5 Gew.-Teile des so erhaltenen 3-Morpholino-N-benzoyl-sydnonimins löst man in einer methanolischen Salzsäure und dampft das Lösungsmittel unter vermindertem Druck: ab, wobei man rohe .Kristalle erhält. Die Umkristallisation der rohen Kristalle aus Methanol ergibt 6,0 Gew.-Teile 3-Morpholino-N-benzoylsydnonimin-Hydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von I59 bis 16O°C (unter Zersetzung).
109886/1730 BADORIGiNAL
Analyse: C13 H1, -N4O3Cl H 18 N
C
■MM 		■ I 4, 17 ,03
Berechnet: 50, 25 4, ,99
Gefunden: 50, 35 ,87
,78
Auf die gleiche Weise wie in Beispiel 2 wurden erhalten:
3-ct-Pipecolino-N-benzoylsydnonirain (Schmelzpunkt 116 bis
118°C)
3-Piperidino-N-benzoylsydnonimin (Schmelzpunkt 175°) 3-Morpholono-N-(3,4,5-trimethoxy)benzoylsydnonimin
(Schmelzpunkt 175 bis 177 C).
Beispiel 3
Zu 1,0 Gew.-Teilen 3-Morpholino-sydnonimin-Hydrochlorid, das in 5 Vol.-Teilen Pyridin suspendiert ist, fügt man tropfenweise unter Eiskühlung und Bewegung 1,2 Gew.-Teile p-Chlorphenylsulfonylchlorid und bewegt das Gemisch über Nacht bei Raumtemperatur,.wobei Kristalle gebildet werden. Anschließend fügt man 30 Vol.-Teile Wasser hinzu. Dieses Gemisch filtriert man, wobei man 1,5 Gew.-Teile an rohen Kristallen erhält, die aus .etwa 200 Vol.-Teilen Äthanol umkristallisiert werden, wobei man 1,3 Gew.-Teile (78 %) 3-Morpholino-N-p-chlorphenylsulfonyl-sydnonimin mit einem Schmelzpunkt von I78 bis 179°C (unter Zersetzung) erhält.
Analyse: C12H13N4O4SCl
C H N
Berechnet: 41,80 3,80 16,25 Gefunden: 41,50 3,72 16,13
Τ09886/ΪΤ10
Beispiel 4
1,6 Vol.-Teile Äthylchlorformiat fügt man tropfenweise unter Bewegung zu einer Suspension von 1,0 Gew.-Teilen 3-Morpholino-sydnonimin-Hydroohlorid in 5 Vol.-Teilen Pyridin und bewegt das Gemisch noch eine Weile, wobei die Reaktion stattr findet. Das Pyridin entfernt man aus dem Reaktionsgemisch durch Abdampfen und löst den Rückstand in einer kleinen Menge Wasser und extrahiert diese mehrmals mit Chloroform. Den Extrakt entwässert man durch Zugabe von wasserfreiem Magnesiumsulfat und filtriert. Das Chloroform entfernt man von dem Piltrat durch Destillation, wobei man rohe Kristalle erhält. Die Umkristallisation dieser rohen Kristalle aus Toluol ergibt 0,6 Gew.-Teile 3*Morpholino-N-carboäthoxysydnonirnin mit einem Schmelzpunkt von l40 bis 141 C. Ausbeute; 51 %»
Analyse: C9Hl4N4° '4 H N
C 5,83 23,13
Berechnet: 44,62 5,85 23,19
Gefunden: 44,57
Auf die gleiche V/eise wie im vorstehenden Beispiel wurden erhalten:
3-Morpholino-N- (2-p-tolylsulf onyl )äthoxycarbonylsvdnonimin
(Schmelzpunkt 70 C)
3-Morpholino-N-(3*3»5-trimethylcyclohexyloxycarbonyl)sydnonimin (Schmelzpunkt 172 bis 174 C)
3-Dimethylamino-N-carboäthoxysydnonimin
(Schmelzpunkt 84°C).
Beispiel 5
Zu 2,0 Gew.-Teilen 3-Morpholino-sydnonimin-Hydrochlorid, gelöst in 20 Vol.-Teilen Wasser, fügt man unter Eiskühlung und Bewegung 0,9 Gew.-Teile Natriumbicarbonat und 5 Minuten spä-
109886/1710
1635897
ter fügt man 1,2 Gew.-Teile Phenyl!soeyanat hinzu. Das Gemisch bewegt man dann 6 Stunden und läßt es über Naoht stehen, wobei sich eine Ausfällung bildet, die von dem Reaktionsgemisch abfiltriert wird. Den so erhaltenen Niederschlag unterwirft man der Säulenchromatographie, um verunreinigenden Diphenylharnstoff zu entfernen. Die Umkristallisation der so behandelten rohen Kristalle aus Methanol ergibt 0,8 Gew.-Teile 3-M°rpholino-N-phenyl-carbamoyl-sydnonimin mit einem Schmelzpunkt von 162°C (unter Zersetzung), Ausbeute: 29 %*
Analyse: C15H15N5 °3 H N
C 5,23 24,21
Berechnet: 53,97 . 5,53 24,29
Gefunden: 54,04
In der gleichen wie oben beschriebenen Verfahrensweise trennt man aus dem Reaktionsgemisch die Ausfällung durch Filtration ab. Die Ausfällung löst man in methanol!scher Salzsäure und destilliert das Methanol ab. Den Rückstand wäscht man mit Aceton, um verunreinigenden Diphenylharnstoff zu entfernen, wobei man rohes 3-Morpholino-N-phenyl-carbamoyl-syänonimin-Hydroehlorid erhält. Die Umkristallisation der rohen Verbindung mit Methanol ergibt Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 175 bis 176°C (unter Zersetzung).
Analyse: C13H16 N5O5Cl H _N ,50
C ,95 21 ,57
Berechnet: 47,93 4 ,96 21
Gefunden: 47,86 4
109886/1730
Beispiel 6
Zu 1,0 Gew.-Teilen 3-Morpholino-sydnonimin-Hydrochlorid, gelöst in 5 Vol.-Teilen Wasser, fügt man unter Eiskühlung und Bewegung 0,4 Gew.-Teile Natriumnitrit in 15 Vol.-Teilen Wasser. Das Gemisch bewegt man 6 Stunden. Dann läßt man das Gemisch über Nacht stehen, wobei man einen gelben Niederschlag erhält, den man abfiltriert. Die Umkristallisation des Niederschlages ergibt 0,8 Gew.-Teile an gelben Prismen von 3-Morpholino-N-nitroso-sydnonimin mit einem Schmelzpunkt von 1300C (unter Zersetzung). Ausbeute: 83 %.
Analyse: C6 H9N5O3 • 4 H_ 35 N_
C 4 ,55 34 ,16
Berechnet: 36 ,18 ,53 ,94
Gefunden: 36 ,06
Auf die gleiche Weise wie im vorstehenden Beispiel wurde
3-Dimethylamino-N-nitrososydnonimin
(Schmelzpunkt 112 bis 113°C)
erhalten.
Beispiel 7
2 Gew.-Teile 3-Morpholino-sydnonimin-Hydrochlorid löst man in einer überschüssigen Menge Trifluoressigsaureanhydrid. Nachdem man das Gemisch über Nacht stehen gelassen hat, engt man es unter einem sehr starken Vakuum zur Trockne ein. Die so erhaltenen rohen Kristalle kristallisiert man sorgfältig aus Äthanol um, wobei man 2,3 Gew.-Teile (89,5 %) an reinem 3-Morpholino-N-trifluoracetyl-sydnonimin mit einem Schmelzpunkt von I67 bis 168°C (unter Zersetzung) erhält.
109886/1730
Analyse: C8H9N4P3 H - N
C 3,41 21,41
Berechnet: 36,10 3,72 21,69
Gefunden: 36,22
Beispiel 8
Zu 3,0 Gew.-Teilen 3-Morpholino-sydnonimin-Hydrochlorid, die in 30 Vol.-Teilen Wasser suspendiert sind, fügt man 1,3 Gew.-Teile Natriumbicarbonat unter Eiskühlung und Bewegung hinzu. Das Gemisch bewegt man dann etwa noch 10 Minuten. Zu dem so behandelten Gemisch fügt man tropfenweise unter Eiskühlung und Bewegung 3,0 Gew.-Teile p-Nitrophenylformiat, die in Vol.-Teilen Tetrahydrofuran gelöst sind. Das Lösungsgemisch bewegt man dann zwei weitere Stunden, wobei die Temperatur des Reaktionssystems sich auf Raumtemperatur erhöht. Nachdem man aus dem Reaktionsgemisch Tetrahydrofuran abdestilliert hat, entfernt man p-Nitrophenol und nicht umgesetzte Reaktionsteilnehmer durch Extraktion mit Äther und extrahiert dann aus dem so behandelten Reaktionsgemisch die erfindungsgemäße Verbindung durch mehrmaliges Extrahieren mit Äthylacetat.
Nachdem man diesen Extrakt getrocknet hat, entfernt man das Lösungsmittel durch Destillation, wobei man rohe Kristalle von 3-Morpholino-N-formylsydnonimin erhält. Die rohen Kristalle kristallisiert man aus Äthanol um, wobei man 2,3 Gew.-Teile (80 %) an reinen Kristallen erhält, die einen Schmelzpunkt von 149 bis 15I0C (unter Zersetzung) haben.
Analyse: C7 HloN4°3 mm· H
lämmmmm- 		28 N_
c_ 5 ,09 28 ,27
Berechnet: 42 ,42 VJl ,17 ,47
Gefunden: 42 ,25 / 1730
109886
Die so hergestellte Verbindung kann man auch herstellen, indem man 5,0 Gew.-Teile J-Morpholino-sydnonimin-Hydrochlorid in einer überschüssigen Menge an Ameisensäureanhydrid löst. Nachdem man dieses Gemisch über Nacht stehen gelassen hat, engt man es zur Trockene ein. Die so erhaltenen Kristalle kristallisiert man aus Äthanol um, wobei man 2,5 Gew.-Teile (87 %) 5-Morpholino-N-formyl-sydnonimin erhält.
Beispiel 9
Zu 4,0 Gew.-Teilen ^-Morpholino-sydnonimin-Hydrochlorid, die in 4o Vol.-Teilen Wasser suspendiert sind, fügt man 1,7 Gew.-Teile Natriumbicarbonat unter Eiskühlung und Bewegung hinzu und bewegt anschließend das Gemisch noch etwa 10 Minuten. Zu dem so behandelten Gemisch fügt man tropfenweise unter Eiskühlung und Bewegung 4,5 Gew.-Teile p-Nitrophenyl-monochloracetat bei, die in 20 Vol.-Teilen Tetrahydrofuran gelöst sind. Das so erhaltene Gemisch rührt man weitere zwei Stunden, wobei sich die Temperatur des Reaktiönssystems auf Raumtemperatur erhöht. Aus dem Reaktionsgemisch destilliert man dann das Tetrahydrofuran ab und fügt zu dem Rückstand Wasser bei, um rohe Kristalle abzutrennen. Die Kristalle wäscht man mit Wasser und Äther und kristallisiert sie aus Äther um, wobei man 4,5 Gew.-Teile (9I %) 3-Morphalino-N-monochloraeetyl-sydnonimin mit einem Schmelzpunkt von 105 bis 107°C erhält.
Analyse: C8Hn N4O5Cl 4 H_ 22 N
C 4 ,50 22 ,72
Berechnet: 38,95 ,56 ,61
Gefunden: 39,07
109886/1730
Beispiel 10
Entsprechend der in Beispiel 9 beschriebenen Verfahrensweise setzt man 4,0 Gew.-Teile 3-Morpholino-sydnonimin-Hydrochlorid mit 5 Gew.-Teilen p-Nitrophenyl-dichloracetat um, wobei man 5,0 Gew.-Teile (89 %) J-Morpholino-N-dichloracetyl-sydnonimin mit einem Schmelzpunkt von I65 bis 1670C (unter Zersetzung) erhält.
Analyse: C8Hl0 N4O3Cl2 t_ 19 N_
C _J 59 19 ,93
Berechnets 34,18 3, 52 ,91
Gefunden: 5*/46 3,
Beispiel 11
Zu 3*1 Gew.-Teilen J-Morpholirio-sydnonimin-Hydrochlorid, die in 25 Vol.-Teilen trocknem Pyridin suspendiert sind, fügt man 3 Gew.-Teile Trichlor-acetylchlorid unter Eiskühlung und Bewegung bei und bewegt das Gemisch weitere 4 Stunden bei einer Temperatur von 5 bis 1O°C.
Das Reaktionsgemisch kühlt man dann wieder mit Eis und fügt etwa 50 Vol.-Teile Wasser zu dem so behandelten Gemisch, um rohe Kristalle auszuscheiden. Nach Gewinnung dieser Kristalle durch Filtration wäscht man diese mit Wasser und kristallisiert sie aus Äthanol um, wobei man 4,5 Gew.-Teile (95 %) an Kristallen von 3-Morpholino-N-trichloraceOylsydnonimin mit einem Schmelzpunkt von I80 bis l8l,5°C (unter Zersetzung) erhält. ' -
Analyse;
C H N
Berechnet: 30,45 2,8? 17,76
Gefunden: 30,25 2,74 17,90
109886/1730
Beispiel 12
3,0 Gew.-Teile ^-Morpholino-sydnonimin-Hydrochlorid suspendiert man in einem Gemisch aus 19,0 Gew.-Teilen Propionsäureanhydrid und 4 Vol.-Teilen Pyridin. Anschließend rührt man etwa 20 Stunden bei Raumtemperatur, wobei weiße Kristalle ausgeschieden werden. Die Kristalle filtriert man ab und kristallisiert sie aus Isopropanol um, wobei man j5,2 Gew.-Teile 3-Morpholino-N-propionyl-sydnonimin-Hydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 169 bis 171 C (unter Zersetzung) erhält.
Analyse: C9H15N^O T H N
C 5,76 21,33
Berechnet: 41,45 5,78 21,23
Gefunden: 41,42 ... =
Beispiel 13
Zu 2,0 Gew.-Teilen J-Morpholino-sydnonimin-Hydrochlorid, die in 15 Vol.-Teilen Pyridin suspendiert sind, fügt man tropfenweise 1,7 Gew.-Teile Phenylpropionylchlorid bei unter Eiskühlung und Bewegung. Nachdem man das Gemisch über Nacht stehen gelassen hat, destilliert man das Pyridin unter vermindertem Druck ab und wäscht die erhaltene ölige Substanz mit Äther, um Verunreinigungen zu entfernen. Anschließend chromatographiert man die ölige Substanz an einer Silicagelsäule unter Verwendung von Äthylacetat als Lösungsmittel. Nach Einengen des Eluats erhält man 0,5 Gew.-Teile eines pulverigen Produkts. Dieses pulverige Produkt kristallisiert man aus Methanol um, wobei man 0,3 Gew.-Teile an Nadelkristallen von 3-Morpholino-N-phenyl-propionyl-sydnonimin mit einem Schmelzpunkt von 127 bis 129°C erhält.
109886/1730
Analyse: Cl 5Hl8N4 °3 H* 18 N_
c_ 5,96 18 ,53
Berechnet: 59 ,59 6,02 ,15
Gefunden: 59 ,46
Beispiel 14
Zu 2,0 Gew.-Teilen jJ-Morpholino-sydnonimin-Hydrochlorid, die in 15 VoI«-Teilen Pyridin suspendiert sind, fügt man unter Eiskühlung und Bewegung 2,5 Gew.-Teile Cinnamoylchiorid hinzu. Nachdem man das Gemisch über Nacht stehen gelassen hat, fügt man Wasser hinzu, wobei das Pyridinhydrochlorid in Wasser gelöst wird und Kristalle ausgeschieden werden. Nachdem man die Kristalle durch Filtration gewonnen hat, kristallisiert man sie aus Methanol um, wobei man 2 Gew.-Teile an schuppenartigen Kristallen von 3-Morpholino-N-cinnarnoylsydnonimin mit einem Schmelzpunkt von 184 bis 1870C erhält.
Analyse: C15H16N4°3 Ul H 18 N_
:C Ul ,37 18 ,66
Berechnet: 59,99 ,46 ,54
Gefunden: 59,85
Beispiel 15
Zu 1,0 Gew.-Teilen 3-Dimethylamino-sydnonimin-Hydrochlorid, die in 5 Vol.-Teilen Pyridin gelöst sind, fügt man unter Eiskühlung und Bewegung 1,2 Gew.-Teile Benzoylchlorid und bewegt dann das Gemisch weitere zwei Stunden. Nachdem man das Gemisch über Nacht stehen gelassen hat, fügt man weitere 1,0 Gew.-Teile Benzoylchlorid hinzu und rührt anschließend. Das so erhaltene Gemisch destilliert man unter vermindertem Druck
10 9 8 8 6/1730
bei einer Temperatur unterhalb 4o°C, um das Lösungsmittel zu entfernen. Den erhaltenen Rückstand löst man in Chloroform und wäscht die Chloroformschicht mit Wasser, trocknet mit Magnesiumsulfat und entfernt das Chloroform durch Destillation, wobei man eine braune ölige Substanz erhält. Die ölige Substanz reinigt man dann mittels Chromatographie an Silicagel (Lösungsmittel: Äthylacetat), wobei man rohe Kristalle erhält. Die Umkristallisation der rohen Kristalle aus Äthanol ergibt 0,8 Gew.-Teile 3-Dimethylamino-N-benzoyl-sydnonimin mit einem Schmelzpunkt von 127 bis 128°C.
Analyse: . Cl 1H12N4 °2 Jj l_" 24 N.
c_ 5, 21 24 ,13
Berechnet: 56 ,89 5, 20 ,31
Gefunden: 56 ,81
Beispiel 16
Zu 1,0 Gew.-Teilen.3-Dimethylamino-4-methyl-sydnonimin-Hydrochlorid, die in 3 YoI.-Teilen Pyridin suspendiert sind, fügt man unter Eiskühlung und Bewegung ein Gew.-Teil Benzoylchlorid bei. Anschließend rührt man 4 Stunden. Das Gemisch destilliert man dann zur Entfernung von Pyridin. Den erhaltenen Rückstand löst man in Äthylacetat und entfärbt mit Aktivkohle. Die so behandelte Lösung engt man ein, wobei rohe Kristalle ausgeschieden werden. Durch Umkristallisation der rohen Kristalle aus Methanol erhält man 0,1 Gew.-Teile 3-Dimethylamino-4-methyl-N-benzoyl-sydnonimin mit einem Schmelzpunkt von
109 bis 1100C. Cl - °2 5 H
■Β»		 22 N_
Analyse: 5 ,73 22 ,75
58 C
«UM·		 ,85 ,74
Berechnet: 58 ,52
Gefunden: ,60
109886/1730
Beispiel 17
Zu 1,0 Gew.-Teilen 3-Morpholino-sydnonimin-Hydrochlorid, die in 5 Vol.-Teilen trocknem Pyridin suspendiert sind, fügt man tropfenweise unter Eiskühlung und Bewegung 1,0 Gew.-Teile Phenoxyacetylchlorid bei und setzt anschließend die Bewegung 10 Stunden fort. 0,6 Gew.-Teile Phenoxyacetylchlorid gibt man dann weiterhin zu der Mischung zu und rührt anschließend 8 Stunden, Zu der so erhaltenen Mischung gibt man 50 Vol.-Teile Wasser; die wäßrige Schicht trennt man von der öligen Schicht durch Dekantieren ab. Die aus der wäßrigen Schicht abgeschiedenen Kristalle filtriert man ab und kristallisiert sie aus Äthanol um, wobei man 0,15 Gew.-Teile 3-Morpholino-N-phenoxyacetyl-sydnonimin erhält.
Andererseits löst man die ölige Schicht in Äthylacetat und trocknet mit Magnesiumsulfat. Das Lösungsmittel destilliert man aus der Lösung ab und erhält einen braunen öligen Rückstand. Den Rückstand reinigt man mittels Chromatographie an einer Silicagelsäule (Lösungsmittel: Äthylacetat), wobei man 0,2 Gew.-Teile an Kristallen erhält.
Die Umkristallisation der Kristalle aus Äthanol ergibt 0,5 Gew.-Teile an Kristallen von J-Morpholino-N-phenoxyacetylsydnonimin. Diese Kristalle haben einen Schmelzpunkt von
bis 15I0C. ClA6N4( H N
Analyse: C 5,30 18,41
55,26 5,20 18,36
Berechnet: 54,93
Gefunden:
109886/1730
Beispiel 18
Zu 1,0 Gew.-Teilen 3-Morpholino~sydnon.imin-Hydrochlorld,, die in einer geringen Menge Wasser gelöst sind, fügt man 0,8 Gew,· Teile Natriumbicarbonat bei und dann unter Eiskühlung und Bewegung 0,8 Gew.-Teile Carbobenzoxychlofid. Zu dem Gemisch fügt man dann eine kleine Menge Methanol und läßt dann das Gemisch für einige Stunden stehen, wobei Kristalle ausgeschieden werden.
Das Lösungsmittel destilliert man dann von dem Piltrat unter vermindertem Druck ab, um Kristalle abzutrennen. Die Umkristailisation der Kristalle aus Methanol ergibt 0,7 Gew.-Teile 3-Morpholino-N-carbobenzoxyl-sydnonimin mit einem Schmelzpunkt von 115 bis 116°C in Form schuppiger Kristalle.
Analyse: C14H16N4 °4 H N
C 5,30 18,41
Berechnet: 55,26 5,29 19,10
Gefunden: 55,39
Beispiel 19
Zu 1,0 Gew.-Teilen 3-Morpholino-sydnonimin-Hydrochlorid, die in einer kleinen Menge Wasser gelöst sind, gibt man 0,4 Gew.-Teile Natriumbicarbonat und dann fügt man unter Eiskühlung und Bewegung 0,4 Gew.-Teile Diketen hinzu. Nachdem man etwa 2 Stunden gerührt hat, wird das Gemisch trüb und Kristalle scheiden sich aus. Die Kristalle filtriert man ab und wäscht sie mit Wasser, wobei man 1,0 Gew.-Teile an rohen Kristallen erhält. Diese rohen Kristalle kristallisiert man aus Methanol um, wobei man 0,6 Gew.-Teile 3-Morpholino-N-acetoacetyl-sydnonimin mit einem Schmelzpunkt von 110 bis 113°C in Form schuppiger Kristalle erhält. :
109886/1730
K 11α.Xy pc · \s4t Λ-ί*ι Ji ™2ι >*Jl
C H N
Berechnet: 47,24- 5,55 22,04
Gefunden: ^7,30 5,53 21,25
Beispiel 20
Ein Gemisch aus 2,7 Gew..-Teilen N-(
2,5 Gew.-Teilen Dicy-clohexylcarbodllmld und IQQ Vol.-Teilen Acetonitril rührt man zwei Stunden bei Baumtfmperatur. Zu der so behandelten Misohung fügt man 2,0 Gew.-T.eile 3-Mprpholinosydnonlmln-Hydrochlprid un;<S 1,6 Gew. -TeHe trpcknes Pyridin hinzu und, rührt dieses Gemisch etwa IQ Stunden.
Die ausgeschiedenen Fällungen, die aus D:icyelqhexy!harnstoff„ nicht umgesetzten 3-MorpholinqsydnqnimIri-HydriQchlorId und so weiter bestehen, filtriert man ab und e.ngt das Filtrat unter vermindertem Druck ein, wobei man eine ölige Substanz; erhält. Die ölige Substanz chroraatqgraphiert man an Silicagel (SiIicagel-kolqnne; 6 χ 10 cm;; Lösungsmittel: Äthylacetg,ti Volumen der ersten Fraktion: 15 nil). Die Fraktion mit den Mummern 27 bis 70 vereinigt man und engt sie anschließend unjber vermindertem· Druck ein. D.en sp erhalteAen Rücks.taiid kristallisiert man aus einem Gemisch^ von Ithylacetat ufid ^thylä^e^ uni, wobei man 0,94 Gew.-Teile (34 ^), 3-Mprphqlin^p-|t(Hi-carb^qbenzyl^ pxy-L-alanyl)-sydnonimin mit einem Schmelzpunkt yqn IO8 bis 0G erhalt.
Analyse;
Berechnet: 54,59 5,64
Gefunderi: 54,13 5,49 18,70
Beispiel 21 ■.,-.■
Zu 2,0 Gew.-Teilen ji-Mprpholino-sydriofiimin-HydrqchlQrid, die in 20 Vol.-Teilen Wasser suspendiert-sind, fügt man unter Eiskühlung und Bewegung 0,9 Gew.-Teile:liatriumbioarbonat hinzu und rührt das Gemisch anschließendaertwa 10 Minuten. Zu deiri Gemisch -fügt man dann 4 Gew.-Teile N-Garbobenzyloxy-L-alanylp;-nitrqphenylester in 10 Vol.-Teilen Tetrahydrofuran unter Eiskühlung und Bewegung; das so erhaltene. Gemisch bewegt man dann noch zwei Stunden, wobei die Temperatur, des Reaktionssystems auf Raumtemperatur erhöht wird. 1,0 Gew.-Teile Natriumbicarbonat fügt man dann zu dem Reaktiqnsgemisch und extrahiert das Gemisch dreimal mit Äthylacetat. Den Extrakt trocknet man und entfernt das Lösungsmittel durch Einengen unter vermindertem Druck. Die so„abgetrennte ölige Substanz reinigt man mittels Chromatographie an einer Silicagelsäule entsprechend der in Beispiel 20 beschriebenen Verfahrensweise, wobei man 2,1 Gew.-Teile (56 %) 3-Morpholino-N-(Nt-carbqbenzylqxy-L-alanyl)-sydnonimin mit einem Schmelzpunkt von 108 bis HO0C erhält.
Analyse: C17H21N5°5 JL 18 N
C 5,64 18 M
Berechnet? 54,39 5,49 ,70
Gefunden: 54,13
Beispiel 22
29,Q Vol.-Teile Äthylchlorformiat fügt man tropfenweise unter Eiskühlung und Bewegung zu einem Gemisch aus 0,67 Gew.-Teilen N-Carbobenzoxy-I.-alanin, 0,42 Vol.-Teilen Triäthylamin und 6 Vol.-Teilen Tetrahydrofuran. Das so erhaltene Gemisch rührt man noch etwa 15 Minuten und fügt dann tropfenweise unter Eiskühlung und Bewegung eine Suspension hinzu, die man durch Um-
10988$/
Setzung von 0,6 Gew.-Teilen 3-Morpholino-sydnonimin-Hydrochlorid mit 0,26 Gew.-Teilen Natriumbicarbonat in 6 VoI.-Teilen Wasser unter EislcÜthlung und Bewegung und anschließender einstündiger Bewegung erhalten hat, wobei sich die Temperatur des Reaktionssystems auf Raumtemperatur erhöht. Das Reaktionsgemisch extrahiert man dreimal mit Äthylacetat. Den Extrakt trocknet man und destilliert das Lösungsmittel unter vermindertem Druck ab. Den so erhaltenen Rückstand wäscht man mit Äthyläther und kristallisiert ihn dann aus Äthylacetat-Äthyläther um, wobei man 0,86 Gew.-Teile (76 %) J-Morpholino-N-(N1-carbobenzoxy-L-alanyl^sydnonimin erhält.
Beispiel 23
Zu 1,2 Gew.-Teilen Nicotinsäure, die in 10 Vol»-Tellen trocknem Tetrahydrofuran gelöst sind, fügt man unter Kühlung 1,1 Gew.-Teile Äthylchlorformiat und 1,0 Gew.-Teile Triäthylamin hinzu. Die ausgeschiedenen Kristalle von Triäthylamin-Hydrochlorid filtriert man ab und erhält als Piltrat eine Lösung eines Anhydrids.
Andererseits fügt man zu 2,0 Gew.-Teilen ^-Morpholino-sydnonimin-Hydrochlorid, die in einer kleinen Menge Wasser gelöst sind, unter Kühlen 0,8 Gew.-Teile Natriumbicarbonat und fügt dies dann tropfenweise zu dem oben erhaltenen Filtrat. Die erhaltene Lösung extrahiert man mit Äthylacetat. Nachdem man den Extrakt getrocknet hat, entfernt man das Lösungsmittel unter vermindertem Druck, wobei man rohe Kristalle erhält. Die Umkristallisätion der rohen Kristalle aus Methanol ergibt 0,5 Gew.-Teile j-Morpholiriö-N-nicotinoyl-sydrionimin mit einem Schmelzpunkt von 202 bis 0
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.28- T695897
Analyse: C12H13N5°3
C H N
Berechnet: 52,36. 4,76 25,44
Gefunden: 52,08 4,70 25,80
Beispiel 24
Nach der in Beispiel 3 beschriebenen Verfahrensweise stellt man 3-Morpholino-N-p-acetoaminophenyl-sulfonyl-sydnonimin mit einem Schmelzpunkt von I98 bis 199°C (unter Zersetzung) her.
Analyse: C14H17N5 O6S H N
C 4,66 19,06
Berechnet: 45,77 4,80 18,63
Gefunden: 45,74
Beispiel 25
Nach der in Beispiel 6 beschriebenen Verfahrensweise erhält .man die folgenden Verbindungen:
3-Piperidino-N-nitroso-sydnonimin, Schmelzpunkt 124°C (unter Zersetzung)
3-Dibutylamino-N-nitroso-sydnonimin, Schmelzpunkt 53°C
3-Dibenzylamino-4-methyl-N-nitroso-sydnonimin, Schmelzpunkt I03 bis 1O6°C (unter Zersetzung)
3-Pyrrolidino-N-nitroso-sydnonimin, Schmelzpunkt I32 bis 134°C (unter Zersetzung)
3-a-Pipecolino-N-nitroso-sydnonimin, Schmelzpunkt 83 bis 84°C (unter Zersetzung)
3,3t-(l#4-Piperazino-diyl)-N,N-dinitroso-bis-sydnonimin, Schmelzpunkt 168 bis I69 C (unter Zersetzung) 3-(N-Methylpiperazino)-N-nitroso-sydnonimin, Schmelzpunkt I32 bis 133°C (unter Zersetzung).
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Claims (6)

1635897 Pa t e η t a η s ρ r ü c h e
1) Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel
R1
- N - C - R5
N C » NR4
worin bedeuten:
R^ ein VJasserstoffatom oder einen niedermolekularen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen,
R einen Acylrest,
12
R und R jeweils einen niedermolekularen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, einen niedermolekularen Alkenylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, einen Aralkylrest
1 P mit 7 bis 9 Kohlenstoffatomen und R und R gleich oder verschieden sein können oder beide zusammen mit dem benachbarten N-Atorn für einen Morpholinorest, einen Pipecolinorest, einen
(CH2) N-Rest
worin η die Zahl 4, 5 oder 6 bedeutet, einen R-N N-Rest, worin R einen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffen bedeutet, oder für einen Rest der allgemeinen Formel
-NN- N - C
worin die Reste Br und R die oben angegebene Bedeutung haben, stehen,
10 9886/1730
oder einem pharmazeutisch verträglichen Salz davon, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel
- N - C - R-
N C = NH
1 2 ~*i ~ worin R , R und R^ die oben angegebene Bedeutung haben,
mit einem Acylierungsmittel umsetzt.
2) Verbindungen der allgemeinen Formel
j N C = NR
N/
12 1 4
worin die Reste R , R , R^ und R die in Anspruch 1 ange gebenen Bedeutungen haben.
3) Verbindung nach Anspruch 2, worin O/N die Morpholino-Gruppe bedeutet.
4) J-Morpholino-N-benzoylsydnon'imin.
5) ^-Morpholino-N-carbäthoxysydnonimin.
6) Pharmazeutische Zubereitungen unter Verwendung von Verbin dungen nach Anspruch 2.
1-098867 17-30
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