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DE3444046C2 - - Google Patents

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Publication number
DE3444046C2
DE3444046C2 DE3444046A DE3444046A DE3444046C2 DE 3444046 C2 DE3444046 C2 DE 3444046C2 DE 3444046 A DE3444046 A DE 3444046A DE 3444046 A DE3444046 A DE 3444046A DE 3444046 C2 DE3444046 C2 DE 3444046C2
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
diamide
general formula
group
furyl
pentane
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
DE3444046A
Other languages
English (en)
Other versions
DE3444046A1 (de
Inventor
Noboru Takagawa
Shiro Hirai
Takuya Toyama Jp Kodama
Hiroshi Koyabe Jp Hirano
Yasuo Toyama Jp Kiba
Mikio Kurobe Jp Kawabata
Tatsuya Miyaura
Yasuyuki Toyama Jp Suzuki
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Toyama Chemical Co Ltd
Original Assignee
Toyama Chemical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
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Publication date
Application filed by Toyama Chemical Co Ltd filed Critical Toyama Chemical Co Ltd
Publication of DE3444046A1 publication Critical patent/DE3444046A1/de
Application granted granted Critical
Publication of DE3444046C2 publication Critical patent/DE3444046C2/de
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Description

Die Erfindung betrifft den Gegenstand der Patentansprüche.
Herkömmlicherweise wird L-Glutamin weithin als Anti- Ulcus-Mittel verwendet. In jüngster Zeit wurden Acylglutaminsäure- Derivate entwickelt und ebenfalls zur Ulcusbehandlung verwendet. Die Anti-Ulcus-Wirksamkeit von Acylglutaminsäure-Derivaten ist jedoch nicht ausreichend, und es ist eine Verbindung mit größerer Anti- Ulcus-Wirksamkeit und höherer Effizienz erwünscht.
Aufgabe der Erfindung ist somit die Bereitstellung neuer Verbindungen mit gesteigerter Anti-Ulcus-Aktivität.
Diese Aufgabe wird erfindungsgemäß gelöst durch N-acylierte Diamidderivate der Glutaminsäure der folgenden allgemeinen Formel (I) oder deren Salze:
wobei
R¹, R², R³ und R⁴, welche gleich oder verschieden sein können, ein Wasserstoffatom bedeuten oder eine C₁- bis C₈- Alkyl-, C₃- bis C₇-Cycloalkyl-, C₂- bis C₄-Alkenyl-, Benzyl-, Phenethyl- oder Naphthylmethylgruppe oder R¹ und R² und/oder R³ und R⁴ jeweils zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom eine Pyrrolidinyl-, Piperidyl-, Piperazinyl- oder Morpholinyl-Gruppe bilden;
R⁵ eine C₃- bis C₇-Cycloalkyl- oder Benzoylgruppe bedeutet oder eine heterocyclische Gruppe mit fünf Ringgliedern oder sechs Ringgliedern, enthaltend mindestens ein Stickstoffatom, Schwefelatom oder Sauerstoffatom, oder Benzothienyl, Benzofuryl, Isobenzofuryl, Indolyl, Isoindolyl, Indazolyl, Purinyl, Chinolyl, Isochinolyl, Naphthyridinyl, Chinoxalinyl, Chromanyl, Indolinyl, Isoindolinyl, Chromenyl oder die 3,6- Epoxy-1-cyclohexenyl-Gruppe, und wobei R¹, R², R³, R⁴, R⁵ und die Pyrrolidinyl-, Piperidyl-, Piperazinyl- und Morpholinyl- Gruppen, welche R¹ und R² und/oder R³ und R⁴ bilden, wenn sie mit dem jeweiligen benachbarten Stickstoffatom zusammengefaßt sind, substituiert sein können durch ein Halogenatom oder eine Hydroxyl-, Amino-, Carboxyl-, C₁- bis C₈-Alkyl-, Oxo-, C₁- bis C₈-Alkoxy-, Phenyl-, Naphthyl-, Chlorphenyl-, Benzyl-, Phenethyl-, Naphthylmethyl-, (2,3,4- oder 3,4,5-)Trimethoxybenzyl-, Amino-C₁- bis C₄-alkyl-, Di-C₁- bis C₄-alkylamino-C₁ bis C₄- alkyl-, (4-Methylpiperazin-1-yl)-methyl-, Hydroxy-subst.- C₁- bis C₄-alkyl-, C₁- bis C₅-Alkanoyloxy-, Styrylcarbonyl-, 3,4,5- Trimethoxystyrylcarbonyl-, Benzyloxycarbonylamino-, Benzyloxycarbonylaminomethyl-, Benzoylamino-, 3,4,5-Trimethoxybenzoylamino-, Pyrrolidinylcarbonylmethyl-, Piperidyl- carbonylmethyl-, Piperazinylcarbonylmethyl- oder Morpholinylcarbonylmethyl- Gruppe;
A eine Bindung oder eine C₁- bis C₅-Alkylen-, C₂- bis C₅-Alkenylen- oder C₄- bis C₆-Alkadienylen-Gruppe bedeutet, welche substituiert sein kann durch eine C₁- bis C₈-Alkyl-, Hydroxyl-, Phenyl- oder Naphthylgruppe; wobei, wenn Verbindungen der allgemeinen Formel (I) eine Carboxyl-, Hydroxyl- und/oder Aminogruppe tragen, diese Gruppen mit üblichen Schutzgruppen geschützt sein können, und wobei der Fall ausgenommen ist, daß R⁵ für eine Benzoylgruppe steht, welche durch einen Substituenten gemäß der vorstehenden Definition substituiert sein kann, und A eine Bindung bedeutet, oder 2-[3-(3,4-Dimethoxybenzoyl)-2-hydroxypropanamido]- N⁵,N⁵-dimethyl-N¹,N¹-di(n-propyl)pentan-1,5-diamid, 2-(4- Ethyl-2,3-dioxopiperazin-1-ylcarbonylamino)-N⁵,N⁵-dimethyl- N¹,N¹-di(n-propyl)pentan-1,5-diamid oder 2-[β- (3,4-Dimethoxybenzoyl)acrylamid]-N⁵,N⁵-dimethyl-N¹,N¹-di- (n-propyl)pentan-1,5-diamid.
In der allgemeinen Formel (I) kommen als Alkylgruppen der Reste R¹, R², R³ und R⁴ C₁- bis C₈-Alkylgruppen in Frage, wie Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl, tert.-Butyl, Pentyl, Hexyl, Heptyl und Octyl; bei den Cycloalkylgruppen handelt es sich um C₃- bis C₇-Cycloalkylgruppen, wie Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl und Cycloheptyl; bei den Alkenylgruppen handelt es sich um C₂- bis C₄-Alkenylgruppen, wie Vinyl, Allyl, Isopropenyl und Butenyl; bei den Aralkylgruppen handelt es sich um Benzyl, Phenethyl und Naphthylmethyl.
Bei den heterocyclischen Gruppen, welche durch R¹ und R² bzw. R³ und R⁴ gemeinsam mit dem benachbarten Stickstoffatom gebildet werden, kommen Pyrrolidinyl, Piperidyl, Piperazinyl und Morpholinyl in Betracht.
Bei den Cycloalkylgruppen des Restes R⁵ handelt es sich um C₃- bis C₇-Cycloalkylgruppen, wie Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl und Cycloheptyl. Bei den heterocyclischen Gruppen des Restes R⁵ handelt es sich um 5gliedrige Ringe oder 6gliedrige Ringe oder um heterocyclische Gruppen mit mehreren verschmolzenen Ringen, welche mindestens ein Heteroatom enthalten, ausgewählt aus Stickstoff, Schwefel oder Sauerstoff. Als heterocyclische Gruppen vom 5gliedrigen Ringtyp kommen z. B. in Frage, Thienyl, Furyl, Pyrrolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Pyrrolidinyl, Pyrrolinyl, Imidazolidinyl, Imidazolinyl, Pyrazolidinyl, Triazolyl, Tetrazolyl und Tetrahydrofuryl: als heterocyclische Gruppen vom 6gliedrigen Ringtyp kommen z. B. in Frage Pyranyl, Pyridyl, Pyrazinyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl, Piperidyl, Piperazinyl, Morpholinyl, Triazinyl und Thiazinyl; als heterocyclische Gruppen vom verschmolzenen oder annellierten Ringtyp kommen in Frage Benzothienyl, Benzofuryl, Isobenzofuryl, Indolyl, Isoindolyl, Indazolyl, Purinyl, Chinolyl, Isochinolyl, Naphthyridinyl, Chinoxalinyl, Chromanyl, Indolinyl, Isoindolinyl, Chromenyl oder 3,6-Epoxy-1-cyclohexenyl.
Die Alkyl-, Cycloalkyl-, Alkenyl- und Aralkylgruppen der Reste R¹, R², R³ und R⁴ sowie die heterocyclischen Gruppen, welche durch R¹ und R² zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom gebildet werden, oder die heterocyclischen Gruppen, welche durch R³ und R⁴ zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom gebildet werden, oder die Cycloalkyl-, Benzoyl- und heterocyclischen Gruppen des Restes R⁵ können jeweils substituiert sein durch einen Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe der Halogenatome, wie Fluor, Chlor, Brom oder Jod; Hydroxyl; Amino; Carboxyl; C₁- bis C₈-Alkyl, wie Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl, tert.-Butyl, Pentyl, Hexyl, Heptyl oder Octyl; Oxo; C₁- bis C₈-Alkoxy, wie Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, n-Butoxy, Isobutoxy, sek.-Butoxy, tert.-Butoxy, Pentyloxy, Hexyloxy, Heptyloxy oder Octyloxy Phenyl, Naphthyl oder Chlorphenyl, Benzyl, Phenethyl, Naphthylmethyl oder (2,3,4- oder 3,4,5)-Trimethoxybenzyl; Amino-C₁- bis C₄- alkyl, wie Aminomethyl oder Aminoethyl; Di-C₁- bis C₄- alkylamino-C₁- bis C₄-alkyl, wie Dimethylaminomethyl oder Diethylaminoethyl; (4-Methylpiperazin-1-yl)-methyl; Hydroxy-substituiertes C₁- bis C₄-Alkyl, wie Hydroxymethyl oder Hydroxyethyl; C₁- bis C₅-Alkanoyloxy, wie Acetoxy, Propionyloxy oder Butyryloxy; Styrylcarbonyl oder 3,4,5-Trimethoxystyrylcarbonyl; Benzyloxycarbonylamino; Benzyloxycarbonylaminomethyl; Benzoylamino oder 3,4,5-Trimethoxybenzoylamino; Pyrrolidinylcarbonylmethyl, Piperidylcarbonylmethyl, Piperazinylcarbonylmethyl oder Morpholinylcarbonylmethyl.
Die Alkylengruppen des Restes A sind C₁- bis C₅-Alkylengruppen, wie Methylen, Ethylen, Propylen, Trimethylen oder Tetramethylen. Die Alkylengruppen des Restes A umfassen C₂- bis C₅-Alkenylengruppen, wie Vinylen Propenylen oder Butenylen. Die Alkadienylengruppen des Restes A umfassen C₄- bis C₆-Alkadienylengruppen, wie 1,3-Butadienylen. Diese Gruppen können durch einen Substituenten substituiert sein, welcher ausgewählt ist aus C₁- bis C₈-Alkylgruppen, wie Methyl, Ethyl, Propyl oder Butyl; Hydroxyl; Phenyl oder Naphthyl.
Wenn die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) eine Carboxylgruppe, Hydroxylgruppe und/oder Aminogruppe tragen, so können diese Gruppen mit üblichen Schutzgruppen geschützt sein.
Als Schutzgruppen für die Hydroxylgruppe kommen alle Schutzgruppen in Betracht, welche üblicherweise zum Schutz von Hydroxylgruppen eingesetzt werden. Es eignen sich z. B. leicht entfernbare Acylgruppen, wie Benzyloxycarbonyl, 4-Nitrobenzyloxycarbonyl, 4-Brombenzyloxycarbonyl, 4-Methoxybenzyloxycarbonyl, 3,4-Dimethoxybenzyloxycarbonyl, 4-(Phenylazo)-benzyloxycarbonyl, 4-(4-Methoxyphenylazo)- benzyloxycarbonyl, tert.-Butoxycarbonyl, 1,1-Dimethylpropoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl, Diphenylmethoxycarbonyl, 2,2,2-Trichlorethoxycarbonyl, 2,2,2-Tribromethoxycarbonyl, 2-Furfuryloxycarbonyl, 1-Adamantyloxycarbonyl, 1-Cyclopropylethoxycarbonyl, 8-Chinolyloxycarbonyl oder Trifluoracetyl, sowie Benzyl, Trityl, Methoxymethyl, o-Nitrophenylthio oder 2,4-Dinitrophenylthio.
Als Schutzgruppe für die Aminogruppe kommen alle Schutzgruppen in Frage, welche üblicherweise zum Schutz von Aminogruppen eingesetzt werden, z. B. leicht entfernbare Acylgruppen, wie 2,2,2-Trichlorethoxycarbonyl, 2,2,2-Tribromethoxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl, Methansulfonyl, Benzolsulfonyl, p-Toluolsulfonyl, p-Nitrobenzyloxycarbonyl, p-Brombenzyloxycarbonyl, (Mono-, Di- oder Tri)- chloracetyl, Trifluoracetyl, Acetyl, Formyl, tert.-Amyloxycarbonyl, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, 2-Cyanoethoxycarbonyl, tert.-Butoxycarbonyl, Methoxymethoxycarbonyl, Acetylmethoxycarbonyl, p-Methoxybenzyloxycarbonyl, Phenoxycarbonyl, 3,4-Dimethoxybenzyloxycarbonyl, 4- (Phenylazo)-benzyloxycarbonyl, 4-(4-Methoxyphenylazo)- benzyloxycarbonyl, (Pyridin-1-oxid-2-yl)-methoxycarbonyl, 2-Furfuryloxycarbonyl, Diphenylmethoxycarbonyl, 1,1,-Dimethylpropoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl, 1-Cyclopropylethoxycarbonyl, Phthaloyl, Succinyl, 1-Adamantyloxycarbonyl, 8-Chinolyloxycarbonyl, Benzoyl,p-Nitrobenzoyl oder p-tert.-Butylbenzoyl; sowie leicht entfernbare Gruppen, wie Trityl, Benzyl, p-Nitrobenzyl, o-Nitrophenylthio, 2,4-Dinitrophenylthio, Benzyliden, p-Nitrobenzyliden, 2-Hydroxybenzyliden, 2-Hydroxy-5-chlorbenzyliden, (2-Hydroxynaphthalin-1-yl)-methyl, (3-Hydroxypyridin- 4-yl)-methyl, 1-Ethoxycarbonyl-1-propen-2-yl, 1-Morpholinocarbonyl-1-propen-2-yl, 1-Diethylaminocarbonyl- 1-propen-2-yl, 1-Methoxycarbonyl-2-propyliden, 1-Ethoxycarbonyl- 2-propyliden, 3-Ethoxycarbonyl-2-butyliden, 1-Acetyl-2-propyliden, 1-Benzoyl-2-propyliden, 1-[N-(2- Methoxyphenyl)-carbamoyl]-2-propyliden, 1-[N-(4-Methoxyphenyl)- carbamoyl]-2-propyliden, 2-Ethoxycarbonylcyclohexyliden, 2-Ethoxycarbonylcyclopentyliden, 2-Acetylcyclohexyliden oder 3,3-Dimethyl-5-oxocyclohexyliden und andere Schutzgruppen für eine Aminogruppe, wie Di- oder Trialkylsilyl.
Als Schutzgruppe für die Carboxylgruppe kommen alle Schutzgruppen in Frage, welche üblicherweise zum Schutz von Carboxylgruppen verwendet werden, z. B. Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, tert.-Butyl, Phenyl, Indanyl, Benzyl, Phenethyl, Diphenylmethyl, Trityl, p- Nitrobenzyl, p-Methoxybenzyl, Benzoylmethyl, Acetylmethyl, p-Nitrobenzoylmethyl, p-Brombenzoylmethyl, p-Methansulfonylbenzoylmethyl, Phthalimidomethyl, 2,2,2-Trichlorethyl, 1,1-Dimethyl-2-propenyl, 1,1-Dimethylpropyl, Acetoxymethyl, Propionyloxymethyl, Pivaloyloxymethyl, 1-Acetylethyl, 1-Pivaloyloxyethyl, 1-Pivaloyloxy-n- propyl, Acetylthiomethyl, Pivaloylthiomethyl, 1-Acetylthioethyl, 1-Pivaloylthioethyl, Methoxymethyl, Ethoxymethyl, n-Propoxymethyl, Isopropoxymethyl, n-Butoxymethyl, Methoxycarbonylmethyl, Ethoxycarbonylmethyl, tert.- Butoxycarbonyloxymethyl, 1-Methoxycarbonyloxyethyl, 1- Ethoxycarbonyloxyethyl, 1-Isopropoxycarbonyloxyethyl, Phthalidyl, 2-(Phthalidyliden)-ethyl, 2-(5-Fluorphthalidyliden)- ethyl, 2-(6-Chlorphthalidyliden)-ethyl, 2-(6- Methoxyphthalidyliden)-ethyl, 5-Methyl-2-oxo-1,3-dioxol- 4-yl, 5-Ethyl-2-oxo-1,3-dioxol-4-yl, 5-Propyl-2-oxo-1,3- dioxol-4-yl, 1,1-Dimethyl-2-propenyl, 3-Methyl-3-butenyl, Succinimidomethyl, 1-Cyclopropylethyl, Methylthiomethyl, Phenylthiomethyl, Dimethylaminomethyl, (Chinolin-1-oxid- 2-yl)-methyl, (Pyridin-1-oxid-2-yl)-methyl oder Bis-(p-methoxyphenyl)- methyl. Ferner kann die Carboxylgruppe durch eine Nicht-Metallverbindung, wie Titantetrachlorid geschützt werden oder z. B. mit einer Silylverbindung, wie Dimethylchlorsilan, und zwar gemäß JA-OS 7073/71 und der NL-OS 71 05 259.
Die Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) umfassen alle herkömmlichen, bekannten Salze an basischen Gruppen, z. B. an einer Aminogruppe, oder Salze an sauren Gruppen, z. B. an einer Carboxylgruppe. Die Salze an den sauren Gruppen umfassen z. B. Salze mit Alkalimetallen, wie Natrium oder Kalium; Salze mit Erdalkalimetallen, wie Magnesium oder Calcium; Ammoniumsalze; Salze mit stickstoffhaltigen, organischen Basen, wie Procain, Dibenzylamin, N-Benzyl- β-phenethylamin, 1-Ephenamin, N,N-Dibenzylethylendiamin, Triethylamin, Trimethylamin, Tributylamin, Pyridin, N,N- Dimethylanilin, N-Methylpiperidin, N-Methylmorpholin, Diethylamin oder Dicyclohexylamin. Die Salze an den basischen Gruppen umfassen z. B. Salze mit Mineralsäuren, wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure oder Schwefelsäure; Salz mit organischen Carbonsäuren, wie Oxalsäure, Bernsteinsäure, Ameisensäure, Trichloressigsäure oder Trifluoressigsäure; Salze mit Sulfonsäuren, wie Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Toluol-2-sulfonsäure, Toluol-4-sulfonsäure, Mesitylensulfonsäure (2,4,6-Trimethylbenzolsulfonsäure), Naphthalin-1-sulfonsäure, Naphthalin-2-sulfonsäure, Phenylmethansulfonsäure, Benzol-1,3-disulfonsäure, Toluol-3,5-disulfonsäure, Naphthalin-1,5-disulfonsäure, Naphthalin-2,6-disulfonsäure, Naphthalin-2,7-disulfonsäure, Benzol-1,3,5-trisulfonsäure, Benzol-1,2,4-trisulfonsäure oder Naphthalin-1,3,5-trisulfonsäure.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) haben ein asymmetrisches Kohlenstoffatom und somit können sie D-, L- und DL-Konfiguration aufweisen. Wenn eine Doppelbindung vorhanden ist, so kommen cis-trans-Isomere oder Tautomere in Frage, und alle diese Isomeren und Gemische derselben werden von der vorliegenden Erfindung umfaßt. Ferner umfaßt die Erfindung auch alle Hydrate und Solvate der Verbindung der allgemeinen Formel (I).
Erfindungsgemäß kann die neue Verbindung der allgemeinen Formel (I) oder das Salz derselben, welches sich als Anti- Ulcusmittel eignet, nach einem der folgenden Verfahren hergestellt werden.
Herstellungsverfahren (A)
Zur Herstellung neuer N-acylierter Diamidderivate von Aminosäuren der allgemeinen Formel (I) oder der Salze derselben
wobei R¹, R², R³, R⁴, R⁵ und A angegebenen Bedeutungen haben, wird eine Verbindung der folgenden allgemeinen Formel (II) oder ein Salz derselben
wobei R¹, R², R³ und R⁴ die angegebenen Bedeutungen haben, mit einer Verbindung der folgenden allgemeinen Formel (III) oder einem reaktiven Derivat der Carboxylgruppe derselben umgesetzt
R⁵-A-COOH (III)
wobei R⁵ und A die angegebenen Bedeutungen haben.
Herstellungsverfahren (B)
Zur Herstellung neuer N-acylierter Aminosäure-diamidderivate der Formel (I) oder der Salze derselben wird eine Verbindung der folgenden allgemeinen Formel (IV) oder ein reaktives Derivat der Carboxylgruppe derselben
wobei R³, R⁴, R⁵, A und n die angegebenen Bedeutungen haben, mit einem Amin der allgemeinen Formel (V)
umgesetzt, wobei R¹ und R² die angegebenen Bedeutungen haben.
Herstellungsverfahren (C)
Zur Herstellung neuer N-acylierter Aminosäure-diamidderivate der allgemeinen Formel (I) oder der Salze derselben wird eine Verbindung der folgenden allgemeinen Formel (VI) oder ein reaktives Derivat der Carboxylgruppe derselben
wobei R¹, R², R⁵ und A die angegebenen Bedeutungen haben, mit einem Amin der folgenden allgemeinen Formel (VII)
umgesetzt, wobei R³ und R⁴ die angegebenen Bedeutungen haben.
Herstellungsverfahren (D)
Zur Herstellung neuer N-acylierter Aminosäure-diamidderivate der folgenden allgemeinen Formel (Ia) oder eines Salzes derselben
wobei R¹, R², R⁵ und A die angegebenen Bedeutungen haben, wird eine Verbindung der allgemeinen Formel (VIII) oder ein reaktives Derivat der Carboxylgruppe derselben
wobei R⁵ und A die angegebenen Bedeutungen haben, mit einem Amin der allgemeinen Formel (V) umgesetzt.
Als Salze der Verbindungen der allgemeinen Formel (II) kommen z. B. Salze mit Säuren, wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, in Frage.
Die Verbindungen der allgemeinen Formeln L(II), (IV), (VI) und (VIII), welche als Ausgangsmaterialien bei den Herstellungsverfahren (A), (B), (C) und (D) eingesetzt werden, können z. B. auf den folgenden Wegen erhalten werden.
Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (II)
Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formeln (IV) und (VIII)
Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (VI)
In den vorstehenden Reaktionsformeln haben R¹, R², R³, R⁴, R⁵ und A die angegebenen Bedeutungen. R bedeutet eine Amino-Schutzgruppe und X steht für eine Carboxyl-Schutzgruppe.
Als Carboxyl-Schutzgruppe X kommen die im Zusammenhang mit der Verbindung (I) erwähnten Carboxyl-Schutzgruppen in Frage. Besonders bevorzugt sind Alkylgruppen, wie Methyl, Ethyl oder tert.-Butyl; Aralkylgruppen, wie Benzyl oder Phenethyl. Als Amino- Schutzgruppen R kommen die im Zusammenhang mit der Verbindung (I) erwähnten Amino-Schutzgruppen in Betracht.
Im folgenden sollen die Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen und zur Herstellung der Ausgangsmaterialien im einzelnen erläutert werden.
1. Verfahren zur Herstellung der Verbindung der allgemeinen Formel (II) und Herstellungsverfahren (A)
(1) Glutaminsäure der Formel (IX) wird als Ausgangsmaterial eingesetzt und die Aminogruppe der Verbindung der Formel (IX) wird mit einer Amino-Schutzgruppe geschützt, welche üblicherweise bei der Synthese von Peptiden eingesetzt wird. Als Amino- Schutzgruppe eignet sich z. B. Benzyloxycarbonyl oder substituiertes Benzyloxycarbonyl oder Tosyl. Man erhält eine Verbindung der allgemeinen Formel (X). Diese Verbindung wird einer dehydratisierenden Kondensation in p-Formaldehyd in Anwesenheit eines Katalysators, wie p- Toluolsulfonsäure oder Schwefelsäure, unterworfen, wobei als Lösungsmittel ein halogenierter Kohlenwasserstoff eingesetzt wird, wie Chloroform oder 1,1,2-Trichlorethan oder ein aromatischer Kohlenwasserstoff, wie Benzol oder Toluol; man erhält eine Verbindung der allgemeinen Formel (XI). Die Menge an zugesetztem Katalysator liegt vorzugsweise bei etwa 2 bis 5% (Vol/Vol), bezogen auf die Verbindung der allgemeinen Formel (X), und diese Reaktion ist nach 1 bis 10 Stunden beendet. Die Reaktionszeit bis zur vollständigen Umsetzung variiert je nach dem verwendeten Lösungsmittel.
Die Verbindung der allgemeinen Formel (XI) oder (XIII) wird mit einem Amin der allgemeinen Formel (VII) umgesetzt, wobei man eine Verbindung der allgemeinen Formel (XII) bzw. (XIV) erhält. Bei dieser Umsetzung ist eine Menge des Amins der Formel (VII) von etwa 2,5 bis etwa 1,5 Mol/Mol Verbindung der allgemeinen Formel (XI) bzw. (XIII) gewöhnlich ausreichend, und als Lösungsmittel kann man diejenigen verwenden, welche die Reaktion nicht nachteilig beeinflussen, z. B. halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Chloroform oder 1,1,2-Trichlorethan; Ester, wie Ethylacetat oder Butylacetat; Ether, wie Tetrahydrofuran oder Dioxan; aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol oder Toluol; es ist auch möglich, einen Überschuß des Amins als Lösungsmittel sowie als Reaktant einzusetzen. Das Amin der allgemeinen Formel (VII) umfaßt z. B. Mono- oder Di-C₁ bis C₈-alkylamine, wie Methylamin, Ethylamin, n-Propylamin, Isopropylamin, n-Butylamin, tert.-Butylamin, n-Amylamin, Isoamylamin, n-Hexylamin, Dimethylamin, Di-(β-hydroxyethyl)-amin, Diethylamin, Di-n-propylamin oder Di-n-butylamin; C₂- bis C₄-Alkenylamine, wie Allylamin oder (3-Methyl-2-butenyl)- amin; C₃- bis C₆-Cycloalkylamine, wie Cyclohexylamin; substituierte C₁- bis C₄-Alkylamine, wie (3-Acetoxy-n-propyl)-amin oder 2-Chlorethylamin; Ar-C₁ bis C₄-alkylamine, wie Benzylamin; und heterocyclische Amine, wie Pyrrolidin, Piperidin, Morpholin oder N-Methylpiperazin.
Die Verbindung der allgemeinen Formel (XI) oder (XII) oder das reaktive Derivat der Carboxylgruppe derselben wird mit einem Amin der allgemeinen Formel (V) umgesetzt, wobei man eine Verbindung der allgemeinen Formel (XIII) bzw. (XIV) erhält. Wenn die Verbindung der allgemeinen Formel (XI) oder (XII) der Reaktion unterworfen wird, so erfolgt die Umsetzung mit dem Amin der allgemeinen Formel (V) in Anwesenheit eines Kondensationsmittels, wie Dicyclohexylcarbodiimid, N,N′-Carbonyldiimidazol oder Woodward's Reagens-K. Wenn ein reaktives Derivat der Carboxylgruppe der Verbindung der Formel (XI) oder (XII) der Umsetzung unterworfen wird, so wird das herkömmliche reaktive Derivat, z. B. ein gemischtes Säureanhydrid, mit einem Monoalkylester einer Carbonsäure, wie Ethylchlorcarbonat; oder einem Säureazid; mit dem Amin der allgemeinen Formel (V) umgesetzt zum Zwecke der ω-Amidierung, wobei eine Verbindung der allgemeinen Formel (XIII) oder (XIV) erhalten wird. In diesem Falle kann man als Amin der allgemeinen Formel (V) die gleichen Amine verwenden, wie sie im Zusammenhang mit der Formel (VII) erläutert wurden. Wenn bei der vorerwähnten Umsetzung ein Kondensationsmittel eingesetzt wird, so kann man die üblichen Reaktionsbedingungen der Amidierung anwenden. Es ist jedoch besonders bevorzugt, die Umsetzung bei etwa -25 bis 50°C unter Verwendung eines halogenierten Kohlenwasserstoffs, wie Methylenchlorid, als Lösungsmittel durchzuführen. Auch wenn man das gemischte Säureanhydrid oder das Säureazid verwendet, so findet die Reaktion unter im wesentlichen den erwähnten Bedingungen statt.
Im folgenden soll die Entfernung der Amino-Schutzgruppe der Verbindung der Formel (XIV) erläutert werden. Die Schutzgruppen-Entfernungsbedingungen variieren in Abhängigkeit von der Art der Schutzgruppe. Im allgemeinen kann jedoch die Beseitigung der Schutzgruppe auf üblichem Wege erfolgen. Wenn z. B. die Schutzgruppe eine Benzyloxycarbonylgruppe ist, so gelingt die Beseitigung leicht durch Zusatz von Bromwasserstoff in Essigsäure oder durch katalytische Reduktion, wobei man die Verbindung der allgemeinen Formel (II) erhält.
(2) Nachfolgend wird die Verbindung der allgemeinen Formel (II) oder ein Salz derselben mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (III) umgesetzt, wobei man die angestrebte Verbindung der Formel (I) oder das Salz derselben erhält. In diesem Falle wird ein Kondensationsmittel, wie Dicyclohexylcarbodiimid, verwendet. Anstelle der Verbindung der Formel (III) kann man ein reaktives Derivat der Carboxylgruppe derselben der Umsetzung unterwerfen. Das reaktive Derivat umfaßt z. B. ein Säurehalogenid, wie ein Säurechlorid, oder ein gemischtes Säureanhydrid, z. B. ein gemischtes Säureanhydrid mit Ethylchlorcarbonat, einen aktiven Ester, wie einen aktiven Ester mit N-Hydroxysuccinimid oder ein Säureazid; wenn diese bei der Umsetzung eingesetzt werden, so kann man die üblichen Amidierungsbedingungen wählen.
Als Lösungsmittel kann man erfindungsgemäß vorzugsweise alle Lösungsmittel einsetzen, welche die Reaktion nicht nachteilig beeinflussen, z. B. halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid; Ether, wie Tetrahydrofuran oder Dioxan; sowie Nitrile, wie Acetonitril. Die Reaktionstemperatur kann im Bereich von -25 bis 50°C liegen. Sie variiert jedoch je nach der verwendeten Verbindung. Es ist besonders bevorzugt, die Umsetzung bei Zimmertemperatur in Gegenwart eines säurebindenden Mittels, wie Triethylamin oder Pyridin, durchzuführen; sofern man ein Säurehalogenid als reaktives Derivat der Carboxylgrupe der Verbindung der allgemeinen Formel (III) einsetzt. Man kann bei Zimmertemperatur arbeiten, wenn ein aktiver Ester eingesetzt wird. Man kann bei -25 bis 0°C arbeiten, wenn ein gemischtes Säureanhydrid verwendet wird. Man kann bei -5°C bis Zimmertemperatur arbeiten, wenn ein Säureazid eingesetzt wird. Man kann bei etwa 0°C in Gegenwart eines Kondensationsmittels arbeiten, wenn die Carbonsäure eingesetzt wird. Die Umsetzung ist nach 5 Minuten bis 20 Stunden beendet.
Bei einer Reihe von Umsetzungen des obigen Herstellungsweges erhält man Verbindungen mit DL-Konfiguration, wenn man eine DL-Form einer Aminosäure der allgemeinen Formel (IX) als Ausgangsmaterial einsetzt. Man erhält die angestrebte Verbindung mit L-Konfiguration, wenn man eine Aminosäure der L-Form einsetzt. Man erhält die D-Konfiguration der angestrebten Verbindung, wenn man eine Aminosäure der D-Form einsetzt.
2. Verfahren zur Herstellung der Verbindung der allgemeinen Formel (IV) oder (VIII) und Herstellungsverfahren (B)
(1) Eine Verbindung der Formel (IX) und ein reaktives Derivat der Carboxylgruppe einer Verbindung der allgemeinen Formel (III) werden einer Schotten- Baumann-Reaktion unterworfen, wobei man eine Verbindung der allgemeinen Formel (VIII) erhält, welche dann zusammen mit einem Carbonsäureanhydrid, wie Essigsäureanhydrid, erhitzt wird unter Bildung eines intramolekularen Anhydrids einer Verbindung der allgemeinen Formel (XV). Sodann wird das Anhydrid der allgemeinen Formel (XV) mit einem Amin der allgemeinen Formel (VII) in Wasser, wäßrigem Aceton oder wäßrigem Dioxan und vorzugsweise in Wasser bei -5 bis 5°C umgesetzt unter Gewinnung einer Verbindung der allgemeinen Formel (IV). In diesem Falle wird eine geringe Menge von ω-Amiden zusätzlich zu den α-Amiden erhalten. Diese kann jedoch leicht über den pH-Wert abgetrennt werden.
(2) Sodann wird die Verbindung der allgemeinen Formel (IV) oder das reaktive Derivat der Carboxylgruppe derselben mit einem Amin der allgemeinen Formel (V) umgesetzt. Diese Umsetzung erfolgt in gleicher Weise wie die Umsetzung der Verbindung der Formel (XI) oder (XII) mit der Verbindung der allgemeinen Formel (XIII) bzw. (XIV) in obiger Stufe 1-(1). Dabei erhält man eine Verbindung der allgemeinen Formel (I). Als Beispiele für das reaktive Derivat der Carboxylgruppe der Verbindung der allgemeinen Formel (IV) kommen z. B. herkömmliche reaktive Derivate in Betracht, wie gemischte Säureanhydride mit Monoalkylestern von Carbonsäuren, wie Ethylchlorcarbonat; oder Säureazide. Bei dem beschriebenen Herstellungsverfahren tritt in einigen Fällen Racemisierung ein, und zwar in der Stufe der Gewinnung der Verbindung der allgemeinen Formel (IV) aus der Verbindung der allgemeinen Formel (VIII), so daß man die angestrebte Verbindung in der DL-Form erhält.
3. Verfahren zur Herstellung der Verbindung der allgemeinen Formel (VI) und Herstellungsverfahren (C)
(1) Glutaminsäure sowie ein reaktives Derivat der Carboxylgruppe einer Verbindung der allgemeinen Formel (III) werden der gleichen Schotten-Baumann-Reaktion der Stufe 2- (1) unterworfen, wobei man die Verbindung der allgemeinen Formel (VI) erhält, in der R¹ und R² für Wasserstoffatome stehen. Die α-Carboxylgruppe und die α-Aminogruppe der Glutaminsäure wird in angegebener Weise mit auf diesem Gebiet üblichen Schutzgrupen geschützt, wobei man die Verbindung der allgemeinen Formel (VI) erhält, worin R¹ und R² von Wasserstoffatomen abweichen. Bevorzugte Schutzgruppen sind Carboxyl-Schutzgruppen und Amino-Schutzgruppen, welche voneinander hinsichtlich der Entfernungsbedingungen abweichen. Man verwendet z. B. eine Kombination einer tert.-Butylgruppe und einer Benzyloxycarbonylgruppe oder eine Kombination einer Benzylgruppe und einer tert.-Butoxycarbonylgruppe. Durch Schutz mit diesen Schutzgruppen erhält man eine Verbindung oder ein reaktives Derivat der Carboxylgruppe derselben mit einem Amin der allgemeinen Formel (V) umgesetzt wird, und zwar unter den gleichen Bedingungen, wie bei der Amidierung der obigen Stufe 1-(1). Man erhält eine Verbindung der allgemeinen Formel (XVII). Nachfolgend wird die α-Carboxyl-Schutzgruppe und die α-Amino-Schutzgruppe entfernt, wobei man eine Verbindung der allgemeinen Formel (XVIII) erhält. Alternativ kann man auch lediglich die α-Amino-Schutzgruppe entfernen, wobei man eine Verbindung der allgemeinen Formel (XIX) erhält. Die so erhaltene Verbindung und eine Verbindung der allgemeinen Formel (III) oder ein reaktives Derivat der Carboxylgruppe derselben werden nun acyliert, und zwar unter den gleichen Bedingungen, die auch für die Acylierung bei dem obigen Herstellungsweg 2 angewendet wurden. Man erhält auf diese Weise eine Verbindung der allgemeinen Formel (VI) oder (XX). Die Verbindung der allgemeinen Formel (XX) kann nun in die Verbindung der allgemeinen Formel (VI) umgewandelt werden, und zwar durch Entfernung der α-Carboxyl-Schutzgruppe auf herkömmliche Weise.
(2) Die Verbindung der allgemeinen Formel (VI) oder ein reaktives Derivat der Carboxylgruppe derselben und ein Amin der allgemeinen Formel (VII) werden nun einer Amidierung unterworfen, und zwar unter den gleichen Bedingungen, welche auch für die Amidierung beim Herstellungsverfahren 2 angewendet wurden; man erhält eine Verbindung der allgemeinen Formel (I).
4. Verfahren zur Herstellung der Verbindung der allgemeinen Formel (VIII) und Herstellungsverfahren (D)
(1) Glutaminsäure der Formel (IX) wird mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (III) oder einem reaktiven Derivat der Carboxylgruppe derselben unter den gleichen Bedingungen wie in Verfahren 2-(1) umgesetzt, wobei man eine Verbindung der allgemeinen Formel (VIII) erhält.
(2) Die Verbindung der allgemeinen Formel (VIII) oder ein reaktives Derivat der Carboxylgruppe derselben wird mit einem Amin der allgemeinen Formel (V) umgesetzt unter den gleichen Amidierungsbedingungen, welche bei dem obigen Herstellungsweg 1 beschrieben wurden, mit der Ausnahme, daß das Amin der allgemeinen Formel (V) in einer Menge von 2 oder mehr Molen/Mol Verbindung der allgemeinen Formel (VIII) oder des reaktiven Derivats der Carboxylgruppe derselben eingesetzt wird. Man erhält eine Verbindung der allgemeinen Formel (Ia).
Bei jedem der Herstellungsverfahren 1, 2, 3 und 4 kann man bei der Durchführung der Amidierung das Amin der allgemeinen Formel (V) oder (VII) je nach dem Anwendungszweck auswählen und in ein Amid umwandeln.
Im folgenden sollen die pharmakologischen Wirkugnen typischer Vertreter der erfindungsgemäßen Verbindungsklasse erläutert werden.
1. Anti-Ulcus-Aktivität
(1) Es wird jeweils eine Verbindung der vorliegenden Erfindung oder Proglumid oral an Wistar-Ratten (männlich, Körpergewicht 180 bis 220 g 8 Ratten pro Gruppe) verabreicht, welche zuvor während 24 h hungerten. Nach 1 h wird Indomethacin(R) oral in einer Dosis von 25 mg/kg verabreicht. Andererseits wird Indomethacin allein oral an eine Blindgruppe mit der gleichen Dosis verabreicht. Nach 5 h wird der Magen einer jeden Ratte entfernt und die Länge des Ulcus gemessen. Auf diese Weise bestimmt man die Dosis der erfindungsgemäßen Verbindung bzw. des Proglumids, bei der die Gesamtlänge 50% der Gesamtlänge des Ulcus der Blindgruppe (ED₅₀-Wert) beträgt. Die Ergebnisse finden sich in Tabelle 1.
Testverbindung
(2) Es wird jeweils die erfindungsgemäße Verbindung oder Proglumid intraperitoneal an Wistar-Ratten (männlich, Körpergewicht 180 bis 220 g, 8 Ratten/Gruppe) verabreicht, welche zuvor während 24 h hungerten, und zwar mit einer Dosis von 50 mg/kg. Nach 1 h wird Indomethacin(R) oral verabreicht, und zwar mit einer Dosis von 25 mg/kg. Andererseits wird Indomethacin allein oral einer Blindgruppe mit der gleichen Dosis verabreicht. Nach 5 h wird der Magen einer jeden Ratte entfernt und untersucht. Sodann wird die Gesamtlänge des Ulcus gemessen und mit dem Meßergebnis bei der Blindgruppe verglichen. Die prozentuale Inhibition wird errechnet. Die Ergebnisse finden sich in Tabelle 2.
Testverbindung
(3) Eine jede Verbindung der Erfindung oder Proglumid wird oral an Wistar-Ratten (männlich, Körpergewicht 100 bis 220 g, 8 Ratten/Gruppe) verabreicht, welche 24 h hungerten. Die Verabreichung erfolgt in einer Dosis von 10 mg/kg. Nach 30 min werden 1,5 ml/Ratte einer 0,2 N wäßrigen Natriumhydroxidlösung oral verabreicht. Andererseits werden 1,5 ml/Ratte einer 0,2 N wäßrigen Natriumhydroxidlösung allein oral einer Blindgruppe verabreicht. Nach 1 h wird der Magen einer jeden Ratte entfernt und untersucht. Die Gesamtlänge des Ulcus wird gemessen und mit dem Meßergebnis der Vergleichsgruppe verglichen. Die prozentuale Inhibierung wird errechnet. Die Ergebnisse finden sich in Tabelle 3.
Testverbindung
Prozentuale Inhibierung:
+ ≧ 80%
± 50-79%
- < 50%
2. Akute Toxizität
Die Testverbindungen Nr. 2, 3, 4, 5, 6, 17, 23, 30 und 31 werden intraperitoneal an Mäuse des Stammes ddY verabreicht (männlich, Körpergewicht 23 ± 2 g, 10 Mäuse/ Gruppe). Der ID₅₀-Wert wird gemessen. Er beträgt bei allen Verbindungen 600 mg/kg oder mehr.
Man erkennt somit, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen eine äußerst hohe Anti-Ulcus-Aktivität zeigen, und zwar im Vergleich zu Proglumid, welches ein im Handel erhältliches Anti-Ulcus-Mittel ist.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können zur Ulcusbehandlung bei Mensch und Tier verwendet werden. Die erfindungsggemäßen Verbindungen können daher in den üblichen pharmazeutischen Zubereitungen eingesetzt werden, z. B. in Form von Kapseln, Tabletten oder Granulaten. Es können verschiedene Additive verwendet werden, z. B. Hilfsstoffe, Gleitmittel oder Zucker.
Wenn man das erfindungsgemäße Anti-Ulcus-Mittel menschlichen Patienten verabreicht, so genügt es im allgemeinen, einen Erwachsenen eine Dosis von 1 mg bis 1000 mg pro Tag in einer oder mehreren Portionen oral zu verabreichen. Die Dosierung, der Verabreichungsweg und der Verabreichungszeitpunkt oder dergl. können je nach den Symptomen ausgewählt werden.
Im folgenden soll die Erfindung anhand von Herstellungsbeispielen näher erläutert werden.
Beispiel 1 Herstellung von
(1) Zu 1 l Toluol gibt man 300 g DL-N-Benzyloxycarbonylglutaminsäure, 48 g p-Formaldehyd und 12 g p-Toluolsulfonsäure- monohydrat und führt dann 1 h eine azeotrope Dehydratation durch. Nach Beendigung der Reaktion destilliert man das Lösungsmittel unter vermindertem Druck ab und löst die erhaltene, ölige Substanz in 500 ml Ethylacetat, wonach die resultierende Lösung mit Wasser gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet wird. Das Lösungsmittel wird durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt; man erhält öliges DL-3-Benzyloxycarbonyl- 4-(2-carboxyethyl)-oxazolidin-5-on.
Dieses Produkt wird in 600 ml Toluol aufgelöst und mit 420 g Do-(n-propyl)-amin versetzt, worauf eine azeotrope Dehydratisierung während 2 bis 3 h durchgeführt. Nach beendeter Umsetzung wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand mit 500 ml Ethylacetat versetzt. Nach Waschen der erhaltenen Lösung mit 300 ml verdünnter Chlorwasserstoffsäure gibt man 500 ml 10%ige wäßrige Natriumhydroxidlösung zu und schüttelt die resultierende Mischung gründlich, worauf sich die wäßrige Schicht abtrennt. Anschließend wird die wäßrige Schicht mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure auf pH 6 eingestellt und mit 500 ml Ethylacetat versetzt. Danach wird die resultierende Mischung gründlich geschüttelt und die organische Schicht abgetrennt. Nach Trocknen der abgetrennten, organischen Schicht über wasserfreiem Magnesiumsulfat wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert; man erhält 272 g (Ausbeute 70%) DL-N²- Benzyloxycarbonyl-N¹, N¹-di-n-propyl-α-glutamylamid, Fp. 108 bis 110°C.
(2) In 500 ml Methylenchlorid löst man 36,4 g DL-N²- Benzyloxycarbonyl-N¹,N¹-di-n-propyl-α-glutamylamid und tropft bei -20 bis -15°C 25,2 g Triethylamin und 12 g Ethylchlorcarbonat zu. Anschließend rührt man das resultierende Gemisch 30 min bei der gleichen Temperatur und gibt portionsweise 7,4 g Methylamin-hydrochlorid zu. Dann rührt man die erhaltene Mischung 2 h bei der gleichen Temperatur, worauf die erhaltene Reaktionsmischung nacheinander mit 100 ml verdünnter Chlorwasserstoffsäure, 100 ml 5%iger wäßriger Natriumhydroxidlösung und 100 ml Wasser gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet wird. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert; man erhält 35,8 g (Ausbeute 95%) DL-2-Benzyloxycarbonylamino-N⁵-methyl-N¹,N¹-di-(n-Propyl)-pentan- 1,5-diamid, Fp. 75 bis 76°C.
(3) In 50 ml Isopropanol löst man 9,3 g DL-2-Benzyloxycarbonylamino- N⁵-methyl-N¹,N¹-di-(n-propyl)-pentan- 1,5-diamid, gibt anschließend 2,2 ml konz. Chlorwasserstoffsäure und 0,5 g 10% Palladium-auf-Kohle zu und führt die katalytische Reduktion unter Atmosphärendruck bei Zimmertemperatur durch. Nach Beendigung der Umsetzung wird Palladium-auf-Kohle abfiltriert und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert; man erhält 6,7 g (Ausbeute 97%) DL-2-Amino-N⁵-methyl-N¹,N¹-di-(n- propyl)-pentan-1,5-diamid-hydrochlorid, Fp. 125 bis 127°C.
(4) In 75 ml Methylenchlorid löst man 1,5 g β-(2- Furyl)-acrylsäure und tropft bei -25 bis -20°C nacheinander 2,7 g Triethylamin und 1,3 g Ethylchlorcarbonat zu. Nach 30 min gibt man 3 g DL-2-Amino-N⁵-Methyl-N¹,N¹-di (n-propyl)-pentan-1,5-diamid-hydrochlorid zu der obigen Lösung und setzt die erhaltene Mischung 30 min bei der gleichen Temperatur und 30 min bei Zimmertemperatur um. Nach Beendigung der Reaktion wird das Reaktionsgemisch nacheinander mit 30 ml 5%iger wäßriger Natriumhydroxidlösung, 30 ml verdünnter Chlorwasserstoffsäure und 30 ml Wasser gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert; man erhält 3,1 g (Ausbeute 80%) DL-2-[β-(2-Furyl)-acrylamido]-N⁵-methyl-N¹,N¹-di- (n-propyl)-pentan-1,5-diamid, Fp. 112 bis 113°C.
Elementaranalyse: für C₁₉H₂₉N₃O₄
berechnet: C 62,78% H 8,04% N 11,62%
gefunden: C 62,85% H 8,23% N 11,62%
NMR (CDCl₃) δ:
IR (KBr) cm-1:
n NH3300
ν C=O1635, 1615
Beispiel 2 Herstellung von
In 75 ml Methylenchlorid löst man 1,7 g β-(2-Furyl)- acrylsäure und tropft bei -25 bis -20°C nacheinander 3 g Triethylamin und 1,5 g Ethylchlorcarbonat zu. Dazu gibt man 4 g DL-2-Amino-N⁵, N⁵-dimethyl-N¹, N¹-di-(n-propyl)- pentan-1,5-diamid-hydrochlorid, das im wesentlichen gemäß Beispiel 1(1) bis (3) erhalten wurde. Das Gemisch wird 30 min bei der gleichen Temperatur und 30 min bei Zimmertemperatur umgesetzt. Anschließend erfolgt eine Nachbehandlung gemäß Beispiel 1(4); man erhält 3,5 g (Ausbeute 76%) DL-2-[β-(2-Furyl)-acrylamido]-N⁵, N⁵-dimethyl- N¹, N¹-di-(n-propyl)-pentan-1,5-diamid, Fp. 114 bis 116°C.
Analyse: für C₂₀H₃₁N₃O₄
berechnet: C 63,63% H 8,28% N 11,13%
gefunden: C 63,43% H 8,38% N 11,08%
NMR (CDCl₃)δ:
IR (KBr) cm-1:
ν NH3370,
ν C=O1665, 1645, 1610.
Beispiel 3 Herstellung von
(1) In 75 ml Wasser werden 6,5 g DL-Glutaminsäure suspendiert und 5,2 g Natriumhydroxid zugesetzt. Danach wird das resultierende Gemisch auf -10 bis -7°C abgekühlt und während 1 h mit einer Lösung von 6 g β-(2- Furyl)-acrylsäurechlorid in 75 ml Diethylether tropfenweise versetzt. Nach der Zugabe wird die erhaltene Mischung 5 h bei der gleichen Temperatur umgesetzt, wonach die wäßrige Schicht abgetrennt wird. Der pH wird mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure auf 5,5 eingestellt. Die wäßrige Schicht wird mit zwei 50-ml-Portionen Ethylacetat gewaschen und die wäßrige Schicht abgetrennt. Diese wäßrige Schicht wird mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure auf pH 2 eingestellt, dann mit 100 ml Ethylacetat extrahiert und die organische Schicht abgetrennt. Die organische Schicht wird über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert; man erhält 5,5 g (Ausbeute 52%) DL-N-[β- (2-Furyl)-acryloyl]-glutaminsäure, Fp. 174,5 bis 175,5°C.
(2) In 100 ml Methylenchlorid suspendiert man 5 g DL-N-[b-(2-Furyl)-acryloyl]-glutaminsäure und gibt 7 g Triethylamin zu ihrer Auflösung zu. Anschließend kühlt man die resultierende Lösung auf -20 bis -15°C, tropft dann 4,6 g Ethylchlorcarbonat zu und setzt die entstehende Mischung 30 min um. Anschließend gibt man 3,1 g Dimethylamin- hydrochlorid zu und setzt die erhaltene Mischung 2 h bei der gleichen Temperatur um. Nach Beendigung der Reaktion wäscht man die Reaktionsmischung nacheinander mit 50 ml 5%iger wäßriger Natriumhydroxidlösung, 50 ml verdünnter Chlorwasserstoffsäure und 50 ml Wasser und trocknet über wasserfreiem Magnesiumsulfat. Anschließend wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert; man erhält 3,5 g (Ausbeute 55%) DL-2-[β-(2-Furyl)-acryl- amido]-N¹, N¹, N⁵, N⁵-tetramethyl-pentan-1,5-diamid, Fp. 178 bis 180°C.
Elementaranalyse: für C₁₆H₂₃N₃O₄
berechnet: C 59,79% H 7,21% N 13,08%
gefunden: C 59,93% H 7,32% N 13,09%
NMR (CDCl₃) δ
IR (KBr) cm-1:
ν NH3310,
ν C=O1660, 1640, 1615.
Beispiel 4 Herstellung von
(1) In einer gemischten Lösung aus 45 ml 1N wäßriger Natriumhydroxidlösung und 50 ml Diethylether löst man 6,5 g L-Glutamin und tropft gleichzeitig unter heftigem Rühren bei -15 bis -10°C während 1 h eine Lösung aus 9 g β-(2-Furyl)-acrylsäurechlorid in 25 ml Diethylether und 60 ml 1N wäßrige Natriumhydroxidlösung zu. Nach der Zugabe setzt man das erhaltene Gemisch 1 h bei 10 bis 15°C um und trennt die wäßrige Schicht ab. Die wäßrige Schicht wird durch Zugabe von 6N Chlorwassserstoffsäure auf pH 5,5 eingestellt, mit drei 50 ml-Portionen Ethylacetat gewaschen, dann mit 6N Chlorwasserstoffsäure auf pH 4,5 eingestellt und schließlich mit 50 ml Ethylacetat gewaschen. Anschließend stellt man den pH der erhaltenen Lösung mit 6N Chlorwasserstoffsäure auf 2 ein und extrahiert mit zwei 50-ml-Portionen Ethylacetat. Nach Trocknen der organischen Schicht über wasserfreiem Magnesiumsulfat wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert; man erhält 1,2 g (Ausbeute 10%) L-N²-[β-(2-Furyl)- acryloyl]-glutamin, Fp. 163 bis 164°C.
(2) In einer gemischten Lösung aus 27,5 ml wasserfreiem Methylenchlorid und 0,69 ml Triethylamin löst man 1,1 g L-N²-[β-(2-Furyl)-acryloyl]-glutamin und gibt bei -20 bis -15°C 0,44 ml Ethylchlorcarbonat zu. Die erhaltene Mischung wird 1 h bei der gleichen Temperatur umgesetzt und anschließend mit 0,68 ml Di-(n-propyl)-amin versetzt. Die erhaltene Mischung wird 1 h bei der gleichen Temperatur und dann 2 h bei Zimmertemperatur umgesetzt. Nach Beendigung der Umsetzung wird die Reaktionsmischung nacheinander mit 10 ml Wasser, 10 ml 0,5 N Chlorwasserstoffsäure, 10 ml gesättigter, wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung und 10 ml gesättigter, wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels unter vermindertem Druck erhält man 0,25 g (Ausbeute 17%) DL-2-[β-(2-Furyl)-acrylamido]-N¹,N¹-di-(n- propyl)-pentan-1,5-diamid, Fp. 152,5 bis 153°C.
NMR (CDCl₃) w
IR (KBr) cm-1:
ν NH3400, 3260, 3190,
ν C=O1670, 1630.
Beispiel 5 Herstellung von
(1) In 20 ml Essigsäureanhydrid löst man 5 g DL-N- [β-(2-Furyl)-acryloyl]-glutaminsäure und erhitzt die entstehende Lösung 15 min bei 100°C. Überschüssiges Essigsäureanhydrid wird unter vermindertem Druck abdestilliert. Man erhält DL-N-[β-(2-Furyl)-acryloyl]-glutaminsäureanhydrid. Dieses Produkt gibt man unter Eiskühlung zu einer gemischten Lösung aus 5 ml Di-(n-propyl)-amin und 5 ml Wasser und setzt das erhaltene Gemisch 2 h um. Nach Beendigung der Umsetzung wird das Reaktionsgemisch mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure auf pH 4 eingestellt und mit zwei 20-ml-Portionen Ethylacetat extrahiert. Die organischen Schichten werden vereinigt und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Anschließend wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert; man erhält 4 g (Ausbeute 62%) DL-N²-[β-(2-Furyl)- acryloyl]-N¹, N¹-di-n-propyl-α-glutamylamid, Fp. 130 bis 131°C.
(2) In 100 ml Methylenchlorid löst man 4 g DL-N²- [β-(2-Furyl)-acryloyl]-N¹,N¹-di-n-propyl-α-glutamylamid, tropft dann 1,3 g Triethylamin und 1,4 g Ethylchlorcarbonat nacheinander bei -25 bis -20°C zu und setzt die entstehende Mischung 30 min um. Anschließend gibt man bei der gleichen Temperatur tropfenweise 1 g Diethylamin zu und setzt das erhaltene Gemisch 1 h um. Anschließend erfolgt eine Nachbehandlung gemäß Beispiel 1-(4); man erhält 3,2 g (Ausbeute 70%) DL-2-[β-(2-Furyl)-acrylamido]- N⁵,N⁵-diethyl-N¹,N¹-di-(n-propyl)-pentan-1,5-diamid, Fp. 117 bis 117,5°C.
Elementaranalyse: für C₂₂H₃₅N₃O₄
berechnet: C 65,16% H 8,7% N 10,36%
gefunden: C 65,45% H 8,85% N 10,42%
NMR (CDCl₃) δ
IR (KBr) cm-1:
ν NH3250,
ν C=O1625.
Beispiel 6 Herstellung von
(1) In 1 l Methylenchlorid werden 65 g β-(2-Furyl)- acrylsäure suspendiert und dann nacheinander 105 g Triethylamin und 56 g Ethylchlorcarbonat bei -15 bis -10°C zugetropft. Anschließend setzt man die resultierende Mischung 30 min bei 10 bis 15°C und 30 min bei Zimmertemperatur um. Dann gibt man 100 g Dimethyl-DL-glutamat- hydrochlorid portionsweise zu und rührt das erhaltene Gemisch 1 h bei der gleichen Temperatur und weitere 3 h bei Zimmertemperatur. Man wäscht das Reaktionsgemisch nacheinander mit 300 ml verdünnter Chlorwasserstoffsäure, 300 ml 5%iger wäßriger Natriumhydroxidlösung und 300 ml Wasser und trocknet über wasserfreiem Magnesiumsulfat. Dann wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert; man erhält 100 g (Ausbeute 81%) Dimethyl- DL-N-[β-(2-furyl)-acryloyl]-glutamat, Fp. 93 bis 96°C.
(2) Zu einem Gemisch aus 400 ml Wasser, 80 ml Methanol und 45 g Natriumhydroxid gibt man 100 g Dimethyl-DL- N-[β-(2-furyl)-acryloyl]-glutamat und erhitzt das resultierende Gemisch 4 h bei 60 bis 65°C, um den Ester zu hydrolysieren. Das Reaktionsgemisch wird auf Zimmertemperatur abgekühlt und mit Chlorwasserstoffsäure angesäuert. Dann werden die ausgefällten Kristalle abfiltriert; man erhält 80 g (Ausbeute 90%) DL-N-[β-(2-Furyl)- acryloyl]-glutaminsäure, Fp. 166 bis 170°C.
(3) In 300 ml Methylenchlorid löst man 5 g DL-N-[β- (2-Furyl)-acryloyl]-glutaminsäure und gibt dazu nacheinander 5,4 g N-Hydroxysuccinimid, 5 g (3-Methyl-2-butenyl)- amin-hydrochlorid, 5 g Triethylamin und 9,6 g Dicyclohexylcarbodiimid bei Zimmertemperatur. Man rührt das erhaltene Gemisch 6 h, filtriert dann ausgefällten Dicyclohexylharnstoff ab und wäscht das erhaltene Filtrat nacheinander mit 100 ml verdünnter Chlorwasserstoffsäure, 100 ml 5%iger wäßriger Natriumhydroxidlösung und 100 ml Wasser. Nach dem Trocknen über wasserfreiem Magnesiumsulfat wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert; man erhält 4 g (Ausbeute 51%) DL-2-[β- (2-Furyl)-acrylamido]-N¹, N⁵-bis-(3-methyl-2-butenyl)- pentan-1,5-diamid, Fp. 199 bis 203°C.
IR (KBr) cm-1:
ν NH3290,
ν C=O1650-1600.
Beispiel 7 Herstellung von
(1) In 300 ml Methylenchlorid löst man 50 g 3-Aminopropanol und gibt dazu tropfenweise bei -10 bis -5°C 33 g Triethylamin und 57 g Benzyloxycarbonylchlorid. Man rührt die erhaltene Mischung 1 h bei der gleichen Temperatur und dann eine weitere Stunde bei Zimmertemperatur. Anschließend wäscht man das Reaktionsgemisch nacheinander mit 100 ml verdünnter Chlorwasserstoffsäure und 100 ml Wasser. Nach dem Trocknen über wasserfreiem Magnesiumsulfat wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert; man erhält 60 g (Ausbeute 86%) 3- (Benzyloxycarbonylamino)-propanol, Fp. 55 bis 56°C.
(2) In 200 ml Methylenchlorid löst man 21 g 3-(Benzyloxycarbonylamino)- propanol, gibt dazu 11 g Triethylamin und tropft dann bei -10 bis -5°C 8,6 g Acetylchlorid zu. Das erhaltene Gemisch wird 1 h bei der gleichen Temperatur umgesetzt. Anschließend wäscht man das Reaktionsgemisch bei Zimmertemperatur nacheinander mit 50 ml verdünnter Chlorwasserstoffsäure, 50 ml gesättigter, wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung und 50 ml Wasser. Nach dem Trocknen über wasserfreiem Magnesiumsulfat wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert; man erhält 28 g öliges 1-Acetoxy-3-(benzyloxycarbonyl- amino)-propan.
(3) In 200 ml Isopropanol löst man 28 g 1-Acetoxy- 3-(benzyloxycarbonylamino)-propan, gibt 2,5 g 5%iges Palladium-auf-Kohle und 10 ml konz. Chlorwasserstoffsäure zu und unterwirft die erhaltene Mischung bei Zimmertemperatur einer katalytischen Reduktion. Anschließend wird Palladium-auf-Kohle abfiltriert und das Lösungsmittel bei vermindertem Druck abdestilliert; man erhält 12 g öliges 1-Acetoxy-3-aminopropan-hydrochlorid.
(4) In 200 ml Methylenchlorid löst man 1,5 g DL-N- [β-(2-Furyl)-acryloxy]-glutaminsäure, gibt nacheinander 2 g 1-Acetoxy-3-aminopropan-hydrochlorid, 1,5 g N-Hydroxysuccinimid und 3,2 g Dicyclohexylcarbodiimid zu und setzt das erhaltene Gemisch 2 h bei Zimmertemperatur um. Anschließend behandelt man das Reaktionsgemisch gemäß Beispiel 6-(3); man erhält 2 g (Ausbeute 36%) DL-N¹, N⁵- Bis-(3-acetoxypropyl)-2-[β-(2-furyl)-acrylamido]-pentan- 1,5-diamid, Fp. 132 bis 134°C.
IR (KBr) cm-1:
ν NH3280,
ν C=O1730, 1630, 1610.
Beispiel 8 Herstellung von
(1) Zu 300 ml Toluol gibt man 100 g DL-N-Benzyloxy- carbonylglutaminsäure, 20 g pulverförmigen p-Formaldehyd und 4 g p-Toluolsulfonsäure-monohydrat und unterwirft das erhaltene Gemisch 3 h einer azeotropen Dehydratisierung. Anschließend wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert, das erhaltene, ölige Produkt in 200 ml Ethylacetat gelöst und die entstehende Lösung mit Wasser gewaschen. Die dabei gebildete organische Schicht wird dann abgetrennt, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert; man erhält öliges DL-3-Benzyloxycarbonyl-4-(2-carboxyethyl)- oxazolidin-5-on. Dieses Produkt löst man unter Erwärmen in 250 ml Toluol, setzt 120 g n-Propylamin zu und erhitzt die erhaltene Mischung 3,5 h unter Rückfluß. Dann wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert, der erhaltene Rückstand in 250 ml Ethylacetat gelöst und die erhaltene Lösung schließlich mit drei 100-ml-Portionen verdünnter Chlorwasserstoffsäure gewaschen. Die resultierende organische Schicht wird abgetrennt, ihr pH mit 3%iger wäßriger Natriumhydroxidlösung auf 10 eingestellt und die resultierende wäßrige Schicht abgetrennt. Der pH der wäßrigen Schicht wird mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure auf 6 eingestellt. Die dabei ausgefällten Kristalle werden abfiltriert; man erhält 87 g (Ausbeute 76%) DL-N²-Benzyloxycarbonyl-N¹-n- propyl-α-glutamylamid, Fp. 132 bis 135°C.
(2) In 500 ml Methylenchlorid löst man 14 g DL-N²- Benzyloxycarbonyl-N¹-n-propyl-α-glutamylamid und gibt tropfenweise 13,1 ml Triethylamin und 4,9 g Ethylchlorcarbonat bei -20 bis -10°C zu. Anschließend wird das erhaltene Gemisch 30 min gerührt und portionsweise mit 7,5 g des in Beispiel 7-(3) hergestellten 1-Acetoxy- 3-aminopropan-hydrochlorids versetzt. Anschließend rührt man die erhaltene Mischung 1 h bei der gleichen Temperatur und eine weitere Stunde bei Zimmertemperatur. Das erhaltene Reaktionsgemisch wird in 500 ml Wasser gegossen, die resultierende organische Schicht abgetrennt und nacheinander mit 200 ml verdünnter Chlorwasserstoffsäure und 200 ml gesättigter, wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert; man erhält 14,6 g (Ausbeute 81%) DL-N⁵-(3-Acetoxypropyl)-2-(benzyloxycarbonylamino)- N¹-n-propylpentan-1,5-diamid, Fp. 98 bis 102°C.
(3) In 200 ml Methanol löst man 14,6 g DL-N⁵-(3- Acetoxypropyl)-2-(benzyloxycarbonylamino)-N¹-n-propyl- pentan-1,5-diamid, gibt dazu 1,5 g 5%iges Palladium- auf-Kohle und 8 ml konz. Chlorwasserstoffsäure und unterwirft das resultierende Gemisch bei Zimmertemperatur einer katalytischen Reduktion. Dann wird Palladium-auf- Kohle abfiltriert, das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert und man erhält öliges DL-N⁵-(3-Acetoxypropyl)- 2-amino-N¹-n-propylpentan-1,5-diamid-hydrochlorid, das in 50 ml Methylenchlorid aufgelöst wird. Die resultierende Lösung gibt man tropfenweise bei -20 bis -10°C zu dem gemischten Säureanhydrid in Methylenchlorid, das getrennt gemäß Beispiel 8-(2) aus 4,3 g β-(2-Furyl)-acrylsäure, 10 ml Triethylamin und 3,7 g Ethylchlorcarbonat hergestellt worden war. Anschließend rührt man das resultierende Gemisch 30 min bei der gleichen Temperatur, weitere 30 min bei Zimmertemperatur, wäscht es nacheinander mit 50 ml verdünnter Chlorwasserstoffsäure, 50 ml gesättigter, wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung und 50 ml Wasser und trocknet dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert; man erhält 4,2 g (Ausbeute 24%) DL-N⁵-(3-Acetoxypropyl)-2- [b-(2-furyl)-acrylamido]-N¹-n-propylpentan-1,5-diamid, Fp. 154 bis 156°C.
IR (KBr) cm-1;
ν NH3280,
ν C=O1730, 1630, 1610.
Beispiel 9
Die Verbindungen der Tabelle 4 werden auf den Herstel­ lungswegen (A) bis (D) gemäß den Beispielen 1 bis 8 erhalten.
Pharmazeutische Zubereitung 1
10 g DL-2-[β-(2-Furyl)-acrylamido]-N¹,N¹,N⁵,N⁵-tetra­ methyl-pentan-1,5-diamid, 140 g Lactose, 45 g Stärke und 5 g Talkum werden gemischt und zu 1000 Kapseln ver­ arbeitet.
Pharmazeutische Zubereitung 2
10 g DL-2-[β-(2-Benzofuryl)-acrylamido]-N⁵,N⁵-dimethyl- N¹,N¹-di-(n-propyl)-pentan-1,5-diamid, 25 g Maisstärke, 10 g kristalline Cellulose, 100 g Lactose und 1,5 g Ma­ gnesiumstearat werden gemischt und zu 1000 Tabletten verarbeitet.
Pharmazeutische Zubereitung 3
10 g DL-N¹,N⁵-Di-n-butyl-2-[β-(2-furyl)-acrylamido]- pentan-1,5-diamid, 140 g Lactose, 45 g Stärke und 5 g Talkum werden gemischt und zu 1000 Kapseln verarbeitet.
Pharmazeutische Zubereitung 4
10 g DL-N¹,N⁵-Di-n-butyl-2-[β-(2-furyl)-acrylamido]- pentan-1,5-diamid, 25 g Maisstärke, 10 g kristalline Cellulose, 100 g Lactose und 1,5 g Magnesiumstearat werden gemischt und zu 1000 Tabletten verarbeitet.
Pharmazeutische Zubereitung 5
10 g DL-2-[β-(2-Furyl)-acrylamido]-N¹,N⁵-di-(isopropyl)- pentan-1,5-diamid, 140 g Lactose, 45 g Stärke und 5 g Talkum werden gemischt und zu 1000 Kapseln verarbeitet.
Pharmazeutische Zubereitung 6
10 g DL-2-[β-(2-Furyl)-acrylamido]-N¹,N⁵-di-(isopropyl)- pentan-1,5-diamid, 25 g Maisstärke, 10 g kristalline Cel­ lulose, 100 g Lactose und 1,5 g Magnesiumstearat werden gemischt und zu 1000 Tabletten verarbeitet.

Claims (17)

1. N-acylierte Diamidderivate der Glutaminsäure der folgenden allgemeinen Formel oder deren Salze wobei
R¹, R², R³ und R⁴, welche gleich oder verschieden sein können, ein Wasserstoffatom bedeuten oder eine C₁ bis C₈-Alkyl-, C₃ bis C₇-Cycloalkyl-, C₂ bis C₄-Alkenyl-, Benzyl-, Phenethyl- oder Naphthylmethylgruppe oder R¹ und R² und/oder R³ und R⁴ jeweils zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom eine Pyrrolidinyl-, Piperidyl-, Piperazinyl- oder Morpholinyl-Gruppe bilden;
R⁵ eine C₃ bis C₇-Cycloalkyl oder Benzoylgruppe bedeutet oder eine heterocyclische Gruppe mit fünf Ringgliedern oder sechs Ringgliedern, enthaltend mindestens ein Stickstoffatom, Schwefel­ atom oder Sauerstoffatom, oder Benzothienyl, Benzofuryl, Isoben­ zofuryl, Indolyl, Isoindolyl, Indazolyl, Purinyl, Chinolyl, Iso­ chinolyl, Naphthyridinyl, Chinoxalinyl, Chromanyl, Indolinyl, Isoindolinyl, Chromenyl oder die 3,6-Epoxy-1-cyclohexenyl-Gruppe,
und wobei R¹, R², R³, R⁴, R⁵ und die Pyrrolidinyl-, Pipe­ ridyl-, Piperazinyl- und Morpholinyl-Gruppen, welche R¹ und R² und/oder R³ und R⁴ bilden, wenn sie mit dem jeweiligen benachbarten Stickstoffatom zusammengefaßt sind, substituiert sein können durch ein Halogenatom oder eine Hydroxyl-, Amino-, Carboxyl-, C₁ bis C₈-Alkyl-, Oxo-, C₁ bis C₈-Alkoxy, Phenyl-, Naphthyl, Chlorphe­ nyl-, Benzyl-, Phenethyl-, Naphthylmethyl-, (2,3,4- oder 3,4,5-) Trimethoxybenzyl-, Amino-C₁ bis C₄-alkyl, Di-C₁ bis C₄-alkylamino-C₁ bis C₄- alkyl-, (4-Methylpiperazin-1-yl)-methyl-, Hydroxy-subst.-C₁ bis C₄- alkyl-, C₁ bis C₅-Alkanoyloxy-, Styrylcarbonyl-, 3,4,5-Trimethoxysty­ rylcarbonyl-, Benzyloxycarbonylamino-, Benzyloxycarbonylamino­ methyl, Benzoylamino-, 3,4,5-Trimethoxybenzoylamino, Pyrrolidi­ nylcarbonylmethyl-, Piperidylcarbonylmethyl-, Piperazinylcarbo­ nylmethyl- oder Morpholinylcarbonylmethyl-Gruppe;
A eine Bindung oder eine C₁ bis C₅-Alkylen-, C₂ bis C₅-Alkylen-, oder C₄ bis C₆-Alkadienylen-Gruppe bedeutet, welche substituiert sein kann durch eine C₁ bis C₈-Alkyl-, Hydroxyl-, Phenyl- oder Naphthyl­ gruppe:
wobei, wenn Verbindungen der allgemeinen Formel (I) eine Carboxyl-, Hydroxyl- und/oder Aminogruppe tragen, diese Gruppen mit üblichen Schutzgruppen geschützt sein können, und
wobei der Fall ausgenommen ist, daß R⁵ für eine Benzoyl­ gruppe steht, welche durch einen Substituenten gemäß der vorstehen­ den Definition substituiert sein kann, und A eine Bindung be­ deutet, oder
2-[3-(3,4-Dimethoxybenzoyl)-2-hydroxypropanamido]- N⁵,N⁵-dimethyl-N¹,N¹-di(n-propyl)pentan-1,5-diamid, 2-(4-Ethyl- 2,3-dioxopiperazin-1-ylcarbonylamido)-N⁵,N⁵-dimethyl-N¹,N¹-di(n- propyl)pentan-1,5-diamid oder 2-[β-(3,4-Dimethoxybenzoyl)acryl­ amid]-N⁵,N⁵-dimethyl-N¹,N¹-di-(n-propyl)pentan-1,5-diamid.
2. N-acylierte Diamidderivate der Glutaminsäure oder deren Salze nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß A eine Viny­ lengruppe bedeutet.
3. N-acylierte Diamidderivate der Glutaminsäure oder deren Salze nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß R⁵ für eine Furylgruppe steht.
4. 2-[β-(2-Furyl)-acrylamido]-N⁵-methyl-N¹,N¹-di- (n-propyl)-pentan-1,5-diamid.
5. 2-[β-(2-Furyl)-acrylamido]-N⁵,N⁵-dimethyl-N¹,N¹- di-(n-propyl)-pentan-1,5-diamid.
6. 2-[β-(2-Furyl)-acrylamido]-N¹,N¹,N⁵,N⁵-tetra­ methyl-pentan-1,5-diamid.
7. 2-[β-(2-Furyl)-acrylamido]-N¹,N⁵-di-(n-propyl)- pentan-1,5-diamid.
8. N¹,N⁵-Di-(n-butyl)-2-[b-(2-furyl)-acrylamido]- pentan-1,5-diamid.
9. 2-[β-(2-Furyl)-acrylamido]-N¹,N⁵-di-(isoamyl)- pentan-1,5-diamid.
10. 2-[β-(2-Furyl)-acrylamido]-N¹,N⁵-bis-(3-methyl- 2-butenyl)-pentan-1,5-diamid.
11. N¹,N⁵-Bis-(3-acetoxypropyl)-2-[β-(2-furyl)- acrylamido]-pentan-1,5-diamid.
12. 2-[β-(2-Furyl)-acrylamido]-N¹,N⁵-di-(isopropyl)- pentan-1,5-diamid.
13. N¹,N¹,N⁵,N⁵-Tetra-n-butyl-2-[β-(2-furyl)-acryl- amido]-pentan-1,5-diamid.
14. 2-[β-(2-Furyl)-acrylamido]-N¹,N¹,N⁵,N⁵-tetra- (n-propyl)-pentan-1,5-diamid.
15. Verfahren zur Herstellung der N-acylierten Diamidderivate der Glutaminsäure gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man jeweils in an sich bekannter Weise
  • (A) eine Verbindung der folgenden allgemeinen Formel oder deren Salz wobei R¹, R², R³ und R⁴ die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, mit einer Verbindung der folgenden allgemeinen Formel oder einem reaktiven Derivat der Carboxylgruppe derselbenR⁵-A-COOHwobei R⁵ und A die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt; oder
  • (B) eine Verbindung der folgenden allgemeinen Formel oder ein reaktives Derivat der Carboxylgruppe derselben wobei R³, R⁴, R⁵ und A die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, mit einem Amin der folgenden allgemeinen Formel umsetzt, wobei R¹ und R² die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutun­ gen haben; oder
  • (C) eine Verbindung der folgenden allgemeinen Formel oder ein reaktives Derivat der Carboxylgruppe derselben wobei R¹, R², R⁵ und A die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, mit einem Amin der folgenden allgemeinen Formel umsetzt, wobei R³ und R⁴ die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutun­ gen haben; oder
  • (D) eine Verbindung der folgenden allgemeinen Formel oder ein reaktives Derivat der Carboxylgruppe derselben wobei R⁵ und A die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, mit einem Amin der folgenden allgemeinen Formel umsetzt, wobei R¹ und R² die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutun­ gen haben.
16. Verfahren nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung bei -25 bis 50°C durchführt.
17. Anti-Ulcus-Mittel, enthaltend eines der N-acylierten Di­ amidderivate der Glutaminsäure nach einem der Ansprüche 1 bis 14.
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