DE1695775A1 - N-substituierte Azaindole und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents

Description

I)R. ELISABETH JUNG UND DR. VOLKER VOSSIUS PATENTANWÄLTE 1 C Π C T 1 C

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München, den 20.9.1967/n-ki

Loe«/-Macke Gase 5

SMiIH KLiKE & PREHOH LABORATOittES₁ Philadelphia, Pennsylvania, V.St.A.

" If- substituierte Azaindole und Verfahren zu ihrer

Herstellung "

Priori.tut: SO. SepteDibor 1966, 7.St.A. Aniaftlde-Nr. : 58ü 5Ö9

dar lirflndung Bind neue N-subetituierte Araindole der

Formel

in aer d ein /JLir.yJ.reut mit 1 biB 3 Kohlenötoffatoicen oder d*r AlIyIz^iGt ifit, dio gCi^eoenönfttllö an eiziera oder mehreren Ring-

t'n C-,_-Λ<--Allcylreete und/oder C-, «-AJUtoxyreete. und/

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oder Halogenatome und/oder !'rifluoriaethylreste und/oder ii gruppen als weitere Substituenten tragen oder deren Salsa mit Säuren«

Das Asastiekstoffatom_r ö.»ü. das Stickstoff atom im !Pyridylring der erfiadungs^emässen Yörbiuaungen Kann in einer der Stellungen 4 bis 7 stehen_r wobei natürlich, die Anordnung der Dopxjelbindungen sich ^ewails entsprechend ändert. Bevorzugt sind Verbindungen der Formel I, bei welchen das Aaastickstoffatoia in Y^-Stellun^ steht*

Die Säureadditionssalise der Basen der allgemeinen Formel 1 mit den üblichen phar/uakologisch verträglichen Säuren sind bevoraugt,

Asaindole besitsen bekanntlich dämpfende Eigenschaften (v'ergl.. J_e Gherru Soc», Seite 4-063 (1964) tmd J₀-Ked« Cheia, _z 6^. Seite 480 (1-963)■)■« -S3 wurde ^berrasehenderweiae festgestellt, dass die erfindungsgemässen Asainüole keine dämpfende sondern im Gegenteil antidepressive Wirkung besitzen«

Die Azaindole«, von welchen die erfiiidungagemässen ίί-substituierten ™ Azaindole abgeleitet sind, besitzen diese Wirkung nicht.

Gegenstand der Ürfindun& sind somit weiterhin aritidepressiv wirkende Araneiiidttelpräparate, die gekönnzeichnet· sind, durch einen Gehalt einer oder mehrerer ii^;-substituierter Azaindole der vorstöhend genannten aligemeinen Foriael I,

Me antidepressive Wirksamkeit der eriindungSeieinäesen Azaindole wird'mittels des von U„ Costa und Mitarbeiter in Experientia, "/ίο, Seite 461 bis 4633 (I960) und von 3P, Suleer und Kitarbeiter,

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]}&ά. 'P?v'oc_ä; X_g.r Se its 268 (I960) beschriebenen ■'Standard tests untersucht* wobei die Verhinderung- von Reserpin induzierter I³tos:ls he! 'fieren als Kriterium dient«

Bei üieaeii Vertmoheji v/erden Gruppen von 10 CF-^ männlichen Mäusen mit eiviei/i Gewicht von 20 bis 30 g vörv/endet, wobei eine .uruppe als Kositroilgruppe dient, J3sn Versuchstieren" der einzelnen Gruppen wex'den pro kg ilörpez-göwieht 10 _P 15 "bzw« 25 Big der 2su prüf enden Verbindung suspendiert in Tragsntlilösung oral verabreicht^ worauf üen Musen in verschiedenen 2eitabständen 1 mti/kg Reserpin intravenös vex'abrsiciit v/irctr Bsobachtet v/ird die Verhinderung des itoßißeffekteß während 45 Minuten nach der Verabreichung·

Bei d5.esem Standardtest ergibt sich für die ale repräsentativ an-

e Verbindung;, T-Methylaaaindol-hydrochlorid-hydrat, eine Q von 13 f 5 ißg/^Ss entsprechend 9?6 mg/kS der Base (7 bis 13 i!ig/ltg)« ■ .'·"■".■-

Bei dem gleichen. Test ergibt sich für die Standardantidepressiva 5·-( 3 -Pimeth5'laminoprojjy3-lden)-dibenzo-^a_i d _tJ fX _t, 4/cycloheptadien, in der Folge als Aiaitriptylin bezeichnet, und 5^m(3-Dimethylamino~ .Dropyl)-lO_ill-dihyaro"5H»dibenz(b_!,f)~az;epin, in Oer Folge mit Iraipraxüin bezeichnet_f ein EÜcQ-V/e.rt von 15*5 ws/kä bzw. 10,5 kg bei Mäusen» ^k

Bei einer Erprobung des Dosierungabereiches zeigen sich nach oraler Verabreichung einer üosis von 200 mg 7~i4ethylazaindol hydrochlorid keine signifikanten Kebeneffekte.

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■Bei der.Bestimmung der/.Verhinderung, von Reserpininduzierter Hypothermie an'Mäusen nach einer Standardisethode ergibt sich bei oraler■Verabreichung von T-Methylasaindol-hydrochlorid eine »üii 52

m.g/teg (entsprechend 36 ,,99 mg eier Base/kg Körpergewicht)«' VergleicliGwoise ergeben sieb, bei diesen Test für Amitriptylin und Xrnipraaia EDcQ-Werte von 8,75 "bzw« 10,8 mg/kg. T-Hsthylazaindol-iiydrochl-orid besitst in massig hohen Dosen keine nennenswerte 'anal/jotische Wirksamkeit» ergab keinen nmge-

^ keiirten X'iosiseffeki;· wnd seilte auch keine Wirkung auf den BIut-

amok.» . "■ ·

Die erfindungaesemäasew. Araneix)räpa"ate können Cabletten, Kapseln, Suspensionen sterile Injektionslisungen oder r-suspensionen, Pillen oder Waffeln'sein. Sie könnt η die übliciien pharaazeuti sehen ".Srä-ger, wie .Laötos©«, Kagnesiuiasteaiat, Terra A'.ba, Rohrzucker, Xalcura/ Stearinsäure und deren Glyltolester, Gelatine» Agar- - pectin« Akazienschleim * Erdnussöl _r 'Asdriertes Jlieinueöl, Olivenöl* Sesainb'l oder Wasser enthalte.i. Die losierungaeinheit . r kann etwa 5 bis 250 rag der aktiven Base enthalten» Es können täglich 1 bis"5 Dosierungseinheiten getrennt oder zusammen in einem Präparat mit verzögerter Wirkstof.!abgeba, z.B, einer Kapsel, verabreicht werden.

Die Doeierunßßeinheiten können in der ül:lichen 'aise hergestellt'-werden, z.B₀ durch Mischen des Wirkstoff es init eüiem Träger und Einfüllen in eine Hartgelat'lnekr/jsej., durch Gi«nulieren und tablettieren} durch Suspendieren eines staubfeinen ^uIvere in einer ^eei^iioten 8t£.ci.len '.Trägerfliiso-igkeit kux- Hei-s-oliun^ eines

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parenteral sit verabreichenden Präparates oder aur Herstellung ■aines oral m verabreichenden"flüssigen Präparates, indem man den Wirkstoff in einer wässrigen- Trägerflüssigksit suspendiert, die ein Ve:cciiokm%*8iaittel enthält, z.B. Carboxymethylcellulose.

Bsvorsugt sind die 4 bis ? ~H-CUv~Alkylas£aindole der allgemeinen Formel I₃ insbesondere das 7-iT~Methylas5aindol und seine pharmakologisclv verträglichen-■ Salze.

Die erfindun^egeiaäsßen Aaaindole werden am swsckmässigsten durch Behandeln von entsprechenden, am Asastickstoffatom nicht substituierten AiöaiiXdolen .mit einem reaktionsfähigen niederen Alkyl·- ester hergestellt₃ 25.B, einem C-^^Alkylsulfätp =ohlorid₉ '•',jodid oder --bromide Die Umss'tsiang v.'ird in der üegel durch £r«= hitäsen unter -Rückfluß8 in einem geeigneten organischen Lösungsmittel oder durch iSrhitaen. mit übereohüesigem Ester in einem verschlossenen Rohr auf 100⁰G durchgeführt» Die kernsubstituierten Azaindole der Formel 1 können auf analoge Weiae hergestellt werden, wie die Verbindungen, von denen sie sich, ableiten«. ~

Zahlreiche der verfahrensgemäsß eingesetzten Azaindole sind aus der Literatur bekannt, vergl. ·&„B. J. Am« Chen. Soc», 77, Seite 6554; (19^5>» oder "Mature", 1J9, Seite 41, (1957).

Die froien Jüasen werden in der HOgel durch Behandeln der bei der voratßhend geschilderten UmaotKun^ entstandenen BsXze mit einer AlJ^aliViase in einem Äther/V/aasergemiech oder einem orga~-

'·:¹;! gewonnen* Aus de«, freien lias en können

■ndn:-?(i ΓΛε-.'Ι .;-rO dw-'.ih \mft:-; tBVJig; alt «ineia tibersaifwißs einer pharrma-

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kologiaeh verträglichen organischen "oder anorganischen Säure in organischen oder wässrig-organischen Lösungsmitteln hergestellt werden» Die genau© Struktur der Salze erfindungsgeraäsaer Asäindole ist nicht bekannt«, BsisiiielBwsise kann im Gegensatz au der üblichen Salsfozm das Proton τοπ Indolaticlcstoffatom stehen,, wobsi dann das Stickstoffatom des Pyridinrin&es eine positive Ladung trägt.

Das Beispiel erläutert die Jirfindung«,

Beisjglel

Eine Jüösung von 10,0 g (0,083 KoI) !»Az&indol und 8,8 ml (0,093 Mal) Dimethylsulfat.in 50 ml Chloroform wird ,unter Rückfluss eine Stunde erhitzt und anschliessend sur trockene eingeengt« Der ..Rückstand wird mit Ither gev;eschen_p wobei man das Monohydrat des MethylauXfatsalsses (Smp. 115 bis 116⁰C) erhält, ßieaea Salz wird mit einem Gemisch aus Äther und wässriger Natriumbicarbonatlöaung neutralisiert_p wodurch man die freie Base als niedrig sohmelaenden gelben Feststoff erhält., Durch Behandeln der Base in Äther nit überschüssigem trockenem Chlorwasserstoff gas erhält man das entsprechende Hydrochloride (Smp* 195⁰C),

Das so hergestellte;'T^Hethylazaindol-hydrochlorid wird mit Lactose und Magnesiumstearat geraiocht und das Geraisch gesiebt un,d in Hartgölatine leap sein abgefüllt.

!fach diesem Verfahren werden- Kapseln folgender Zusammensetzung"-hergestellt;

BAD ORiGINAL

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Lactose Hagnesiuiitstearat 50 mg 250 mg .2 rag 25 rng 275 mg 2 mg 75 mg 225 mg 2 mg

Diese Kapseln worden prophylaktisch oder zur Behandlung von Depressionen 1 biß 5 mal täglich oral verabreicht,. Ein erfindungageraässes Präparat in Tablettenform lässt sich auf folgende V/eise herstellen:

h)B werden 25 Gev/.-teile ilohrzuckex_f 150 Gew,-»teile Calciumsulfat= dihydrat und 25 Gew„-teile 7-KethylazaindoI«4iydrochlorid~hydrat innig gemischt und anschlieessend unter Verwendung 10 '/5-iger Gelatinelösung granuliert« Das Gemisch wird gesiebt, getrocknet und erneut gesiebt. Hierauf wird es mit 15 Gew.-teilen Stärke _s 5 Gew,-teilen 'faleura und 3 Gew.-teilen Stearinsäure gemischt und anschliessend au l'abletten verpreeat» die je 25 mg 7-Kethylazaindol~-hydrochlorid»-hydrat enthalten»

Patentansprüche

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Claims (1)

1. Pat e η t ä η s- ρ r ti c h e

   U-substituierte Azaindole der Formel

   (D

   in der R ein Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder der Bl Allylrest ist_y die gegebenenfalls an einem oder mehreren Kingkohlenstoffatomen C^ ,-Alkylreste und/oder C^^e-Alkoxyreste und/ oder Halogenatome und/oder Trifluormethylreste und/oder nitrogruppen als weitere Subatituenten tragen, oder deren Salze mit Säuren,,

   2ο T-C^^-Alkyl-T-azaindole oder deren Salze mit Säuren. 3ο 7~Methyl-?-asaiiidol oder dessen Salze mit Säuren« ' 4ο 7-Methyl-7-azaindol-hydroohlorido

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