DE1695771C2 - Verfahren zur Herstellung von N-(D-6-Methyl-8-isoergolenyl)-N',N'-diäthylharnstoff - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von N-(D-6-Methyl-8-isoergolenyl)-N',N'-diäthylharnstoffInfo
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Description
Diese Verbindung ist aus del DE-AS 12 12 097 sowie aus dem Cheni. Zentralblatt 1965 Referat 1044
bekanntgeworden. Diese Verbindung besitzt eine bedeutsame Antiserotoninwirkung.
Bei dem aus Coll. Cz. Chem. Com. 25,1922 (1960) und
Chem. Abstr. 54, 24 829 g (1960) bekannten Verfahren wird D-Isolysergsäurehydrazid über das entsprechende
Azid und lsocyanat in den entsprechenden N,N-Diäthylharnstoff überführt, wobei eine teilweise Isomerisierung
am C-8-Atom eintritt.
Bei dem erfindungsgemäßen Verfahren wird als Ausgangs-Substanz D-6-Methyl-8-aminoisoergolen
verwendet und diese Substanz mit Diäthylcarbamidsäurechlorid in einer Menge von mindestens einem
Äquivalent in einem inerten organischen Lösungsmittel bei Temperaturen von 10° C bis zur Siede-Temperatur
der Reaktions-Mischung in Gegenwart eines üblichen organischen oder anorganischen basisch reagierenden
Mittels in einer Menge von mindestens einem Äquivalent umsetzt.
Vorzugsweise wird als organisches Lösungsmittel ein aromatischer Kohlenwasserstoff, insbesondere Benzol,
und als basisch reagierendes Mittel eine tertiäre organische Base, insbesondere Triäthylamin, oder ein
Alkalimetallcarbonat verwendeL Es empfiehlt sich, die Umsetzung in der Atmosphäre eines nicht oxydierenden
Gases, insbesondere Stickstoff, durchzuführen.
Durch das erfindungsgemäße Verfahren wird gegenüber dem Verfahren des Standes der Technik
unerwarteterweise eine um ca. 15% höhere Ausbeute an
N-(D-6-Methyl-8-isoergolenyI)-N',N'-diäthylharnstoff, wie nach dem Vergleichsversuch glaubhaft, erzielt.
Die Ausgangs-Substanz D-ö-Methyl-e-aminoisoergolen
wird gemäß HeIv. chim. Acta 30. 44 (1947) aus
D-lsolysergsäurehydrazid über das entsprechende Azid
hergestellt.
Unter stetigem Einleiten von Stickstoff gibt man zu einer mäßig siedenden Lösung von 0,52 g D-6-Methyl-8-aminoisoergolen
in Benzol eine Lösung von 0,22 g Triäthylamin in 5 ml Benzol und eine Lösung von 0,30 g
Dihthylcarbamids^urechlorid in 5 ml Benzol zu. Nach
2 Stunden Sieden unter Rückfluß, ctets unter Stickstoff
und unter Luftfeuchtigkeit- und Tageslichtausschluß, entfernt man aic flüchtigen Anteile durch Destillation
im Vakuum der Wasserstrahlpumpe und den Rückstand (0,83 g) trocknet man bei 40° C/0,1 Torr. Nach
Extrahieren des Rückstandes mit einem Chloroform-Benzc!-Gj.-iisch
(2:1) arbeitet man den Extrakt durch Chromatographie an einer Aluminiumoxidsäuie (Aktivität
II1-1V nach Brockmann) unter Anwendung des genannten Lösungsmittelgemisches als Eluierungsmittel.
Die praktisch nur N-(D-6-Methyl-8-isoergolenyl)-Ν',Ν'-diäthylharnstoff
enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und durch Destillation von Lösungsmitteln
be'reit.Ca.80% Rohausbeute.
Vergleichsversuche
Versuch 1
(Stand der Technik)
(Stand der Technik)
Herstellung von N-(D-6-Methyl-8-isoergoienyl)-N',N'-diäthylharnstoff
aus dem D-lsolysergsäurehydrazid
über das lsocyanat
2,82 g (0,01 Mol) D-Isolysergsäurehydrazid ([<*] 1° = +440°, c = 0,5 in Pyridin) löste man bei einer
Temperatur von 0 bis +5CC in 100 ml (0,01 Mol) 0,1 M
Chlorwasserstoffsäure, gab 10 ml (0,01 Mol) 1 M Natriumnitritlösung
hinzu und tropfte innerhalb von etwa 5 Min. weitere 120 ml (0,012MoI) 0,1 M Chlorwasser-Sioifsäure
zu. Das Reaktionsgemisch ließ man 5 Min. bei 00C stehen, dann alkalisierte man es durch Zugabe von
1 M Natnumhydrogencarbonatlösung und nahm das Azid in Benzol (700 ml) auf.
Die Benzollösung wusch man mit Wasser, trocknete sie übei einem Molekularsieb, erwärmte zum Sieden
und kochte sie 10 Min. am Rückfluß. Nach dem Erkalten auf die Zimmertemperatur versetzte man die erhaltene
Isocyanatlösung mit Diethylamin (3,7 g, 0,05 Mol) und ließ das Reaktionsgemisch 24 Stunden bei der Zimmertemperatur
stehen. Das Lösungsmittel destillierte man
unter vermindertem Druck ab und verrührte den Rückstand (2,70 g, Ausbeute 80%), der aus einem
Gemisch von Isoergolenylharnstoff mit Ergolenylharnstoff
(durch spontane Isomerisierung bei der Arbeit gebildet) im Mengenverhältnis von etwa 2 :1 bestand,
mit wenig Chloroform. Das ungelöste Ergolenylisomere (03 g) wurde abfiltriert; das Filtrat chromatographierte
man an einer Aluminiumoxydsäule mit einem Chloroform-Benzol-Gemisch
(2:1) zur Eluierjng der Stoffe. Die einheitlichen Vorderfraktionen ergaben 1,69 g
(Gesamtausbeute 50%) N-(D-6-Methy!-8-isoergolenyl)-N'.N'-diäthylharnstoff
von [<x] >0° = +312 bis 318°
(c = 0,5 in Pyridin); die hinteren Fraktionen lieferten, 0,58 g des entsprechenden Ergolenylharnstoffs (zusammen
mit dem obigen Anteil 0,88 g, d. h. Ausbeute 26%).
Versuch 2
Her·"'1'mg von N-(D-6-Methyl-8-isoergolenyl)-N',N'-didihyJharnstoff
aus D-Isolysergsäurehydrazid über
8-Aminoisoergolen
50 ml (0,01 Mol) 0,2 M Chlorwassersloffsäure versetzte man unter Rühren bei einer Temperatur von 0 bis
+ 50C mit 2,82 g (0,01 Mol) D-Isolysergsäurehydrazid
(M D° = +440°. c =· °·5 in Pyr'din). Nach dem Lösen
gab man 5 ml (0,01 Mol) 2 M Natriumnitritlösung hinzu und tropfte dann innerhalb von 3 Min. 6 ml (0,012 Mol)
2 M Chlorwasserstoffsäure zu.
Das Reaktionsgemisch, aus dem sich das kristalline Produkt ausschied, ließ man zur Vollendung der
Kristallisation 30 Min. bei 0QCstehen.
Das ausgeschiedene Azidhydrochlorid wurde abfiltriert
und das noch feuchte Produkt portionsweise unter Rühren in siedende 0,2 M Chlorwassers'.offsäure
(100 ml) eingetragen. Das Azid löste sich unter Entwicklung von Stickstoff; man erwärmte die Lösung
noch 2 Min. am Rückfluß zum Sieden. Darauf kühlte man sie auf Zimmertemperatur ab, alkalisiertc mit 10 M
Natriumhydroxydlösung (3 ml) und nahm die Aminoverbindung in Chloroform auf. Nach dem Auswaschen des
Chloroformextrakts mit kleiner Menge Wasser, Trocknen der Lösung über wasserfreiem Natriumsulfat und
Abdestillieren des Lösungsmittels verrührte man den erhaltenen Rückstand mit ein wenig Äthanol und
filtrierte den ausgeschiedenen D-e-Methyl-e-aminoisoergolen
ab. Die Aurbeute der Verbindung betrug 1,95 g (81,6%).
Das erhaltene Produkt ([α] d" = +230°, c = 0,5 in
Pyridin)(l,95 g) löste man in siedendem Benzol (190 ml), versetzte die Lösung mit einer Lösung von Triäthyiamin
(0,825 g, 0,00815 Mol) in Benzol (19 ml), tropfte darauf eine Lösung von Diäthylcarbaminsaurechiurid (1,13 g,
0,0082 Mol) in Benzol (19 ml) zu und erwärmte das Gemisch zum Sieden. Nach dem Erkalten auf Zimmertemperatur
verdünnte man das Reaktiongsgemisch mit Chloroform (200 ml), wusch die gebildete Lösung mit
Wasser, trocknete sie über wasserfreiem Natriumsulfat und destillierte die Lösungsmkte! unter vermindertem
Druck ab. Den Rückstand chrematographierte man an einer Aluminiumoxydsäule mit einem Chloroform-Benzol-Gemisch
(2:1) zur Eluierung der Stoffe. Aus den vereinigten einheitlichen Vorderfraktionen erhielt man
nach dem Abdestillieren des lösungsmittel unter vermindertem Druck 2,2 g (Gesamtausbeute 65%) von
N-(D-6-Methy!-8-isoergolenyl)-N',N'-diäthylharnstoffs von[a]2 D° = +316° (c = 0,5 in Pyridin).
Im Versuch 1 wurde nach dem Verfahren des Standes der Technik (Collect. Czechoslov. Chetn. Commun. 25,
1922 [I960]; Chem. Abstr. 54, 24 829 g-24 830 b [I960])
das optisch reine D-Isolysergsäurehydrazid (M o° = +440°, c = 0,5 in Pyridin) über das entsprechende
Azid und das Isocyanat zu N-(D-6-Methyl-8-isoergolenyl)-N',N'-diäthylharnstoff überführt. Die letztere
Verbindung wurde im Rohzustand als ein Gemisch der Isoergolenyl- und Ergolenylisomeren in einem
Mengenverhältnis von etwa 2 :1 und einer Ausbeute von 80% erhalten; nach der Trennung der beiden
Isomeren durch Säulenchromatographie betrug die Ausbeute der obigen einheitlichen, otpiscli reinen
Verbindung 50% (bezogen auf das benutzte ! lydrazid).
Im Versuch 2 wurde zuerst nach HeIv. Chim. Act? 30, 44 — 51 (1947) das reine D-Isolysergsäurehydrazid
derselben Charge und Reinheit wie im Versuch ! (M d° = +440°, c 05 in Pyridin) zum entsprechenden
S-Aminoisoergolen aufgearbeitet. Nach der Kristallisation
aus Äthanol erhielt man in einer Ausbeute von 81% das Rohprodukt, das gemäß dem optischen Drehungsvermögen ([«I" = +230°, c = 0,5 in Pyridin) neben
dem entsprechenden Isoergolenylderivat noch etwa 10% der isomeren Ergolenylverbindung enthielt. Das
genannte rohe 8-Aminoisoergolen lieferte dann nach dem erfindungsgcmäßen Verfahren den rohen N-(D-6-Methyl-8-isoergolcnyl)-N'.N'-diäthy!harnstoff;
dieser wurde wegen der Anwesenheit von etwa 10% des Ergolenylisomeren ähnlich wie oben durch Säulenchromatographie
gereinigt und lieferte dann den obengenannten optisch reinen Isoergolenylharnstofl in der
Ausbeute von 65% (wiederum auf das benutzte Hydrazid bezogen).
Aus den durchgeführten Vergleichsversuchen geht hervor, daß es das erfindungsgemäße Verfahren
ermöglicht, den N-(D-6-Methyl-8-isoergolenyi)-N',N'-diäthylharnstoff
in einer um ungefähr 15% höheren Ausbeute im Vergleich zu dem Verfahren des Standes
der Technik zu gewinnen; bei dem Verfahren des Standes der Technik findet die ungewünschte Isomerisierung
des Isoergolenylderivais iu uc-r Ergolenylverbindung
in stark erhöhtem Ausmaß statt.
Claims (1)
- Patentanspruch:Verfahren zur Heroteilung von N-(D-6-Methy1-8-isoergolenyl)-N',N'-diäthylharnstoff der FormelC2H5NH- CO— Ndadurch gekennzeichnet,
daß man als Ausgangs-Substanz D-6-Methyl-8-aminoisoergolen verwendetund daß man diese Substanz mit Diäthylcarbamidsäurechlorid in einer Menge von mindestens einem Äquivalent in einem inerten organischen Lösungsmittel bei Temperaturen von 100C bis zur Siede-Temperatur der Reaktions-Mischung in Gegenwart eines üblichen organischen oder anorganischen basisch reagierenden Mittels in einer Menge von mindestens einem Äquivalent umsetzt.Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von N-(D-6-Methyl-8-isoergolenyl)-N',N'-diäthylh2rnstoff der FormelC2H5NH-CO—NC2H,
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