DE1695698A1

DE1695698A1 - Neue Benzothiazepinverbindungen und Verfahren zu ihrer Herstellung

Info

Publication number: DE1695698A1
Application number: DE19671695698
Authority: DE
Inventors: Jack Bernstein; John Krapcho
Original assignee: ER Squibb and Sons LLC
Current assignee: ER Squibb and Sons LLC
Priority date: 1966-03-10
Filing date: 1967-03-08
Publication date: 1971-04-29
Also published as: FR7504M; BE695313A; CH482706A; NL6703347A; GB1181571A; US3794639A; FR1602881A

Description

DIPL-OHEM. DR. ELISABETH JUNG DiPL-CHEM. DH. VOLKER VOSvSIUS DIPL-PHYS. DR. JÜRGEN SCHIRDEWAHN PATE WlAMVM LTE

MÜNCHEN 23,

CLEMtNSSTRASSE30

TELEFON 345067

TELEGRAMM-ADRESSE: INVENT/MÖNCHEN

TELEX 5-29686 _

P 1695 698.2 - M 0 576/^33 ?6A - S

K.R. SQUIBB AND SONS, INC, New Yorl:, II. Y. / VoSt₀A₀

13. Juni 1970 D/Gr

"Neue Bcm^othiazepinvertdndungen und Verfahren zu ihre?" IIersi.e.! "1 ung"

Priorität: 10. Mära 1966, V.St.A., Nr₀ 533 264

Die Krri titluv β betrifft neue Bonzothiazepinverbindungen mit wert voll t; η tliorfipoul-inühen eigenschaften, und ein Verfahren zu ihrer

the/ '!j.f-utlHuh v/:i i-kof }>t};:'i \·/Λ:η die al Ί..^(i.'.' iiiün Bfinaothi azepinverbindungen der E.cfinoinc Porinel (i)

γ _ c Ii

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(D

BAD ORIGINAL

und deren Salze, in der Y ein Thiarest (-S-), ein Sulfonrest (-SOp-), ein Sulfoxydrest (-S0-) oder ein Oxarest (-0-) ist,

.ein 'atom R eine Arylgruppe, R ' Wasserstoff, eine Alkyl-, Haloalkyl-,

Aralkyl-, durch X substituierte Aralkyl-, Allyl-, Propargyl-,

Cinnamyl-, Cycloalkylalkylengruppe oder eine Gruppe -A-B be- _? , atome

deutet, R" und R Wasserstoff oder zusammen einen Oxorest (0-) ' ^ein atom -

bedeuten, R Wasserstoff oder eine niedrige Alkylgruppe, X ein

at om
Wasserstoff, eine niedrige Alkylgruppe, eine niedrige Alkoxygruppe, eine Amino- oder Dialkylaminogruppe, ein Halogenatom, eine niedrige Alkylthiogruppe (zum Beispiel CIUCHpCHpS-), eine Hydroxy-, Cyan-, Nitro- oder Trifluorniothylgruppe bedeuten,π die Zahl 1 bis 4 ist, A ein niedriger Alkyüonrest (vorzugsweise ein Äthylen- oder Propylenrest) und B ein basischer, stickstoffhaltiger Rest mit weniger als zwölf Kohlenstoffatomen bedeutet. Zu den durch das Zeichen B dargestellten geeigneten Resten gehören Amino-, Alkylamino-, Dialkylamino-, Hydroxy» alkylamino-, Dihydroxyalkylamino-, Phenylalkylamino-, N-Alkylphcnyl-alkylaminoreste, in denen die Alky!lreste niedrige Alkylr-este sind, und gesättigte 5- bis 7-gliedrige heterocyklische Reste monocyklischer Natur mit weniger als zw^lf Kohlenstoffatomen, beispielnwei se Piperidino-, Alkyldiperidino-, Diülkylpiperidino-, 2,3- oder 4-Piperidyl-, 2,3- oder 4-(N-alkyl)-piperidyl-, Pyrrolidino-, Alkylpyrrolidino-, Dialky!pyrrolidino-, Alkoxypyrrolidino-, 2- oder 3-Pyrrolidyl-, 2-oder 3-N-Alk^lpyrrolidyl-, Morpholino-, Alkylinorpholino-, Dialkylnorpholino-, Alkoxymorpholino-, Thiamorpholino-, Alkylthiamorpholino-,

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Dialkylthiamorpholino-, Alkoxythiamorpholino-, Piperazino-*, 4- R -substituierte Piperazinoreste (s_oB_o der 2\^T -Athylpiperazinorest), Hydroxyalkyl-piperazinoreste (z_cB. ein N -(2-TIydroxyäthyl) piperazinorest),.Alkylpiperazinoreste (z„B. ein N -45 et hy 1-piperazinorest), Dialkylpiperazino-, Alkoxypiperazino-, Homopiperazino- oder 4-R -substituierte Homopiperazinoreste (z.B. ein Ii -benzylhomopiperazinorest), wobei die Alkyl- oder Alkoxysubstituenten niedrige Alkyl- oder Alkoxygruppen sind,, Derartige "niedrige" Alkyl-, Alkoxy- oder Alkylenreste umfassen sowohl geradkettige wie verzweigtkettige Reste mit weniger als acht Kohlenstoffatomen.-Der Ausdruck "Aryl" soll einkernige und zweikernige Rente, wie zum Beispiel durch X substituierte Phenylreste (einschließlich den 3,4-Methylendioxyphc-nyl-' und den 3,4-Äihylendioxyphenylrest), Puryl-, Thienyl-, llaphtyl- oder Pyridylreste umfasnen. Besondern bevorzugte Verbindungen sind solche, in denen X Wasserstoff, Y Schwefel, R ein Phenylrest, R ein Rest -A-B, in dem A ein Äthyl.nrest ist, und N ein

2 3
Dimethylaniinorest sowie R und R zusammen den Oxorest bedeuten«

Als Salze koi.'imen gomäß der Erfindung die Addi tionssalze von Säuren mit denjenigen Verbindungen in Frage, die eine basische Gruppe enthalten (z.B. wobei K gleich -A-B ist oder R und R" beide Wasserstoff bedeuten), insbesondere die nichttoxischen Additionsisalze mit Säuren und die quaternären Ammoniumsalze_o Pur die Herstellung der Additionssalse mit Säuren sind anoi¹-S'iuren, wie die Halogenwasserstoffsäuren (z.B. SaIz-

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säure und Bromwasserstoffsäure), Schwefelsäure, Salpetersäure und Phosphorsäure sowie organische Säuren wie Maleinsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Essigsäure, Salizylsäure, Bernsteinsäure, Theophyllin, 8-Chlortheophyllin, Benzoesäure, nikotinsäure, Metliansulfonsäure oder Schwefelsäure-N-cyclohexylmonoamiu unter anderen brauchbar« Die quaternären Ammoniumsalze umfassen solche, die aus niederen Alkylhalogeniden gebildet werden (ZoB₀ Methylbroinid, Äthylchlorid und Propyljodid), Benzylhalogenide (z-_oB₀ Benzyl Chlorid) und Dialkylsulfate mit niedrigen Alkylgruppen (z.B. Dimethylsulfat)_o

Die Verbindungen und deren Salze besitzen eine das zentrale Nervensystem modifizierende Wirkung, insbesondere-als Mittel gegen depressive Störungen, und sind daher als Beruhigungsmittel verwendbar» Sie können oral oder parenteral in Form von Tabletten, Kapseln, Elixieren, Ampullen zur Injektion oder dergleichen gegeben v/erden, wobei die geeignete Dosis der Verbindung der Formel I oder deren physiologisch verträgliches Salz in einem dem Chlordiazepoxyd ähnlichen Donisbereich liegt.

Die nach der Erfindung erhaltenen Verbindungen können durch das folgende neue Verfahren hergestellt worden,, Thiocaliayli'-äui'c, Salizylsäure odf-r ein durch X substituierte:; Derivat dieser Verbindungen wird mit einer NitroVerbindung der Ponnel'I I

KCH=CR⁴-N O₂ (U)

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BAD ORlQ_iNAiL

kondensiert, in-der R und R die oben genannte Bedeutung haben« Diese Kondensation ergibt ein Produkt der Formel ΊΙΙ/:

,R
Z—/

W_n-S |:' ^f (III)

^::-X> yS ~~ GOOH

in der Z ein Oxa- oder Thia^ßt ist und R und R^ die genannte Bedeutung haben» Die Säuregruppe wird in einen Ester (z.B„ Methyl ester) umgewandelt und dann mit einem Reduktionsmittel behandelt« Erfindungsgcinäß kann jedes Reduktionsmittel verwendet worden,witi z_it>B» Einen und Eseigsäure, oder Zinn und Salzsäure, wobei das bevorzugte Reduktionsmittel Zinn-II-chlorid ist.

Dan gebildete Produkt, besitzt die Formel-'IV,:

(IV)

¹¹ "^: ■, ^ -COOCHv

i/i 'jny X, ·; , Pi und η die genannte Bedeutung besitzen» Die Verbindung Γ/ vvi <■·'! erJiitzt und bildet dabei die neue cyklische Z ν/ L - c ί ι (ι π ν': τ bindung V^:

R
/

1 0 M 8 1 β / 2 1 5 1 ' BADORi^AL

Wahlweise kann die Verbindung V auch 'durch Behandlung der "Verbindung III mit Zinn-II-chlorid und Erhitzen der erhaltenen Aminosäure in gleicher Weise wie bei der Umwandlung der Verbindung IV- zur Verbindung V hergestellt werden., Verbindung V wird darauf mit einem Aminoalkylhalogenid der Formeln B-A-Y oder

11· 1

R Y kondensiert, in denen B, A und R die genannte Bedeutung

ι
haben und Y ein Halogenatom, Z₀B₀ Brom, Chlor^usw₀ ist, wobei die Verbindung I erhalten wird. Diese Umsetzung wi rd vorzugsweise durch Erhitzen der Reaktionsteilnehmer in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels wie einem Alkalimetall, einem Alkalimetallamid (ziBo Natriumamid) oder einem Alkalimetallhydroxid durchgeführte In einigen Fällen, wobei R in der Verbindung

1 1 I -A-B bedeutet, v/ird vorgezogen, die Verbindung V mit Y -A-Y umzusetzen, wobei eine,Verbindung erhalten wird, in der R

- -A-Y ist₀ Dieses Material wird darauf mit H-B erhitzt in einem inerten Lösungsmittel, wie Benzol oder Toluole Zur Bildung der Adüitiorissalze mit Säure oüer der quaternär en Ammoniumsalze wird die ursprünglich gebildete freie Base mit wenigstens einem Äquivalent der gewünschten Säure oder des quartornären"Ammonium-Kohlenwasserstoffhalogenides umgesetzt»

Geeignete Derivate der Thiosalizyüsäure und der Salizylsäure sind: 3~Butyl-2-Morcaptobonzoesäure, 4-Ocl.yl-2-mercaptobensoesäure, 3-Methyl-5-butyl-2-morcaptobensoet:äare, 3-Isobu.to.xy-2-mercaptobenzoesäure, 6--Methyl-2-inoreaptobonzoesäure, ^Amirio-3-hcptyl-?.-i;K rcapt ο benzoesäure, 3»5-Di chi or-2-me reap tobenzoe-

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säure, 3,4,5,6-Tetrafluor-2-mercaptobenzoesäure, 4~Pentylthio-2-mercaptobenzoenäure, S-Trifluorciethyl^-Mercaptobenzoesäure, 4—Isopropyl-2-hydroxybenzoeaäure, 3,4,5,6-Tetramethyl-2-hydroxybenzoesäure, 3-Methyl-5-butyl-2-hydroxybenzoesäure, 4-Isobutoxy-2—hydroxybenzoesäui"e, 4-Cyan-2-hyflroxybenzoeeäure, 6-Pentoxy-2—hydroxybenisoesäure und 3-Brom-2-hydroxybenzoes'äure,

Die Reaktionsteilnehmer der Formel II können durch die Umsetzung eines Aldehyds der Formel R-CHO mit einem Nitroalkan der Formel R -CHp-NQ₂ hergestellt werden, in denen R und R die genannte Bedeutung haben. Beispiele von Verbindungen der Formel II sind 1 -(3,4-I>iehlorphenyl)-2-nitroäthen, 1-(2,3,4,5,6-Pentafluorpheny])—2-nitroäthen, 1-(2,6-Dichlor-3-methoxyphenyl)-2-nitrobuien, 1-(2-Furyl)-2-nitroäthen, 1-(2-!Thiophen)-2-nitro-"ithen, 1-(2-ryridyl)-2-nitroäthen, 1-(3,4-D.imethylphenyl)-2-riitroäthen, 1-(2,5-Moctylpheiiyl)-2~nitrobuten, 1-(2-Hydroxy-}jhony3 )-2-nitrobuten, 1-(4-Isopi-opo;:yphenyl)-2-nitrobutcn und dergleichen«

2 3

Verbindung I, in deren Formel R und R zusaiüiDen einen Oxoreot (0--) diU'stellen, können beispielsweise durcli Behandlung mit einem Heduktiorifsirittel wie Lithiuinaluininiumhydrid in einem ovf^nni rscln.'n LöfUii:.-:nnLttel wie Athcr oder Tetrahydrol'uran zu einer Verbindung reduziert werden, in der R" und R Wasserstoff :-;j nd«

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Die Nitroderivate, bei denen X eine Hitrogruppe ist, können durch Umsetzung der Verbindung V mit rauchender Salpetersäure hergestellt werden«, Das erhaltene Produkt kann darauf zu einem Aminoderivat reduziert werden« Das Hydroxyderivat der Verbindung V kann durch Umsetzen einer Verbindung, bei welcher X ein Ai.koxy— rest ist, mit konzentrierter Salzsäure oder mit Pyri'dinhydrochlorid gebildet wordene Bas Endprodukt V kann in die entsprechenden Sulfon- und SuIfoxydderivate durch Oxydation umgewandelt werden,, Die Verbindung V kann mit Wasserstoffpsroxyd" zur Bildung der Sulfoxyde umgesetzt werden, während die Umsetzung mit Kaliumpermanganat die SuIfonbildung zur Folge hat«,

In den folgenden Beispielen wird die Erfindung erläutert, wobei die Temperaturen in C angegeben sind_o

Beispiel\
_3_i4-Dihydro-2-phe'ny1-?H~1 , 4-ber^zothiazopin~|5--an.

A ° SiLI! "teilung von ?-—£Γ'"" - (Nitrom '..' t h y 1 Vb e η ζ y 1 /_: Ui J_-QZb*. ?nf.:oor-;

Eine Mischung von 100 g Thjowalizylsäure, 100 g-^-Nitrontyrol und 300 com Äthanol wurde erhitzt, die erhaltene Lösung unter Rückfluß drei Stunden erwärmt, mit 15 ecm Wasser verdünnt und abkühlen gelassen, wobei 160,3 g des farblosen, kristallinen Produkts vom P₀ 150-152° erhalten wurden«

•B · Ii£ZilJ:⁽ '.): \l\^ri. "LJy.il}.' '■'·-// ">- - (Ti χ troniül ? ι y 1 )-bonRyl A-hi ο,-b-.- nv.oe-S.'iu · Oitif ί hy Ifii I.e.- £

Ei.ri(i ίϊΠί;]>(·ιΐΓ»1οη von 141 g des .Produkts aus Tt¹Il A in τΛ) cc":

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BAD ORIGINAL

-9- lb9bB98

Chloroform wurde mit 300 ecm Thionylchlorid behandelt und die Mir?chung drei Stunden unter Rückfluß erwärmte Die Mischung wurde darauf eingeengt, bis etwa-350 ecm eines Destillats gesammelt wurden und der Rückstand unter vermindertem Druck eingedampft, wobei 157 g des fast farblosen Säurechlorids vom F₀ 89-91° erhalten wurden, Dieses Produkt wurde mit 600 ecm Methanol behandelt, erhitzt und die erhaltene Lösung unter Rückfluß drei Stunden erwärmte Nach dem Abkühlen der Lösung wurden M1,1 g des farblosen Produkts vom F₀ 99—101 erhalten,,

C* Horsteli ung von ?.-// :*·---(Aminomethyl)bengyl7thio7bengot.— säurem e thy1ο st e r · ·

Eine Mischung von 130 g des Produkts aus Teil B, 350 g Zinn-II-ohlorid-dihydrat und 1 Liter Methanol wurden mit 300 ecm Essigsäure behandelt, drei.Stunden unter Rückfluß erwärmt und destilliert, bis 500 com des Lösungsmittels gesammelt waren. Der Rückstand wurde gekühlt und in eine kalte Mischung einer Losung aus 700 g Kaliumkarbonat in Ii Liter Wasser, 200 ecm Olli ο ro form und 600 ecm Äther gegossen,, Die Mischung wurde geiidhUi,te;"J t, die organische Schicht abgetrennt und die wässrige Phase av/ejrnal mit einer Mischung aus 200 ecm Chloroform und 600 cciJi Äther extrahierte Die organischen Phasen wurden vereinigt, iib^f?r Magnesiumsulfat getrocknet, mit Dareo behandelt, i'i'l trJ.ort und unter vorarindortem Druck eingeengt, wobei 110 g ]<!; ;k;3tarj'i vorfcliebom Dieses Material wurde in 700 ecm trockenr.'.-i Äthui' p;c;'lönt, von dor kleinen Menge unlöslichen Materials ah'3ckantiort und die Lösung mit 300 ecm Äther behandelt, in

BAD

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I b 9 b B 9 8

- ίο -

dem 45 ecm einer 7»7~n alkoholischen Salzsäure gelöst waren, wobei ein Hydro chloridsalz entstand, das sich als Öl abschied,, Die Mutterlauge wurde vom Öl abgegossen und letzteres unter verminderten Druck gebracht, wobei98,5 g eines schaumartigen Peststoffes erhalten wurden,. Dieser wurde in 500 ecm Äther suspendiert, mit 100 ecm Wasser und einer Lösung \m 45 g Kaliumkarbonat in 80 ecm Wasser behandelt. Die Mischung wurde geschüttelt, die organische Phase abgetrennt und die wässrige Phase zweimal mit 300 ecm Äther extrahiert» Die organischen Phasen wurden vereinigt, über Magnesiumsulfat getrocknet, mit Darco behandelt, filtriert und unter vermindertem Dx'uck eingeengt, wobei 83,7 g eines blaßbraunen Sirups als Produkt erhalten wurden» Die Äthyl-, Butyl-, Isobutyl-, Heptyl- und Octylester können in gleichartiger \u;ise durch Verwendung des entsprechenden Alkohols an Stelle des Methanols hergestellt worden.

Dο Herstellung von 3«1-1Uhyd:rHi~?.-pher)y.]-2H-1._>4-ben:5othiaaGp.iri--^r:i--on

Verfahren A: Eine Lösung von 83,7 g den Produkts au3 Teil C in 900 ecm Xylol wurde 8,5 Stunden unter Rückfluß erwärmt« Di« Mischung wurde sodann eingeengt bis 500 ecm Destillat gesammelt waren und der Rückstand gekühlt, wonach 23,3 g eines fast farblosen Feststoffs vom P«, 180-182° erhalten wurden α Nach dnw Umkristallisieren au α Methanol sch.iiolz das Produkt bei 183-185 ₀

Verfahren P.; Eine Probe des Produkts aus Teil 0 (20,0g) wurde in einen 100 ccm-Ko.l.bcn gebracht und langsam erhitzt und destilliert (bei etwa 180-220° und 0,2 mm Druck), wobei 15,9 g Destillat erhalten wurden» Dieses wurde aus 30 ecm Toluol unikrifstal-

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lisiert, wonach 7,2 g eines farblosen Peststoffs vom F₀ 1.82 — 185° erhalten wurden»

Beispiel 2

4-(?-T^iI:1e;t^h.γlaIn■inoπlethyl·)-3_>4-dihydl·^^o-2-phenyl-2H-1^_>4-benzoth.i ■.•jf.opin-5-on—I).ydrochlo-'id

Zu einer Suspension von 1,4 g Natriumamid in 150 ecm Toluol wurden 9,0 g des Produkts aus Teil D von Beispiel 1 gegeben und die Mischung auf 60 bis zur klaren Lösung erhitzt. Die Lösung wurde auf 25° gekühlt, mit 45 ecm einer 1,1-n-Lüsung von 2-Dimethylaiiiinoäthylbromid in Toluol versetzt und danach fünf Stunden auf 50-70° erwärmt. Die Mischung wurde auf Räumtemperatur gekühlt, mit 75 ecm Wasser versetzt und die Schichten getrennt. Die orgniiische Phase wurde mit einer Lösung von 5 ecm konzentrierter Salzsäure in 100 ecm Wasser extrahiert. Diese wässrige Phase wurde gekühlt und mit einer Lösung von 10 g Kaliumkarbonat in 20 cciB fässer behandelt, wobei ein öliges Produkt erhalten wurde, das mit drei Portionen von je 100 ecm Äther extrahiert wurde«. Die Ätherphasen wurden vereinigt, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingeengt, v/obei 5,6 g ei.ney Peststoffs vom P₀ 125-125° erhalten wurde„ Nach dem Zerreiben mit 50 ecm Hexan wiegt das farblose Produkt 5,2 c, P₀ 1Π5-127 · Eine Lösung von 5,0 g dieser Base in 25 ecm Äthimol wurde nit 2,0 ecm einer 7,7-n-alkoholischen Lösung von Ghlorv/ar.iiei-Gtoff behandelt. Das Hydrochloric! kristallisierte schnell aus und die Mischung wurde mit 50 ecm Äther verdünnt,

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wonach 5,4 g des Produkts vom P₀ 266-268 erhalten wurden«, Nach dem Umkristallisieren aus 180 ecm heißem Äthanol betrug die Ausbeute an farblosem Produkt 4,5 g vom F₀ 271-273°o

Dieses Produkt ist eine Mischung aus d- und 1-Isomeron, Durch Behandeln der freien Base mit einer äquivalenten Menge einer optisch aktiven Säure, wie zum Beispiel d-Weinsäure, können die Isomeren durch die Unterschiede in der Löslichkeit in organischen Lösungsmitteln getrennt werden«,

Bei.spiel 3
non thyl )-3 > A -dihyd ro-2-pheny]--2H-1 ,4- benzo t hin a ο ρ 1 η—

Eine Suspension von 1,Bg Natriuinamid in 300 ecm Toluol wurde mit 11,3 g des Produkts aus Teil D von Beispiel 1 vernetzt und die Mischung auf 60 erwärmte Die erhaltene Lösung wurde mit 25 ecm einer 2,2-n Lösung von ?~\Diäthylaminoäthyleh]orid in Toluol vernetzt und drei Stunden auf 60 - 70 erhitzt uni d.i.-naah zwei Stunden unter Rückfluß weiter erbitzt ₀ ^T?auh dem Ab— kühlen wurde <3ac lieaktionnprodukt g^-miiß dor in Boinjiiel ? boschriebenen Arbei tsvve:i r.e isoliert, wobei 14,5 g der nase al ti sirupartiges Dl erh^ll.cn \.'urden_o D.Le.'-.es J'roilukt wuj-de in yOO com Äther ₍ ^r>-clör·.!, mit 10 ecm Winner drei rial ^.ov.-p.ochen, über iui^iui'ii;: sulfat getrocknet, f.il. iriort uno unter vej-i.inuerte."! i)ruc!; ein/·- ongt, wonach 1·',3 g der Base orJiallen v.'ui\'eii_o Kine !,!"»i^ui^ äiet-.ei· Prodi'!: 1;; in ?[> cc:"i Alhaniil wurde j;> i t 4 , ^K vc\ ei Her '','ϊ-ιι ;.!.!; υ;,Ί

ι Π98 1 8 / 2 1 5 1

BAD

sehen Lösung von Chlorwasserstoff behandelt und die erhaltene Lösung mit Zither auf 100 ecm verdünnt, wobei 11,7 g eines blaßgf-lben Farbstoffs vom F₀ 194—197° erhalten wurden,, Dieses Produkt wurde in 35 com heißen Acetonitril digeriert, gekühlt und filtriert, wobei 10,4 g des farblosen Produkts vom F₀ 213-215° erhalten wurden» Umkristallisieren aus 35 ecm Äthanol ergab 9,0 g kristallines Produkt vom F₀ 213-215°«"

Beispiel 4

3,4-MIi.y d ro~4-/3-( 4 -me thyl-1 -piporazinyl )-p ro pyl/-2--phunyl— 2H- 1, /!-benzo thi azopin-5--on--dlhyd rochlor!d

Eine Suspension von 7,0 g des Produkts aus Eil D aus Beispiel 1 in 85 ecm Toluol wurde gerührt und mit 4,4 g pulverisiertem liafcriuwhydroxyd vursetzt₀ Die Mischung wurde fünf Minuten gerührt, mit 14 g feinverteiltem 1--(3-Brornpropyl)~4-rnethylpiperar.in-dlhydrobroinid versetzt und auf einen Wasserbad 45 Minuten erwärmt. Hn Mischung wurde abgekühlt, mit 50 ecm Wasser beh and ο] t und f:U trierte Die wässrige Phase wui'de verworfen und dar: J'ro-iukt au;; der organischen l'hase gemäß der. Arbeitsweiso (i(;.':'. fv.-i ;;pi f/l s ?. oxtrahierb, wonach 2,5 g der Base erhalten v/ur.'don_e KLrKi L>'>r.uii^ dieses Proflukts in 10 ecm Äthanol wurde mit ? own ei ncs- 7,7-n alJ-oiioli schon J.öKung von Chlorwasserstoff \-<:ii:.rviu I t, wobei oino L ei st all Ine Masse entstand. Nach Ver- uurnicn π i. t ['(> eof.·! λ I hur wurde ans Produkt, filtrier!- und ergab 2,7 /: ''·,.'; 'i'i-'r.n'/.tij vorn F₀ 260-202 „ Nach dom Umkri:; taLlisieren

BAD ORiGiNAL

0 9 8 18/2151

aus 60 com Methanol wurden 1,9 g des farblosen Produkts vom P₀ 265-267° erhaltene

2 , 3 > 4 , 5-Tet:rahydro--2-phenyl-l ^-bonzothlagepin-hydrochlorid

Z\i einer Suspunsion von 2,2 g Lithiumaluminiumhydrid in 600 ecm Äther wurden 6,4 g des Produkts aus Beispiel 1 zugegeben. Die Mischung v/urde mit 300 ecm Toluol versetzt, gerührt, neun Stunden unter Rückfluß erwärmt, abgekühlt und tropfenweise mit 1D ecm Wasser und danach mit einer Lösung von 2 g Natriumhydroxyd in 10 ecm Wasaer versetzt. Nachdem die Mischung 2 Stunden gerührt worden war, wurde dan unlösliche Produkt a-bfiltriert und mit Äther gewaschen. Das Pil brat wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingeengt., wonach 5,5 g eines öligen .Huckstands erhalten wurden. Dieser wurde in 40 ecm Äthanol gelöst und mit 3 ecm einer 7,7-n alkoholischen Chlorwasserstofflösung behandelt. Das Hydrochloridsalz, das schnell kristallisierte, wurde mit 40 ecm Äther verdünnt und filtriert, wobei 4,9 g eines fast farblosen Feststoffs erhalten wurden vom P. 273-275°. Nach dem Umkristallisieren aus 330 ecm Äthanol wo- das farblose Produkt 3,8 g, P₀ 275-277°.

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Beispiel 6

4-( ?-Minethylaminpäthyl)-2»3,4, 5-tetrab.yd.ro-2-pb.eny 1-1, A- benzothiazepin-hydrachlorid

Gemäß der Verfahrensweise von Beispiel ^, aber unter Verwendung einer äquivalenten Menge der freien Bawe aus Beispiel 2 ansieile des 3,4-l)ihydro-2-phenyl~2H-1,4-ben2oihiaaepin-5-on wurde 4-(2-Dimethylaminoäthyl)-2,3,4,5-tetrahydro-2-phenyl-1»4-benzothiazepinhydrochlorid erhalten.

Beispiel 7

A-/?~{ 1 -Pyrroliäi nyl)äthyl/-3, 4 -cUhydro-2-phenyl-PH-i,4 ben 7,ot hi azepin-5-on-hy dm chlo r i d

Geiiviß der in Beispiel 2 genannten Verfahrensweise, aber unter Verwendung einer äquivalenten Menge von 2-( 1i-Pyrrolidinyl)üthylchlorid anstelle de3 2-Dimethylairiinoätliylbromids wurde 4-/?-(1~Pyrroli(iinyl)äthyj7-3,4-dihydro-2-phenyl-2H-1i,4-berizotlii.ai^r.epin-5-on-hydrochlorid erhalten.

Beir.piel B

A ■-( ''>-■'■ i iMoiiiγΐ fc'iinoprnpv'l )-·"ί , 4-dihydro~i^>-phi.?nvl-?II-1 .4-ben^o-Ui' .·: j⁽'XLLLLi '"»-'»-'i-'hy

G'-.'{;^:'.^ der in Hr3:;pit:l ? genannten Ve.r"J'^hronnwei ne, aber unter Vcr.vi.fhjnf- f.ln-r äquivalenten I.lcin^ci von ^--Diiuethylaniinopropyl-Ι'ί'ο..-ij i :λ\:Λ κ-] I c dir:; ^- ^;-i ·*κ Ujyl ;·.^!:ι1ίίοΊ L¹.;/' b r'OTuids v.'uriie /] _ ('-;,..·)] moth.v ' nri i ϊΐ'»ρ:-ο |>;■/1.) - 3, 4 - -"i i h,v3 ro-;:--jihany 1-2Ii-1 , Ί -ben::-;o-1.¹I i ;■■/,· j> i i. -',-oii-liyii fo.'ii'J ο·-\.<ϊ (ri-h-iJ ton„

1 Π 9 B 1 R / 2 1 B 1 BAD ORiGdMAL

Beispiel 9.

4-/?.-(Tj-Methyl-IJ-phonethy].-■-rnno/- äthy]7-3,4-dihydro-P-phonyl-2H-1₁4""lH;nznthier;o pin-[j-on-hydro Chlorid

Gemäß der in Beispiel 2 genannten Verfahrensweise, aber unter Verwendung einer äquivalenten Menge von 2-(N~Methyl-N-phenethyl· amino)äthylohlorid anstelle des 2-Mmethylaminoäthylbromids wurde 4--/2-(N-Methyl-N-phenothylamino)äthyl/-3,4-dihydro-2-phenyl-211-1,4-ben2othiazepiii~5-on~h.ydrochlorid erhalten»

Beispiel 1.0

4~( 2-MoT'pho liitäthyl) -3,4-ä ihyd ro-2—phenyl-2H-1,4 -bnnr.o t hiagcpin-3-on-h,Y" ro ohlorid

Gemäß der in Beispiel 2 verwendeten Verfahrensweise, aber unter Einsatz einer äquivalenten Menge von 2~Morplioliioäthylt:lj J orid anstelle des 2-Dimethylaminoäthylbroniids wurde 4-(2-liorpliolinoäthyl)~5, 4-dihydro-2-phenyl-2II-1 ,4-ben:'O,- thiazepin-^t5-on--bydrochlorid fnrhalten»

Beinpiel 11

7-Lletho;ry-3, 4-dihy-rro-2-firry 1-^11-1 , 4-hrn^oy .-iüstiui n-'--vn

G(»jTi'jß der in Beiiipicl 1 verwendeten VojTiüu-ciru.wo.i.r.e, aVcr iintrr Einsatz, von 5-Methoxy-2~hydroxyben2oi.:5äure ans.·, ta· l.!l >.; dm- Viuo;·. ili zylsüuro und von Ί-(2-Furyl )-2-nitroüthen anatt'ilu von " -Nitre·· · styrol v.'urde 7-1.1ctiioxy-3, 4-d:ihydi^Io-?-I'uryl-<'-H-1 , 4-biMi:-;o>;;ir-oj).in--5 - ο η a j 'h alten.

^1n98l8/21B1 BAD0RK3INAL

— 111 —

Beispiel 112

4-( 2-T)ime thyl aminoäthyl) -8-ni tro-3,4~dihydro-2-phenyl-2H-l,4-benzo thin.sopin-^-on

Das 4-(2-T)imethylaminoäthyl)-3,4-dihydro-2-phenyl-2H-1i,4-benaothiaKepin-5~on des Beispiels 2 wurde mit kalter rauchender Salpetersäure umgesetzt und das Gemisch auf Eiswasser gegossen. Ei) wurde 4-(2-Dimethylaminoäthyl)-8-nitro-3,4-dihydro-2-phenyl-2II-1,4-benaothiazepin-5-on erhalten.

Beispiel 13

4-ζff-pi-iethylaminoäthyl·)-3>'i-dihydro^.-phenyl^H-] ,4-benzo- t h I 8.BU pi n~ ^r 3- on-1 - ο x.y d

Zu einer Lösung von Wasserstoffperoxyd wurde 4-(2-Bimethyla'iii noMthyl)-3,4-dihydro-2~phenyl-2H-1,4-benzothiazepin-5-on giigebon und 4-(2-I)iinathylaminoäthyl)-3,4-dihydro-2-phenyl-2H-l,4-benzothiazepin-5-on-1-oxyd erhalten,,

Beispiel l\

Ir i?~U¹ULLl'-b.ylarr. in<·);.!.thy] )-3 _r/[-d ihydro·-?-phonyl-PII-t^-bengq-'' Li^: Jl'''' I' Lⁿ'"' »-°n~1 xJ.i^I il'^jZii

GiT,^:iß der Vorfahronf;vveioe von Beispiel 11, aber unter Verwendung V'i/i Kai J u:.'ip(ififiajiganut anstelle des Wa.sserstoffperoxyds \yurde 4-( ?.-h\ I.K.: thy 1 ain Lnoäthyl)-3,4-dihydro-2-phenyl-2II~1,4-benzo thia-7A']Ax\~^lj· -in--1,1 -dioxyd erhai ten«

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_ ₁₃ _ 1S95698

Beispiel 15
2-(p-Chlorphf.;nyl)-3,4--dih.ydro-3-äthyl--?Π~Ί., 4-

Gemäß der Verfahrensweise von Beinpiel Ί-, aber unter Verwendung von einer äquivalenten Menge von 1-(p-Chlorphenyl)-2—nitrobuten anstelle deau - Nitrostyrols wurde 2-(p-0hlorphenyl)-3,4~dihydro-3-äthyl-2H-1,A-benzothiazepin-^-on erhalten.

Beispiel 1i6 '3,4--T.)ihydro-4-Hiethyl-2 -phenyl-211-1,4-benaothia/_Jcpin-5-on

Gemäß der Verfahrensweise von Beispiel 3 , aber unter Verwendung einer äquivalenten Llen^e von Diiaethylrsulfat anotelle des 2-Diäthylaminoäthylchlorido wurde 3,4-0ihydro-4-methyl-2-phunyl-2H-1 ^-benzothiazepin-L'i-on erhaltene

Beispiel· 17
4_ι -(3"0hl·orpropyl)^-3_>4-cli}l.^'^d-t^>o--2-phonyl-·??I-1 ^-ben'-'.othiagep? ri-^r3-on

Gemäß der Verfahrenowc;Ine von Beispiel 2, aber unter Vorv/emlung einer äquivalenten Menye von i-lii'om-3-ch Lori)ropan arintellu doa 2-Uimethylrjiiinoathylbroraids wurde 4-(3-Ohlorpropyl)-3,4-dihydro-2-phenyl-2II-1,4-benp,o th L a:'.opin~5-on erhal ben_o

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Beispiel 1.8

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3,4-Ώ i hydro-4-/3-( A -ß-hyd ror.yäthyl-1 -piperazinyl) pz^-opyl,/-2 onyl-gH-i, 4-bennothioaepin-^-on-hyd

Eine Lössung aus äquivalenten Mengen des Produkts von Beispiel 1i? und l-ß-hydr-^yäthylpiperazin in Toluol wurde erhitzt und zwei Stunden unter Rückfluß erwärmt und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt, wobei 3»4-Diliydro-4-/3-(4-ß-hydiö>yäthyl-1i-piperazinyl) propyl/~2-phenyl-2H-1i, 4-benzothiazepin-^j-on-hydrochlorid erhalten wurden«

Beispiel ¹9

-2li-"i,4-bengothig.zepin-5--on

Gemäß der Verfßhrenoweiae des Beispiels 1, aber unter Verwendung einer äquivalenten i.Ienge von 1-(5~Äthyl-2~pyridyl)-2-niti*oäthen anstelle des - -Kitrostyrols wurde 3,^/l-Dihydro-2-(5-äthyl-2-pyj^>.idyl)-2H-1!,4-benzothiazepin-5-on erhaltene

Beispiel 20

4_— ( ?- V ⁱ j.:''(vbh;,*-l-a'iilru)o*thy] )—3_; 4—dihydro—2—phenyl-- PH—1 . 4—bonzo-' -' LiUl¹ "'' ^Ji~ ^r3-ci]-i:,ii i.hochlori ;·■

JJine Lo'fmng von ¹^,Ü g der freien Bane des Produkts von Beispiel 2 in ¹JO ccj'i Acetonitril wurde gekühlt und mit 15 g Methyl chlorid behandelt. TUe Losung wurdo einen ΐϊ£ bei Ηεαπηΐ expert* tür stoijun golai-Tji-n um dir ]jö;;ungs::i.ittel unter verrnj η'-ΐι,τ tem Γ'Πίο): abgei;o_fi· π.

BAD

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Es wurde 4-(2-Mmethylaminoäthyl)--3»4-dihydro-2~phenyl-2H-r-1i,4~benzothiazepin-5-on-methochlorid erhalten»

Beispiel 21

Durch Substitution äquivalenter Mengen 3-Morpholinopropy'I-chlorid, 2-Pyrrolidinopropylchlorid und 2-(4-Methylpiperazino)-äthylchlorid anstelle des P.-Diäthylaminoäthylchlorids von Beispiel 3 wurden 4-(3-Morpholinopropyl)-3,4-diliydro-2~phenyl-2H~1,4-tiGnaothiazepin-5-on-hydrochlorid, 4-(3-Pyrrolidinopropyl) 3,4-dihydro-2~phenyl-2H~l,4—benzothiazepin~5-t^~^ydrochlorid und 4-/2-(4~Methylpiperazino)äthyl/-3j4-dihydro-2-phenyl-2II-1,4-b thiazepin-5-on-hydrochlorid erhaltene

10 9 8 18/2151 ^BAD

Claims

P A T E NTANSPRUOHE

l.Renzothiazepinverbindungen der allgemeinen Formel (I)

(ι)

und deren Salze, in der Y eine Thia-, Sulfon-, Sulfoxid- oder Oxapruppo (-0-), R einen Arylrest, R ein Wasserstoffatom, pine Alkyl-, IIalofienalkyl-,. Aralkyl-, mit einem Rest X substituierte Aralkyl--, Allyl-, ■ Propargyl-, Cinnamyl-, Cyeloalkylalkylengruppe oder eine Gruppierung -A-B, R" und R' Wasserstoffatome oder zuf.animon eine OxogruppierunR (O=), R ein Wasser stoff atom oder eine niedere AlkyJ^ruppe, X ein V/a sb er st of fa torn oder ein Halop;enatom, f;!rif nn.'dere Alkyl-, niedere Alkoxy-, Amino-, Dialkylamino-, nJf.Jf re A I trylthio-, Hydroxyl-, Cyan-, Nitro- oder Trifluormfthylr,ruppo, π eine Zahl von 1 bis H, A eine niedere Alkylenpruppe und Fi einen b<.ζ Lochen st i ck.stoff}ialt.ip;en Rest mit weniger als Ii? KoJ₁ Vux\:;tοfΓη 1-oinfn b⁽ -ieuten.

BAD ORIGINAL

NtUJ*.; Um >λ . „ . . ι· -·■■· Ä.ij;n.f.;·»)«. >', -

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2.. ^/l-(2-Dimethyiaminoäthyl)-3,4~dihydro-2-phenyl-2H-1,4-l3enzoth.iazepin-5-on-hydro chlorid.
3 c 4- (Di äthyl amino äthyl )-3,4-dihy dro-2-phenyl-2H-1,4-benzothiazepin-5-ori-hydroehlorid.
4. 3,4-Dihydro-4"Z3-(4-Diethyl-1-piperazinyl)-propyIL'-2-phenyl-2H-1^-benzothiazepin-S-on-dihydrochlorid.
j. 2,3> 4, 5-Tetrahydro-2-phenyl-1,4-bensQthiiizepin-hydroclalorid ■»
6. 4-/2-(1-Pyrrolidinyl)-äthyl7-3,4-dihyäro--2-phenyl-2H-1,4-bonzothia2epin-5~on-liydro chlorid.
7„ 7~Methoxy~3,4-dihydro-2-furyl-2H-1i,4-benfioxaaepin-i3-on.
8. Benzothiazepinverbindungen der allgemeinen Formel (i11;

I ¹¹H

, χ ι ι« cr^4 (in)

' ^N"COÜ1I

in der X, Tl, K und η die vorgenanntu Bedeutung besitzen und Z ein Oxa- oder Tliiareüt iat, oovvie deren Enter.

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'!695698

Als Verbindung nach Anspruch 8: 2- /?** — (Nitromethyl)-benzyl/ -thiO'-benzoesäure-inethylefiter«,

10ο Verbindungen der allgemeinen Formel ^IV',

C--C 4 ■ (IV)

in der 7,_t X, R, R und η die vorgenannten Bedeutungen haben_e

1i1 ο Als Vei-bindung nach Anspruch 10: 2—-! /i-v— (Aminomethyl)-benzyl/-thio->·--benzo esäure-methyle st er.

1i2o Verfahren zur Herstellung der Benzothiazepinverbinduncen und deren Salzen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß TMοsalicylsäure, Salizylsäure oder ein durch X substituiertes Derivat dieser Verbindungen mit einer Hitroverbindung der Formel

RCH=CR⁴ - KO₂

in der Ii und R die vorgenannte Bedeutung haben, kondensiert wird, die Säuregruppe der entstandenen Verbindung der allgemeinen Forael (III) verestert und darauf die Verbindung mit einem Reduktionsmittel behandelt wird, die entstandene

wird

Verbindung der allgemeinen Formel (IV) erhitzt/und die entstandene Verbindung der allgemeinen Formel (V)

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(V)

in der X, η, Z₉ R und R die vorgenannte Bedeutung haben, mit

1 11 einem Aminoalkylhalogenid der Formeln B-A-Y oder R Y , in denen

1 1

B, A und R die vorgenannte Bedeutung haben und Y ein Halogenatom ist, kondensiert wird und gegebenenfalls die Additionssalze mit Säuren oder die quarternären Ammoniumsalze durch Umsetzen des Kondensationsprodukts mit wenigstens einer äquivalenten Menge einer Säure oder eines quarternären Ammonium-Kohlenwa'sserstoffhalogenids hergestellt werden.

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