DE2206012A1 - Pharmazeutisches Präparat - Google Patents

Description

4& 364 T.

Aspro-Nicholas Limited,

225 Bath Road, Slough, Buckinghamshire, England

Pharmazeutisches Präparat

Die Erfindung bezieht sich auf bestimmte Benzazin (einschließlich Benzdiazin)-Derivate, von denen sich gezeigt hat, daß sie brauchbare pharmakologische Eigenschaften aufweisen. Durch die Erfindung werden insbesondere Arzneimittelzubereitungen zugänglich, welche diese Benzazinderivate als Wirkstoffe enthalten. Einige der heterocyclischen Verbindungen sind neu und Erfindungsgegenstand sind auch diese neuen Verbindungen als solche. Die Erfindung betrifft außerdem ein neues Verfahren zur Herstellung einiger dieser Benzazinderivate.

Gegenstand der Erfindung sind Arzneimittelzubereitungen, die in Verbindung mit einem pharmazeutisch geeigneten Träger oder Verdünnungsmittel für den Wirkstoff, als V/irkstoff ein Benzazinderivat der Formel I

in der -X-Z einen mit dem Benzazinkern kondensierten Ring der

Y
ι

Portiel ITa oder Hb"

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Ila ^K_c> ' „_b

darstellt, Q für -CH₂CH₂-, ^CH₂CII₂CH₂- oder -CH=CH- steht, U und V/ unabhängig voneinander N oder CR bedeuten, wobei mindestens eines der Symbole U und W CR bedeutet, R für Wasserstoff, eine Arylgruppe oder einen mit dem Benzazinkern so verbundenen zweiwertigen Rest bedeutet, daß er eine mit diesem Kern kondensierte aromatische carbocyclische Ringstruktur bildet, und bei Vorliegen von zwei Gruppen R in der Formel, diese Gruppen R gleich oder verschieden sein können₍ und wenn R für einen polycyclisohen Kern oder eine AryHgruppe oder zweiwertigen Rest steht, R gegebenenfalls durch einen oder mehrere mit dem unsubstituierten Molekül pharmazeutisch verträgliche Substltuentengruppen substituiert sein kann, oder ein pharmazeutisch geeignetes Additionssalz oder quaternäres Ammoniumderivat davon enthalten.

Die in dieser Beschreibung und den Patentansprüchen verA\rendete Bezeichnung "pharmazeutisch verträglich" im Hinblick auf Substltuentengruppen soll bedeuten, dai3 das Vorliegen der genannten Reste weder die pharmakologische Aktivität des unsubstituierten Moleküls verschlechtert noch das therapeutische Verhältnis (d.h. LD_rQ:SD₁-Q) auf eins oder darunter vermindert. Die pharmazeutische Verträglichkeit eines bestimmten Substituentenrestes kann von der beabsichtigten Stelle der Substitution in dem Molekül und/oder dem Vorliegen anderer Sub-Btituenten in dem Molekül abhängen. Ein bestimmter Subs tituentenrest kann dahor pharmazeutisch verträglich gegenüber einem Molekül sein, in das er eingeführt werden soll, jedoch unverträglich gegenüber einem anderen Molekül. Die Verträglichkeit irgendeines Rests gegenüber einem Molekül der Formel I kann leicht festgestellt werden, indem die substituierte Verbindung Standard-Screeningtests, wie den später beschriebenen Tests, unterworfen wird. Ein mit der Entwicklung neuer

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Arzneimittel befaßter Durchschnittsfachmann kann leicht vorhersagen und bestimmen, welche Substituentenreste in den Verbindungen der Formel I vorliegen können.

Beispiele für Substituentengruppen, die wahrscheinlich mit den meisten, wenn nicht allen der unsubstituierten Moleküle der Formel I verträglich sind, sind Alkyl-, Alkoxygruppen, Halogenatome, Halogenalkyl-, Hydroxy-, Hydroxyalkyl-, Alkylthio-, Alkylsulfinyl-, Alkylsulf onyl-,£innogrupp en (einschließlich Alkylamino- und Dialkylaminogruppen), Nitro-, Alkylsulfonamidogruppen (d.h. Alkyl-SQpNH-), und Sulfamylgruppen (d.h. ^NSQp-), worin jede Alky!gruppe 1 bis 4 Kohlenstoffntome aufweist.

Geeignete C₁-C,-Alkylgruppen sind Methyl, Äthyl und die verschiedenen Propyl- und Butylisomeren, und geeignete Alkoxy- und Alkylthiosubstituenten sind diesen Alkylresten entsprechende Gruppen. Geeignete Halogenatome sind Chlor, Brom, Jod und Fluor, während zu Halogenalkylsubstituenten beispielsweise 2-Bromäthyl, 2-Jodäthyl, 2-Fluoräthyl, 2-Chlorpropyl, 3-Fluorpropyl und Trifluormethyl gehören. Beispiele für Hydroxyalkylsubstituenten sind 2-Hydroxyäthyl, 3-Hydroxypropyl und 4-Hydroxybutyl. Zu Aminosubstituenten gehören beispielsweise die unsubstituierte Aminogruppe (KHo), die ^ethylamino-, Äthylamino- und Dimethylaminogruppe. Ein Beispiel für Alkj'lsulfonamidosubstituenten ist die Methylsulfonamidogruppe.

Beispiele für Reste, die durch R in Formel I dargestellt werden, sind Viasserstoffatome und Pheny!gruppen, die gegebenenfalls durch eine oder mehrere Alkyl-, Alkoxygruppen, Halogenid tome, Halogenalkyl-, Hydroxy-, Hydroxyalkyl-, Alkylthio-, Alkylsulfinyl- oder Alkylsulfonylgruppen, die oben angegeben sind, substituiert sind. Wenn U für IT und W für CR steht, kann R beispielsweise einen zweiwertigen Rest darstellen, der unter Bildung eines Indenobenzdiazinderivats. der Formel Iaa mit dem Benzdiazinkern verbunden ist: '

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Iaa

In entsprechender Weise können, wenn "beide Symbole U und \I CR darstellen, die R-Gruppen gemeinsam beispielsweise einen zweiwertigen Rest darstellen, der unter Bildung eines Derivats der Formel Ibb mit dem Benzazinkern verbunden ist:

-Z

Ibb

v/obei R-, für gege-benenfalls in dem mit dem Benzazinkern kondensierten Benzolring vorliegende Substituenten steht und eine oder mehrere Alkyl-, Alkoxygruppen, Halogenatojae, Halogenalkyl- oder Nitrogruppen bedeutet. V.enn in dieser Beschreibung und den Patentansprüchen die Bezeichnung "Phenyl" benutzt wird, so bedeutet sie den unsubstituierten Rest C^-H,--, solange nicht eine besondere Aussage über das eventuelle Vorliegen von Substituenten gemacht wird.

Es hat sich gezeigt, daß die heterocyclischen Verbindungen der Formel I wertvolle phnrmakologinche Eigenschaften besitzen, einschließlich analgetischer, antiinflmnmatorischor, antibakterieller, ?nti-Virus- und/oder kardiovaskulärer Aktivität, gemäß der Bestimmung durch StrjHi^ä-Screenlngjrie Nicht alle Verbindungen besitzen dos ^leiehp Aktivität

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sondern die Verbindungen können entsprechend ihrer Ilauptaktivität in zwei Klassen eingeteilt werden. Eine erste Klasse umfaßt die Verbindungen, die einen therapeutisch geeigneten Wert der antiinflamiaatorischen Aktivität aufweisen, und die der Formel I angehören, in der W die Gruppe -CR darstellt. Es sind dies Verbindungen der Formeln Ia und Ib:

Ia

in der die für Formel Γ gegebenen Definitionen gelten,

^Ib

in der R.. und Rgimabhängig voneinander für R-Gruppen stehen und die für Formel I gegebenen Definitionen gelten.

Die andere Klasse umfaßt die Verbindungen mit einem therapeutisch geeigneten Wert der kardiovaskulären Aktivität der Formel I, wobei IV für N und U für GR steht, das heißt Verbindungen der Formel Ic:

Ic

in der die für Formel I gegebenen Definitionen gelten.

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Als Screening-Test zinn Bestimmen der antiinf laminatorisehen oder entzündungshemmenden Aktivität wurde der Phenylbenzoehinon-Abdominalkonstriktionstest ("beschrieben von Parkes und Pickens in Brit.J.Pharmacol.Chemother., 1964, 25,81), der Rattenpfoten-Volumentest (eine modifizierte Version des von V/inter et al in Proc.Soc.Exp.Biol.Med., 1962, III 544 beschriebenen Tests) und der Ratten--Adjuvans-Arthritis-Test (eine, modifizierte Version des von Hewbould in Brit.J. Pharmacol., 1965, 21,127 beschriebenen Tests) angewendet. Als Test zum Peststellen der kardiovaskulären Aktivität diente die direkte Messung des arteriellen Blutdruckes von Ratten (beschrieben in D'Amour and Blood "Manual for laboratory Work in Mammalian Physiology", Univ. Chigago Press, 19o'3).

Zu Verbindungen der Formel Ia gehören ChinazolinderiVcite der Formel III:

III

d.h. l^-Dihydroimidozo/l^-pJ^chinaKoline der Formel IHa, 1H-2,3-Dihydropyrimido/i,2-a7chinasoline der Formel IHb, und Imidazo^l,2-a_7chinazoline der Formel IHc:

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IIIc.

worin die für Formel I gegebenen Definitionen gelten.

Beispiele für Verbindungen der Formel III sind Verbindungen, in denen der polycyclische Kern unsubstituiert ist, mit Ausnahme des Substituenten R,und R für ¥asserstoff oder eine Phenylgruppe steht.
Dazu gehören:

1,2-Dihydroimidazo/l,2-a7chinazolin(IIIa,R=H), 5-Phenyl-l,2-dihydroimidazoZl,2-§7chinazolin (Ilia,R=C₆H₅), 1H-2,3-Dihydropyrimidoyl,2-a7chinazolin (IHb,R=H), 6-Phenyl-1H-2, 3-dihydropyrimido/i, 2-a7chinazo.lin (IHV₅Il=C₆H₅) Imidazo/I,2-a7chinazolin (IHc,R=H) und 5-Phenylimidazo/l, 2-a7chinazolin (IHc, R=CgH₅).

Die Verbindungen der Formal Ia umfassen auch Phthalazinderiva te der Formel IV:

IV

d.h. 2,3-Dihydroimida2o/2,l-a7phthalazineder Formel IVa, 2H-3,4-Dihydropyrimido_i/2,l-a7phthalaaineder Formel IVb und Imidazo^,l-ii7phthalazine der Formel IVc:

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IVa

IVb

IVc

Für die Formeln IV gelten die für Formel I gegebenen Definitionen.

Beispiele für Verbindungen der Formel IV sind Verbindungen, in denen der polycyclische Kern unsubstituiert ist, mit Ausnahme des Substituenten R, und R Wasserstoff, eine gegebenenfalls durch eine.oder mehrere Alkylgruppen, Halogenatome oder Alkoxygruppen substituierte Phenylgruppe oder einen zweiwerti gen Rest bedeutet, der unter Bildung einer Indeno/1,2,3-d,ej Phthalazin-Ringstruktur mit dem phthalazinkern verbunden ist. Spezielle Beispiele für diese Verbindungen sind: 2,3-DihydroinidazoZ2,l-a7phthalazin (IVa,R=H), 6-Phenyl-2,3-dihydroimidazo/2,l-a7phthalrzin (IVaJR-G₆II₅), 6(p-Chlorphenyl)-2,3-dihydroimidazo/2,l-a7phthalnain (IVa, R =

6 (m-Chlor-p-methy 1-phenyl) -2, 3- äihydroiinidazo/2, l-a/ph tliali- ζ in (IVa, R =

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_ Q

3,4-Dihydroimidazo^2, l-ajindeno/l, 2,3-d, §7phthalazin der Formel

IVa

d.h. einer Formel IVa, in der R Teil eines kondensierten Inden-Ringsystems bildet;'

2H-3,4-Dihydropyrimido^2,l-a7phtlialazin (IVb₁R=H), 7-Phenyl-2H-3,4-dlhydropyrimido/2,l-ajphthalazin (IVb,R=C 7-(p-Chlorphenyl)-2H-3,4-dihydropyrimido/2,l-a7phthalazin (IVb, R=

3H-4,5-Dih.ydr opyrimido/2, l-a7indeno/1,2,3-d, e7phthalazin der Formel

IVb

d.h. einer Formol IVb, in der R.einen Teil eines kondensierten Inden-Ringsystems bildet;
Imidazo/2,l-a7phthalazin (IVc#=H),

(IVc,R=C₆H₅),

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6-(p-Methoxyphenyl)-imidazo/2,l-a7phthalazin (IVc, R =

\ V

-OCH, ),

6-(p-Chlorphenyl)-imidazo/2,l-a7phth9lazin (IVc, R =

6-(m-Chlor-p-methylphenyl)-imidazo^, l-a^phthalazin (IVc, R =

Ό-

Cl

Imidazo/2,l-a7indeno/I,2,3-d,e7phthalazin der Formel

IVc

d.h. einer Formel IVc, in der R einen Teil eines kondensierten Inden-Ringsystems bildet.

Die Verbindungen der Formel Ib umfassen Chinolinderivate der Formel V

d.h., l,2~Dihydroimidazo/l,2-a7chinolineder Formel Va, lH-2.,3-Dihydropyrimido/l,2-a7chinolineder Formel Vb und Imidazo/Ϊ,2-a7chinolineder Formel Vc:

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Va

Vb

Vc

In den vorstehenden Formeln V stehen R- und R₂ unabhängig von einander für Reste R und es gelten die bei Formel I gegebenen Definitionen.

Beispiele für Verbindungen der Formel V sind Verbindungen,· in denen der polycyclische Kern unsubstituiert ist, ausgenommen durch die Substituenten R^ und R₂, und R und R₂ unabhängig voneinander für Wasser stoff a tome oder Phenylgruppen stehen. Spezielle Beispiele für diese Verbindungen sind: l,2-Dihydroimid₍?zo/l,2-.77ch.inolin (Va₁R₁=R₂=H), S-Phenyl-l.a-dihydroiraidazo/l.^-aJcMnolin (Va, R₁=C ^1'R₂=H), 4 , 5~Dipheny3 -1,2-dihyäroi::iid-^o/I, 2-s7chinolirj (Va,R₁=R₉=C^H₁. j,

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lH-2, 3-Dihydropyriiaido/l,2-a7cMnolin (Vb,R₁=R 6-Phenyl-lH-2,3-dihydropyrimido/l,2-a7chinolin

₁₆^₂
Imidazo/.!,2-a7chinolin (Vc^₁=R 5-Phenyl-imidazO/i,2-a7chinolin

und

Zu Verbindungen der Formel Ib gehören auch Isochinolinderivate der Formel VI

VI

d.h. 2,3-DihydroimidazoZ2,l-a7isochinoline der Formel VIa, ^H-J^-Dihydropyrimido/i^l-ayisochinoline der Formel VIb und Imidazo/2,l-a/isochinoline der Formel VIc:

VIa

VIb

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VIc

In den vorstehenden Formeln VI bedeuten R- und Rp unabhängig voneinander einen Rest R und es gelten die bei Formel I gegebenen Definitionen.

Beispiele für Verbindungen der Formel VI sind Verbindungen, in denen der polycyclische Kern unsubstituiert ist, ausgenommen durch die Substituenten R-- und Rp, und R₁ und R2 unabhängig voneinander für V/ssserstoffatome oder Phenylgruppen stehen, die gegebenenfalls durch eine oder mehrere Alkoxygruppen, Halogenatome oder Alkylthiogruppen substituiert sind, oder in denen R- und Rp gemeinsam einen zweiwertigen Rest darstellen, der gegebenenfalls durch ein oder mehrere Halogenatome oder Nitrogruppen substituiert ist und unter Bildung eines Phenanthridinderivats mit dem Isochinolinkern verbunden ist» Spezifische Beispiele für diese Verbindungen sind: 2,3-Dihydroimidazo/2,l-a7isochinolin (VIaJR₁=R₂=H), 5-Phenyl-2,3-dihydroimidazQ^,l-ajisochinolin

₁₂₆₅
5,6-Diphenyl-2,3~dihydroimidazo/2,l-

₁₂₆₅

5,6-Di(p-methoxyphenyl)-2,2-dihydroimidazo/2,l-(Via,R₁=R₂=

5-(p-Hydroxyphenyl)-2,3-dihydroimidazo/2,l-§7ißochinolin {via,K₁=H,j

er»

-OH

ORIGINAL INSPECTED

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2H-3,4-DihydropyrimidoZ2,l-a7isochinolin ₁₂

6,7-Diphenyl-2H-3,4-dihydropyriinidoZ2', l-a/isochinolin

6-Phenyl-2H-3,4-dihydropyrimido/2,l-a/isochinolln (IfTVk Ώ —TI TO —Π W ^

ν^νιο»^κ1-^Η»^κ2 6 5'*
Imidazo/2,l-a7isochinolin (VIe,R₁=Rp=H), 5,6-Diphenyl-imidazo^2,l-a7isoehinolin (VIc,R₁=R₂=C S-Phenyl-imidazo/^jl-a/isochinolin (VlCjR₁=H₁R₀=Cf-I 2,3-Dihydro-imidazo/i,2-i7phenanthr.idin der Formel

d.h. VIa, in der L und R₂ Teil eines ankondensierten Benzolrings bilden;
7-Brom-2,3-dihydroimidazo^T,2-f7phenanthridin der Formel

, 2-f7plienanthridin der Formel

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7-Brom-iinidazo/i,2-f7phenanthridin der Formel

2H-3,4-Dih.ydropyrimido/i,2-a7ph.enanthridin der Formel

8-Brom-2H-3,4-dihydropyrimidoZi,2-f7ph.enan-chridin der Formel

8-Nitro-2H-3,4-dihydropyrimidoyl,2-f7phenantliridin der Formel

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7-Nitro-2_>3-dihydroimidazo/l,2-f7phenanthridin der Formel

8-Chlor-2H-2,3-dihydropyrimido/i,2-f7phenanthridin der Formel

3-dihydroimidazo/l,2-f7phenenthridin der Formel N

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Zu Verbindungen der Formel Ic gehören Chinoxalinderivate der Formel VII

VII

d.h. l,2-Dihydroiniidazo/i,2--a7chinoxalineder Formel VIIa, lH-2,3-Dihydropyrimido/i,2-a7chinoxaliiB der Formel VIIb und

der Formel VIIc ι

k*

VIIa

VIIb

VIIc

Die für Forc;l I gegebenen Definitionen gelten auch für die Foriüeln VII.

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Beispiele für die Verbindungen der .Formel VII sind Verbindungen, in denen der polycyclisch^ Kern unsubstituiert ist, ausgenommen durch den Substituenten R, und R für ein Wasserstoff atom oder eine Phenylgruppe steht. Dazu gehören die Verbindungen:

1,2-Dihydroimidazo^.,2-a7chinoxalin (Vila,H=S), 4-Phenyl-l,2-dihydroimidazo/i,2-a7chinoxalin (Vila,R=C₅H₅), 1H-2,3-Dihydropyrimido/l,2-a7chinoxalin (VIIb,R=H), 5-Phenyl-2H-2,3-dihydropyrimido/l,2-a7chinoxalin (VIIb,R=C₆H₅),

Imidazo^l,2-a7chjnoxalin (VIIc,R=H) und 4-Phenyliinidazo/l,2-a7chinoxalin

Die Verbindungen der Formel Ic umfasser -uch Chinazolir-'^ri vate der Formel VIII

VIII

d.h. 2,3-Dihydroimidazo^I,2-c7chinaz;oliiie der Pormel Villa, 2H-3_>4-Dihydropyrimido/l,2-c7chinazoline der Formel VIIIb und Imidazo^l,2-q7chinazoline der Formel VIIIc:

Villa VIIIb

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VIIIc

Für die Formeln VIII gelten'die für Formel I gegebenen Definitionen.

Beispiele für Verbindungen der Formel VIII sind Verbindungen, in denen der polycyclisch^ Kern unsubstituiert ist, ausgenommen durch den Substituenten R, und R für ein Wasserstoffatom oder eine Phenylgruppe steht, d.h. die Verbindungen: 2,3-Dihydroimidazo/^,2-c7ehinazolin (VJ^TT«,R=H), S-Phenyl-dihydroimidazo/i^-c/chinazolin (Villa,R=CgHc), 2H-3,4-Dihydropyrimido/i,2-c/chinazolin (VIIIb,R=H), 6-Phenyl-2H-3,4-dihydropyrimido/1,2-c_7chinazolin (VIIIb,R=C₆H₅),

Imidazo/i,2-c7chinazolin (VIIIc,R=H), und S-Phenyl-imidazo/I^-cJcninazolin (VIIIc,R=C₆H₅).

Die Verbindungen der Formel I können in einer erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzung in Form eines pharmazeutisch geeigneten Säure-Additionssalzes oder quaternären Ammoniumderivats vorliegen. Zu geeigneten Säure-Additionssalzen gehören Salze mit anorganischen Säuren, beispielsweise Chlorwasserstoff säure, Bromwasserstoffsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure und Phosphorsäuren, oder mit organischen Säuren, beispielsweise organischen Carbonsäuren, wie Glycolsäure, Maleinsäure, Hydroxymaleinsäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Salicylsäure, o-Acetyloxybenzoesäure, Nikotinsäure und I.sonikotinsäure, oder organischen Sulfonsäuren, wie Kethansulfonsäure, Ithansulfonsäure, 2-Hydroxyäthansulionsäure, p-Tcluolsulfcnsäure und Naphthalin-2-sulfonsäure.

Geeignete quaternäre Ammoniumderivate sind Verbindungen, die '

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durch Reaktion mit niederen (Cj-Cg-) Alkylhalogeniden gebilcet werden, beispielsweise mit Methyl-, Äthyl- oder Propylchlorid, -bromid oder -jodid, .di-niedere Alkylsulfate, beispielsweise Dimethyl- oder Diäthylsulfat, niedere Alkyl- niedere Alkansulfonate, beispielsweise Methyl- oder Äthylmethansulfonat oder -äthansulfonat, niedere Alkylarylsulfonate, beispielsweise Methyl-, oder Äthyl-toluol-p-sulfonat und Phenyl-nieder-Alkylhalogenide, beispielsweise Benzyl» oder Phenäthylchlorid, -bromid oder -jodid. Dazu gehören auch die quaternären Ammoniumhydroxyde und die quaternären Ammoniumverbindungen, die Anionen anderer anorganischer oder organischer Säuren aufweisen, beispielsweise der Säuren, die zur Herstellung der vorgenannten Säure-Additionssalze verwendet werden.

Die Verbindungen der Formel I können oral, rektal oder parenteral verabreicht werden und die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen werden unter Berücksichtigung der Art der Verabreichung zubereitet. Die Zusammensetzungen oder Zubereitungen können in Form von beispielsweise Tabletten, Kapseln, Pulvern, Suppositorien, Suspensionen oder injizierbaren Lösungen gebracht werden. Sie können in irgendeiner der auf diesem Fachgebiet wohlbekannten Arten zubereitet werden und enthalten eine Verbindung der Formel I im Gemisch oder in einer sonstigen Kombination mit einem pharmazeutisch geeigneten Träger oder Verdünnungsmittel. Der Wirkstoff kann mit einem Träger vermischt sein, mit einem Verdünnungsmittel verdünnt sein oder durch den Träger in Form einer Kapsel, eines Sachet, Cachet, eines Papier- oder anderen Behälters umschlossen oder unikapnelt pein. Ein Träger, der als Vehikel, Exzipient oder Verdünnungsmediius für die therapeutischen Wirkstoffe dient, kann ein festes, halbfestes oder flüssiges Material sein.

Es ist jedoch zu betonen, daß die Erfindung nicht bloße lösungen eines bekannten Wirkstoffes in gewöhnlichem Wasser oder einem üblichen, nicht toxischen organischen lösungsmittel umfaßt, wenn diese Lösungen nicht in Form einer Dosierungseinheit vorliegen. Die Erfindung umfaßt jedoch Zubereitungen,

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welche die Wirkstoffe in beispielsweise pyrogenfreiem V/asser oder einer praktisch isotonischen Salzlösung enthalten.

Einige Beispiele für Träger, die in den erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zubereitungen angewendet werden können, sind lactose, Dextrose, Saccharose, Sorbit, Mannit, Stärke, Akaziengummi, Calciumphosphat, flüssiges Paraffin, Kakaobutter, Theobromaöl, Alginate, Tragacanth, Gelatine, Syrup B.P., Methylcellulose, Polyoxyäthylen, Sorbitanmonolaurat und Methyl- und Propylhydroxybenzoate.

Die zur Behandlung eines Tieres erforderliche Dosierung'hängt · natürlich unter anderem von' der Spezies, dem Alter und Gewicht des Tiexes, der Art und der Schwere der Krankheit, an der das Tier leidet und der Wirksamkeit der verabreichten tatsächlichen Verbindung ab. Geeignete Dosierungen können durch den Fachmann leicht bestimmt werden. Gewöhnlich liegt die verabreichte Dosis im Bereich von 0,01 bis 250 mg/kg Körpergewicht pro Tag. Wenn beispielsweise eine Verbindung der Formel Ia oder Ib dem erwachsenen Menschen zum Erzielen einer anti-inflarnmatorischen V/irkung oder wenn eine Verbindung der Formel Ic dem erwachsenen Menschen zum Erzielen einer kardiovaskulären Wirkung verabreicht wird, so können sie in Dosen von 0,01 bis 15 rag/kg KÖrpergev/icht ein- oder mehrmals am Tag verabreicht werden.

Die erfindungsgemäßen Zubereitungen können in Form der Dosierungseinheit vorgesehen werden, wobei jede Einheit vorzugsweise 1 biß 1000 mg, vgrteilhafter. 5 bis 500 mg und, was am meisten bevorzugt wird, 10 bis 250 mg der aktiven Verbindung der Formel I enthält. Die Bezeichnung "Dosierungseinheit" wird zum Bezeichnen einer physikalisch diskreten Einheit verwendet, die eine individuelle Menge des Wirkstoffes im Gemisch mit einem pharmazeutischen Verdünnungsmittel für diesen Wirkstoff oder in anderer Weise in Verbindung mit einem pharmazeutischen Träger enthält, in der der Wirkstoff in solcher Menge vorliegt, daß normalerweise für eine einzige therapeutische Verabreichung eine oder mehrere Einheiten erforderlich

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sind oder daß, bei Vorliegen von teilbaren Einheiten, wie gekerbten Tabletten, mindestens ein Bruchstück, wie eine Hälfte oder ein Viertel einer teilbaren Einheit für eine einzige therapeutische Verabreichung erforderlich ist.

Einige der Verbindungen der Formel I sind bekannt; nach Kenntnis der Anmelderin sind jedoch ihre wertvollen pharmazeutischen Eigenschaften bisher unerkannt geblieben. Die Mehrzahl der Verbindungen der Formel I ist jedoch neu, Insbesondere die folgenden Verbindungen sind neu, zumindest dnnn, wenn ihr polycyclischer Kern unsübstituiert ist, ausgenommen durch Reste R:

1. Sämtliche Chinp-zolinderivate der Formel III;

2. Die Phthalnzinderivate der Formel I'^r "\it Ausnahme c<-r Verbindungen, in denen R Wasserstoff bedeutet, wenn Q für -GH₂-CH₂- oder -CH=CH- steht;

3. Die Chinolinderivate- der Formel V, mit Ausnahme der Verbindungen, in denen R.. und Rp für Wasserstoffatome stehen, wenn Q für -CH₂CH₂CH₂- oder -CH=CH- steht;

4. Die Isochinolinderivate der Formel VI, mit Ausnahue der Verbindungen, in denen R- eine Phenylgruppe bedeutet (d.h. unsubstituiertes Phenyl), viejm. Rp Wasserstoff bedeutet und Q für -CH₂CH₂- oder -CH=CH- steht oder R^ und R₂ Wasserstoff bedeuten, wenn Q für -CH=CH- steht;

5. Die Chinoxalinderivate der Formel VII, mit Ausnahme der Verbindungen, in denen R Wasserstoffstoae oder Phonylgruppen bedeutet, wenn Q für -CH₂CH₂- oder -CH₂CH₂CH₂-steht; und

6. Die Chinazolinderivate der Formel VIII, mit Ausnahme der Verbindungen, in denen R Wasserstoff bedeutet, wenn Q für -CH₂CH₂- oder -CH=CH- steht oder R Phenylgruppen oder substituierte Phenylgruppen bedeutet, wenn Q für -CH₂CH₂- oder -CH₂CH₂CH₂- steht.

Gegenstnnd der Erfindung sind daher Benzasinderivate der Formel

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und ihre Säure-Additionssalze und quaternären Ammoniumderivate,
worin -X-Z einen an den Benzazinkern kondensierten Ring der

Formel Ha oder Hb

Ha

lib

Q eine Gruppe -CH₂CH₂-, -CH₂CH₂CH₂- oder -CH=CH-, U und W unabhängig voneinander N oder CR bedeuten, aber mindestens eines des Symbole U und V/ für CR steht, und R ein Wasserstoffatom, eine gegebenenfalls durch eine oder mehrere Alkylgruppen, Alkoxygruppen, Halogenatome, Halogenalkyl-, Hydroxy-, Hydroxyalkyl-, Alkylthio-, Alkylsulfinyl- oder Alkylsulfony!gruppen substituierte Phenylgruppe, wobei jede dieser Alkylgruppen 1 bis 4 Kohlenstoffstome enthält, oder einen zweiwertigen Rest bedeutet, der unter Bildung einer mit dem Benzazinkern kondensierten aromatischen carbocyclischen Ringstruktur mit dem Benzazinkern verbunden ist, und, wenn die Formel zwei Reste R enthält, diese Reste R gleiche oder verschiedene Gruppen sein können,
mit Ausnahme von Benzazinderiveten der folgenden Formeln:

in der Q für -CH₂CH₂- oder -CH=CH- steht, wenn R Wasserstoff bedeutet;

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in der Q für -CH₂₂₂ oder -CH=CH- steht, wenn beide Reste R- und R₂ Wasserstoff, bedeuten; ·

2 in der R₁ eine Phenylgruppe bedeutet, wenn R₂ für Wasserstoff steht;

in der R- eine Phenylgruppe bedeutet, wenn Rp ein Wasserstoffatom darstellt, oder in der beide Reste R- und R₂ Wasserstoff bedeuten;

in der Q für -CH₂CH₂- oder -CH₂CH₂CH₂- steht, wenn R Wasserstoff oder eine Phenylgruppe bedeutet;

in der Q für -CH₂CH₂- oder -CH=CH- steht, wenn R ein Wasserstoffatoia bedeutet;

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7) ·' ^H \_ in der Q für -CH₂CH₂- oder

₂₂₂- steht, wenn R eine Phenylgruppe oder substituierte Phenylgruppe "bedeutet.

Die vorstehend definierten neuen Verbindungen können in der V/eise in Klassen Ia bis Ic und Unterklassen III bis VIIIc unterteilt werden, wie in Zusammenhang mit den erfindungsgemäßen Zubereitungen diskutiert wurde.

Zusätzlich zu den vorstehend genannten pharmazeutisch geeigneten Säure-Additionssalzen und quaternären Ammoniumderivaten umfassen die erfindungsgemäßen Verbindungen andere Salze und Derivate, beispielsweise Säure-Additionssalze mit Pikrinsäure und Oxalsäure, die als Zwischenprodukte bei der Reinigung oder Herstellung von Verbindungen der Formel I und ihrer pharmazeutisch geeigneten Salze oder für Verwendungszwecke, wie zur Identifizierung oder Charakterisierung der Basen,verwendet werden können.

Die Verbindungen der Formel I (einschließlich der neuen Verbindungen gemäß der Erfindung) können nach einer oder mehreren einer Anzahl von allgemeinen Methoden hergestellt werden, die an sich bekannt sind. Einige dieser Methoden werden nachstehend abgehandelt. Es wurde jedoch gefunden, daß bestimmte cyclische Amide bei erhöhten Temperaturen mit bestimmten Athylendiaminsalzen unter direkter Bildung von 2,3-Dihydroimidazobenzazinen der Formel I umgesetzt werden können. Diese Reaktion ist beträchtlich einfacher als die zur Herstellung dieser Verbindungen an sich bekannten Methoden und ist darüber hinaus unerwartet.

Die neue Reaktion iet auch deshalb überraschend, weil entsprechende lff-2,3-DIhydropyrlraidobenzazine nicht gebildet werden, wenn: das Xthylendiaminsalz- durch dae entsprechende

ersetzt wird.

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V/eiterer Gegenstand der Erfindung ist dr/her ein ,Verfahren zum Herstellen*eines 2,3-Oihydroimidazobenzazir.ts der Formel I (in der Q -CH₂CH₂- darstellt) oder dessen Säure-Additionssals, das dadurch gekennzeichnet ist, daß ein Monosalz von Äthylendiamin und einer starken Säure mit einem cyclischen Amid der Formel IX

IX

erhitzt cird, worin eines der Symbole X¹ und Y' für ^rC=O oder ^C=S und das andere für ^>NH steht, U und W die bei Formel I gegebene Definition haben, mit der Ausnahme, daß R kein Wasserstoffatom bedeutet, wenn U für CR und \,^r für N steht, und in der der polycyclisch^ Kern und ein durch R dargestellter Aryl- oder zweiwertiger Rest gegebenenfalls duich. eine oder mehrere Substituentengruppen substituiert sind, die unter den pngewendeten Reaktionsbedingungen insofern inert sind, äv.B sie die Bildung des kondensierten-X-Z-Rings nicht verhindern.

Y i

Vorzugsweise wird die Reaktion ohne lösungsmittel durch Erhitzen des Äthylendiaminsalzes und des cyclischen Amids auf eine Temperatur durchgeführt, die mindestens der Temperatur entspricht, bei der das Reaktionsgemisch schmilzt. Eine geeignete Reaktionstemperatur liegt im Bereich von 200° bis 270° C₅ vorzugsweise 220° bis 260° C.

Y/enn das Produkt leicht oxydiert wird, kann es erforderlich sein, die Reaktion in inerter Atmosphäre, wie Stickstoff, durchzuführen, um die Oxydation des Produkts zu vermeiden. Gewöhnlich liegt die Reaktionsdauer im Bereich von 6 bis 20 Stunden.

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_ ₂₇ _ 220B012

Das Äthylendiaminsalz kann in situ durch Zugabe äquivalenter Anteile von Ithylendiamin und starker Säure in ein Reaktionsgefäß hergestellt werden. Ein Überschuß der Säure sollte -vermieden werden, weil festgestellt wurde, daß Di-Salze von Äthylendiamin mit starken Säuren nicht mit cyclischen Amiden der Formel IX unter 3ildung des gewünschten 2,3-Dihydroimidazobenzazins als Produkt reagieren. Die starke Säure kann eine Mineralsäure sein, wie Chlorwaaserstoffsäure oder Schwefelsäure, vorzugsweise wird jedoch eine organische Sulfonsäure verwendet, insbesondere Toluol-p-sulfonsäure. Vorteilhaft werden das Athylendiaminsalz und das cyclische Amid in einem molaren Verhältnis von 1 : 1 bislO ; 1, vorzugsweise 2 : 1, umgesetzt.

Das erfindungsgemäße Verfahren kann verwendet v/erden, um sämtliche 2,3-Bihydroimidazobenzazine der Formel I, ausgenommen der Verbindungen, in denen U für CH und ¥ für N steht, herzustellen; wenn auch in einigen Fällen die direkte Bildung einer bestimmten Verbindung aus dem entsprechenden cyclischen Amid nicht möglich sein kann. Beispielsweise können 2,3-Dihydroimidazobenzazinverbindungen der Formel I, die eine I¹Titrogruppe als Substituenten aufweisen, offenbar nicht durch Umsetzen eines Äthylendiaminsalzes mit dem entsprechenden cyclischen Amid hergestellt werden. Es ist jedoch für den Fachmann leicht ersichtlich, daß Verbindungen, die nicht direkt mit Hilfe der neuen erfindungsgemäßen Reaktion hergestellt werden können, durch r.n sich bekannte Methoden aus entsprechenden Dihydroimidasobenzazinderivaten erhalten werden können, die auf direkten V.'eg hergestellt werden können.

Die Dihydroimidazo- und Dihydropyrimido-benzazinderivate der Formel I können in an sieh bekannter Weise durch Cyclisierung eines geeigneten hydroxyalkylamino-heterocyclischen Reaktanten hergestellt werden. Die Reaktion verläuft über die entsprechende heterocyclische Chloralkylsminoverbindung, die isoliert werden kann, aber nicht isoliert v/erden muß, und wird durch' die folgende Gleichung dargestellt:

209835/1218 '

a'h *. a'M ν a'I Vⁿ

C>NH(CH_a)_nOH ^x C-N H(C H _a )_nCI ^NC =r N

worin A deTi Rest^ eines Benzazinkerns'der bei Formel I gegebenen Definition darstellt und η 2 oder 3 bedeutet. Die Überführung der Hydroxyalkylaminoverbindung in die Chlorslkyleminoverbindung kann durch Rückflüssen mit überschüssigem Phosphoroxychlorid beispielsweise bei 105° C während einer Dauer bis zu 5 Stunden durchgeführt werden. Nach einer anderen Ausführungsform kann die Hydroxyalkylaminoverbindung mit Thionylchlorid beispielsweise bei 79 C während einer Dauer bis zu 5 Stunden gerückflußt werden. Die Cyclisierung der als Zwischenprodukt auftretenden Chloralkylaminoverbindung icann durch Behandlung mit Kaliumcarbonat (gegebenenfalls nach anfänglicher Behandlung mit Ammoniumhydroxyd) oder mit Natriunhydroxyd in wäßriger oder wäßrig-d-koholLscher Lösung, oder durch Rückflüssen rait technischem vergälltem Alkohol erfolgen.

Die als Reaktant verwendete Hydroxyalkylaminoverbindung wird gewöhnlich durch Umsetzen einer entsprechenden chlorsubstituierten heterocyclischen Verbindung mit einem Hydroxyalkylamin hergestellt, wobai -der chlorsubstituierte Heterocyclus selbst aus einem cyclischen Amid, beispielsweise durch Rückflüssen mit Phcsphorylchlorid, erhalten wurde. Die gesamte Reaktionsfolge von dom cyclischen Amid bis zu dem Benzozin kann daher durch folgende Gleichung veranschaulicht werden.

^NH /N _yN

l^

CO ^CCI ^C-NH(CH₁)OH

a' I I ^ / Il

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Aus der vorstehenden Gleichung ist leicht ersichtlich, daß
das erfindungsgemäße neue Verfahren einen beträchtlichen technischen Portschritt darstellt, da es ermöglicht, bestimmte Dihydroimidazobenzazine in folgender Weise in einer einzigen Reaktionsstufe herzustellen:

/^NH /^N""^(C>1V.

A I -t> A j I

^NCO ^NC —N

Das neue Verfahren wird in den nachstehenden Beispielen 1 bis 6 veranschaulicht und die. vorstehend beschriebene Hydroxy»
alkylaminocyclisierung ist in den Beispielen 7 bis 15 dargestellt,

Dihydroimidazo- und Dihydropyrimido-isochinoline der Formel I können auch in an sich bekannter V/eise durch Reaktion eines
Isocumarins mit einem Äthylen- oder Propylendiamin-monosalz
einer starken Säure, beispielsweise Ithylendiaminmonotosylat oder Propylendianiinmonotosylat (wegen der Instabilität des
Monosalzes als Gemisch von Propylendiamin und Propylendiaininditosylat im Verhältnis 1 : 1) hergestellt werden. Die in Beispiel 25 verdeutlichte Reaktion kann in folgender Weise dargestellt werden:

' -(PHg)_n

wobei η 2 oder 3 bedeutet.

Daß Salz und üeocur.i\rin können in einem Holvorhältnj..·: von
2 bis 10 : 1, vorzugsweise 5:1, verwendet worden. In

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neter V/eise wird die Reaktion ohne Lößungsmittel und bei einer Temperatur von 180 "bis
4 bis 5 Stunden vorgenommen.

einer Temperatur von 180 bis 240° C während einer Dauer von

Ein weiteres Verfahren zum Herstellen von Dihydroimidazo- und Dihydropyrimido-isochinolinen der Formel I ist die neue Reaktion einer Phenacylbenzoesäure oder ihres Esters mit einem Äthylen- oder Propylendiamin-monosalz einer starken Säure, beispielsweise Äthylandiamin-monotosylat oder Propylendiaminmonotosylot (als Gemisch von Propylendiamin und seines Ditosylats im Verhältnis 1 : 1). Die Reaktion, die in den Beispielen 23 und-24 veranschaulicht ist, kann in folgender Weise dargestellt werden:

worin -COoR¹ eine Carboxylgruppe oder Carbonsäureestergruppe, Rg eine Arylgruppe, die gegebenenfalls durch eine oder mehrere unter den verwendeten Reaktionsbedingungen inerte Subs ti tuentengruppen substituiert ist, η 2 oder 3 bedeuten und der cyclische Kern gegebenenfalls durch eine oder mehrere unter den Reaktionsbedingungen inerte Gruppen substituiert ist.

Das Salz und die Benzoesäure oder deren Ester können in einem Molverhältnis von 2 bis 10 : 1, vorzugsweise 5:1» eingesetzt werden. In geeigneter Weise wird die Reaktion ohne Lösungsmittel und bei einer Temperatur von ISO bis 240° C während einer Dauer von 3 bis 5 Stunden durchgeführt.

Ifflidnzo-benzasine der Formel I können in an f. Loh !varminter W.eise durch Rückflüssen eines geeigneten oC-c\ilc:i\:c-±rcocyuli-

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sehen Reaktanten mit Aminoacetaldehyd-dimethyl (oder -diäthyl) -acetal in einem hoch siedenden Lösungsmittel, wie Diglyme oder Bioxon, während einer Dauer bis zu 24 Stunden, hergestellt werden. Die Reaktion verläuft in 2 Stufen, wie durch die folgende Gleichung dargestellt wird:

V ⁷ ^l

II
^CNHCHCH

In bestimmten Fällen, speziell bei Verwendung von Diglyraeals Lösungsmittel, unterliegt das Zwischenprodukt spontan der Reaktion der zweiten Stufe; gewöhnlich ist es jedoch erforderlj.cn, des Zwischenprodukt mit einer starken Säure zu rüokflussen, damit die Cyclisierung eintritt. Dieses Verfahren wird durch die Beispiele 17 bis 20 veranschaulicht.

Ein anderer zu den Imidazobenzazirien der Formel .1 führender Weg ist die Dehydrierung der entsprechenden Dihydroimidasobenzazine. Zur Durchführung dieser Dehydrierung sind zahlreiche geeignete Methoden an sich "bekannt. Ein Beispiel für eine geeignete Methode, bei der 5 % Palladium auf Aktivkohle als Katalysator verwendet wird und die in einem geeigneten hochsiedenden Lösungsmittel gegebenenfalls in Gegenwart eines Wasserstoffekzeptors durchgeführt wird, ist in Beispiel 21 beschrieben.

Andere Methoden zum Herstellen der Verbindungen der Formel I sind für den Fachmann leicht ersichtlich. So können insbes'onöere Stp.ndardiaethoden angewendet werden, um Säure-Additionßsalze und quaternäre Ammoniumderivate der Verbindungen herausteilen und um diese Salze oder Derivate in andere Salze oder Derivate oder in die freie Base überzuführen.

!Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele veranschaulicht:

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Beispiel 1

1₁ 2-Dihydroimidazo/J, 2-^chinolin-hydro^enmalept 8,5 g 2-Hydroxychinolin wurden mit 30 g (100 i~ Überschuß) Äthylendiamin-iaonotosylat 6 Stunden auf 240 C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt und mit 30 ml verdünnter Chlorwasserstoffsäure extrahiert. Die Lösung wurde filtriert, bis auf pH 10 alkalisch gemacht und mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wurde gewaschen, getrocknet und zur Trockene eingedampft. Der.ölige Rückstand wurde in Chloroform gelöst und mit ätherischem Chlorwasserstoff behandelt. Der ausgefällte gelbe Feststoff wurde abfiltriert, gewaschen, getrocknet und in Wasser gelöst. Die· Lösung \vurde alkalisch gemacht und der Extraktionsvorgang \^iederrvlt (Ausbeute c''-r rohen Base 6,3 g). Die rohe Base wurde in Äther gelöst (eine geringe Menge blieb ungelöst) und die Lesung wurde mit einer Lösung von 6,8 g (1 Äquivalent) Maleinsäure in etwa 120 ml Äther behandelt.

Der sich bildende gelbe Festsoff wurde abfiltriert und aus Isopropanol umkristallisiert, Avobei blaßgelbe Kristalle von 1,2-Dihydroimidazo/I,2-a7chinolin-hydrogenmaleat mit einem Schmelzpunkt von 282 bis 283 C (Zersetzung) erhalten wurden.

Be.i spiel 2

2,3-DihydroimidazoZ^,l-a7phthalazin

Ein inniges Gemisch von Phthalazon (20 g; 0,137 Mol) und Äthylendinmin-inonotosylat (60 g; etwa 0,25 Mol) wurde 6 Stunden auf 220° C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde nbgekühlt und in 300 ml heißer verdünnter Chlorwasserstoffsäure gelöst. Die abgekühlte Säurelösung wurde mehrere Male mit Chloroform extrahiert und dann mit Natriumhydroxydlösung alkalisch genrocht. Das abgeschiedene Öl wurde in 300 ral Chloroform gelöst, mit V.'asser gewaschen und über wasserfreiem Kagnesiurcrmlfat getrocknet. Die Lösung wurde filtriert und mil. äthorJr;chom Chlorwasserstoff behandelt. Der sich ab^p dme· brnuno .Fettstoff (9pJ wurde abi'.i 1 triert: und zweimal rnp

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technischem vergälltem Alkohol (i.M.S.) (Aktivkohle) umkristallisiert, wobei blaßgelbe Kristalle von 2,3-Dihydroimidazo/2,l--a7 phthalazin-hydrochlorid erhalten wurden, deren Schmelzpunkt 337 bis 339° C betrug.

Beispiel 3

6-Phenyl-2, 3-clihydroimidazoZ2, l-a7phthalazin

Bin inniges Gemisch aus 22,2 g (0,1 Mol) Phenylphthalazon und 47 g Äthylendiamin-monotosylat (0,2 Mol) wurde 20 Stunden auf 240° C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt und dreimal mit je 100 ml heißer verdünnter Chlorwasserstoffsäure extrahiert. Der Extrakt wurde abgekühlt und filtriert und das Filtrat wurde mit Natriumhydroxydlösung alkalisch gemacht. Der gebildete Niederschlag wurde isoliert und getrocknet (Ausbeute 22,8 g) und aus 800 ml Cyclohexan und danach.aus Benzol umkristallisiert, wobei Kristalle von 6-Phenyl-2,3-dihydroimidaz_o/2,l-o7phthalazin mit dem Schmelzpunkt 156 bis 157° C erhalten wurden.

Beispiel 4

2,5-Dihydro-imida ζο/ϊ,2-f7phengnthridin-hydrochlorid

8 g Phenanthridon wurden mit 20 g (100 fo Überschuß) Ä'thylendiamin-monotosylat 14 Stunden auf 230° C erhitzt. Das gekühlte Reaktionsgemisch wurde mit heißer verdünnter Chlorwasserstoffsäure (etwa 4,00 ml) extrahiert, abgekühlt und filtriert. Das Filtrat wurde mit Natriumhydroxydlösung alkalisch gemacht und die rohe Base abfiltriert, gewaschen und getrocknet. Die Aus~ beute betrug 7,3 g (81 %·, 94 <?o, bezogen auf umgesetztes Phenanthridon) . Eine Probe der freien Base wurde durch Kristallisation aus Cyclohexan gereinigt, wobei gelbe Kristalle mit dem Schmelzpunkt 129 bis 130° C erhalten wurden. Die rohe Base wurde in etwa 100 ml Chloroform gelöst und durch Hyflo filtriert. Das Filtrat wurde mit ätherischem Chlorwasserstoff und überschüssigem Äther behandelt. Der ausgefällte weiße Feststoff wurde abfiltriert und aus IMS (Aktivkohle) umkristallisiert,

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v/obei weiße Kristalle von 2,3-Dihydroimidazo/i,2-f7phenanthri din-hydrochlorid mit dem Schmelzpunkt von etwa 355 C (Zersetzung) erhalten wurden.

Beispiel 5

Die folgenden Verbindungen wurden durch Umsetzen eines geeigneten cyclischen Carbamids mit Äthylendianiin-inonotosylat nach Methoden, wie sie in Beispielen 1 bis 4 beschrieben wurden, hergestellt:

4-Phenyl-l,2-dihydroimidazo/l,2-a7chinolin~hydrochlorid (F. 327 bis 334° C);

6-(p-Ch.1 orphenyl)-2, 3-dihydroimidazo/2, l-a7phthalazin (P. 161 bis 162° C);

6-(m-Chlor-p-methylphenyl)-2,3-dihydroimidazo/2,l-a_7 phthalazines¹. 155 bis 158° C); und

2,3-Dihydroimidazo/2',l-a/isochinolin-hydrochlorid (P. 303 bis 307° C);

2,3-Dihydroimidazo/2,l-a7phthalazin (P. 105 bis 107° C);

7-Chlor-2,3-dihydroimidazo/2,l-a/phthalazin-hydrochloridhydrat (F. 353 bis 360° C).

Beispiel 6

7-Brom-2_>3-dihydroimidPzoZI» 2-f7phenanthridin-hydrochlprid

19 g (0,07 Mol) rohes Bromphenanthridon wurde mit 80 g (0,345 Mol) Äthylendiamin-monotosylat 7 Stunden auf 260° C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt und fünfmal mit je 150 ml heißer verdünnter Chlorwasserstofi'säure extrahiert und heiß filtriert. Die beim Abkühlen gebildeten Kristalle wurden nbfiltriert, getrocknet (Ausbeute 6,2 g) und aus V/r.ceer (Aktivkohle) umkristallisiert, wobei gelbe Kristalle von 7-Brom-2,3-dihydroimidi'So/i, 2-f7phen£ⁱirthridin-hydr.Ochloric3 (5,2 g) mit dem Schmelzpunkt 330 bis 333° C erhalten wurden.

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Weitere 4»9 g ciea Produkts wurden erhalten, indem die Mutter- · laugen aus der Säureextraktion alkalisch gemacht wurden und das gebildete Öl mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure (500 ml), gekocht und die heiße Lösung filtriert wurde. Die beim Abkühlen gebildeten Kristalle wurden gewonnen und aus Y/asser (Aktivkohle) umkristallisiert, wobei 7-Brom-2,3-dihydroinidazo/i ,^-f/phenanthridin-hydrochlorid erhalten vmrde. Eine Probe der freien Base mit dem .Schmelzpunkt 175-176° C vmrde erhalten, indem die Mutterlaugen aus der Umkristallisation alkalisch gemacht wurden und der resultierende Peststoff aus einem Gemisch von Benzol und Petroläther (Kp 40 bis 60° C) umkristallisiert wurde.

Beispiel 7

2-(2-Hydroxyäthylamino)-4-phenylchinazolin 24 g (0,1 Mol) 2-Chlor-4-phenylchinazolin wurden in 100 ml trockenem Dioxan mit 12,2 g (0,2 Mol) Ä'thanolamin 9 Stunden gerückflußt. Das Heaktionsgemisch wurde abgekühlt und unter vermindertem Druck auf ein geringes Volumen eingedampft. Der Rückstand wurde mit Chloroform behandelt und die kombinierten, durch Hyflo filtrierten'Extrakte (150 ml) wurden gewaschen und über MgSO^ getrocknet. Durch Eindampfen wurden 28 g eines 01s erhalten, das direkt in die nächste Stufe eingesetzt wurde. Durch Granulieren einer Probe dieses Öls unter Äther und anschließendes Umkristallisieren aus Isopropariol wurde eine reine Probe von 2-(2-Hydroxyäthylamino)-4-phenylchinazolin mit dem Schmelzpunkt 128 bis 130° C erhalten., 2-(2-Chloräthylamino)-4-phenylchinazolin 150 ml Phosphoroxychlorid wurden sorgfältig zu der rohen Hydroxyäthylaminoverbindung (28 g) gegeben. Als die heftige exotheme !Reaktion aufgehört hatte, wurde .das Gemisch 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt, gekühlt und auf Eis und Aiamoniumhydroxydlösung gegossen. Das alkalische Gemisch wurde dreimal mit je 300 ml Chloroform extrahiert, wobei nach Eindampfen der gewaschenen und getrockneten Extrakte 17,5 g eines Feststoffes erhalten wurden, der ohne Keinigung in die Endstufe eingesetzt wurde*

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1 , 2-Dihydro-5-phenylimidazo/'i ^-a/chinazolin-hydrochloriddihydrat

Das Ppodukt (17 g) aus der vorhergehenden Stufe wurde 2 Stunden in 30 ml ILlS gerückflußt. Das unlösliche Material wurde von der heißen Lösung abfiltriert und dem heißen PiI-trat wurde Petroläther (Kp. 40 bis 60° C) zugesetzt. Die gebildeten Kristalle wurden isoliert und aus IMS-Petroläther (Kp. 40 bis 60° C) umkristallisiert. Dann wurde das Produkt

2 Tage in einem Exsiccator über Wasser äquilibriert und danach unter atmosphärischen Bedingungen eine Woche stehengelassen. Dabei wurden gelbe Kristalle von 1,2-Dihydro-5-phenylimidazo/1,2-a/chinazolin-hydrochlorid-dihydrat, P. 301 bis 306° C, erhalten.

Beispiel 8

1-(3-Hydroxypropylamino)phthalazin

42 g rohes 1-Chlorphthalazin wurden mit 60 g (etwa 3 Mol) 3-Propanolamin vermischt und über Nacht stehengelassen. Die gebildete viskose Lösung wurde 5 Stunden auf einem Wasserbad erhitzt und dann mit 250 ml Wasser behandelt und 8 Stunden kontinuierlich mit Chloroform extrahiert. Der nach dem Eindampfen des Chloroformextrakts erhaltene Peststoff wurde direkt in die nächste Stufe eingesetzt.

2H-3_t4-Dihydropyrimido/2,i-a/phthalazin-hydrochlorid-dihydrat 2019 g rohes 1-(3-Hydroxypropylamino)phthalazin wurde vorsichtig mit 50 ml Phosphoroxychlorid behandelt. Nachdem die heftige exotherme Reaktion aufgehört hatte, wurden weitere 50 ml Phosphoroxychlorid zugesetzt und das Gemisch 4 Stunden gerückflußt, abgekühlt und auf Eis und Ammoniumhydroxydlösung gegossen. Die ammoniakalischen Flüssigkeiten (etwa 2 1) wurden mit 500 ml gesättigter Kaliumcarbonatlösung alkalisch gemacht und das resultierende Gemisch wurde mit Chloroform extrahiert. Durch Verdampfen der getrockneten Extrakte wurden 14 g eines roten Öls erhalten, das sich über Nacht verfestigte. Dor Rückstand wurde in Chloroform· u'■ "genommen und mit ätheriöcher Chlorwasserstofflösung und

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überschüssigem trockenem Äther behandelt. Der weiße Niederschlag wurde isoliert und aus 75 ml IMS umkristallisiert. Ausbeute: 8,4 g. Die gebildeten weißen Nadeln wurden beim Stehenlassen rasch hydratisiert und das Gleichgewicht wurde erreicht, wenn die zerstoßenen Kristalle 7 Tage über Wasser stehengelassen wurden. Dabei wurde 2H-3,4-Dihydropyrimido-/2,1-a/phthalazin-hydrochlorid-dihydrat, F. 282 bis 284° G, erhalten.

.Nach einer ähnlichen Methode wurde die entsprechende 6-Phenylverbindung hergestellt und als freie Base, F. 116 bis 118° G, isoliert.

Beispiel 9

6- (3-Hydrox.ypropy3 ρ·Μno )phenanthr:' ■? In

1918 g 6-Chlorphenanthridin wurden 11 Stunden in 100 ml trockenem Dioxan mit 14 g (2 Mol) 3-Aminopropanol gerückflußt. Das Reaktionsgemisch wurde zur Trockene eingedampft und das als Bückstand erhaltene Öl in 200 ml Chloroform aufgenommen. Die Chloroformlösung wurde mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über MgSO^ getrockne't. Nach dem Verdampfen wurden aus der Chloroformlösung 23,6 g 6-/3-Hydroxypropylamino/phenanthridin in Form eines gelben Feststoffes erhalten, der direkt in die nächste Stufe eingesetzt wurde. Das Umkristallisieren einer kleinen Probe aus Benzol ergab Kristalle von 6-/3-Hydroxypropylamino/phenanthridon, F. 134 bis 135° G.

6-/3-Chlorpropylamino7phenanthridin

21,6 g rohes 6-/3-Hydroxypropylamino/phenanthridin wurde 6 Stunden in 100 ml Phosphoroxychlorid gerückflußt. Die Löoung wurde abgekühlt und unter Rühren auf Eis und Ammoniumhydroxydlösung gegossen. Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und dann dreimal mit je 200 ml Chloroform extrahiert. Die Chloroformlösung wurde mit Wasser gewaschen,. über MgSO. getrocknet und zur Trockene eingedampft, wobei 19»5 g einea öligen Rückstands von 6-/3-Chlorpropylamino/-phenanthridin erhalten wurden. Dieses Produkt wurde ohne

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weitere Reinigung in der nächsten Stufe verwendet. 2H-3,4-Dihydropyrimido/i ,2-a/phenanthridin-h.ydrochloridhydrat

19,5 g rohes o-Z^-Chlorpropylaminq/phenanthridin wurde mit 220 ml einer 50 ^-igen alkoholischen Lösung von 1,25 η Natriumhydroxyd behandelt. Die Lösung wurde 2 Stunden unter Rückfluß gekocht, dann abgekühlt und mit 5 η Chlorwasserstoff säure (60 ml) angesäuert und danach zur Trockene eingedampft und der Rückstand in Wasser aufgenommen. Die Lösung wurde mit gesättigter Kaliumcarbonatlösung alkalisch gemacht und mit Chloroform extrahiert. Die organische Schicht wurde gewaschen und über MgSO. getrocknet und bis auf einen Öligen Rückstand eingedampft. Das 01 wurde in Chloroform gelöst und mit ätherischer Chlorwas^erstofflösung und überschüssigem trockenem Äther behandelt. Der abgeschiedene Feststoff wurde entfernt, mit Wasser gewaschen und filtriert. Das Filtrat wurde alkalisch gemacht und mit Chloroform extrahiert. Das Hydrochlofid wurde nach der oben beschriebenen Verfahrensweise, wieder hergestellt und aus IMS/Äther umkristallisiert, wobei weiße Kristalle von 2 H-3»4-Dihydropyrimido/ΐ ,2-a/phenanthridin-hydrochlorid-monohydrat, F. 285 bis 290° C (Erweichen bei 250° C) erhalten wurden.

Beispiel 10

?H-4,5-Dihydroin~denoZ"1,2,3-de7p.yrimido/2,1-a/phthalazinhydrochlorid-monohydrat

3-(3-Hydroxypropylamino)indeno/1,2,3-de/phthalazin (16 g) wurden mit 100 ml Phosphoroxychlorid behandelt. Nachdem die exotherme Reaktion nachgelassen hatte, wurde das Gemisch 2,5 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Die gekühlte Lösung wurde auf Eis und Ammoniumhydroxydlösung gegossen und das Gemisch wurde mit gesättigter Kaliumcarbonatlösung alkalisch gemacht. Durch Extraktion mit Chloroform wurden 16,4 g eines Üls erhalten, das sich beim Stehenlassen verfestigte. Der Feststoff wurde in· Chloroform aufgenommen und die Lösung mit ätherischem Chlorwaaserstoff und überschüssigem trockenem Äther behandelt. Der abgeschiedene gelbe Feststoff

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wurde gewonnen und aus" IMS (etwa 800 ml) umkristallisiert. Das Produkt wurde 4 Tage über Wasser stehengelassen, wobei 3H-4,5-Dihydroindeno/i,2,3-de7pyrimido/2,1-a/phthalazinhydrochlorid-monohydrat, F. 345 bis 350° C, erhalten wurde.

Beispiel 11

3,4-Dihydroimidazo/2,1-a/indeno/i,2,3-de/phthalazin 12,6 g 3- (2-Hydroxyäthylamirio) indeno/i, 2,3-dje/phthalazin wurden 1,5 Stunden in 100 ml Ph-osphoroxychlorid gerüekflußt. Das Reaktionsgemisch, das einen gelben Feststoff abgeschieden hatte, wurde abgekühlt und auf Eis und Ammoniumhydroxyd» lösung gegossen. Das Gemisch wurde unter Rühren weiter mit 200 ml Kaliumcarbonatlösung alkalisch gemacht und die Flüssigkeiten mit Chloroform extrahiert. Durch Eindampfen der getrockneten Extrakte wurde ein gelber Feststoff (10 g) erhalten, der in Chloroform aufgenommen und mit ätherischem Chlorwasserstoff und überschüssigem trockenem Äther behandelt wurde. Der abgeschiedene Feststoff wurde gewonnen, getrocknet und mit -500 ml Wasser behandelt, Nach der Filtration wurde die Lösung mit Kaliumcarbonatlösung alkalisch gemacht und der gelbe Feststoff wurde gewonnen und getrocknet. Das Rohprodukt wurde aus Benzol umkristallisiert, wobei gelbe Kristalle von 3>4-Dihydroimidazo/2,1-a/indeno/i,2,3-d,e/-phthalazin, F. 176 bis 178 C, erhalten wurden.

Beispiel 12

2-Brom-6-chlorphenanthridin

63 g (0,23 Mol) 2-Bromphenanthridon wurden in 200 ml Phorphorylchlorid 5 Stunden gerüekflußt. Das gekühlte Gemisch wurde langsam in Eis-Ammoniak gegeben und der Niederschlag wurdeaufgenommen, gewaschen und getrocknet. Der rohe Feststoff (67 g) wurde direkt in der nächsten Stufe'verwendet. Eine analytische Probe wurde durch Umkristallisieren aus 20 Teilen Aceton in Form weißer Nadeln von 2-Brom-6-chlorphenanthridin, F. 167 bis 168^Q C, erhalten.

2-Br om-6- (3-hydr oxypr opy larnino) phenanthrid in Die rohe Chlorverbindung (50 g; 0,17 IJoI) wurde mit 25,6 g

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(0,34 Mol) Propanolamin in 250 ml trockenem Dioxan 16 Stunden gerückflußt. Das Reaktionsgemisch wurde konzentriert und der Rückstand wurde mit Wasser behandelt. Der erhaltene Feststoff wurde abfiltriert, gewaschen, getrocknet und aus 10 Teilen IMS umkristallisiert, wobei weiße Kristalle von 2-rBrom-6-(3-hydroxypropylamino)phenanthridin (34,7 g) erhalten wurden. Eine analytische Probe wurde durch Rückflüssen eines Teils (1g) dieses Materials mit Chlorwasserstoffsäure (40 ml einer 2,5 η Lösung in 50 % wässrigem Alkohol) erhalten.

Die Lösung wurde gekühlt und filtriert und das Piltrat alkalisch gemacht. Der erhaltene Peststoff wurde aus Aceton umkristallisiert, wobei weiße Kristalle mit dem Schmelzpunkt 172 bis 174 C erhalten wurden.

8-Brom-2H-3,4-dihy^<:irQpyrimido/1, 2·- ^/phenanthridin-hydrochlorid Die teilweise gereinigte Hydroxypropylaminoverbindung (33,1 g; 0,1 Mol) wurde 16 Stunden mit 150 ml Phosphorylchlorid unter Rückfluß erhitzt. Die gekühlte Lösung wurde auf Eis-Ammoniak gegossen und das Gemisch wurde unter Rühren weiter mit gesättigter KaliumcarbonatlÖsung alkalisch gemacht. Der Niederschlag wurde gewonnen, gewaschen und getrocknet. Die rohe Base (30 g; 97 ^) wurde unter Rückfluß mit 900 ml 2 η Chlorwasserstoff saure erhitzt. Das Gemisch wurde abgekühlt und der Feststoff gewonnen, getrocknet und mit Wasser im Soxhlet während 16 Stunden extrahiert. Der wässrige Extrakt wurde abgekühlt und filtriert und der erhaltene Feststoff wurde gewaschen, getrocknet und aus 25 Teilen IMS zweimal umkristallisiert, wobei weiße Nadeln von 8-Brom-2H-3,4-dihydropyrimido-/Ϊ ,2-f/phenanthridin-hydrochlorid, F. 341 bis 343° C, erhalten wurden.

Beispiel 13

6-(3-Hydrox.ypropylamino)-2-nitrophenanthridin Die Verbindung wurde im wesentlichen nach der gleichen Methode hergestellt, wie sie in Beispiel 12 für die 2-Bromverbindung verwendet wurde. Die Rohausbeute betrug 89 %* Eine analytische Probe wurde durch Umkristallisieren aus 100 Teilen Aceton erhalten. F. 212-214°C. - 41 -

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2H-3 > 4-Dihydro-8-nitropyrimido/"i ₁2-f_H7phenanthridin-hydrochlorid-hydrat

Die Verbindung wurde nach der in Beispiel 12 für die 8-Bromverbindung angewendeten Methode hergestellt. Das Hydrochlorid wurde durch Rückflüssen der rohen Base (46,8 g) in 500 ml verdünnter Chlorwasserstoffsäure hergestellt. Der aus dem gekühlten Gemisch gewonnene Feststoff wurde aus 3>5 1 Y/asser in Gegenwart von Aktivkohle umkristallisiert und dann 3 Tage bei Raumtemperatur in einer feuchten Atmosphäre äquilibriert. Es wurden gelbe Platten von 2H-3»4-Dihydro-8-nitrophenanthridin-nydrochlorid-hydrat, F. 344 bis 345 C, erhalten.

Beispiel 14

6- (2-Hydroxyäthylammo )-2-nitrophenanthridin 53,1 g 6-Chlor-2-nitrophenanthridin und 25,1 g Äthanolamin wurden 11 Stunden in 250 ml Dioxan unter Rückfluß erhitzt. Der durch Behandeln des eingedampften Reaktionsgemisches mit Wasser erhaltene Feststoff wurde gewonnen, gewaschen und getrocknet. Durch Umkristallisieren aus 2-Athoxyäthanol wurde 6-(2-Hydroxyäthylamino)-2-nitrophenanthridin, F.. 246 bis 249° C, erhalten.

2,3-Dihydro-7-nitroimidazo/'i, 2-f/phenanthridin-hydrochloridhydrat

Die rohe Hydroxyathylaminoverbindung (54,6 g) wurde 22 Stunden unter Rückfluß mit 200 ml Phosphorylchlorid erhitzt. Das gekühlte Reaktionsgemisch wurde auf Eis und Ammoniak gegossen und das Gemisch wurde mit gesättigter Kaliumcarbonatlösung alkalisch gemacht. Der erhaltene Feststoff wurde gewonnen und 16 Stunden mit 600 ml verdünnter Chlorwasserstoffsäure gekocht und das gekühlte Gemisch wurde filtriert. Durch Umkristallisieren des erhaltenen Feststoffes (32 g) aus 1500 ml Wasser in Gegenwart von Aktivkohle wurden gelbe Platten von 2,3-Dihydro-7-nitroirnidazo/"1,2-f/phenanthridin-hydrochlorid-hydrat, F. 346 bis 347° C, erhalten.

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Beispiel 15

Die folgenden Verbindungen wurden durch Cyclisieren einer geeigneten Hydroxyalkylamino-substituierten heterocyclischen Verbindung als Reaktant nach Methoden hergestellt, wie sie im wesentlichen in Beispielen 7 bis 14 beschrieben sind:

6-Phenyl-1H-2,3-dihydropyrimido/i ,2-a/chinazolinhydrochlorid (P. 338 bis 342° C); . 7-(p-Chlorphenyl)-2H-3,4-dihydropyrimido/2,1-a/-phthalazin (F. 166° C);

6-Phenyl-1H-2,3-dihydropyrimido/~i,2-a/chinolin-hydrochlorid (F. 290 bis 294° C);

5-Phenyl-1H-2,3-dihydropyrimido/1,2-a/chinoxalin (P. 146-7° C);

8-Chlor-2H-3,4-dihydropyrimido/1 _f 2-f/phenanthridin (P. 130 bis 132° C).

Beispiel 16

2H-3_>4-Dih.ydropyrimido/2, i-a/isochinolin-hydrochloriddihydrat

27,9 g 1-(3-Hydroxypropylamino)isochinolin wurde unter Kühlung in einem Eisbad vorsichtig mit 100 ml Thionylchlorid behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde unter Rückfluß 5 Stunden erhitzt und das überschüssige Thionylchlorid wurde im Wasser-Strahlvakuum entfernt. Der feste Rückstand wurde zu einem Gemisch aus 42 g Kaliumcarbonat, 500 ml V/asser und 500 ml Alkohol gegeben und das Gemisch wurde 5 Stunden gerührt. Durch Chloroformextraktion wurde ein Öl erhalten, das wieder in 200 ml Chloroform aufgelöst wurde und mit ätherischem Chlorwasserstoff und einem Überschuß an trockenem Äther behandelt wurde. Das rohe Hydrochlorid wurde durch aufeinanderfolgendes Behandeln mit Wasser, durch Chloroformextraktion, Alkalischmachen, Reextraktion und Wiederhersteilen des Hydrochloride gereinigt. Durch Umkristallisieren aus Methanol wurde 2H-3,4-Dihydropyriiaido/2,1-a/isochinolinxhydrochlorid-dihydrat (P. über 360° C) erhalten.

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Beispiel 17

6-Phenylimidazo/2,i-a^/phthalazin-hydrochlorid 24 g (0,1 Mol) 1-Chlor-4-phenylphthalazin und 21 g (0,2 Mol) Aminoacetaldehyd-dimethylacetal wurden in 100 ml Diglyme 24 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt und in Wasser gegossen. Der Niederschlag wurde isoliert und unter Rückfluß mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure (500 ml) 2 Stunden erhitzt. Das Gemisch wurde zur Trockene eingedampft und der Rückstand mit 700 ml Y/asser in Gegenwart von Aktivkohle gekocht. Der durch Eindampfen des filtrierten wässrigen Extrakts erhaltene Peststoff wurde aus IMS umkristallisiert, wobei weiße Kristalle von 6-Phenylimidazo/^i-a/phthalazinöhydrochlorid, F. 268 bis 273° C, erhalten wurden.

Beispiel 18

Imidazo/2,i-a/indeno/i,2,3-de7phthalazin 18,6 g 3-Chlorindeno/~1,2,3-de/phthalazin wurde mit 16,4 g (2 Mol) Aminoacetaldehyd-dimethylacetal 17 Stunden in 100 ml Diäthylenglykoldimethyläther gerüekflußt. Das Reaktionsgemisch wurde gekühlt und in Wasser gegossen und der sich abgeschiedene Peststoff wurde isoliert und gewaschen. Der feuchte Peststoff wurde mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure (dreimal 200 ml) erhitzt und das gekühlte Gemisch wurde filtriert. Das Piltrat wurde mit konzentrierter Ammoniumhydroxydlösung alkalisch gemacht und der gebildete Peststoff wurde abfiltriert, gewaschen und getrocknet. Das Rohprodukt (17 g) wurde aus 600 ml IMS in Gegenwart von Aktivkohle umkristallisiert, wobei gelbe Kristalle von Imidazo/2,i-a/indeno/l,2,3-de_/phthalazin, P. 212 bis 213° C, erhalten wurden.

Beispiel 19

Imidazo/!, 2-f,7phenanthridin-hydrochlorid-dihydrat 187,5 g (0,88 MoI) 6-Chlorphenanthridin und 184,4 g (1,76 Mol) Aminoacetäldehyd-dimethylacetal wurden 18 Stunden in 600 ml Diglyme gerüekflußt. Das Reaktionsgemisch wurde bis auf ein dickes Öl eingedampft, das mit 600 ml heißer 2 η

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Jhlorwasserstoffsäure erhitzt wurde. Die heiße Lösung wurde o.n 2 1 Wasser gegossen und abkühlen gelassen. Das Filtrat vurde mit konzentriertem Ammoniak auf einen pH-Y/ert von 7 gebracht und der gebildete Feststoff wurde isoliert, gewä- ' sehen und getrocknet. Der rohe Feststoff v/urde während 5 Stunden mit einem Gemisch von 5 η Chlorwasserstoffsäure (300 ml) und Wasser (2 1) gekocht und dann abgekühlt. Durch Alkalinisieren der filtrierten Lösung wurde ein Feststoff erhalten, der gewaschen und getrocknet wurde. Die rohe Base (122 g) wurde mit 800 ml IMS in Gegenwart von Aktivkohle gekocht und abkühlen gelassen. Die Lösung wurde unter Rühren mit etwa 200 ml ätherischer Chlorwasserstoffsäurelösung behandelt und das dichte Gemisch wurde filtriert. Der erhaltene Feststoff wurde anteilweise ^u dein siedenden Filtrat gegeben und die Lösung wurde mit Aktivkohle behandelt.

Dem heißen Filtrat wurden 9.00 ml Petroläther (Kp. 40 bis 60⁰C) zugesetzt und die gebildeten Kristalle wurden gewonnen, in einem Exsiccator getrocknet und 7 Tage über Wasser äquilibriert, wobei weiße Kristalle von Imidazo/i ,2-f7phenanthridin-hydrochlorid-dihydrat,'F. 2|?6 bis 260° C, erhalten wurden. Ein zweiter Anteil wurde durch Eindampfen der Mutterlaugen und Umkristallisieren aus dem gleichen Lösungsmittel erhalten. Die entsprechende 7-Bromverbindung wurde in gleicher Weise aus 2-Brom-6-chlorphenanthridin hergestellt. Durch Umkristallisieren aus IMS wurden weiße Kristalle von 7-Bromimidazo/Ί,2-f/phenanthridin-hydrochlorid-dihydrat, F. 273 bis 277° C, erhalten.

Beispiel 20

Die folgenden Verbindungen wurden durch Umsetzen eines geeigneten oC-chlorsubstituierten heterocyclischen Reaktanten mit Aminoacetaldehyd-dimethylacetal nach Methoden hergestellt, die im wesentlichen den in einem oder dem anderen eier Beispiele 16 bis 19 beschriebenen Verfahren entsprechen.

- Ab --

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5-Phenyl-imidazo/i ,2-a/chinolin-hydrogenmaleat (P. 164 bis 166° C)₅

4-Phenyl-imidazo/i ^-a/chinolin-hydrochlorid-hydrat (P. bis 229° C);

Imidazo/2,i-a/isochinolin-hydrochlorid-hydrat (P. 264 bis 273° C);

Imidazo/1^-a/chinoxalin-hydrbchlorid (P. 267 bis .268° C); 4-Phenyl-imidazo£i,2-a7ehinoxalin (P. 154 bis 7° C); 5-Phenyl-imidazq/l ^-a/chinazolin-hydrochlorid-hydrat (P. ca. '275° C Zers.);

6-(p-Methoxyphenyl)-imidazo/2,1-a/phthalazin-hydrochlorid (P. 268 bis 27t° C);

6(p-Chlorphenyl)-imidazo/2,1-a/phthalazin-hydrochlorid· (P. 255 bis 260° C); · -

6-(m-Chlor-p-methylphenyl)imidazo/5,1-a/phthalazin-hydrochlorid (P. 285 bis 287° C);

Imidazo/!,2-e/chinazolih (P. 148 bis 148,5° C); Imidazo/Ϊ ,2-c/chinazolin-hydrogenmaleat (P. 195 bis 198° C); 5-Phenyl-imidazo/i ^-c/chinazolin-hydrogenmaleat (P. 159 bis 162° C).

Beispiel 21

Imidazo/Ϊ,2-£7phenanthridin-hydrochlorid 16 g 2,3-I)ihydroiraidazo/i,2-f7phenanthridin, 11,5 g (die äquimolare Menge) Zimtsäuremethyleater und 6 g 5 f° Pd/C wurden unter Rückfluß in 200 ml p-Cymol 24 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemioch wurde abgekühlt und durch Hyflo filtriert, der Katalysator wurde mit verdünnter Chlorwasseretoffsäure gewaschen und die kombinierten Piltrate wurden mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure (3 mal 100 ml) extrahiert. Der Säureextrakt wurde mit 100 ml Chloroform gewaschen und mit gesättigter Kaliumcarbonatlösun^ alkalisch gemacht. Das alkalische Gemisch wurde mit Chloroform (3 mal 100 ml) extrahiert und der Extrakt wurde gewaschen, getrocknet und zur Trockene eingedampft. Ein Teil dieses Rückotanda wurde au« Aceton umkristallieiert, wobei rote

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Kristalle der freien Base, P. HO bis 141° C, erhalten wurden. Die rohe Base (12 g) wurde in 100 ml Chloroform gelöst und mit ätherischem Chlorwasserstoff und überschüssigem Äther behandelt. Der abgeschiedene weiße Peststoff wurde aus einem Gemisch von IMS und Petroläther (Kp. 40 bis 60° C) umkristallisiert, wobei weiße Kristalle von Imidazo/Ϊ,2-f/phenanthridinhydrochlorid, P. 256 bis 260° C, erhalten wurden.

Beispiel 22

Unter Verwendung im wesentlichen der gleichen Methode, wie sie in Beispiel 21 beschrieben i3t, wurden folgende Verbindungen hergestellt:

5,6-Diphenyl-imidazo/2,i-a/isochinolin (P. 241 bis 243° C);

5-Phenyl-imidazo/2,1-a/isochinolin-hydrochlorid (P. 290 bis 292° C). '

Beispiel 23

ü>-Phenyl-2,3~dihydroimidazo,/2, i-g/isochinolin Ein inniges Gemisch aus 9 g o-Phenacylbenzoesäure und 44 g (5 Äquivalente) Äthylendiamin-monotosylat wurde in einem offenem Kolben 6 Stunden auf 240° C erhitzt. Der feste Rückstand wurde mit Wasser behandelt und filtriert, der Niederschlag wurde in Chloroform aufgenommen, mit verdünnter Natriumhydroxydlösung und Wasser gewaschen. Durch Eindampfen des getrockneten Extrakts wurde ein Peststoff erhalten, der aus Cyclohexan umkristallisiert wurde. Dabei wurde 5-Phenyl-2,3-dihydroimidazo/2,1-a/isochinolin (P. 147 bis 149° C) erhalten.

Beispiel 24 _Οπ -, , - ,

hy_dro-b-nhenyl- pyrimido/2, i-a/isochinolin-hydrochlorldhemihydrat

Bin Gemisch von 12 g o-Phenacylbenzoesäure* 56,ö g (-»5 Äquivalenten) Propylendiarain-ditosylat und 9*25 g (2,5 Äquivalenten) Propylendiamin wurde unter Hühren in einem

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offenen Kolben 3 1/2 Stunden-bei 180 bis 220° G erhitzt. Das abgekühlte Reaktionsgemisch wurde einer Verteilung zwischen Wasser und Chloroform unterworfen und der Chloroformextrakt wurde mit verdünnter Iiatriumchloridlösung und Wasser gewaschen. Durch Eindampfen des getrockneten Extrakts wurde ein Öl erhalten, das in Chloroform aufgenommen und mit ätherischem Chlorwasserstoff und trockenem Äther behandelt wurde. Das Hydrochlorid wurde in Wasser gelöst und der pH-Y7ert der Lösung wurde mit n/10 Ammoniumhydroxydlösung auf 7 eingestellt. Auf eine kontinuierliche Extraktion mit Äther (6 Stunden) folgte das Alkalinisieren und die Extraktion mit Chloroform. Der getrocknete Chloroformextrakt wurde mit ätherischem Chlorwasserstoff und trockenem Äther behandelt, und der Niederschlag aus Methanol/Äther umkristallisiert. Da'vui wurde 2H-3,4-Dihydro-6-phenylpyrimido/2,1-a/isochinolin-hydrochlorid-hemihydrat, F. 302 bis 305° C, erhalten.

Beispiel 25

5»6-Diphenyl-2,3-dih.ydroimidazo/2,i-a/isochinolin

Ein inniges Gemisch von 29,8 g 3»4-Diphenylisocumarin und 118 g (5 Äquivalenten) Äthylendiamin-monotosylat wurde 4 Stunden in einem offenen Kolben auf 180 bis 240° C erhitzt. Der beim Abkühlen auf Raumtemperatur erhaltene Peststoff wurde zerkleinert und mit Wasser gerührt. Die Filtration ergab einen festen Rückstand, der in Chloroform aufgenommen wurde und mit verdünnter Natriumhydroxydlösung und Wasser gewaschen wurde. Durch Eindampfen des getrockneten Extrakts und anschließendes Umkristallisieren aus Methanol wurde 5,6-Diphenyl-2,3-dihydroimidazo/2,1-a/isochinolin, F. 247 bis 249° C, erhalten.

Beispiel 26-

Unter Verwendung im wesentlichen der gleichen Methode, wie sie in Beispiel' 24 beschrieben ist, wurden folgende Verbindungen hergestellt:

- 48 209835/1216

5-(p-Hydroxyphenyl)-2,3-dihydroiinidazo/2,1-a_7-isochinolin-hydrochlorid (P. über 360° C); 6,7-Diphenyl~2H-3,4-dihydropyrimido/2,1-a/isochinolinhydrochlorid (P. 340 bis 342° C).

In den folgenden Beispielen, die sich auf pharmazeutische Präparate beziehen, wird die Bezeichnung "Wirkstoff" für die Verbindung 5,6-Diphenyl-2,3-dihydroimidazo/*2,1-a/isochinolin verwendet.

Diese Verbindung kann natürlich in den genannten Präparaten durch irgendeine andere Verbindung der Formel I ersetzt werden, beispielsweise durch Imidazo/i^-c^chinaKolin. Das Einstellen der Menge des Wirkstoffes kann, wie auf diesem Fachgebiet g^t bekannt ist, in Abhängigkeit von dem Aktivitätsgrad des verwendeten Wirkstoffes erforderlich oder wünschenswert sein.

Beispiel 27

mg/Tablette

Wirkstoff ' . 15

Lactose 86

Maisstärke "(getrocknet) 45,5

Gelatine · 2,5

Magnesiumstearat 1,0

Der Wirkstoff wird pulverisiert und durch ein B.S./Iir. 100 (Maschenweite 152 μ) gesiebt, gut mit Lactose und einem Teil der Maisstärke gemischt und beides durch ein B.S.-Sieb Nr. (Maschenweite 353 y) gegeben.

Das gemischte Pulver wird mit warmer Gelatinelösung, die durch Einrühren der Gelatine in Wasser und Erhitzen unter Bildung einer 10 ^i-igen (Gewicht/Gewicht)-Lösung hergestellt worden war, zu einer Hasse veri'ormt. Die Masse wird durch Sieben durch ein B.S.-Sieb Nr. 12 (Llaschenweite 1,40b mm) granuliert und die winzigen Körner bei 40° C getrocknet.

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Die getrockneten Körner werden durch Sieben durch ein B.S.Sieb Nr. 14 (Maschenweite 1,204 mm) erneut granuliert, der Rest der Stärke wird durch ein 44-Maschen-Sieb (Maschenweite 422 μ) gesiebt und das Magnesiumstearat wird durch ein 60-Maschen-Sieb (Maschenweite 251 P-) gesiebt, zugesetzt und sorgfältig gemischt.

Die Körner werden zu Tabletten mit einem G'ewicht von je 150 mg verpreßt.

Beispiel 28 Tablettenrezeptur

mg/Tablette ■

Wirkstoff 100

Lactose 39

Maisstärke (getrocknet) 80

Gelatine 4,0

Magnesiumstearat 2,0

Beispiel 29

Es wird die gleiche Herstellungsart und als Wirkstoff die Verbindung von Beispiel 16 angewendet.

Beispiel 30 Zubereitung für Kapseln

mg/Kapsel

Wirkstoff 250

Lactose 150

Der Wirkstoff und Lactose werden durch ein B.S.-Sieb Nr. (Maschenweite 353 u) gesiebt und das Pulver gut vermischt, bevor es in harte Gelatinekapseln einer geeigneten Größe eingefüllt wird, die jeweils 400 mg des Mischpulvers enthalten.

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Beispiel 31 Suppositorien

mg/Suppositoriairj

Wirkstoff 50

Theobromaöl 950

Der Wirkstoff wird pulverisiert und durch ein B.S.-Sieb Hr. 100 (Maschenweite 152 μ) gesiebt und mit geschmolzenem Theobromaöl bei 45 C bi3 zur Bildung einer glatten Suspension verrührt.

Das Gemisch wird gut gerührt und zur Bildung von Suppositorien in Formen mit einem Nominal-Fassungsvermögen von je 1 g gegossen.

Beispiel 32

Cachets

mg/Cachet

Wirkstoff ·· 100

Lactose ■. 400

Der Wirkstoff wird durch ein B.S.-Sieb Fr. 40 (Maschenweite 380 u) gegeben, mit Lactose, die vorher auf 44 Maschen (Maschenweite 353 μ) klassiert worden ist, vermischt und in Cachets geeigneter Größe mit je 500'mg Fassungsvermögen gefüllt.

Beispiel 33

Präparat zur intramuskulären Injektion (Suspension in wässrigem Vehiicol)

Wirkstoff 10 mg

Natriumeitrat 5,7 mg

Natriumcarboxymethyleellulose (niederviskos) 2,0 mg

Methyl-para-hydroxybenzoat 1,5 mg

Propyl-para-hydroxybenzoat 0,2 mg

Wasser zur Injektion 1,0 ml

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Das iiatriumcitrat und" die Natriumcarboxymethylcellulose werden mit ausreichend Wasser zur Injektion bei 80° C vermischt. Das Gemisch wird auf 50 G abgekühlt und das Methyl- und Propyl-p-hydroxybenzoat zugesetzt, worauf der vorher gemahlene und auf 300 Maschen (53 ^) gesiebte Wirkstoff zugegeben wird. Nach dem Abkühlen wird.das Injektionspräparat auf das geeignete Volumen gebracht und durch Erhitzen im Autoklaven sterilisiert.

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Claims (4)

1. Patentansprüche

   1·. Pharmazeutisches Präparat, bestehend aus pharmazeutisch üblichen Hilfs- und Trägerstoffen und einem Benzazinderivat der Formel I: ·

   oder dessen pharmazeutisch geeigneten Säureadditionssalzen und quaternären Ammoniumderivaten als V/irkstoff, worin -X-Z einen mit dem Benzazinkern kondensierten

   Y
   ι

   Ring der Formeln II a oder II b

   bedeutet,

   Q für -CH₂CH₂-, -CH₂CH₂CH₂- oder -CH=CH-, U und W unabhängig voneinander für N oder CR stehen, aber mindestens eines der Symbole U oder W CR bedeutet, R ein Wasserstoffatom, eine Arylgruppe oder einen zweiwertigen Rest bedeutet, der mit dem Benzazinkern unter Bildung einer aromatischen carbocyclischen Ringstruktur, die mit diesem Kern kondensiert ist, verbunden ist, wobei, falls die Formel 2 R-Gruppen enthält, diese Gruppen R gleiche oder verschiedene Reste bedeuten können,und in der der polycyclische Kern und durch R dargestellte Arylgruppen oder zweiwertige Rest ggfs. durch eine oder mehrere, mit dem unsubstituierten Molekül pharmazeutisch verträgliche Substituentengruppen substituiert ei mi.

   - 53 -

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2. 2. Benzazinderivate der Formel

   oder deren Säureadditionssalze oder quaternäre Ammonium derivate,

   in der-X - Z einen mit dem Benzazinkern kondensierten

   Ring der Formel II a oder Hb

   Ha /IV^^N Hb

   bedeutet,

   Q für -CH₂CH₂-, -CH₂CH₂CH₂- oder -CH=CH- steht, U und W unabhängig voneinander N oder CR bedeuten, wobei mindestens eines der Symbole TJ und W CR bedeutet, und R ein Wasserstoffatom, eine gegebenenfalls durch eine oder mehrere Alkyl-, Alkoxygruppen, Halogenatome, Halogenalkyl-, Hydroxy-, Hydroxyalkyl-, Alkylthio-, Alkylsul f .inyl- oder Alkylsulfonylgruppen substituierte Phenylgruppe, in der jede dieser Alkylgruppen 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweist, oder einen zweiwertigen Rest bedeutet, der mit dem; Benzazinkern unter Bildung einer mit dem Benzazinkern kondensierten aromatischen carbocyclischen Ringstruktur verbunden ist, und in der die Symbole R gleiche oder verschiedene Gruppen bedeutet, wenn die Formel zwei Gruppen R aufweist, mit Ausnahme der folgenden Benzazinderivate der Foi'iuoln

   - 54 -

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   in der Q -CH₂CH₂- oder -CH=CH- ist, wenn R Wasserstoff bedeutet,

   in der Q für -CH₂CH₂CH₂- oder -CH=CH- steht, wenn R₁ und R₂ Wasserstoff bedeuten,

   in der R.. eine Phenylgruppe ist, wenn R₂ Wasserstoff bedeutet,

   in der R. eine Phenylgruppe ist, .wenn R₂ Wasserstoff bedeutet! oder R^ und Rp Wasserstoff bedeuten,

   in der Q für CH₂CH₂- oder -CH₂CH₂CH₂- steht, wenn R Wasserstoff oder eine Phenylgruppe ist,

   - 55 -

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   in der Q'-CH₂CH₂- oder CH=CII- ist, wenn R für Wasserstoff steht,

   in der Q für-CH₂CH₂- oder -CH₂CH₂CH₂- steht, wenn R eine Phenyl- oder substituierte Pheny!gruppe bedeutet.
3. 3. Verfahren zum Herstellen von 2,3-Dih.ydroimidazobenzazinen der j?u£iTfil I, in der Q für -CH₂CH₂- steht, oder deren Säureadditionssalzen, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Monosalz aus Athylendiamin und einer starken Säure mit einem cyclischen Amid der Formel IX erhitzt

   IX

   in der eines der Symbole X¹. und Y' für >C=O oder >C=S steht und das andere ^NH bedeutet, U und W die in Anspruch 1 gegebene Bedeutung haben, mit der Maßgabe, daß R kein Wasserstoffatom bedeutet, wenn U für CR und W für N steht,

   wobei der polycyclisch^ Kern und ein durch R dargestellter Aryl- oder zweiwertiger Rest gegebenenfalls durch eine' oder mehrere Substituentengruppen substituiert sind, die unter den angewendeten Reaktionsbedingungen insofern inert sind, daß sie die Bildung des kondensierten-X -Z-

   ^v / Rings nicht verhindern. Y
4. 4. Verfahren zum Hersteilen von 2,3-Dihydroimidazo- .oder 3,4-L>ihydropyriiaidino-isochino3ineii der Formel I, dadurch

   209835/1?ie

   gekennzeichnet, daß man ein Monosalζ aus Äthylen- oder Propylendiamin und einer starken Säure mit einer Phenacyllbenzoesäure oder deren Ester der Formel

   erhitzt, in der -COpR¹ eine Carboxyl- oder Carbonsäureestergruppe und Pip eine Arylgruppe bedeuten und in der der Benzolkern oder die Phenylgruppe gegebenenfalls
   durch eine oder mehrere unter den verwendeten Heaktionsbedingungen inerte Substituentengruppen substituiert
   sind.

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