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DE1695358A1 - Derivate des Tris(hydroxymethyl)aminomethans - Google Patents

Derivate des Tris(hydroxymethyl)aminomethans

Info

Publication number
DE1695358A1
DE1695358A1 DE19671695358 DE1695358A DE1695358A1 DE 1695358 A1 DE1695358 A1 DE 1695358A1 DE 19671695358 DE19671695358 DE 19671695358 DE 1695358 A DE1695358 A DE 1695358A DE 1695358 A1 DE1695358 A1 DE 1695358A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
tris
acid
hydroxymethyl
aminomethane
salt
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
DE19671695358
Other languages
English (en)
Inventor
Riera Juan Colome
Batlles Jorge Ferrer
Dipl-Ing Salat Carlos Ferrer
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Ferrer Internacional SA
Original Assignee
Laboratorios Ferrer SL
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Laboratorios Ferrer SL filed Critical Laboratorios Ferrer SL
Publication of DE1695358A1 publication Critical patent/DE1695358A1/de
Pending legal-status Critical Current

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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/52—Two oxygen atoms
    • C07D239/54—Two oxygen atoms as doubly bound oxygen atoms or as unsubstituted hydroxy radicals
    • C07D239/545—Two oxygen atoms as doubly bound oxygen atoms or as unsubstituted hydroxy radicals with other hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/557—Two oxygen atoms as doubly bound oxygen atoms or as unsubstituted hydroxy radicals with other hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms, e.g. orotic acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D339/00—Heterocyclic compounds containing rings having two sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D339/02—Five-membered rings
    • C07D339/04—Five-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 2, e.g. lipoic acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
    • C07D473/04—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms
    • C07D473/06—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 1 or 3
    • C07D473/08—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 1 or 3 with methyl radicals in positions 1 and 3, e.g. theophylline
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
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Description

Die Erfindung bezieht sich auf Derivate des Tris(hydroxymethyl)aminomethans und ein Verfahren zu ihrer Herstellung. Die neuen Verbindungen besitzen wertvolle therapeutische Eigenschaften, die sie insbesondere als Mittel gegen Acidose geeignet machen.
Ein konstanter pH-Wert des Blutes ist für die Entwicklung lebenswichtiger Vorgänge des menschlichen Organismus wesentlich. Die Acidose wird jedoch entweder durch unregelmäßige Anhäufung von Ketongruppen im Blut, welche durch den unregelmäßigen Katabolismus von Fettsäuren und einen mangelhaften Metabolismus von Kohlenhydraten entstehen, oder durch eine Schwäche des den pH-Wert des Blutes und der Körpersäfte (extra-blood) regulierenden Mechanismus verursacht.
Bei der ersten Art der Acidose kann die Behandlung auf eine Erhöhung des pH und der Alkalireserve, eine Unterstützung des gesamten Metabolismus der Ketonkörper oder beide gleichzeitig abgestellt werden.
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Im zweiten Fall muß die Behandlung auf eine Erhöhung der Alkalireserve und eine Aktiyierung des Regulationsmechanismus der Körpersäfte abgestellt werden.
Im allgemeinen waren bisher die angewandten Behandlungen auf eine Normalisierung des pH durch Erhöhung der Alkalireserve gerichtet.
Es wurde beispielsweise Natriumbicarbonat verwendet, das ausschließlich als Blutpuffer wirkt, jedoch den Nachteil der Kontraindikation bei Acidose respiratorischer oder renaler Natur hat und keine interzellulare Pufferwirkung zeigt.
1959 wurden durch Nahas die organischen Amine bekannt und unter anderem aufrund seiner Wirksamkeit und Ungiftigkeit das Tris(hydroxymethyl)aminomethan oder THAM, das nicht nur als Plasmapuffer, sondern auch als interzellularer Puffer wirkt.
Jedoch zeigt Tr±s(hydroxymethyl)aminomethan einige Nachteile hinsichtlich seiner Verabreichung, da seine Lösungen zu alkalisch sind und Verdauungsschwierigkeiten hervorrufen. Andererseits ist es gegenüber den Ursachen der Acidose nicht wirksam.
Um derartige Nachteile bei der Behandlung von Acidose zu korrigieren, wurde das Augenmerk bei der vorliegenden Erfindung auf die Synthese von Tris(hydroxymethyl)aminomethanderivaten gerichtet, die wirksamere therapeutische Eigenschaften haben und besser vertragen werden.
Auf diese Weise wurde erfindungsgemäß eine Anzahl von Tris-(hydroxymethyl)aminomethanderivaten mit auf Acidose wirkenden organischen Säuren synthetisch hergestellt, nie erwähnten Ver-
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BAD ORIGINAL
bindungen stellen nicht nur den pH-¥ert wieder her, sondern sie sind auch gegen die die Veränderungen hervorrufenden Ursachen wirksam und sie unterscheiden sich von den bisher bekannten Substanzen gegen Acidose.
Das Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen basiert im wesentlichen auf der direkten Umsetzung der jeweiligen Säure mit Tris(hydroxymethyl)aminomethan entweder im schmelzflüssigen Zustand oder in einem geeigneten Lösungmittel. ™
Diese Verbindungen können auch durch Umsetzung der Salze der Komponenten durch zweifache Substitution in einem Lösungsmittel, das jeweils in dem besonderen Fall geeignet ist, erhalten werden.
Die Erfindung wird nachstehend durch Beispiele erläutert»
Beispiel
3
2oo g Theophyllin und 5oo cm Wasser werden zum Sieden erhitzt und zu loo g Chloressigsäure und kleinen Anteilen Natriumhydroxyd (30 $) gegeben, ohne das Rühren zu unterbrechen, wobei 1o Minuten lang stark erhitzt wird. Dann wird weitere 3o Minuten langsam gekocht.
Anschließend wird die Lösung in einem Trockner gekühlt, dann filtriert, die erhaltenen Kristalle werden mit leicht angesäuertem Wasser gewaschen und schließlich getrocknet. Die so erhaltenen Kristalle entsprechen Theophyllinessigsäure.
1oo g vollkommen getrocknete Theophyllinessigsäure werden mit 5o,9 g Tris(hydroxymethyl)aminomethan in einem Mörser pulveri-
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siert, bis eine homogene Mischung erhalten wird. Die Mischung wird sofort in einen Stahlbehälter in einem Ölbad übergeführt und auf 15o bis 175°C erhitzt.
Die Mischung wird konstant kräftig gerührt, bis eine klare Flüssigkeit erhalten wird, welche unter ständigem Kochen in Stahlschalen getropft wird und schließlich einer Vakuumtrocknung unterworfen wird, um sie vor Feuchtigkeit zu schützen.
Das getrocknete Produkt muß rasch gehandhabt werden, und zwar in einem sehr trockenen Medium, da es sehr hygroskopisch ist. Auf diese Weise werden etwa 145 g Tris(hydroxymethyl)aminomethantheophyllinacetat erhalten.
B ei s- .ρ i el
26,ο g Natriumtheophyllinacetat werden in der kleinstmöglichen Wassermenge gelöst; hierzu werden 15»8 g Tris(hydroxymethyl) äminomethanhydrochlorid gegeben.
Das Sieden wird 3ö Minuten lang beibehalten; danach werden 2oo cm warmer 96 $iger Alkohol zugegeben und die heiße Lösung zur Abtrennung des auf diese Weise gebildeten NaCl filtriert. Die erhaltene Lösung wird im Vakumm eingedampft, bis eine pastenartige Kristallmasse abgesondert wird, die dann mit reinem Alkohol behandelt wird j zur Entfernung des restlichen Wassers wird abermals zur Trockene eingedampft. Die Wirksamkeit beträgt 88 #.
Das so erhaltene Produkt wurde als Tris(hydroxymethyl)aminomethantheophyllinacetat mit einem Molekulargewicht von 359,3, der empirischen Formel Cir.H21N_07 und der Strukturforinel
2098167168S
CH2-CQOH
-SsS
H3C
Qe^ J -N . HOH^C- -C- -GH2OH
CH2OH
identifiziert. Weißes Pulver, hygroskopisch } P = 115°C, in Wasser und warmem Alkohol stark löslich, kaum löslich in kaltem Alkohol, unlöslich in Chloroform, Aceton, Benzol und Äther. In einer o,o5 M-LSsung hat es einen pH-Wert von 6,4. Sein Ültraviolett-Absorptionsspektrum in o,l N-HCl zeigt ein Maximum bei 272 mu. -"--■"..-.
B e i s pi e 1
In einen 5oo cm -Destillierkolben mit doppelter Öffnung werden Τ4,4 g Tris(hydroxymethyl)aminomethan in fein pulverisier-
3 -■■"-■
ter Form und 125 cm absoluter Äthylalkohol eingebracht. Der Destillierkolben wird an einem Rückflußkühler angeschlossen.
Die Mischung wird im Wasserbad erhitzt, bis das Tris(hydroxy- . methyl)aminomethan gelöst ist» Am freien Ende des Destillier- :
3 kolbens wird ein eine Lösung von 25 g Liponsäure in 125 cm
Alkohol enthaltender Scheidetrichter angeschlossen. i
Diese Lösung wird während 3o Minuten langsam in den Destillierr kolben getropft, wobei der Inhalt des Destillierkolbens stets am Sieden gehalten wird. Danach wird weitere 1o Minuten zur Beendigung der Reaktion gekocht. j
0 9 8 16/1868
Während die Lösung noch heiß ist, wird sie vorsichtig unter einem Vakuum konzentriert, um eine plötzliche Ausscheidung des Alkohols zu vermeiden, Sie wird in einem Kühlapparat ; 3 bis 4 Stunden gekühlt, wobei man zur Erzielung der Kristallisation gelegentlich rührt.
Die Mischung wird unter Vakuum filtriert und in der Trockenkammer bei 6o C 1 Stunde lang getrocknet«
Das Produkt wird mit einer Geschwindigkeit Von k cm Alkohol/g in Alkohol umkristallisiert, anschließend werden die Kristalle mit wasserfreiem Äther gewaschen und in der Trockenkammer bei 6o C getrocknet. Es wird ein Tris(hydroxymethyl)aminomethanderivat der Liponsäure ( tris (hydroxymethyl )aminoinethane thioctate) in Form eines kristallinen, gelblichen Pulvers, Fp = 120°C, erhalten.
Ausbeuter 87 $
Beispiel
15,8 g Tris (hydroxymethyl ) aminome tlianhydro chi or id werden in der kleinstmöglichen Wassermenge gelöst und zuvor 22,8 g Natriumsalz der Liponsäure gelöst in der kleinstmöglichen Wassermenge zugegeben.
Die erhaltene Lösung wird 3o Minuten am Sieden gehalten; einen Teil des Lösungsmittels läßt man verdampfen. Danach läßt man
3
sie abkühlen, 200 cm Alkohol werden zugegeben und die Mischung wieder erhitzt. Die noch heiße Lösung wird sofort filtriert, um das so gebildete Natriumchlorid abzutrennen. Die Lösung wird in der Kühlmaschine langsam gekühlt und das Produkt kristallisiert.
209816/1665
Das Produkt wird im Vakuum filtriert und getrocknet und anschließend wie in Beispiel 3 in Alkohol umkristallisiert. Die Ausbeute ist ungefähr 80 $, jedoch können die Mutterlaugen ! oder das Mutterwasser der Kristallisation für eine neue Ge- ; winnung verwend e t werden.
Das erhaltene Produkt, das Tris(hydroxymethyl)aminomethanderivat der Liponsäure hat die empirische Formel C12H2-O-N S2 und Λ
entspricht der nachstehenden Strukturformel ■
CH2OH
. H2N —C— -CH2OH
(CH2)^COOH
c:
H2OH
Das Molekulargewicht beträgt 327,5» Fp = 120°C.
Es ist ein gelbes kristallines Pulver, das in Wasser und heißem Alkohol stark löslich ist. Es ist in kaltem Alkohol und warmem Aceton kaum löslich. Es ist in Chloroform, Benzol und Äther unlöslich. In einer o,1 M-wässerigen Lösung hat es einen pH-Wert von 6,5. Sein Ultraviolettspektrum zeigt eine maximale Absorption bei 335 mu in Äthanol.
Beispiel 5
7,8 g {λ/Zo Mol) Orotsäure werden in kleinen Anteilen zu einer ° £T (1/2Ό- Mol) Tris (hydroxymethyl)aminomethan in 100 cm Wasser enthaltenden Lösung gegeben.
Die Temperatur wird unter ständigem Rühren langsam auf 80°C er-' höht.
2 09816/1665
Das Lösungsmittel wird zur Trockene eingedampft t das Produkt mit Äther gewaschen und im Vakuum abermals getrocknet. Die Ausbeute liegt im Bereich von 94 #.
Das so erhaltene Produkt ist ein mikrokristallines Pulver, das in Wasser und Alkohol löslich und in Äther unlöslich ist.
Beispiel
Kleine Mengen Wasser werden bis zur vollständigen Lösung zu i 15 g Natriumpangamat gegeben.
Außerdem werden 7f6 g Tris(hydroxymethyl)aminomethanhydro- ' Chlorid in der kleinstmöglichen Menge Wasser gelöst. Die Lö- ί sungen werden vermischt und zum Sieden gebracht· 96 $igerAlkohol wird in der erforderlichen Menge zugegeben, I bis das Natriumchlorid unlöslich zu werden beginnt; anschlies- ; send werd'en 10 cm 96 $iger Alkohol zugegeben.
Die Lösung wird filtriert und der Rückstand mit 96 %igem Alkohol gewaschen. , Beide Filtrate werden vereinigt. Die Lösung wird mit Hilfe eines Vakuums zur Trockene eingedampft.
Die Ausbeute oder Leistung liegt im Bereich von 96 $.
Mit den Verbindungen nach dem Verfahren der Erfindung wurden eine Reihe von toxikologischen, pharmakologischen und klinischen Versuchen angestellt.
INSPBCTHD 2 0 9 8 16/1665
> Der LD 5o von Tris (hydroxymethyl )aminoniethantheophyllinacetat bei Albinomäusen ist bei oraler Verabreichung 4,o5 + o,1?4 g/kg ! und bei intravenöser. Verabreichung 2,45 + Oti45 k/kg.'
Der LD 5Q von Tris(hydroxymethyl)aminomethansalz der Liponsäure bei Mäusen beträgt bei oraler Verabreichung 5o6 + 4,71 mg bei intravenöser Verabreichung 126,4 +5,?6 mg/kg und bei intra ; peritonealer Verabreichung 278 + 5»69 mg/kg.
Diese Verbindung wurde auch bei Ratten untersucht. Der LD 5o . beträgt bei oraler Verabreichung I600 +168 Eig/kg, bei intravenöser Verabreichung 345*2 + 27,1 mg/kg und bei intricperitοι nealea? Verabreichung 365 + 25*5 mg/kg*
ι Sämtliche Ergebnisse sind gemäß der Reed-Muench-Methode ausgedrückt.
Die Puffereigenschaft dieser Verbindungen wurde bei mit Pentothai betäubten Hunden bestätigt, die eine akute experimentelle Acidose aufwiesen, die durch intravenöse injektion einer Lösung von Phosphaten, Ammoniumchlorid, Milchsäure usw. bis zu einem pH-Weyt von 7*2 hervorgerufen wurde.
Wenn das Produkt auf intravenösem Tfeg verabreicht wird, kehrt der pH-Wert auf normale Werte zurück und die in Bioarbonat aus gedrückte Reserve wird wiederhergestellt.
Eine Untersuchung der Ergebnisse der Verabreichung von 5o mg/kg Tris(hydroxymethyl)aminomethansälz der Liponsäure an Katzen mit einem Gewicht von 2 bia 3 kg zeigte weder Veränderungen im Blutdruck noch eine Änderung der Atmungsgeräusche. Das Elektrokardiogramm war weder während noch nach der Verabreichung verändert.
209818/1665
- 1ο -
Das Tris(hydroxymethyljaminomethantheophylinacetat kann aufgrund seiner Merkmale oder Eigenschaften als ein vollkommenes antiacidotisch.es Produkt angesehen werden, da es nicht nur auf die Blutfaktoren einwirkt, die den pH-Wert regulieren, sondern auch auf die zellularen, pulmonalen und renalen Faktoren.
Bei Acidose mit intrazellularem Ursprung wirkt die neue Verbindung als Protonenakzeptor, der die interzellularen Wasserstoff ionen neutralisiert. Bei Atmungsacidose wird der beruhigenden Wirkung von Tris(hydroxymethyl)aminomethan auf die Atmungszentren, durch die anregende Wirkung, die durch Theophyllin auf diese ausgeübt wird, entgegengewirkt. Bei renaler Acidose besteht ein Synergismus zwischen der Diuresewirkung osmotischer und tubulärer Art des Tris (hydroxymethyl)aminomethans unu derjenigen glomüerulärer Art des Theophylline.
Klinisch ist Tris(hydroxymethyl)aminomethantheophyllinacetat bei allen Arten toxischer, Atmungs- oder metabolischer Acidose von Gewebs-, oulmonalem, Plasma- oder renalem Ursprung, indiziert. Ebenso bei Intoxikationen aufgrund von Medikamenten, die durch Barbiturate, Salicylsäurederivate oder dergl. hervorgerufen wurden, wobei es die rasche Eliminierung der toxischen Substanzen auf renalem Weg erleichtert.
Da sie einen leicht alkalischen pH besitzt, kann die Verbindung nach dem Verfahren gemäß der Erfindung im Gegensatz zu Tris(hydroxymethyl·)aminomethan auf oralem Weg ohne Verdauungsschwierigkeiten und auf intravenösem Weg ohne Hervorrufung irgendwelcher Reizungen verabreicht werden. .
Klinisch wurden aufgrund der Puffer- und eumetabolischen Wirkung ausgezeichnete Ergebnisse mit Tris(hydroxymethyl)amino- ·
20881671665
methansalz der Liponsäure, -orotat und -pangamat bei Acidose metabolischer oder toxischer Art verbunden mit Schwierigkeiten der Leberfunktion oder des Metabolismus von Gluciden erzielt. Ebenso bei Acidoketosis durch Fieber, Erbrechen, Ketonurie, Wasserentziehung, Unterernährung, Alkoholismus, diabetischer Acidose, post-anästhetischer Acidose usw.
209 816/ 166B

Claims (1)

  1. Patentansprüche
    1.) Derivate von Tris(hydroxymethyl)aminomethan mit aminierten organischen Monocarbonsäuren, wie Theophyllinessigsäure, Liponsäure, Orotsäure und Pangamsäure.
    2.) Verfahren zur Herstellung von Tris(hydroxymethyl)aminomethanderivaten mit organischen aminierten Monocarbonsäuren, wie Theophyllinessigsäure, Liponsäure, Orotsäure und Pangamsäure, dadurch gekennzeichnet, daß man diese Säuren oder ihre anorganischen Salze mit Tris(hydroxymethyl) aminomethan oder dessen Säuresalzen umsetzt.
    3.) Verfahren nach Anspruch 2 zur Herstellung des Theophyllinacetats von Tris(hydroxymethyl)aminomethan mit dem Molekulargewicht. 359.3, der empirischen Formel C „Η51Ν_Ο_ und der Strukturformel
    CH2-COOH
    ° ~ ^ " ' N . HOH C C CHpOH
    CH OH
    dadurch gekennzeichnet, daß man Theophyllinessigsäure mit Tris(hydroxymethyl)aminomethan umsetzt.
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    k,) Verfahren nach Anspruch 3-» dadurch gekennzeichnet, daß man Theophyllinessigsäure und Tris(hydroxymethyl)aminomethanpulver bei 150 bis 175 C umsetzt.
    5·) Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß man Theophyllinessigsäure mit Tris(hydroxymethyl)aminomethan in einem üblichen polaren Lösungsmittel, Vorzugs- ύ weise Wasser oder Alkohol, umsetzt, worauf das teilweise i Eindampfen des Lösungsmittels und eine vollständige '. Vakuumtrocknung folgen.
    6.) Verfahren zur Herstellung des Theophyllinacetats von Tris(hydroxymethyl)aminomethan, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Salz der Theophyllinessigsäure mit einem Säuresalz von Tris(hydroxymethyl)aminomethan umsetzt.
    7.) Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Salz der Theophyllinessigsäure mit einem Säuresalz von Tris(hydroxymethyl)aminomethan in einem üblichen polaren Lösungsmittel, vorzugweise Alkohol, umsetzt, wobei sich ein neues unlösliches anorganisches Salz bildet, das letztere durch Filtrieren entfernt, das Lösungsmittel eindampft und unter einem Vakuum vollkommen trocknet.
    8.) Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet» daß man ein Salz von Theophyllinessigsäure mit einem Säuresalz von Tris(hydroxymethyl)aminomethan in einem üblichen polaren Lösungsmittel, vorzugsweise tfasser, unter Bilj
    2098167Ί 666
    -Ik-
    eines löslichen anorganischen Salzes umsetzt, ein anderes Lösungsmittel, in welchem dieses Salz unlöslich ist, zugibt, dieses Salz durch Filtrieren abtrennt, das Lösungsmittel teilweise eindampft, und unter einem Vakuum vollkommen trocknet. ,
    9.) Verfahren nach Anspruch 2 zur Herstellung eines Tris (hydroxymethyl)aminomethanderivats der Liponsäure mit dem Molekulargewicht 327,5» der empirischen Formel 1-O1-NS0 und der Strukturformel
    1
    ι
    CH2OH
    (CH2)^COOH
    . H2F C CH2OH
    CH2OH
    dadurch gekennzeichnet, daß man Liponsäure mit Tris (hydroxymethyl)aminomethan in einem molekularen Verhältnis von 1:1 umsetzt.
    1o.) Verfahren nach Anspruch 9> dadurch gekennzeichnet, daß man Liponsäure mit Tris(hydroxymethyl)aminomethan in einem gebräuchlichen polaren Lösungsmittel, vorzugsweise Wasser oder Alkohol, unter Sieden umsetzt, anschließend das Lösungsmittel teilweise eindampft, kristallisiert, reinigt und darauf in Alkohol umkristallisiert und die so erhaltenen Kristalle mit wasserfreiem Äther wäscht.
    2098 16/1665
    11«) Verfahren, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Salz der Liponsäure mit einem Säuresalz von Tris(hydroxymethyl) aminomethan in einem gebräuchlichen polaren Lösungsmittel, vorzugsweise Alkohol, unter Bildung eines unlöslichen aiiorganischea Salzes umsetzt, dieses Salz durch Filtrieren abtrennt, das Lösungsmittel teilweise eindampft und anschließend das Produkt kristallisiert«
    12O) Verfahren, dadurch gekennzeichnet, daß man ein lösliches Salz von Liponsäure mit einem Säuresalz von Tris(hydroxymethyl) aminome than in einem gebräuchlichen polaren Lösungsmittel, vorzugsweise Wasser, unter. Bildung eines löslichen anorganischen Salzes umsetzt, ein anderes Lösungsmittel, in welchem dieses Salz unlöslich ist, zugibt, dieses durch Filtrieren abtrennt, das Lösungsmittel teilweise eindampft und anschließend das Produkt kristallisiert.
    13·) Verfahren nach Anspruch 2 zur Herstellung von Tris(hydroxymethyl Jaminomethanorptat mit dem Molekulargewicht 277»2» ( der empirischen Formel C0H1^N-O17 und der Strukturformel
    H„N
    CH2 OH -CH2 OH ρ CH2 OH
    COOH
    dadurch gekennzeichnet, daß man Orotsäure mit Tris (hydroxymethyl)aminomethan in einem Molverhältnis von 1 : 1 umsetzt»
    2 0 9 816/1665
    Verfahren nach Anspruch 13» dadurch gekennzeichnet, daß man Orotsäure in einem gebräuchlichen polaren Lösungsmittel, vorzugsweise Wasser, mit Tris(hydroxymethyl·) aminomethan umsetzt, wobei die Temperatur unter gleichzeitigem Rühren langsam auf 80 C ansteigt, anschließend zur Trockene eindampft, das erhaltene Produkt mit Äther wäscht und unter einem Vakuum trocknet.
    15·) Verfahren nach Anspruch 2 zur Herstellung von Tris (hydroxymethyl)aminomethanpangamat mit dem Molekulargewicht ■ 4o2, 4, der empirischen Formel C-kH- N2O11, dadurch gekennzeichnet, daß man Pangamsäure mit Tris (hydroxymethyl)aminomethan in einem molekularen Verhältnis von 1 : 1 umsetzt.
    16.) Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daö man Pangamsäure mit Tris(hydroxymethyl·)aminomethan in einem gebräuchlichen polaren Lösungsmittel, vorzugsweise Wasser oder Alkohol, unter Sieden umsetzt und anschüessend im Vakuum zur Trockene eindampft.
    17·) Verfahren, dadurch gekennzeichnet, daß man ein lösliches . Salz von Pangamsäure mit einem Säuresalz von Tris(hydroxy)| aminomethan in einem gebräuchlichen polaren Lösungsmittel·,! ι vorzugsweise Wasser, unter Sieden umsetzt, wobei sich ein j lös^ches anorganisches Salz bildet, ein anderes Lösungs-J mittel zugibt, in welchem dieses Salz unlöslich ist, dieses ; Salz durch Filtrieren abtrennt, den Rückstand mit dem gleifchen Lösungsmittel wäscht, beide bereits filtrierten Lö- ; sungen vereinigt und im Vakuum zur Trockene eindampft. j
    20 9 816/16 6 S
DE19671695358 1966-02-17 1967-02-16 Derivate des Tris(hydroxymethyl)aminomethans Pending DE1695358A1 (de)

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