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DE2344611A1 - 5-(substituierte phenoxy)-4-aminound -substituierte aminopyrimidine - Google Patents

5-(substituierte phenoxy)-4-aminound -substituierte aminopyrimidine

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Publication number
DE2344611A1
DE2344611A1 DE19732344611 DE2344611A DE2344611A1 DE 2344611 A1 DE2344611 A1 DE 2344611A1 DE 19732344611 DE19732344611 DE 19732344611 DE 2344611 A DE2344611 A DE 2344611A DE 2344611 A1 DE2344611 A1 DE 2344611A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
hydrogen
phenoxypyrimidine
substituted
amino
carbon atoms
Prior art date
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Withdrawn
Application number
DE19732344611
Other languages
English (en)
Inventor
Christopher Andrew Lipinski
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Pfizer Corp Belgium
Original Assignee
Pfizer Corp Belgium
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer Corp Belgium filed Critical Pfizer Corp Belgium
Publication of DE2344611A1 publication Critical patent/DE2344611A1/de
Withdrawn legal-status Critical Current

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Description

RECHTSANWÄLTE ^ DR. JUR. DIPL-CHEM. WALTER BE!t
ALFREO HOEPPEHFR :
DR. JUR. DIPL-CMC-M. H.-J. WOLFF
dr. JUR. HÄ?o CiJR. BtfL . . . r3. Sep.1973
FRAN ICFU δ I AM MAIMrHOCHSl
Unsere Nr."18 879 ■ Pr/br
Pfizer Inc.
New York, N.Y., V.St.A.
5-(substituierte Phenoxy)-4-amino- und -substituierte aminopyrimidine.
Die Erfindung betrifft 5~(substituierte Phenoxy)-4-amino- und -substituierte aminopyrimidine und deren Verwendung als Antiulcusmittel.
Chronische gastrische und duodenale UTceia, die allgemein als peptische Ulcera bekannt sind, sind allgemeine Leiden, für die eine Vielzahl von Behandlungen entwickelt wurde. Die Behandlung hängt von der Schwere des Ulcus ab und kann von Diät-und Arzneimittelbehandlung bis zur Operation reichen. Die Verabreichung von Atropin und anderen anticholinergen Mitteln, um gastriche Hyperacidität zu bekämpfen, ist eine allgemeine Behandlung für peptische Ulcera. Die Behandlung mit solchen Mitteln verursacht jedoch unerwünschte Nebenwirkungen, wie Tachyc'ardie, Mydriasis, trockene Haut und trockener Mund und Diarrhöe.
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Es ist deshalb eine wirksame Behandlung von pept.ischen Ulcera erstrebenswert, bei der eine gastrische antisekretorische Wirkung nicht durch einen anticholinergen Mechanismus erzielt wird, um so die unerwünschten Seitenwirkungen von anticholinergen Mitteln zu vermeiden.
Es wurde nun gefunden, daß 5~(substituierte Phenoxy)-
4-amino- und -substituierte aminopyrimidine der Formel X
HR1R2
worin X und Y jeweils ein Viasserstoff-, Chlor-, Brom-. oder Fluoratom, einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, den Trifluormethylrest oder einen Alkoxyrest mit 1 bis 3 C-Atomen im Alkylteil und R und R jeweils ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 6 C-Atomen bedeuten, v/irksame Inhibitoren von Hagensäuresekretion und wirksame Antiulcusmittel sind,-
Die Erfindung umfaßt außerdem die pharnaz eutisch verträglichen Säureadditionssalze, wie beispielsweise die Hydrochloride, Hydrobromide, Sulfat, Phosphat, Nitrat, Acetat, Propionat, Butyrat, Citrat, Gluconat, Malat, Tartrat, Benzoat, Succinat, Maleat und Pumarat.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind chemisch mit den substituierten Pyrimidinen verwandt, die in J. Org. Chem. 25, 438 (1970), J. Org. Chem. 2£, 2770 (196I), J. Am. Chem. Soc. 72, 3753 (195D und Chemical Abstracts j4£, 7606b beschrieben sind.
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Repräsnentkfci'-v... für die erfindüngsgemäßen Verbindungen ist . die Herstellung von -^-Ainino-U-phenoxypyrimidxnhy^drochlorid,. νΐχβϊ -^sdnr 'iiaöh'folgenden Synthese schema beschrieben wird..:,
L 0 9 8 1 1 / 1 1 7 2 ■:
Weg A
3 4 A 6
OH
GlGH2C 5Ξ IJ
HCl
.HCl
HG(NHCHO)1 N HCOMp pTS
OH
Weg B
OH
NaH
NaOC2H11
4H9N-C-MH
Il
0-cr
>CH-ONa
Ra-Ni
OH",
MO
Ji POCl3
9~W
OH
Cl
NH
OWO
HGl
NH2-HCl
NH,
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Methode B ist der bevorzugte synthetische Weg mit eineretwas größeren Gesamtausbeute als Methode A.
Phenoxyäthylacetat wird durch das von J. Munch-Peterson, Acta Chem. Scand. 5-, 519 (I951) ,beschriebene Verfahren hergestellt.
Das Natriumsalz von Äthyl-a-phenoxy-ß-hydroxyacrylat wird durch ein Verfahren hergestellt, wie es von T.B. Johnson und H.H. Guest, Am. Chem. J. _42, 271 (1909), beschrieben wird. Auf ähnliche Weise ist die Synthese von 2-Thio-4-hydroxy-5-phenoxypyrimidin diejenige wie sie von T.J. Johnson und H.H. Guest, Am. Chem. J. _{Ι2_, 286 (1909), beschrieben wird.
Die Herstellung von *l-Hydroxy-5-phenoxypyrimidin wird durch Zugabe von nassem Raney-Nickel zu einer alkalischen Lösung von 2-Thio-4-hydroxy-5~phenoxypyrimidin und zweistündigem Erhitzen unter Rückfluß bewirkt. Das Produkt wird dadurch erhalten, daß man den Feststoff, der beim Ansäuern der filtrierten Lösung ausfällt, sammelt. Die Hydroxyverbindung wird in die Chlorverbindung überführt, indem man sie bei etwa 70°C mit Phosphoroxychlorid erhitzt, Ammoniumhydroxid bis zu einem pH von etwa 8 zusetzt und mehrere Male mit Chloroform extrahiert. Man erhält ein farbloses öl beim Destillierenjunter Vakuum.
4-Chlor-5-phenoxypyrimidin wird in absolutem mit Ammoniak und zugesetztem Ammoniumchlorid gesättigten Äthanol gelöst und in einer nichtrostenden Stahl-Druckbombe bei etwa l60°C etwa 6 Stunden lang erhitzt. Das Äthanol wird unter Vakuum entfernt und der ölige Rückstand in Äther aufgenommen. Die Einengung des Ätherextrakts ergibt 4-Amino-5-phenoxypyrimidin als gelben Feststoff, der in heißem Äthylacetat aufgenommen wird mit Aktivkohle behandelt, filtriert und
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gekühlt wird, wobei sich weiße Kristalle bilden.
Die erfindungsgemäßen phenoxysubstituierten Verbindungen werden auf analoge Weise hergestellt, wobei die entsprechend substituierten Phenole als Ausgangsstoffe verwendet werden. Die Substituierung am Pyrimidinteil kann durch Behandlung der 4-Chlorverbindung mit einem entsprechenden Amin erzielt werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind wirksame Antiulcusmittel, die intraperitoneal oder oral gegen gastrische Ulcera verabreicht werden können. Diese Produkte beschleunigen nicht nur die Heilung solcher Ulcera, sondern verhindern außerdem die Bildung von Ulcera und verringern die Magensäureproduktion bei Tieren. Man kann sie deshalb als geeignet für die Bekämpfung der Bildung von peptischer Ulcera bezeichnen.
Die erfindungsgemäßen Produkte lassen sich allein oder in Kombination mit einem pharmazeutischen Träger verabreichen, der je nach gewähltem Verabreichungsweg und auf der Basis von pharmazeutischer Standardpraxis ausgewählt wird. , Beispielsweise lassen sie sich oral in Form von Tabletten verabreichen, die Exzipientien, wie Polyvinylpyrrolidon, nichtflüchtige feste Polyäthylenglykole (Carbowax und Carbowax 600), Stärke, Milchzucker usw., enthalten oder in Kapseln allein oder im Gemisch mit den gleichen Exzipientien. Sie lassen sich außerdem oral in Form von Elixieren oder oralen Suspensionen verabreichen, die Geschmacks- oder Farbstoffe enthalten,oder sie lassen sich parenteral injizieren, d.h. beispielsweise intramuskulös oder subkutan. Zur parenteralen Verabreichung werden sie am besten in Form von sterilen Lösungen verwendet, die
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entweder wäßrig sein können, wie Wasser, isotonische Salzlösung, isotonische Dextrose, Ringer's Lösung,oder die nicht wäßrig sind, wie Fettöle pflanzlichen Ursprungs (Baumwollsamen, Erdnußöl, Mais, Sesam) und andere nichtwäßrige Trägerstoffe, die nicht mit der therapeutischen Wirkung des Präparates kollidieren und die in den verwendeten Volumen oder Proportionen nicht|toxisch sind (,Glycerin, Propylen.glykol, ; Sorbit). Außerdem lassen sich vorteilhafterweise Mittel herstellen, die zur unvorbereiteten Herstellung von Lösungen vor deren Verabreichung geeignet sind. Derartige Mittel können flüssige Verdünnungsmittel, wie beispielsweise Propylenglykol, Diäthylcarbonat, Glycerin oder Sorbit, oder Puffermittel als auch Lokalanästhetika und anorganische Salze enthalten, um wünschenswerte pharmakologische Eigenschaften zu vermitteln.
Sowohl für die orale als auch für die intraperitoneale Verabreichung sind Dosierungen zwichen etwa 150 mg bis etx<;a 300 mg pro Tag wirksam. Die Dosen können bei sorgfältiger überxvachung bis zu etwa 2 g pro Tag betragen. Propylenglykol ist ein geeigneter und zweckmäßiger Träger oder Verdünnungsmittel für die intraperitoneale Anwendung. Für die orale Anwendung ist Carbowax 6OOO ein bevorzugtes Exzipiens. Für die orale Verabreichung sind Mittel, die von etwa 50 bis etwa 90 Gew.-# Polyvinylpyrrolidon oder Carbowax 6OOO enthalten, besonders wirksam. Es können z\>ia.v auch höhere oder niedrigere Mengen des Exzipiens verwendet werden, jedoch scheinen sie keine besonderen Vorteile gegenüber den genannten Proportionen zu bringen. Zur intraperitonealen Verwendung werden die Polyvinylpyrrolidon-Formulierungen in Trägern, wie Wasser oder Salzlösungen, suspendiert, die 1 % Carboxymethylcellulose und 0,1 % Tween 80 (Polyoxyäthylenäther von Fettsäurepartialestern und von Sorbit stammende üexitanhydride) enthalten. Die wasserlöslichen
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erfindungsgemäßen Produkte v/erden zweckmäßigerweise in Wasserlösungen verabreicht.
Die Wirksamkeit des erfindungsgemäßen Produktes als Antiulcusmittel wird mit Hilfe des nachstehend beschriebenen Versuchs mit unter Belastung stehenden Ratten bestimmt.
Kältegehemmte, unter Belastung stehende Ratten
Nicht nüchternen weiblichen Ratten (Charles River C-D Stamm) mit einem Gewicht von 70 - 140 g wurde das Medikament oder der Träger (Konfcrolltiere) intraperitoneal (Salzlösung mit einem Gehalt an 1 % Carboxymethylcellulose und 0,1 % Tween 80) oder oral (in V/asser) 3 Stunden bevor sie mit Äther schwach anästhetisiert v/orden waren, verabreicht, und diese Ratten wurden mittels Klebstreifen in Rückenlage auf einzelne Acry!glasplatten befestigt. Nach dem Erwachen aus der Anästhesie wurden die gehemmten Tiere horizontal in einen Kühlschrank, der auf einer Temperatur zwischen 10 und 12°C gehalten wurde, gesetzt und 3 Stunden später durch zervikale Dislokation getötet. Das Abdomen jeder Ratte wurde geöffnet, der Pylorus abgeklemmt, der Magen mit Salzwasser durch ein orales Rohr aufgetrieben, die Speiseröhre abgeklemmt und der Magen entfernt. Die Mägen wurden etwa 30 Sekunden in eine 0,4$ige Formaldehydlösung getan, um die äußeren Schichten zu härten und den Versuch zu erleichtern. Jeder Magen wurde dann entlang der großen Kurvatur aufgeschnitten und der Drüsenteil (Hintermagen) auf Schäden geprüft. Die Anzahl an gastrischen Erosionen, deren Schwere und die Farbe der Mägen wird registriert. Es wurde der Mann-Whitney-Wilcoxon-Reihensummentest angewandt, um die mittlere Anzahl von gastrischen Erosionen in der Kontrollgruppe mit der mittleren Anzahl von gastrischen Erosionen in jeder mit Arzneimittel behandelten Gruppe zu vergleichen, um zu bestimmen, ob sie statistisch
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unterschiedlich sind. (Dixon et al., "Introduction to Statistical Analysis", 3. Aufl., McGraw-Hill Book Company, New York, Seiten 344 - 347, 1969).
Ihre Wirkung auf die Magensäureproduktion bei Ratten mit abgebundenem Pylorus (i.e. Shay) wurde durch folgende Methode bestimmt:
Shay-Ratten: 48 Stunden vor einem chirurgischen Eingriff wurden weibliche Ratten (Charles River C-D Stamm, 100 l40 g) einzeln in Käfige gesperrt, und man verabreichte ihnen kein normales Putter mehr. Jedem Tier wurden zwei Zuckerwürfel und Wasser ad libitum gegeben, um die Entleerung des Magens zu bewirken. Arzneimittel oder Träger wurden intraperitoneal verabreicht,und 3 Stunden später wurde unter Äther-anästhesie das Abdomen rasiert und entlang der linea alba geöffnet. Nach Freilegen und Abbinden des Pylorus wurde der Schnitt geschlossen und das Tier wurde in seinen Käfig zurückgetan, und man ließ es wieder zu Bewußtsein kommen. Drei Stunden später Xtfurde das Tier durch zervikale Dislokation getötet, das Abdomen wieder geöffnet, die distale Speiseröhre abgeklemmt und der Magen entfernt. Der Magen wurde aufgeschnitten und sein Inhalt mit einem Liter entionisiertem Wasser in ein Becherglas gewaschen. Nach Zentrifugieren würde die Magensäure bestimmt, übermäßig schmutzige (>0,5 ml Feststoffe) oder blutige Proben wurden verworfen. Der Säuregrad von 1 ml Magensäure wurde durch Titration mit standardisierter NaOH (0,1 n) Lösung unter Verwendung von Phenolphthalein als Indikator bestimmt und die geBammte Säureproduktion ( ,uÄquivalent H /100 g Körpergewicht/3 Stunden) wurde berechnet. Um die Werte der Kontrollgruppen und der Testgruppen zu vergleichen, wurde ein unpaariger Test durchgeführt. (Dixon et al., Technometrics, X, 83-98, 1968).
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23U611 -teil
Beispiel 1
Herstellung von Phenoxyäthylacetat
Eine Suspension von Ij56 g Natriumäthoxid (2,0 Hol) in 1500 ml absolutem Äthanol wurde mit I88 g (2,0 Mol) Phenol versetzt,und anschließend wurden tropfenweise 245 g (2,0 Mol) Äthylchloracetat zugesetzt. Das Gemisch wurde 18 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt, wobei innerhalb dieses Zeitabschnitts Natriumchlorid aus der Lösung ausfiel. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und von den unlöslichen Salzen abfiltriert und im Vakuum zu einem bernsteinfarbigen Öl eingeengt. Der Filterkuchen wurde mit Äther gewaschen,und der Äther wurde auf einem Dampfbad zu einem Öl eingeengt. Die Öle wurden vereint und destilliert und ergaben 283 g (78$) eines farblosen Öles; Siedepunkt 100°C/4m/rn, Lit. Siedepunkt 25O°C/760 mm.
Herstellung des Natriumsalzes von Äthyl-a-phenoxy-ßhydroxyacrylat
Eine Suspension von 48 g NaH (57 #ige Ölsuspension I3I Mol) in 5OO ml wasserfreiem Äther, die auf 8 bis 100C gekühlt wurden war, wurde tropfenweise mit einer Lösung von 74 g (1,0 Mol) Äthylformiat, I80 g (1,0 Mol) Phenoxyäthylacetat und 100 ml wasserfreiem Äther versetzt. Während der Zugabe wurde die Temperatur auf 8 - 100C durch Kühlen in einem Eisbad gehalten. Nachdem die Zugabe beendet war, ließ man die Lösung sich auf Raumtemperatur erwärmen,und man rührte sie 2,5 Stunden bei Raumtemperatur, wobei eine dicke Aufschlämmung des Produktes aus der Lösung auskristallisierte. Die Suspension wurde über einem Buchner-
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23U611
Trichter filtriert und gut mit 4:1 Hexan/Äther gewaschen und ofengetrocknet, wobei man 112 g (L\9%) eines amorphen weißen Feststoffes erhielt, der sich für die Reaktion in der nächsten Stufe der Synthese eignete.
Herstellung von 2-Thio-4-hydroxy-5~phenoxy-pyrimidin
Eine Suspension von 34,0 g Matriumäthoxid (0,5 Mol) in 600 ml absolutem Äthanol wurde mit 56,0 g (0,25MoI) des Natriumsalzes von Äthyl-oc-phenoxy-ß-hydroxyacrylat und 38,0 g (0,5 Mol) Thioharnstoff versetzt. Das Gemisch wurde gerührt und 3 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Ein Drittel des Äthanolvolumens wurde abdestilliert und die Lösung wurde langsam einer Eisessiglösung zugesetzt, wobei ein weißer Peststoff ausfiel, der durch Aäcuumfiltration gesammelt und ofengetrocknet wurde. Ausbeute 44,0 g (80$), Schmelzpunkt 250 - 253°C, Lit.Schmelzpunkt 253 - 254.
Herstellung von ^-Kydroxy-S-phenoxypyrimidin
In einer Lösung von 22,0 g (0,55 Mol) Natriumhydroxid in 700 ml Wasser wurden 121 g (0,55 Mol) 2-Thio-4-hydroxy-5-phenoxypyrimidin gelöst. Die gerührte Lösung wurde langsam mit 1 250 g nassem Raney-Nickel mit einer solchen Geschwindigkeit versetzt, daß der sich dabei bildende Schaum unter Kontrolle blieb. Das Gemisch vrurde gut gerührt und 2 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Die Suspension wurde, während sie hoch heiß war, filtriert und der Raney-Nickel-Rückstand mit 1,5 1 siedendem Wasser gewaschen, wobei man aufpasste, daß der Katalysator naß blieb. Die vereinigten wäßrigen Lösungen wurden auf 700 ml eingeengt und mit Essigsäure angesäuert, wobei ein weißer Feststoff ausfiel. Dieser
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wurde durch Filtration gewonnen und ofengetrocknet; Ausbeute 85,5 ε (32,5 %)i Schmelzpunkt 186-188°C.
Analyse: Berechnet: C 63,82, H 4,28, N 1*1,89 Gefunden: C 63,62, H 4,51, N 14,9.
Herstellung von 4-Chlor-5-phenoxy-pyrimidin
500 ml Phosphoroxychlorid wurden mit 85,5 g (0,455 Mol) 4-Hydroxy-5~phenoxy-pyrimidin versetzt und die Suspension auf 70 C in einem ölbad erhitzt. Nach 1 Stunde wurde das Reaktionsgemisch homogen und nach 1,5 Stunden Gesamtreduktionszeit wurde die Masse des Phosphoroxychlorids durch Destillation unter reduziertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde langsam gut gerührtem Eiswasser zugesetzt,und die restliche Säure wurde vorsichtig mit einer Ammoniumhydroxidlösung auf einen pH von 8 neutralisiert und mit 3 x 700 ml Chloroform extrahiert. Die Chloroformextrakte vmrden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt; Ausbeute 85,7 g (90 %) eines schwarzen Öles. Ein farbloses Öl konnte durch Dampfdestillation dieses Stoffes bei 130°C (0,1 mm) erhalten werden.
Analyse: Berechnet: C 58,12, H 3,42, N 13,56,Cl 17,16 Gefunden: C 57,82, H 3,54, N 13,71, Cl 17,25.
Herstellung von 4-Amino-5-phenoxypyrimidin
Eine Lösung von 125 ml absolutem Äthanol, gesättigt mit Ammoniak, wurde mit 2,0 g Ammoniumchlorid und 25,7 g (0,124 Mol) 4-Chlor-5-phenoxypyrimidin versetzt^ und das Gemisch wurde in einer 250 ml Druckbombe aus nichtrostendem Stahl 6 Stunden lang bei l60°C erhitzt. Die Bombe wurde abgekühlt und der Inhalt in einen 1000 ml-Kolben gegossen. Die Bombe wurde mit 4 χ 100 ml siedendem Äthanol ausgespült und die
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vereinigten Äthanollösungen wurden zu einem öligen Gemisch auf einem Umlaufverdampfer abgestrippt. Die Rückstände vmrden mit 4 χ 150 ml Äther extrahiert und die Ätherlösung auf einem Dampfbad eingeengt bis ein Feststoff auszufallen begann. Beim Abkühlen erhielt man einen gelben Feststoff, der durch Vakuumfiltration gewonnen wurde. Der Feststoff wurde in heißem Äthylacetat 'aufgenommen und mit Aktivkohle behandelt, filtriert und auf dem Dampfbad eingeengt. Nach vorsichtiger Zugabe von Hexan und Abkühlen erhielt man 15,3 g (66 %) weiße Kristalle; Schmelzpunkt 118 - 1200C;
Analyse: Berechnet: C 64,16, H 4,85, N 22,45 Gefunden: C 64,21, H 5,02, N 22,61.
Herstellung von 4-Amino-5-phenoxy-pyrimidinhydrochlorid
Eine Lösung von 15,3 g (0,082 Mol) 4-Amino-5"~phenoxypyrimidin in 100 ml 5$igem Methanol in Äthylacetat wurde langsam mit einer Äthylacetatlösung, die mit HCl-Gas gesättigt war, versetzt. Die klare Lösung xtfurde auf einem Dampfbad erhitzt, um das Methanol zu entfernen, bis die Lösung schwach wolkig wurde. Nach Abkühlen erhielt man 10,2 g (55 %) eines weißen kristallinen Feststoffs; Schmelzpunkt 220 - 221°C;
Analyse: C 53,70, H 4,51, N. 18,78
Gefunden: C 53,77i H 4,57, N 18,48. ·
Die Titration in 50 % Äthanol/50 % V/asser ergab pK = 4,1,
Die IR-Spektren zeigten, daß das Hydrochlorid am Ring protoniert ist. Die Verbindung ist bei "7 20 mg/ml in Wasser löslich.
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-ISi-
Beispiel 2.
Man verfuhr nach Beispiel 1, um die nachstehenden 5~(substituierten Phenoxy)-4-ainino- und -substituierten aminopyrimidine zu erhalten, und verwendete die entsprechenden Phenole und Amine.
NR1R
1*2 i
R.
Wasserstoff Wasserstoff 3-Chlor Wasserstoff 3-Brom.
Wasserstoff Wasserstoff 3-Chlor 3-Brom
Wasserstoff 3-Äthyl Viasserstoff 3-Methyl 3-Methyl 3-Brom
3-Isopropyl 3-Methoxy 3-Trifluormethyl 3-Äthoxy
Wasserstoff
2-Chlor
Wasserstoff
2-Brom
Wasserstoff
4-Brom
4-Fluor
ij-Chlor
5-Brom
2-Methyl
Wasserstoff
4-Hexyl
2-Methyl
4-Chlor
5-Propyl(n)
6-Fluor
VJasserstoff
Wasserstoff
4-Methyl Methyl
n-Butyl
n-Hexyl
V/asserstoff Äthyl
Methyl
n-Amyl
Isopropyl
VJasserstoff V/asserstoff Methyl
Äthyl
n-Propyl
Wasserstoff
Methyl
Viasserstoff Wasserstoff
Äthyl
Was-serstoff
Äthyl n-Propyl
Methyl V/asserstoff
Äthyl
Methyl
n-Amyl Isopropyl V/asserstoff V/asserstoff
Methyl
Äthyl
n-Propyl Wasserstoff
Äthyl Wasserstoff
Methyl Wasserstoff V/asserstoff
40981 1/1172
ιϊ
Tabelle I
Antiulcus-Wirkung beim Versuch mit unter Belastung stehenden Ratten.
Y NHj, Z Weg"1" Dosis Siuale Reduktion des
X H NH- -HCl p.o. mg/kg Grades
gung		 der Schädi-
H H N(C CH i.p. 100 50
H H NH i.p. 100 80
II H -KCl p.o. 100 60
II 10 35
Tabelle II
Y Z Antikekretorisehe Dosis
mg/kg		 Aktivität
X H ~ NH2-HCl Weg* 25 $uale Hemmung der
Saures ekretion
H H NH2 i.v. 25 70
Cl 2-Cl NH2 i.v. 25 59
H H NH2 i.v. 12,5 11
F 3H NH2 i.v. 12,5 29
CH H NH-CH3 i.v. 25 34
H H N(CH3)2 i.v. 25 80
II i.v. 60
p.o. - oral
i.p. - intraperitoneal i.v. - intravenös
40981 1/1172

Claims (8)

  1. Patentansprüche:
    ι U, S-(substituierte Phenoxy)-4-aminopyrimidine der allgemeinen Formel
    NR1R2
    worin X und Y jevreils ein Wasserstoff-, Chlor-, Bromoder Fluoratom, einen Alkylrest mit 1 bis 6 C-Atomen, <ien Trifluormethyl- oder einen Alkoxyrest mit 1 bis 3 C-Atomen im Alkylteil und R. und R jeweils ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 6 C-Atomen bedeuten und deren pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze.
  2. 2. Jl-Amino-S-phenoxypyrimidin.
  3. 3.
  4. 4-Methylamino-5-~phenoxypyrimidin.
    H. Jj-Amino-5- (m-chlorphenoxy)-pyrimidin.
  5. 5· 4-Amino-5"(m-fluorphenoxy)-pyrimidin.
  6. 6. A-Dimethylamino-S-phenoxypyrimidin.
  7. 7. Verfahren zur Herstellung einer der Verbindungen nach Anspruch 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel
    40981 1/1172
    mit einem Arain der Formel
    N-H
    .,worin R^. und R„ vorstehende Bedeutung haben umsetzt, .und gegebenenfalls in pharmazeutisch verträgliche Salze
    überführt. ■ ■ - .
  8. 8. Antiulcus-Mittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer der Verbindungen der Ansprüche 1 bis 6 als Wirkstoff.
    Für:
    Pfizer Inc.
    New York, N.Y., V.St.A.
    (Dr.H.^hV. Beil) Rechtsanwalt
    409811/1172
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Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1999019305A3 (en) * 1997-10-15 1999-06-24 Krenitsky Pharmaceuticals Inc Substituted pyrimidine derivatives, their preparation and their use in the treatment of neurodegenerative or neurological disorders of the central nervous system
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Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3941889A (en) * 1972-09-08 1976-03-02 Pfizer Inc. 5-(Substituted phenoxy)-4-amino pyrimidines as anti-ulcer agents
JPS57164686U (de) * 1981-04-11 1982-10-16
JPS6197973U (de) * 1984-12-03 1986-06-23
JPS63135868U (de) * 1987-02-26 1988-09-06
WO1998014430A1 (en) * 1996-10-02 1998-04-09 Sumitomo Pharmaceuticals Co., Ltd. Pyrimidine derivatives
JP5154728B2 (ja) * 2000-07-24 2013-02-27 クレニツキー・ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド 神経栄養活性を有する置換５−アルキニルピリミジン
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Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB886693A (en) * 1959-03-04 1962-01-10 Ici Ltd Heterocyclic compounds

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1999019305A3 (en) * 1997-10-15 1999-06-24 Krenitsky Pharmaceuticals Inc Substituted pyrimidine derivatives, their preparation and their use in the treatment of neurodegenerative or neurological disorders of the central nervous system
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