[go: up one dir, main page]

DE1695054A1 - Verfahren zur Herstellung von neuen Piperidinderivaten - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von neuen Piperidinderivaten

Info

Publication number
DE1695054A1
DE1695054A1 DE19661695054 DE1695054A DE1695054A1 DE 1695054 A1 DE1695054 A1 DE 1695054A1 DE 19661695054 DE19661695054 DE 19661695054 DE 1695054 A DE1695054 A DE 1695054A DE 1695054 A1 DE1695054 A1 DE 1695054A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
general formula
allyl
piperidine
methyl
acid
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
DE19661695054
Other languages
English (en)
Inventor
Rolf Dr Denss
Hans Dr Kuehnis
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Novartis AG
Original Assignee
Ciba Geigy AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from CH905363A external-priority patent/CH425788A/de
Priority claimed from CH905263A external-priority patent/CH423776A/de
Priority claimed from CH932563A external-priority patent/CH426809A/de
Priority claimed from CH932463A external-priority patent/CH426808A/de
Priority claimed from CH60465A external-priority patent/CH460772A/de
Application filed by Ciba Geigy AG filed Critical Ciba Geigy AG
Publication of DE1695054A1 publication Critical patent/DE1695054A1/de
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
    • C07D211/48—Oxygen atoms attached in position 4 having an acyclic carbon atom attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/70—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/72—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/74—Oxygen atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Valves And Accessory Devices For Braking Systems (AREA)

Description

J. R. GEIGY A.G. BASEL 21
Dr. F. Zumstein ββη. - Dr. E. Assmann Dr.R.Koenigsberg»r - Dipl.Phys.R. Holzbauer
Dr. F. Zumstein jun. Patentanwalt· 8 München 2, Bräuhausstraß· 4/111 2117*
Neue verständige Anmeldungsunterlagen
Verfahren zur Herstellung von neuen Piperidinderivaten
Die vorliegende Erfindung betrifft neue Piperidinderivate mit wertvollen pharmakologischen Eigenschaften, sowie Verfahren zur Herstellung dieser neuen Verbindungen.
Es wurde überraschenderweise gefunden, dass Piperidinderivate der allgemeinen Formel I,
R5 - CH = C
o-CH O - CO - R, 3 \ / 6
H2O CH-R2 · ,j
N
ι
in welcher
R, einen Alkyl- oder Alkenylrest mit höchstens 8 Kohlenstoffatomen, den Cyclohexylrest, oder einen Phenylalkyl· rest mit höchstens 9 Kohlenstoffatomen,
und R,- unabhängig voneinander Wasserstoff oder Methylreste be-209809/1561
deuten, und
Rg-CO- den Acylrest einer Carbonsäure mit höchstens 3 Kohlenstoffatomen bedeutet,
und ihre Salze mit anorganischen und organischen Säuren wertvol-Ie pharmakologische Eigenschaften, insbesondere antitussive sowie analgetische Wirksamkeit bei oraler wie parenteraler Applikation besitzen und zugleich relativ wenig'toxisch sind. Sie eignen sich deshalb zur Dämpfung des Hustenreizes sowie auch zur Linderung oder Behebung von Schmerzen verschiedener Genese.
In den Verbindungen der allgemeinen Formel I und den zu
w gehörigen, weiter unten genannten Ausgangsstoffen ist R, beispielsweise durch Alkylreste wie den Methyl-, Aethyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, η-Butyl-, Isobutyl-, sek. Butyl-, n-Amyl-, Isoamyl-, n-Hexyl- oder n-Octylrest ; durch Alkenylreste wie den Allyl-, Crotyl- oder Methallylrest ; durch den Cyclohexylrest ; durch einen Phenylalkylrest wie den Benzyl-, 2-Phenyl-äthyl- oder 3-Phenyl-propylrest verkörpert.
Der Rest Rg-CO- ist der Acylrest der Essigsäure oder Propionsäure.
L Zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel
I setzt man eine Verbindung der allgemeinen Formel II,
- CH = C
ι 		\ N OX \ CH - R
R3 I
-- CH 		I I
/ R CH2
H0C /
I
H2C
1 ·
209809/1561
. 1Vi 3 169505A
in welcher
X Wasserstoff, ein einwertiges Kation oder das Normaläquivalent eines mehrwertigen Kations, insbesondere ein Metallion bedeutet und
R. und
Rr die oben angegebene Bedeutung haben, mit einem reaktionsfähigen funktioneilen Derivat einer Carbonsäure der allgemeinen Formel III,
R6-CO-OH (III)
oder bei Vorliegen eines Wasserstoffatoms als X auch mit der freien Säure oder gegebenenfalls mit einem entsprechenden Keten τ"η. Beispielsweise behandelt man eine unter die allgemeine Formel II fallende Hydroxyverbindung oder eine Metallverbindung derselben mit einem Halogenid, Cyanid, Anhydrid oder gemischtem Anhydrid einer Carbonsäure der allgemeinen Formel III.
Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel II sind beispielsweise durch Umsetzung von 4-Piperidonen der allgemeinen Formel IV,
H2C CH -
(IV)
Hr)O CHo
in welcher R-, und R2 die oben angegebene Bedeutung haben und von welchen verschiedene Vertreter bekannt und weitere analog den bekannten herstellbar sind, mit metallorganischen Verbindungen, die den ■i Alkenylrest der allgemeinen Formel V, 209809/156 1
R5 - CH = C - CH - (V)
in welcher R3, R4 und R5 die oben angegebene Bedeutung haben, enthalten, insbesondere mit entsprechenden Alkenylmagnesiumhalogeniden in ätherartigen Lösungsmitteln nach Grignard, herstellbar, Dabei entstehen als unmittelbare Reaktionsprodukte Verbindungen der allgemeinen Formel II, in denen X durch -Mg-Halogen verkörpert ist. Diese werden vorzugsweise direkt mit reaktionsfähigen funktioneilen Derivaten von Carbonsäuren der allgemeinen Formel III umgesetzt, d.h. anstatt die erhaltene Lösung des Produktes der Grignard-Reaktion in Diäthyläther oder einem andern ätherartigen Lösungsmittel in üblicher Weise zu zersetzen, versetzt man sie mit einem reaktionsfähigen funktionellen Derivat einer Carbonsäure der allgemeinen Formel III, das vorzu£.crfeise in einem inerten, wasserfreien organischen Lösungsmittel wie z.B. Benzol oder Tetrahydrofuran gelöst ist, und erwärmt das Gemisch, nötigenfalls unter Abdestillieren eines niedrigsiedenden Lösungsmittels der Grignard-Reaktion, bis die Umsetzung beendet ist.
Ferner lassen sich freie Hydroxyverbindungen der allgemeinen Formel II auch durch partielle Hydrierung der Dreifachbindung der weiter unten genannten Hydroxyverbindungen der allgemeinen Formel VII, analog dem zweitgenannten Herstellungsverfahren für die Endstoffe der allgemeinen Formel I, herstellen. Auf diese Weise sind z.B. durch Hydrierung von 1-substituierten 4—(2'-Butinyl)-4-piperidinolen auch die entsprechend substituierten 4-(2'-Butenyl)-4-piperidinole erhältlich, während bei der Umsetzung von 2-Butenyl-magnesiumhalogeniden mit Piperidonen der allgemeinen Formel IV infolge Ally!umlagerung !-substituierte 4-(ll-Methylallyl)-4-piperidlnole erhalten Werden.
209809/1S61
Bei der Acylierung von freien Hydroxyverbindungen der allgemeinen Formel II können Anhydride und Halogenide niederer Alkansäuren im Ueberschuss zugleich als Reaktionsrnedium dienen; andere Acylierungsmittel werden in inerten organischen Lösungsmitteln wie z.B. Diäthyläther, Tetrahydrofuran oder Benzol angewendet. Ein säurebindendes Mittel, z.B. eine tertiäre organische Base wie Pyridin oder Triäthylamin, kann gewünschtenfalls zugefügt werden, ist aber für eine vollständige Umsetzung nicht unerlässlich. Die Acylierung von Verbindungen der allgemeinen Formel II, in denen X durch Wasserstoff verkörpert ist, erfolgt bei Temperaturen von 0° bis ca. 100°, da es sich bei den betreffen- ~% den Ausgangsstoffen der allgemeinen Formel II um tertiäre Hydro-, xyverbindungen handelt, die mit Acylierungsmitteln bei noch höporen Temperaturen leicht unter Wasserabspaltung reagieren.
Nach einem zweiten Verfahren stellt man Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen R4 durch Wasserstoff und R3 und Rr durch Wasserstoff oder Methylreste verkörpert sind, her, indem man auf Verbindungen der allgemeinen Formel VI,
H5 - C Ξ C ■
I ■ /ι
RQ - CH 0 - CO - R,
3 6
H2C CH - R2
H0C CH0
2\ / 2
N
I
Rl
in welcher R-^, R0, R3, R5 und Rg-CO- die oben angegebene Bedeutung haben, in Gegenwart eines zur partiellen Hydrierung von Dreifachbindungen geeigneten Katalysators Wasserstoff bis zur Aufnahme
209809/1561
der äquimolaren Menge einwirken lässt. Als Katalysator wird z.B. Palladium auf CaCO3 mit Bleiacetat vergiftet in Aethanol, in situ durch Zugabe von Chinolin partiell desaktiviert (Lindlar-Katalysator, vgl. HeIv. Chim. Acta 30, 1923 (1947)) verwendet.
Die Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel VI werden z.B. durch Acylierung von Hydroxyverbindungen der allgemeinen Formel VII,
R5 - C Ξ C -
I
Ro - CH OH
3 \ ■ /
/ \ (VII)
HqC CH — Rq
Il
qO LtIIq -
N
1
Rl
in welcher R-., Rp, R3 und R5 die oben angegebene Bedeutung haben, die ganz analog derjenigen von freien Hydroxyverbindungen bzw. Metallverbindungen der allgemeinen Formel II erfolgen kann, erhalten. Einzelne Vertreter von Verbindungen der allgemeinen Formel VII mit Wasserstoff als Rp, R3 und R5 sind in der französischen Patentschrift 665 M beschrieben, und weitere sind ebenfalls in der dort angegebenen Weise, d.h. durch Umsetzung von Propargylbromid mit aktiviertem Magnesium, Zink oder Aluminium in einem Gemisch von Tetrahydrofuran und Toluol, und Kondensation der entstandenen metallorganischen Verbindung mit einem 4-Piperidon der allgemeinen Formel IV, herstellbar. Anstelle von Propargylbromid können auch analoge Verbindungen eingesetzt werden, die Verbindungen der allgemeinen Formel VII mit einer Methylgruppe als Rest R3 und/oder R5 liefern. Das in der genannten französischen
209809/1561
Patentschrift'beschriebene Verfahren wird mit Vorteil dadurch modifiziert, dass man anstelle von bloss mit Quecksilberchlorid aktivierteil Aluminiumg^&sW solche! verwendet, -=äas zunächst mittels metallischen Quecksilbers amalgamiert und hierauf-mit Quecksilberchlorid behandelt wurdet.
Als Salze kommen z.B. die S.alze mit der Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Aethansulfonsäure, ß-Hydroxyäthansulfonsäure, Essigsäure, Milchsäure, Oxalsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Aepfelsäure, Weinsäure, Citronensäure, Benzoesäure, Salicylsäure, Phenylessigsäure, Mandelsäure und Embonsäure in Betracht.
Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Durchführung der erfindungsgemässen Herstellungsverfahren näher, stellen jedoch keineswegs die einzigen Ausführungsformen derselben dar. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
2 0 9809/1561 BAD original
Beispiel 1
In einem 750 ml Vierhalskolben werden 10,2 g Magnesiumspäne in 30 ml absolutem Aether vorgelegt und unter Rühren wenig Allylbromid zugetropft. Sobald die Reaktion in Gang gekommen ist, werden 100 ml absoluter Aether zugefügt und 50,8 g Allylbromid derart zugetropft, dass der Aether siedend bleibt (Rückfluss) und anschliessend 10 Minuten weiter gerührt. Dann werden 28,2 g 1-Propyl-4-piperidon in 50 ml absolutem Aether zugetropft, 15 Minuten unter Rückfluss gekocht, die Heizung entfernt und 109,2 g Propion Säureanhydrid in 70 ml absolutem Benzol zugetropft. Die gelbliche Suspension wird hierauf 6 Stunden unter Rückfluss erhitzt, auf Eis gegossen, mit konz. Salzsäure sauer gestellt, und die ätherische Phase dreimal mit 6-n. Salzsäure extrahiert. Die vereinigten sauren Auszüge werden mit konz. Ammoniak alkalisch gestellt, viermal mit Chloroform ausgezogen, getrocknet, eingedampft und destilliert. Das l-Propyl-4-allyl-4-propionoxy-piperidin siedet bei 88°/0,04 Torr, Daraus wird das Hydrochlorid in absolutem Aether mit ätherischer Salzsäure hergestellt, Smp. 225-226° (aus Isopropanol-Aether).
In gleicher Weise werden hergestellt : l-Propyl^-allyl-^-acetoxy-piperidin, Kp. 75°/0,03 Torr,
Hydrochlorid Smp. 227°,
l-Methyl-4-allyl-4-propionoxy-piperidin, Kp. 70-7 5°/0,06 Torr,
Hydrochlorid Smp. 157-158°, Citrat Smp. 185-186°, l-Methyl-4-allyl-4-acetoxy-piperidin, Kp. 59-65°/0,05 Torr,
Hydrochlorid Smp. 167-168°, Citrat Smp. 180-181°, l-(2!-Phenyl-äthyl)-4-allyl-4-acetoxy-piperidin, Kp 136-140°/
0,02 Torr, Hydrochlorid Smp. 246°,
l-(2'-Phenyl-äthyl)-4-allyl-4-propionoxy-piperidin, Kp 152°/ 0,05 Torr, Hydrochlorid, Smp. 228-230°,
209809/1561 bad original
1-(3»-Phenyl-propyl)-4-allyl-4-acetoxy-piperidin, Kp. 149-154°/
0,05 Torr, Hydrochlorid Smp. 182-183°, l-(3'-Phenyl-propyl)-4-allyl-4-propionoxy-piperidin, Kp. 155-
160°/0,01 Torr, Hydrochlorid Smp. 148-149°, l-Aethyl^-allyl^-propionoxy-piperidin, Kp. 70-72°/0,01 Torr,
Hydrochlorid Smp. 176-177°, Citrat Smp. 173-174°, l-Aethyl^-allyl^-acetoxy-piperidin, Kp. 70°/0,01 Torr,
Hydrochlorid Smp. 183°, Citrat 158°, l,4-Diallyl-4-acetoxy-piperidin, Kp. 65-66°/0,015 Torr,
Hydrochlorid Smp. 173-174°,
l,4-Diallyl-4-propionoxy-piperidin, Kp. 87-90°/0,05 Torr, Hydrochlorid Smp. 205-207°,
l-Benzyl-4-allyl-4-acetoxy-plperidin, Hydrochlorid, Smp. 197-198°, l-n-Butyl-4-allyl-4-acetoxy~piperidin, Hydrochlorid Smp. 238°, l-n-Butyl-4-allyl-4-propionoχy-pipeΓidin, Hydrochlorid Smp. 222°, l-Cyclohexyl-4-allyl-4-acetoxy-piperidin, Hydrochlorid Srnp. 250°, l-Cyclohexyl^-allyLM-propionoxy-piperidin, Hydrochlorid, Smp. 234°, l-n-Octyl^-allyl^-acetoxy-piperidin, Hydrochlorid, Smp. 221-222°, l-n-Octyl^-allyl^-propionoxy-piperidin, Hydrochlorid, Smp.
196-197°,
l-Isopropyl^-allyl^-acetoxy-piperidin, Hydrochlorid, Smp. 220°, l-Isopropyl^-allyl^propionoxy-piperidin, Hydrochlorid, Smp.
198-199°,
l-(2'-Phenyl-äthyl)-3-methyl-4-allyl-4-acetoxy-piperidin, Maleat
Smp. 130-131° ,
1-(2·-Phenyl-äthyl)-3-methyl-4-allyl-4-propionoxy-piperidin, Maleat Smp. 117-118° und
l-Methyl-4-(2·-butenyl)-4-acetoxy-piperidin, Citrat Smp. 192-193°.
209809/1561
Beispiel 2
In einem 1500 ml Vierhalskolben werden 14,58 g Magnesiumspäne in 25 ml absolutem Aether vorgelegt und wenig Crotylbromid (l-Brom-2-buten) zugetropft. Anschliessend wird das Reaktionsgemisch weitere 30 Minuten gerührt, 11,3 g l-Methyl-4-piperidon in 100 ml absolutem Aether in 10 Minuten zugegeben, das Gemisch 30 Minuten unter Rückfluss gekocht, 50 ml Acetanhydrid zugegeben und die gelbe Suspension noch 2 Stunden unter Rückfluss gekocht. Hierauf wird das Gemisch auf Eis gegossen, mit konz. Salzsäure sauer gestellt, unddie ätherische Phase dreimal mit 6-n. Salzsäure extrahiert. Die vereinigten sauren Auszüge werden mit konz. Ammoniak alkalisch gestellt, mit Chloroform viermal ausgezogen, die Chloroformlösung getrocknet und eingedampft und der Rückstand destilliert. DSo l-Methyl-4-(l'-methyl-allyl)-4-acetoxypiperidin siedet bei 59-65°/0,05 Torr.
Das Hydrochlorid wird durch Versetzen der Lösung der Base in absolutem Aether mit ätherischer Salzsäure hergestellt, Smp. 198° (Aceton).
In gleicher Weise wird das l-Methyl-4-(I1-methyl-allyl)-4-propionoxy-piperidin hergestellt, dessen Hydrochlorid bei 207° schmilzt (aus Aceton-Isopropanol).
209809/1561
Beispiel 3
a) 5,1 g Magnesiumspäne werden in einem 350 ml Vierhalskolben in 15 ml Aether vorgelegt und wenig Allylbromid zugetropft. Ist die Reaktion in Gang gekommen, werden 60 ml-absoluter Aether zugegeben und unter Rühren der Rest von 25,4 g Allylbromid so zugetropft, dass der Aether im Sieden bleibt (Rückfluss). Anschliessend rührt man noch 10 Minuten weiter, worauf 11,3 g l-Methyl-4-piperidon in 30 ml absolutem Aether langsam zugegeben werden. Nach 30 Minuten Kochen unter Rückfluss wird das Gemisch mit Eis zersetzt, mit konz. Salzsäure sauer gestellt und ^ die ätherische Phase dreimal mit 6-n. Salzsäure extrahiert. Die vereinigten sauren Auszüge werden mit konz. Ammoniak alkalisch gestellt und mit Chloroform extrahiert, die Chloroformlösung getrocknet und eingedampft und der Rückstand destilliert. Das 1-Methyl-4-allyl-4-piperidinol siedet bei 60-64°/0,01 Torr ; Citrat Smp. 95-97° (aus Methanol-Aether). Auf gleiche Weise wird das l-Propyl-4-allyl-4-piperidinol, Kp. 69-76°/0,02 Torr, erhalten.
b) 7,6 g des Produktes von a) werden mit 40 ml Acetanhydrid 3 Stunden unter Rückfluss gekocht. Hierauf wird die Reaktionslösung am Rotationsverdampfer eingedampft, der Rückstand mit ' Eis zersetzt, stark alkalisch gemacht und fünfmal mit Chloroform ausgezogen. Die Chloroformlösung wird getrocknet und eingedampft und der Rückstand destilliert. Das l-Methyl-4-allyl-4-acetoxypiperidin siedet bei 112-115°/12 Torr, Hydrochlorid Smp. 167-168° (Isopropanol-Aether).
Auf gleiche Weise wird das l-Methyl^-allyl^-propionoxypiperidin hergestellt, Hydrochlorid Smp. 157-158° (aus Isopropanol-Aether) .
209809/1561
BAD owe»*1·
Beispiel 4
3,5 g l-Methyl^-allyl^-piperidinol-hydrochlorid und 250 ml ρ-Toluolsulfonsäure werden in 150 ml Chloroform gelöst. Durch diese Lösung wird frisch aus Aceton hergestelltes Keten geleitet (Apparatur nach Quadbeck, Angew. Chemie jS8, 369 (1956)). Das Fortschreiten der Reaktion wird mit Dünnschichtchromatographi« verfolgt (Silicagel mit 0,5$ Natronlauge, Eluiermittel : Methanol). Nach 15 Minuten kann kein Ausgangsmaterial mehr festgestellt werden. Während der Reaktion verfärbt sich die Lösung gelb und die Temperatur steigt auf ca. 40°. Die Lösung wird auf die Hälfte eingeengt und mit je 100 ml 2-n. Salzsäure zweimal extrahiert. Die saure Lösung wird mit Soda alkalisch gestellt, das ausgefallene Produkt dreimal mit je 100 ml Aether extrahiert und mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Das ölige l-Methyl-4-allyl-4-acetoxy-piperidin wird ins Citrat übergeführt Smp. 181°.
Beispiel 5
2 g l-Methyl-4-(2'-propinyl)-4-acetoxy-piperidin werden mit 500 ml Palladium-CaC03-Bleiacetat-Katalysator und 200 mg Chinolin hydriert. Nach Aufnahme der berechneten Menge Wasserstoff (ca. 23 Minuten) wird vom Katalysator abfiltriert, das Filtrat eingedampft und der Rückstand destilliert. Das aus dem Destillat hergestellte Hydrochlorid des l-Methyl-4-allyl-4-acetoxy-piperidin zeigt einen Smp. von 167-168° und ist identisch mit dem analog Beispiel 1 hergestellten Produkt.
BAD ORIGINAL
209809/1561
1b
Beispiel 6
In einer Grignardapparatur werden 5,64 g Magnesium in 15 ml absolutem Aether vorgelegt und von 31,3 g Met^allylbromid 2-3 ml zugegeben. Sobald die Reaktion in Gang gekommen ist wird 60 ml Aether zugefügt und anschliessend das restliche Met^allylbromid während 30 Minuten so zugetropft, dass die Lösung siedet. Anschliessend wird 10 Minuten am Rückfluss erhitzt und das N-Methylpiperidon in 40 ml Aether zugegeben. Nachdem die Reaktion nachgelassen hat wird noch 30 Minuten am Rückfluss erhitzt. Hierauf werden 50 ml Propionsäureanhydrld in 50 ml absolutem Benzol zugefügt und 6 Stunden am Rückfluss erhitzt. Dann wird mit Eis und konz. Salzsäure zersetzt, die saure Phase abgetrennt ur\i die organische Phase noch zweimal mit 2-n. Salzsäure ausgezogen. Die wässrigen Auszüge werden vereint, mit konz. Ammoniak alkalisch gestellt, viermal mit Chloroform ausgezogen, getrocknet, verdampft und destilliert. Das l-Methyl^-meijallyl^-propionoxy-piperidin siedet unter 0,04 mm Quecksilber bei 60-65°. Daraus wird in üblicher Weise das Citrat. hergestellt und aus Methanol umkristallisiert. Es schmilzt bei * 177-178°.
BAD ORIGINAL 209809/1561

Claims (1)

  1. Patentansprüche
    1. Verfahren zur Herstellung von neuen Piperidinderivaten der allgemeinen Formel I,
    R5 - CH = C
    Ro-CH O - CO - R, 3 \ / 6
    C (I)
    HpC CH — Ro
    oC CHo
    2\ / 2
    N
    ι
    in welcher
    R-, einen Alkyl- oder Alkenylrest mit höchsten 8 Kohlenstoffatomen, den Cyclohexylrest oder einen Phenylalkylrest mit höchstens 9 Kohlenstoffatomen, R2,R3,R4 und
    Rr unabhängig voneinander Wasserstoff oder Methylreste bedeuten, und
    Rg-CO- den Acylrest einer Carbonsäure mit höchstens 3 Kohlenstoffatomen bedeutet,
    und ihren Salzen mit anorganischen und organischen Säuren, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel II,
    Neue Unterlagen '■> " - -"-' ' ·-' -'-^- ·-«***
    209809/1561
    ?4
    R5 - CH = C
    - CH OX
    H9C CH9.
    \
    in welcher
    X Wasserstoff, ein einwertiges Kation oder das Normaläquivalent eines mehrwertigen Kations bedeutet und
    und R5 die oben angegebene Bedeutung haben, mit einem reaktionsfähigen funktioneilen Derivat einer Carbonsäure der allgemeinen Formel III,
    Rf- - CO - OH (III)
    oder bei Vorliegen eines Wasserstoffatoms als X auch mit der freien Säure oder gegebenenfalls mit einem entsprechenden Keten umsetzt, und die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I gewünschtenfalls in ein Salz mit einer anorganischen oder organischen Säure überführt.
    2. Abänderung des Verfahrens gemäss Anspruch !,dadurch gekennzeichnet, dass man auf eine·Verbindung der allgemeinen Formel VI,
    209809/1561
    R5 - C S C
    R0-CH O -CO-R,
    (VI) HoC CH -
    Lp
    ip
    H0C CH0
    in welcher R,, R2, R3? Rc und Rg-CO- die im Ansprach 1 angegebene Bedeutung haben, in Gegenwart eines zur partiellen Hydrierung von Dreifachbindungen geeigneten Katalysators Wasserstoff bis zur Aufname der äquimolaren Meng.^ einwirken lässt, und die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I gewünschtenfalls in ein Salz mit einer anorganischen oder organischen Säure überführt.
    BAD ORIGINAL 209809/1561
    ί?
    ε 0
    ! σ
    B2G GH-« Hg H9O OIL·
    CD
    A3Jii^l*» oiler
    mit hSchsteaa 8
    ßdos? oIei©.». S3i@»yIUil^ls?8et
    eöes?
    dtiii Aoylsost eia©r C&3?boBCfäu?o Bit iiöeästsaö 3 Kehlenfcot» uad Ilsi*a St^lse alt eaos^mleohctn isafi or«
    209809/ 1 5S 1
    bad original
    Ar. 1 -Methyl-^-allyl-^-acetoxy-piperidin.
    5. 1-i4ethyl-4-(1 '-methyl-allyl^A-acetoxy-piperidin.
    6. 1-n-0ctyl-4-allyl-4-propionoxy-piperidin.
    7. 1-Methyl-4-(1'-methyl-allyl)-4-propionoxy-piperidin.
    8. Pharmazeutische Präparate, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer oder mehreren Verbindungen der allgemeinen Formel I.
    209809/1561 ^ " BAD omG1NAU
DE19661695054 1963-07-19 1966-01-14 Verfahren zur Herstellung von neuen Piperidinderivaten Pending DE1695054A1 (de)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH905363A CH425788A (de) 1963-07-19 1963-07-19 Verfahren zur Herstellung von neuen Derivaten des 1,2,3,6-Tetrahydro-pyridins
CH905263A CH423776A (de) 1963-07-19 1963-07-19 Verfahren zur Herstellung von neuen Piperidinderivaten
CH932563A CH426809A (de) 1963-07-26 1963-07-26 Verfahren zur Herstellung von neuen Derivaten des 1,2,3,6-Tetrahydro-pyridins
CH932463A CH426808A (de) 1963-07-26 1963-07-26 Verfahren zur Herstellung von neuen Piperidinderivaten
CH60465A CH460772A (de) 1965-01-15 1965-01-15 Verfahren zur Herstellung von neuen Piperidinderivaten

Publications (1)

Publication Number Publication Date
DE1695054A1 true DE1695054A1 (de) 1972-02-24

Family

ID=27508864

Family Applications (4)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE19641445837 Pending DE1445837A1 (de) 1963-07-19 1964-07-17 Verfahren zur Herstellung von neuen Piperidinderivaten
DE19641445838 Pending DE1445838A1 (de) 1963-07-19 1964-07-17 Neue Piperidinderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE19641445836 Pending DE1445836A1 (de) 1963-07-19 1964-07-17 Verfahren zur Herstellung von neuen Derivaten des 1,2,3,6-Tetrahydro-pyridins
DE19661695054 Pending DE1695054A1 (de) 1963-07-19 1966-01-14 Verfahren zur Herstellung von neuen Piperidinderivaten

Family Applications Before (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE19641445837 Pending DE1445837A1 (de) 1963-07-19 1964-07-17 Verfahren zur Herstellung von neuen Piperidinderivaten
DE19641445838 Pending DE1445838A1 (de) 1963-07-19 1964-07-17 Neue Piperidinderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE19641445836 Pending DE1445836A1 (de) 1963-07-19 1964-07-17 Verfahren zur Herstellung von neuen Derivaten des 1,2,3,6-Tetrahydro-pyridins

Country Status (13)

Country Link
US (6) US3366638A (de)
BE (4) BE650737A (de)
BR (1) BR6676431D0 (de)
DE (4) DE1445837A1 (de)
DK (2) DK114973B (de)
FI (1) FI46846B (de)
FR (5) FR3760M (de)
GB (4) GB1062713A (de)
IL (1) IL24971A (de)
MY (1) MY7100123A (de)
NL (5) NL6408219A (de)
NO (1) NO121781B (de)
SE (1) SE327986B (de)

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH448086A (de) * 1965-01-15 1967-12-15 Geigy Ag J R Verfahren zur Herstellung von neuen Derivaten des 1,2,3,6-Tetrahydro-pyridins
US3523949A (en) * 1967-07-10 1970-08-11 Geigy Chem Corp 4-allyl-1-(2-anilinoethyl)-4-carbalkoxy-piperidines
CH492710A (de) * 1968-01-11 1970-06-30 Geigy Ag J R Verfahren zur Herstellung von neuen Piperidinderivaten
US3679799A (en) * 1970-03-03 1972-07-25 Ciba Geigy Corp Piperdine derivatives in an antitussive composition and method
US3970636A (en) * 1975-04-15 1976-07-20 American Cyanamid Company Tetramethylpiperidinylphosphine oxides as light stabilizers for polymers
DE2720612C2 (de) * 1977-05-07 1987-02-19 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen 3,5-Dimethyl-piperidin-4-one
US4166803A (en) * 1978-01-09 1979-09-04 Eastman Kodak Company Heterocyclic benzoate ultraviolet stabilizers and their use in organic compositions
IT1160181B (it) * 1983-01-19 1987-03-04 Montedison Spa Derivati della 4-metil-piperidina alchil-sostituita e loro impiego come stabilizzanti
US4929508A (en) * 1984-10-05 1990-05-29 Warner-Lambert Company Novel drug delivery system for antitussives
US4740560A (en) * 1986-04-17 1988-04-26 The Dow Chemical Company ABS resins and process for making them
EP0311313B1 (de) * 1987-10-05 1995-05-10 Yamanouchi Pharmaceutical Co. Ltd. Heterozyklische Spiroverbindungen und ihre Herstellung
CA2389049A1 (en) * 1999-09-27 2001-04-05 Georgetown University Dopamine transporter inhibitors and their use
IT1317842B1 (it) * 2000-02-18 2003-07-15 Attilio Citterio Procedimenti di modifica superficiale della silice per elettroforesicapillare e cromatografia.
US8668902B2 (en) * 2006-06-08 2014-03-11 Vapor Shield, Inc. Composition with activated carbon in oral treatment

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2798073A (en) * 1957-07-02 Piperidine derivatives and preparation
US3125574A (en) * 1964-03-17 I-aroylpropylx-acyl-x-amino-
US3081309A (en) * 1963-03-12 Table vi
US3029244A (en) * 1959-08-31 1962-04-10 Research Corp Aroylpiperidinols and esters thereof

Also Published As

Publication number Publication date
GB1062713A (en) 1967-03-22
IL24971A (en) 1969-09-25
FR3759M (fr) 1965-12-13
US3509258A (en) 1970-04-28
NL6600523A (de) 1966-07-18
DK114973B (da) 1969-08-25
NL6408223A (de) 1965-01-20
BE650736A (de) 1965-01-18
NO121781B (de) 1971-04-13
FR3760M (fr) 1965-12-13
BE675145A (de) 1966-07-14
DE1445838A1 (de) 1969-04-17
FR1463646A (fr) 1966-12-23
DE1445836A1 (de) 1969-01-23
US3408357A (en) 1968-10-29
NL6408218A (de) 1965-01-20
BR6676431D0 (pt) 1973-09-06
NL6408219A (de) 1965-01-20
US3366638A (en) 1968-01-30
GB1062714A (en) 1967-03-22
US3338910A (en) 1967-08-29
US3456060A (en) 1969-07-15
FR3662M (fr) 1965-11-02
GB1116326A (en) 1968-06-06
BE650737A (de) 1965-01-18
US3498994A (en) 1970-03-03
GB1062715A (en) 1967-03-22
FI46846B (de) 1973-04-02
MY7100123A (en) 1971-12-31
DK114622B (da) 1969-07-21
BE650738A (de) 1965-01-18
DE1445837A1 (de) 1968-12-19
SE327986B (de) 1970-09-07
FR5343M (de) 1967-09-04
NL124853C (de)

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE2404113C2 (de) 3-Substituierte 4-Phenylpiperidine und ihre Salze mit pharmazeutisch annehmbaren Säuren, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
DE1695054A1 (de) Verfahren zur Herstellung von neuen Piperidinderivaten
DE69232099T2 (de) 1,3-substituierte cycloalkene und cycloalkane mit zentraler nervensystemwirkung
CH669792A5 (de)
CH625787A5 (de)
DE2610228A1 (de) N-(4-piperidinyl)-n-phenylamide und -carbamate, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
EP0006524A1 (de) Neue Tetrahydropyridin- und Piperidinderivate und deren Säureadditionssalze, Verfahren zu deren Herstellung und solche enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen
DD282912A5 (de) Verfahren zur herstellung eines substituierten imidazols
CH620440A5 (en) Process for the preparation of 2-tetrahydrofurfuryl-6,7-benzomorphans
DE2002840A1 (de) 2,3,5-trisubstit,-2'-Hydroxy-6,7-benzomorphane und Verfahren zu deren Herstellung
DE2539907A1 (de) 4a-aryl-cis-decahydroisochinoline und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
DE2313258A1 (de) Verfahren zur herstellung von butyrophenonderivaten und ihren salzen neue butyrophenonderivate, ihre salze und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
AT200578B (de) Verfahren zur Herstellung von neuen N-Aminoalkylderivaten von Azepinen
DE2617955A1 (de) Neue l-substituierte -aroyl-4-hydroxypiperidine, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittel
DE2038482A1 (de) Verfahren zur Herstellung neuer heterocyclischer Verbindungen
EP0233483A2 (de) Pyrrolo[1,2-a][4,1]benzoxazepine, Verfahren zur ihrer Herstellung, pharmazeutische Präparate enthaltend diese Verbindungen, sowie therapeutische Verwendung
DE69430074T2 (de) Analgetische 4-arylisoindolen
DE2111938A1 (de) Verfahren zur Herstellung von Chinolinderivaten
DE69737529T2 (de) Herstellung von 1-butyl-4-piperidinylmethylamin
DE2139084C3 (de) Verfahren zur Herstellung von 4,4-Diphenyl-piperidinen
AT218520B (de) Verfahren zur Herstellung von neuen Piperidin- und Tetrahydropyridinderivaten
DE1568104B2 (de) Tricyclische n-alkylierte derivate des acetamids und verfahren zu ihrer herstellung
DE2303822A1 (de) 1-cyclopropyl-1-phenyl-omega-amino1-alkanole und ihre 1-niedrigalkylacylderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als oder in pharmazeutischen praeparaten
DE2348951A1 (de) Octahydroisochinoline, ihre salze, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
AT233006B (de) Verfahren zur Herstellung neuer Piperidinderivate