CH423776A - Verfahren zur Herstellung von neuen Piperidinderivaten - Google Patents

Description

  Verfahren zur Herstellung von neuen     Piperidinderivaten       Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren  zur Herstellung neuer     Piperidinderivate    und ihrer  Salze mit wertvollen pharmakologischen Eigen  schaften.  



  Es wurde überraschenderweise gefunden, dass       Piperidinderivate    der Formel I,  
EMI0001.0004     
    in welcher       R,    Wasserstoff, einen     Alkylrest    mit höchstens 12       Kohlenstoffatomen,    einen     Alkenylrest    mit 3-5       Koblenstoffatomen,    den     Cyclopropy1methylrest     oder einen     Phenylalkyl        mit    7-9 Kohlenstoff-,       atomen,

            R-    Wasserstoff oder den     Methyirest    und       R3    einen     Alkylrest    mit höchstens 4     Kohlenstoff-          atomen,    einen     Phenylalkylrest    mit 7-9 Kohlen  Stoffatomen, den     Styrylres.t,    der     zusammen    mit       R,    einen gegebenenfalls     methylsubstituierten        Tri-          methylen-    bis     Hexamethylenrest    bilden     kann,

      und       R4        Wasserstoff    oder     Methylrest        bedeuten,     und ihre Salze mit anorganischen und organischen  Säuren wertvolle pharmakologische Eigenschaften,  insbesondere     analgetische    Wirksamkeit bei oraler wie       parenteraler    Applikation, und     zugleich        eine    relative    geringe Toxizität besitzen. Ferner dämpfen Verbin  dungen der Formel I den Hustenreiz.  



  In den Verbindungen der Formel I und den zu  gehörigen, weiter unten genannten Ausgangsstoffen  ist     R1    beispielsweise durch Wasserstoff,     Alkylreste,     wie den       Methyl-,    Äthyl-,     n-Propyl-,        Isopropyl-,        n-Butyl-,          Isohutyl-,    sek.     Butyl-,        n-Amyl-,        n-Hexyl-,          n-Octyl-,        n-Decyl-    oder     n-Dodecylrest;

       durch     Alkenylreste,    wie den     Allyl-,        Crotyl-    oder       Methallylrest;     durch     Cyclopropylmethylrest    oder durch     Phenylalkyl-          reste,    wie den     Benzyl-,        ss-Phenyl-äthyl-    oder       y-Phenyl-propylrest,    verkörpert.  



  R3 ist für sich allein z. B. ein     Methyl-,    Äthyl-,       n-Propyl    ,     Isopropyl-,        n-Butyl-,        Isobutyl-,     sek.     Butyl,        tert.        Butyl-,        Phenyl-,        Benzyl-,          o-Methyl        benzyl-,        a-Phenyl-äthyl-,          ss-Phenyl        äthyl    oder     Styrylrest        (ss-Phenyl-vinyl-          rest).     



       R3        bildet    ferner zusammen mit     R2    z. B.     einen          Trimethylen-,        Tetramethylen-,          1-Methyl-tetramethylen-,        Pentamethylen-    oder       Hexamethylenrest.     



  Die Verbindungen der Formel I lassen sich in  überraschend einfacher Weise herstellen, indem man  ein     4-Piperidon    der Formel     1I,     
EMI0001.0089     
    mit einem     Keton    der Formel I11,           R3-CO-CH2--R2        (III)     wobei     R1,        R2,    R3 und     R4    die unter der     Formel    I an  gegebene Bedeutung haben, in     Gegenwart    einer in  homogener oder heterogener Phase vorliegenden  Base umsetzt. Als Reaktionsmedium können je  nach der Löslichkeit der Ausgangsstoffe z. B.

    Wasser,     wässrige    und schliesslich auch wasserfreie  niedere     Alkanole    Verwendung     finden.        Als    Konden  sationsmittel können einerseits anorganische Basen,  wie     Natriumhydroxyd,    und organische Basen, wie       Piperidin,        Piperazin    und in     wasserfreiem    Medium  oder in Abwesenheit von     Lösungsmitteln    auch       Alkalialkoholate,    und anderseits basische     Ionen-          austauscher,

          vorzugsweise    solche mit     quatemären          Ammoniumgruppen,    wie z. B.     Amberlite    IRA 400  (OHG), aber auch schwächer     basische,    wie     Amber-          lite    IR 413, in Frage, welche in     ansatzweisem    oder  gegebenenfalls auch kontinuierlichem     Verfahren    an  gewendet werden können. Die Kondensationen wer  den bei Raumtemperatur bis mässig erhöhter Tempe  ratur     durchgeführt.     



  Bei den Ausgangsstoffen der Formel     II    handelt  es sich um die in     1-Stellung    gegebenenfalls defini  tionsgemäss     substituierten.        4-Piperidone    und 3     Methyl          4-piperidone.    Verbindungen dieser Formel sind be  reits bekannt und weitere in analoger Weise     herstell-          bar.        Geeignete        Ausgangsstoffe    der Formel     III    sind  beispielsweise     Methyl-alkyl-ketone    mit     geradkettiger     oder verzweigter     Alkylgruppe,    wie z.

   B.  



  Aceton,     Butanon,        Methyl-n-propyl-keton,          Methyl-isopropyl-keton,        Methyl-n-butyl-keton,          Methyl-isobutyl-keton,        Methyl    sek.

       butyl        keton,          Pinakolin,     bei deren Verwendung Verbindungen mit einem  Wasserstoffatom     R2    entstehen, weiter     prim.        Alkyl-          sek.        alkyl        ketone,    wie     Äthyl        isopropyl-keton    und       n-Propyl-isopropyl-keton,    welche Verbindungen der  Formel I mit einem     primären        Alkylrest    als     R2        liefern,     und weiter z.

   B. symmetrische     Dialkylketone,    wie       Diäthyl        keton,        Di-n-propyl-keton,          Di-n-butylketon,          Diisobutyl-keton;          Cycloalkanone,    wie z. B.  



       Cyclopentanon,        Cyclohexanon,          Cycloheptanon    und     Cyclooctanon,     sowie     aromatisch-aliphatische    und     araliphatisch-ali-          phatische        Ketone,    wie       Acetophenon,        Propionphenon,        Butyrophenon,          Benzyl-methyl-keton,          (a-Phenyl        äthyl)-methyl-keton,          (ss        Phenyl-äthyl)-methyl-keton,

            Benzalaceton     und deren entsprechend der     Definition    von R3       substituierte    Derivate.  



  Mit anorganischen und organischen Säuren, wie  Salzsäure,     Bromwasserstoffsäure,    Schwefelsäure,  Salpetersäure, Phosphorsäure,     Methansulfonsäure,          Äthandisulfonsäure,        ss-Hydroxy        äthansulfonsäure,     Essigsäure,     Propionsäure,        Maleinsäure,          Fumarsäure,        Milchsäure,        Äpfelsäure,    Weinsäure,         Citronensäure,        Benzoesäure,        Salicylsäure,

            Phenylessigsäure    und Mandelsäure  bilden die Verbindungen der Formel I     Salze,    die  teilweise gut wasserlöslich sind.  



  Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Durch  führung des     erfindungsgemässen    Verfahrens, stellen  jedoch keineswegs die einzigen Ausführungsformen  desselben vor. Die Temperaturen sind in Celsius  graden angegeben.    <I>Beispiel 1</I>  Zu einer Mischung von 226 g     1-Methly-4-piperi-          don    und 120 g Aceton in 700 ml Wasser gibt. man  300 g neutral gewaschenes     Amberlite    400 (OHG),  welches zuvor während 15     Stunden    mit 2n Natron  lauge bei Raumtemperatur     gerührt    wurde, und rührt  die Mischung während 20 Stunden bei 30 .

   Dann  wird der     Ionenaustauscher        abfiltriert    und das Filtrat  am Rotationsverdampfer im Vakuum eingedampft.  Der Rückstand wird     in    Chloroform aufgenommen,  die Lösung mit     Natriumsulfat    getrocknet und einge  dampft. Das Rohprodukt wird     im    Vakuum destil  liert, wobei man das     1-(1'-Methyl-4'-piperidyl)-2-          propanon    vom     Kp.12    125-130  erhält (vgl. Bei  spiel 2).  



  Die obige Base wird- in einem Gemisch von  Äther und     Isopropanol    5 : 1 gelöst und die Lösung  mit so viel absolut ätherischer     Chlorwasserstoff-          lösung    versetzt, bis kein weiteres Hydrochlorid mehr  ausfällt. Das Hydrochlorid wird     abfiltriert    und aus.       Isopropanol        umkristallisiert,        Smp.    125-127 .  



  <I>Beispiel 2</I>  In eine Mischung von 120 g     neutral    gewaschenem       Amberlite    IRA 400 (OHG), welches zuvor während  15 Stunden mit 2n     Natronlauge    bei Raumtemperatur       gerührt    wurde, und 176 g Aceton wurden     unter          gutem        Rühren    innerhalb 5 Stunden 67,8 g     1-Methyl-          4-piperidon    bei Zimmertemperatur     zutropfen    gelas  sen und das Gemisch anschliessend 19 Stunden wei  tergerührt.

   Dann wird der     Ionenaustauscher        abfil-          triert,    mit Methanol gewaschen und das Filtrat am  Rotationsverdampfer im Vakuum     eingedampft.    Das  Rohprodukt wird im Hochvakuum     destilliert,    wobei  man das     1-(1'-Methyl        4'-hydroxy-4'-piperidyl)-2-pro-          panon    vom     Kp.o,o1    75  erhält (vgl. Beispiel 1).  



  Die obige Base wird in Aceton gelöst und unter  Rühren so lange mit einer     gesättigten    Lösung von       Citronensäure    in Aceton versetzt, bis die Lösung  sauer     (pH    4)     reagiert.    Das ausgefallene Salz wird ab  filtriert und aus     Aceton/Methanol    umkristallisiert.  Das     1-(1'-Methyl-4'-hydroxy-4'-piperidyl)-2-propa-          non-citrat    zeigt einen     Smp.    von 103-105 .  



  In     analoger    Weise werden hergestellt:       1-(1'-Methyl-4'-hydroxy-4'-piperidyl)-2-butanon,     KP.     o,o1    95 ,     Citrat,        Smp.    145-146 ;  1-(1'     Methyl-4'        hydroxy-41-piperidyl)-2-pentanon,          Kp.o,oos,    119-121 ,     Citrat,        Smp.    126-128 ;       1-(1'-Methyl-4'-hydroxy-4'-piperidyl)-2-hexanon,     KP.     o,o1,    116-l18 ;

             1-(1'-Methyl-4'-hydroxy-4'-piperidyl)-3-methyl-          2-butanon,        Kp.0,005,    85 ,     Citrat,        Smp.    132  bis 134 ;       2-(1'-Methyl-4'        hydroxy-4'-piperidyl)-cyclo-          hexanon,        Kp.0,0i,    125 ,     Smp.    95-96 ;

         2-(1'-Methyl-4'-hydroxy-4'-piperidyl)-cyclo-          pentanon,        Kp.        o.oos,    115-118 ,     Smp.    70 ,       Citrat,        Smp.    157-158 ;  1-(1'     Methyl-4'-hydroxy-4'-piperidyl)-3-phenyl-          2-propanon,        Kp.0,003    132-135 ;

         a-(1'-Methyl-4'-hydroxy-4'-piperidyl)-aceto-          phenon,        Kp.        o,ol,    123-125 , Hydrochlorid,       Smp.    146-147 ; _       2-(1'-Methyl-4'-hydroxy-4'-piperidyl)-3-pentanon,          Kp.        o,oos,    95-100 ,     Citrat,    130-132 .

      <I>Beispiel 3</I>    17,4g Aceton werden mit 18,9 g     1-Benzyl        4-          piperidon    und 15 g neutral gewaschenem     Amberlite     IRA 400 (OHO), welches vorher während 15 Stunden  mit 2n     Natronlauge    bei Raumtemperatur gerührt  wurde, 24 Stunden bei 50  gerührt.

   Dann wird der       Ionenaustauscher        abfiltriert    und mit Methanol ge  waschen und das Filtrat am Rotationsverdampfer im  Vakuum eingedampft.     Der    Rückstand wird im Hoch  vakuum     destilliert.    Das     1-(1'-Benzyl-4'-hydroxy-4'-          piperidyl)-2-propanon    siedet unter 0,01 mm Druck  bei 125 . Das analog Beispiel 1 bereitete     Hydro-          chlorid    schmilzt bei 166-168 .  



  In analoger Weise erhält man unter Verwendung  von 20,3 g       1-(ss-PhenyT-äthyl)-4-piperidon    das       1-[1'-(ss        Phenyl-äthyl)-4'-hydroxy-4'-piperidyll-          2-propanon,    Hydrochlorid     Smp.    127-129 ,  und unter Verwendung von 14,1 g       1-n-Propyl-4-piperidon    das       1-(1'-n-Propyl-4'        hydroxy-4'-piperidyl)-          2        propanon    vom     Kp.0,01,    80-82 ,     Hydro-          chlorid        Smp.    137-139 .

      <I>Beispiel 4</I>    In einem Kolben werden 17,4 g Aceton und  20 g     Amberlite    IR 4B vorgelegt. Hierauf werden  innerhalb 5 Stunden 11,3 g     1-Methyl-l-piperidon     unter Rühren     zugetropft    und das Reaktionsgemisch  anschliessend 19     Stunden    gerührt.

   Der     Ionenaustau-          scher    wird     abfiltriert    und mit Methanol gewaschen,  das Filtrat im Vakuum eingedampft und der Rück  stand im Vakuum     destilliert.    Das     1-(1'-Methyl4'-          hydroxy-4'-piperidyl)-2-propanon    geht unter 0,005 mm  Druck bei 80  über.     Citrat        Smp.    103-105 .  



  <I>Beispiel 5</I>  Zu 23,2 g Aceton und 20 g     Amberlite    IRA 400,  (OHG-Form) in 20 ml Methanol werden unter  Rühren innerhalb 5 Stunden 11,3 g     1-Methyl-4-pi-          peridin        zugetropft    und das Gemisch anschliessend 19  Stunden weitergerührt. Der     Ionenaustauscher    wird       abfiltriert    und mit Methanol gewaschen. Das Filtrat  wird im Rotationsverdampfer eingedampft und das    zurückbleibende 1-     (Y-        Methyl-4'-hydroxy-4'-piperi-          dyl)-2-propanon    im Hochvakuum destilliert.  



       Kp.o,ool    70-85 ,     Citrat        Smp.    103-105 .  <I>Beispiel 6</I>  Zu 11,3 g     1-Methyl-4-piperidon    und 5,8g Ace  ton werden unter Rühren 0,10 g     Natriummethylat     gegeben, wobei sich das Reaktionsgemisch auf 40   erwärmt. Nach 8 Stunden Stehenlassen bei Raum  temperatur wird das nun     dickflüssige    Reaktions  gemisch in 80 ml Chloroform gelöst und die Lö  sung mit wenig Wasser     sowie    zweimal mit gesättigter       Natriumchloridlösung    extrahiert.

   Dann wird die       Chloroformlösung    mit     Natriumsulfat    getrocknet und  eingedampft und der Rückstand im Hochvakuum  destilliert, wobei das     1-(1'-Methyl-4'-hydroxy-4'-pi-          peridyl)-2-propanon    vom     Kp.        o.o5,    80  erhalten wird.       Citrat        Smp.    103-104 .

      <I>Beispiel 7</I>    Zu einer Lösung von 7,2 g Aceton in 50 ml  2n Natronlauge werden innerhalb 5 Stunden 11,3 g       1-Methyl-4-piperidon        zugetropft.    Man rührt das Ge  misch weitere 24 Stunden, zieht es dann mit Chloro  form aus, trocknet die     Chloroformlösung    mit Na  triumsulfat und dampft sie ein. Bei der Destillation  des Rückstandes erhält man das.     1-(1'-Methyl-4'-hy-          droxy-4'-piperidyl)-2-propanon    vom     Kp.o,oo170-85 .  

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von neuen Piperidin- derivaten der Formel I, EMI0003.0102 in welcher R, Wasserstoff, einen Alkylrest mit höchstens 12 Kohlenstoffatomen, einen Alkenylrest mit 3-5 Kohlenstoffatomen, den Cyclopropylmethylrest oder einen Phenylalkylrest mit 7-9 Kohlenstoff- atomen, R2 Wasserstoff oder den Methylrest,

   R3 einen Alkylrest mit höchstens 4 Kohlenstoff atomen, dem Phenylrest, einen Phenylalkylrest mit 7-9 Kohlenstoffatomen, den Styrylrest oder zusammen mit R2 einen gegebenenfalls methyl- substituierten Trimethylen- bis Hexamethylenrest und R4 Wasserstoff oder Methylrest bedeuten, und ihren Salzen mit anorganischen und organischen Säuren, dadurch gekennzeichnet,

   dass man ein substi tuiertes 4-Piperidon der Formel II, EMI0004.0001 mit einem Keton der allgemeinen Formel 111, R3-CO-CH2-R2 (III) wobei R1, R2, R3 und R4 die oben angegebene Be deutung haben, in Gegenwart einer in. homogener oder heterogener Phase vorliegenden Base umsetzt.

   UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass man die Reaktion in Anwesenheit einer in homogener Phase vorliegenden organischen oder anorganischen Base ausführt. 2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass man die Reaktion in Anwesenheit eines in heterogener Phase vorliegenden basischen Ionenaustauschers ausführt. 3.

   Verfahren nach Patentanspruch und Unter ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass man erhaltene Verbindungen der Formel I mit an organischen oder organischen Säuren in Salze über führt. J. R. Geigy AG Anmerkung <I>des</I> Eidg. <I>Amtes für geistiges Eigen-</I> <I>tum:</I> Sollten Teile der Beschreibung mit der im Pa tentanspruch gegebenen Definition der Erfindung nicht in Einklang stehen, so sei daran erinnert, dass gemäss Art. 51 des Patentgesetzes der Patent anspruch für den sachlichen Geltungsbereich des Pa tentes massgebend ist.