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DE2139084C3 - Verfahren zur Herstellung von 4,4-Diphenyl-piperidinen - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von 4,4-Diphenyl-piperidinen

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DE2139084C3
DE2139084C3 DE19712139084 DE2139084A DE2139084C3 DE 2139084 C3 DE2139084 C3 DE 2139084C3 DE 19712139084 DE19712139084 DE 19712139084 DE 2139084 A DE2139084 A DE 2139084A DE 2139084 C3 DE2139084 C3 DE 2139084C3
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DE
Germany
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carbon atoms
benzene
general formula
group
alkylene chain
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Application number
DE19712139084
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English (en)
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DE2139084B2 (de
DE2139084A1 (de
Inventor
Gerhard Dipl.-Chem. Dr. 2055 Aumuehle Hackmack
Josef Dr. 1000 Berlin Klosa
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Takeda GmbH
Original Assignee
Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik GmbH
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Publication date
Application filed by Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik GmbH filed Critical Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik GmbH
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Priority to CH1144672A priority patent/CH575927A5/de
Priority to ES405442A priority patent/ES405442A1/es
Priority to CH1485175A priority patent/CH585201A5/xx
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Priority to AT916473A priority patent/AT324340B/de
Priority to AT670572A priority patent/AT321918B/de
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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
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  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Description

I cn,
in bekannter Weise deben/yliert und/oder so die erhaltene freie Base der allgemeinen l7ormel Il in ihre Säureadditionssalze überführt.
Bei der Umsetzung von Benzol mit einem Piperidon-^) der allgemeinen Formel III verwende! man zweckmäßigerweise überschüssiges Benzol als Lösungsmittel; man arbeilet vorzugsweise bei einer Temperatur zwischen etwa O1C und dem Siedepunkt ties Benzols. Als Friedel-Crafts-Kalalysator verwendet man vorzugsweise wasserfreies Aluminiumehlorid.
In einer bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens legt man bei der Umsetzung von Benzol mit einem Piperidon-(4) der allgemeinen l'ormel III Benzol und wasserfreies Aluminiumchlorid vor, erwärmt gegebenenfalls das Gemisch auf die IJmselz.ungsiemperalur und fügt den Reaktionspartner der allgemeinen Formel IM, vorzugsweise gelöst in Benzol, langsam unter Rühren zu.
Man kann aber auch ein Piperidon-^) der allgemeinen Formel III in Benzol vorlegen und zum Beispiel wasserfreies Aluininiumchlorid unter Rühren langsam eintrugen, wobei sich das Reaktionsgemisch erwärmt; durch weiteres F.rwärmen auf etwa bO bis 70' C wird die Reaktion zu F.nde geführt.
Die Debenzylierung. d. h. die Abspaltung der Benzylgruppe, kann entweder durch Hydrierung in bekannter Weise oder durch Überführung in eine Verbindung der allgemeinen l'ormel Vl
IVI)
CO O R-
in tier R ' cine Alkylgruppe mit I bis 6 Kohleiistol'fatomen bedeutet. Verseilung und Decarboxylierung erfolgen.
Bei der Debenzylierung von !-Ben/yl-4.4-diphen\lpiperidin durch Hydrierung arbeitel man vorzugsweise bei einem Druck von etwa 5 bis 10 Atmosphären und einer Temperatur zwischen etwa Raumtemperatur mid eiwa 100"C in Gegenwart von üblichen Edelmelallkaialysatoren. zum Beispiel Palladium auf Bariumsulfat; als Lösungsmittel dienen vorzugsweise niedrige Alkohole oder niedrig-Alkohol/Wasser-Gemische.
Bei der Debenzylierung von l-Bcnzyl-4,4-diphenylpiperidin durch Überführung in eine Verbindung der allgemeinen Formel Vl, Verseifung und Decarboxylierung, wird die Verbindung der allgemeinen Formel Vl durch Umsetzung von l-Benzyl-4.4-diphenyl-piperidin mit einem entsprechenden Halogenameisensäureester erhallen. Verseifung und Decarboxylierung erfolgen nach bcl-anntcn Meilniden.
Die eriinduiigsg'jüi.'i.'kMi Säureadditionssalze leiten sich beispielsweise von folgenden .Säuren ab: SnU-. Bromwasserstoff-,· Schwefel-, Salpeter-, Phosphor-. Essig-, Propion-, Malein-, l'umar-. Milch-, Apfel-, Zitronen-, Malon-, Wein-, Bernstein-, Benz.oe-, PamoaundÖnanthsäure.
Das erfindungsgemäße Verfahren arbeitet in allen Varianten überraschend glatt und mit guten bis sehr guten Ausbeulen.
In keiner Weise war vorherzusehen, daß ein Molekül Piperidon-^) der allgemeinen Formel IM mit zwei Molekülen Benzol erfindungsgemäß reagiert.
Die für das erfindungsgemäße Verfanrcn verwendeten Ausgangsverbindungen der allgemeinen l'ormel IM sind entweder bekannt oder können in an sich bekannter Weise hergestellt werden.
Die erfindungsgemäß herstellbaren Verbindungen der allgemeinen Formel Il sowie deren Säureaddiiionssalzc können als solche oder als Zwischenprodukte zur I lerstcllung von Arzneimitteln, insbesondere mit zentral stimulierenden Wirkungen, verwendet werden.
Die Beispiele erläutern die Erfindung.
Beispiel I
l-Methyl-4,4-diphcnyl-piperidin
In 300 ml wasserfreies Benzol werden bei Raumtemperatur 155,5 g fein pulverisiertes wasserfreies Aluminiumchlorid eingetragen: das Gemisch wird nach Erwärmen auf 60"C innerhalb von 30 Minuten unter Rühren langsam mit einer Lösung von 30 g 1-Methylpipcridon-(4) in 200 ml wasserfreiem Benzol versetzt, wobei ein Temperaturanstieg auf 75"C zu erkennen ist. Nach einer Nachreaktionszeit von 2 Stunden bei 60"C wird das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abgekühlt und in eine Eis/konz. Salzsäure-Mischung eingetragen. Die wäßrige Phase wird vom überschüssigen Benzol und den Neutralanteilen abgetrennt, mit Älher ausgewaschen und mit 40%iger Natronlauge alkalisiert. Hierbei scheidet sich die Base ab, die mit Älher extrahiert wird. Nach Trocknen über wasserfreiem Kaliumcarbonat wird der Äther abdestilliert. Als Rückstand verbleiben 78 g Rohbase, die durch l'einvakuumdestillation bei Kpm«,,,,,, 121 bis 125"C gereinig! werden.
Die Base wird einmal aus Peirolälher bO/80 umkristiillisiert. Der Schmelzpunkt liegt dann bei W bis 7 TC.
Beispiel 2 1 -Ben/s 1-4.4-diphenyl-piperidin
In 400 ml wasserfreiem Benzol werden bei Raumtemperatur 93 g fein pulverisiertes was>erfrcies Aluminiumchlorid eingetragen: das Gemisch wird nach Erwärmen auf 60 C" innerhalb von 30 Minuten unter Rühren langsam mil einer Lösung von 30 g 1-Benzylpipcridon-(4) in 100 ml wasserfreiem Benzol ve· setzt.
Nach einer Nachreaklions/eil von 2 Stunden bei b0 C wird das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abgekühlt und in eine Eis/konz. Salzsäure-Mischung eingetragen. Die wäßrige Phase wird vom überschüssigen Benzol und den Neutralanteilen abgetrennt, mit Äther gewaschen und mit 40%iger Natronlauge alkalisicrt. Die abgeschiedene Base extrahiert man mit Äther, trocknet die ätherische Lösung über wasserfreiem Kaliumcarbonat und engt dann bis zur Trockne ein. Als Rückstand verbleiben 40 g der kristallinen Rohbase.
Nach Uinkristallisalion aus Äthanol und Behandeln mit Aktivkohle schmilzt die reine Verbindung bei 111 bis 113.5" C.
Beispiel 3 4.4-Diphenyl-pipcridin
19b,8g 1 -Bcnzyl-4,4-diphenyl-piperidin werden nut 84 gChloramciscnsäuieälhylcster versetzt und 1 Stunde auf dem Dampfbad unter Rückfluß gekocht. Überschussiger Chlorameisensäureäthylester sowie das entstandene Bcnzylchlorid werden anschließend im Wasserstrahlvakuum abdestillicrt. Das verbleibende Rohproduki destilliert man im Feinvakuum bei Kpn.ni 180 bis 200 ( . Die Ausbeule beträgt 90%. Der aus Äthanol umkristallisierle 4.4-Diphenyl-1 -pipcridincarbonsäurcäthvlesler schmilzt bei 94 bis 95'C.
Ein Gemisch aus 230 g 4,4-Diphcnvi-l-pipcridinearbonsäureäthylester und 750 ml 48%igcr Bromwasserstoffsäure werden unter Rühren 2 Stunden unter Rückfluß gekocht. Von dem Reaktionsgemisch werden auf dem Dampfbad etwa 250 ml Bromwasserstoffsäure im Vakuum abdestilliert.
Der Rückstand wird zur vollständigen Abscheidung des Kristallisats abgekühlt. Man saugt ab. nimmt die Kristalle in Wasser auf und überschichiet mit -Vhei. Nach Zugabe von ΙΟ''/oiger Natronlauge wird die Basi.· in Freiheit gesct/i und in die ätherische l'hase gedruckt Die Ätherphasc wird abgetrennt und über Natnunili) ■ "» droxid getrocknet. Der Äther wird abdes'illiert und das rohe 4.4-Diphen\ !-piperidin im Leinvakuum bei Kf) 1 30 bis 140 C destilliert. Die Ausbeute beträgt 95".-'n der Theorie.
i" B e i s ρ i e I 4
4.4-Di pneu I-piperidin
50 g I -Ben/Λ l-4.4-diphen_\ I piperidin werden κι I Liter Äthanol und 50 ml Wasser unter Zusatz \on 10 g
Γ> Palladium/Banumsullal {')"■'") während 7 Slunden bei 80 C und einem Anlangsdruck von 5 aiii Wassersioli hydriert. Der Katalysator w ird abfilmen und das l'üirat /ur Trockene cingcdamplt. Man erhält 35 g Rohbase, die durch Destillation im I em\ akuum in Slickstoü.i'ino-
-" Sphäre bei Kp. 140 bis 142 ( gereinigt wird. IJic Reinbase schmil/l nach I mknsialhsalion aus Peirol ütherbO/8()bei71 bis 7 j ( .
Beispiel 3 4.4-Diplien\l-piperidin
Käufliches Piperidi in-(4)-h\drochlond-h\drai w ird durch Trocknen über Pliosphoriientoxid im Vakii'..i'. bei 85 C entwässert.
'M Zu 3 g l>iperidnn-(4)-!v\(lniL'hlorid und 50ml lien/ol gibt man unter Rühren bei »(> C 13 g AluminiunKhlorid. rührt anschließend bei 55 C i S'.."den. gießt die Reaktionsniisehung aul 200 ml Liswasser. alkalisicrt mn b η-Natronlauge und extrahiert zweimal mit Benzol.
r> Nach dem Behandeln tier organischen Phase mi' Aktivkohle und Trocknen über Natrmmsiillai wird der nach dem Ab/ieh.j; des l.osungsmiltels erhaltene Rückstand nut Athanol/ätfienscher Sal/sa.ire ins Hydrochlond überlühii (4.1 g). aus dem liirch Bchandein der wäßrigen Losung mn b n-Naironlaus-'e. Extraktion mit Diä'thy lather. Trocknen der Lösung und Abdampfen des Lösungsmittels die freie Base herge stellt wird.Snip. 67 —f)M ( .

Claims (2)

  1. Patentansprüche:
    I. \ erfuhren /ur Herstellung von 4.4-Dipheinlpiperidineii der allgemeinen !-"orniel Il sou ic vim · deren Saureadditionssalzen
    (III
    j. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man bei einer Temperatur /wisl hen etwa 0 C Lind dem Siedepunkt des Benzols arbeitet.
    4. Verfahren nach Anspruch 2 od'.T 3, dadurch gekennzeichnet, dall man als Friedel-Crafts-Kalalvsalor wasserfreies Aliiminiumchlorid verwendet.
    5. Verfahren nach Anspruch 4. dadurch gekennzeichnet, daß man Benzol und wasserfreies Aluminiumchlorid vorlegt, gegebenenfalls auf die Umsetzungstemperatur erwärmt und den jeweiligen Reaklionspartner der allgemeinen Formel III. \orzugsweise gelöst in lien/ol. langsam inner Rühren zugibt.
    R1
    in der R1 ein Wusserslolfatom, cmc geradkeitige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine gegebenenfalls halogeniert* oder alkylierte Aralkylgruppe. wobei die Alkylenkette 1 bis 3 Kohlenstoffatome aufweist, eine Hydroxyalkyl-, Alkoxyalkyl- oder Aryloxyalkylgruppe mit jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatomen in der Alkylenkette oder eine gegebenenfalls im Benzolring halogenierte, alkoxylierte oder alkylierte Phenyloxyalkylgruppe mit 1 bis i Kohlenstoffatomen in der Alkylengruppe bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man Benzol in Gegenwart eines Friedel-Crafts-Katalysators mit einem Piperidon-^) der allgemeinen Formel 111
    In der deutschen Patentschrift 19 36 432 werden 4,4-Diarylpiperidinc der allgemeinen Formel I
    ID
    R1
    in der R1 die obigen Bedeutungen hat, umsetzt und gewünschtenfalls anschließend so erhaltenes 1-Benzyl-4,4-diphenyl-piperidin der Formel V
    in der R ein \V:issersloffalom. einen geradkeltigen oder verzweigten Alkyiresl mit 1 bis b Kohlenstoffatomen, einen Phenalkylrest, einen Hydroxyalkyl-. Alkoxyalkylrest oder einen Phenoxyalkylrest mit I bis 3 Kohlenstoffatomen in der Alkylenkette und Ri ein Wasserstoffalom oder einen Alkylresi mit I bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, deren .Säureadditionssalze und ein Verfahren zu ihrer I lerslellung beschrieben.
    Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von 4,4-Diphcnyl-piperidinen der allgemeinen Formel Il sowie von deren Säiireadditionssalzen
    (V)
    N I
    cn,
    ! J
    N
    R1
    (Ill
    in bekannter Weise dcbenzylicrt und/oder die so erhaltene freie Hase der allgemeinen Formel Il in ihre Saureadditionssalze überführt.
  2. 2. Verfahren nach Anspruch I, dadurch gekennzeichnet, daß man bei der Umsetzung von Benzol mit einem Piperidon-(4) der allgemeinen Formel III überschüssiges Benzol als Lösungsmittel verwende!.
    in der R1 ein Wasscrsloffalom. eine ijeradketlige oder verzweigte Alkylgruppe mit I bis 6 Kohlenstoffatomen, eine gegebenenfalls halogenierte oder alkylierte Aralkylgruppe, wobei die Alk\lenkette 1 bis i Kohlenstoffalome aufweist, eine Hydroxyalkyl-, Alkow.ilkyl· oder Aryloxyalkylgruppe mit jeweils I his i Kohlenstoffatomen in der Alkylenkelte oder eine gegebenenfalls im Benzolfing halogenierte, alkoxylierte oder alkylierte Phenyloxyalkylgnippe mit I bis i Kohlenstoffatomen in der Alkylengruppe bedeutet, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man Benzol in Gegenwart eines l'riedel
    Crafis-Katalysaiors mil einem Piperidon-(4) der allgemeinen l-'orniel III
    R1
    Uli)
    in der R1 die obigen Bedeutungen hai. umsel/t und gewünschlenfaljs anschließend so erhaltenes 1-Benzyl-4,4-diphcnyl-piperidin der Formel V
DE19712139084 1971-08-04 1971-08-04 Verfahren zur Herstellung von 4,4-Diphenyl-piperidinen Expired DE2139084C3 (de)

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