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DE1670642A1 - Neues Isochinolin-Derivat und Verfahren zu seiner Herstellung - Google Patents

Neues Isochinolin-Derivat und Verfahren zu seiner Herstellung

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Publication number
DE1670642A1
DE1670642A1 DE1967E0035340 DEE0035340A DE1670642A1 DE 1670642 A1 DE1670642 A1 DE 1670642A1 DE 1967E0035340 DE1967E0035340 DE 1967E0035340 DE E0035340 A DEE0035340 A DE E0035340A DE 1670642 A1 DE1670642 A1 DE 1670642A1
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DE
Germany
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acid
salt
imide
hydrazine
dimethoxy
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DE1967E0035340
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English (en)
Other versions
DE1670642B2 (de
DE1670642C3 (de
Inventor
Jenoe Dr Koeroesi
Endre Dr Komlos
Tibor Lang
Lujza Dr Erdelyi Geb Petoecz
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar
Original Assignee
Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar
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Filing date
Publication date
Application filed by Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar filed Critical Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar
Publication of DE1670642A1 publication Critical patent/DE1670642A1/de
Publication of DE1670642B2 publication Critical patent/DE1670642B2/de
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/12—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C07D217/14—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring other than aralkyl radicals
    • C07D217/16—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring other than aralkyl radicals substituted by oxygen atoms

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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

Patentanmeldung für die Firma
Egyesült Gyogyszer- es Tapszergyar, Budapest X, Kereszturi ut 30-38 (Ungarn)
"betreffend
ffeuea XaoctiinoliD-Derivat uad Verfahren zu seiner Herstellung
Die Erfindung betrifft eia therapeutisch wirksame» neues Isochinolin-Derivat und seine Säureadditionssalze. Ferner betrifft die Erfindung Verfahren zur Herstellung dieser Verbindung.
Die erfindungsgemaeae neue Verbindung ist das l-(3,4-Dinieth.oxy-phenyl)-3«-niethyl-4-äthyl-6f7-cLimethoxy- -isochinolin-N-imld der nachstehenden Formel:
62/85 alt.
109812/173S
- NH
ΟΘΗ
OCH3
Die neue Verbindung der Formel I kann auf mehreren Wegen hergestellt werden. Nach einer vorteilhaften Ausführungsform geht man zweckmässig derart vor, dass 3»4,3'i4'-Tetramethoxy-6-(CC-acetopropyl)-benzophenon mit Hydrazin oder Hydrazinhydrat, das erhaltene Produkt mit einer Säure, zweckmässig mit einer anorganischen Säure, in ein Salz übergeführt, und gegebenenfalls das N~imid aus dem auf diese Weise erhaltenen Salz mit einem Säurebindungsmittel freigesetzt wird. " .
Nach einer anderen Methode geht man derart vor, dass ein 1-(3,4-Dimethoxy-phenyl)-3-methyl-4~äthyl-6,7- -dimethoxy-isobenzpyrilium-Salz mit Hydrazin oder Hydrazinhydrat umgesetzt und, falls das Hydrazin nicht in ei~ nem betrachtlichen Überschuss verwendet wurde, das N-imid mit einem Säurebindungsmittel freigesetzt wirda
Bine weitere Methode besteht darin, dass 1- (3»4-Dimet hoxy-phenyl) -3-methyl-4-äthyl-6,7-dimethoxy- -isochinolin in alkalischem Medium mit einem Salz, zweckmassig Kaliumsalz der Hydroxylamin-O^sulphonsäure umgesetzt
109812/1735
1870642
Sehliesslich kann das freie, bzw· freigesetzt;© N-imid durch Umsetzung mit einer Säure ia ein Säureadditionssalz übergeführt werden·
_ , _ ... ^eD erstgenannten, . · -u In der Reaktion nach/Mechoae * bildet sich
zuerst l-Hydrazino~l-(3»4-dimetho3q5r-phenyl)-3-methyl~4- -äthyl-öj^-dimetlioxy-lH'-S-benzpyran und/oder 1-(3,4-Dimetho^-phenyl) ^-methyl-S-äthyl-? ,8-dimethoxy-5H-2,3- -benzdiazepin in einem durch die Reaktionsbedingungen (Verhältnis der Reagentien, Temperatur) regelbaren Verhältnis« Diese intermediären Verbindungen werden durch Umsetzung mit einer Säure, zweckmässig Mineralsäure, in das N-imid übergeführt. Die zwei Reaktionen können zweckmäasig auch gleichzeitig durchgeführt werden. Als Säurebindungsmittel können z.B. Ämmoniumhydroxyd, Alkalihydroxyde, -karbonate, -hydrogenkarbonate usw. verwendet werden·
Es ist zweckmässig, die obenbeschriebenen Reaktionen in einem Lösungsmittel, z.B. in einem niederen aliphatischen Alkohol oder in einem Gemisch von solchen Aikoholen durchzuführen. Die Freisetzung des Salzos wird zweckmassig in wässerigem Medium durchgeführt.
Wio oben erwähnt, besitzt die erfindungsgemässe neue Vorbindung basische Bigenschaftön und bildet saure Additionssalze. Diose Salze können durch Umsetzung der freien Base mit dor entsprechenden Saure zv/Gckmassig in Gegenwart eines Lösungsmittels, das die Isolierung ermöglicht,
10 9 8 12/1735
hergestellt werden. Für diesen Zweck können sowohl anorganische f als auch organische Säuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoff saure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Weinsäure, lüLftheäure, Essigsäure, p~Tolualsulphoosaure, Mandelsäure, Salizylsäure, Zitronensäure und andere pharmazeutisch verwendbaren Säuren verwendet werden.
Falls man ein Säureadditionssalz in die freie Base überführen will, ist es zweckmassig, das Salz in einem entsprechenden Lösungsmittel zu lösen, die Lösung mit einer basischen Substanz, wie Uatriumhydroxyd,- zu neutralisieren, und die erwünschte Base durch Absaugen, Extraktion oder ahnliche Methode au trennen·'
Das^.freie F-imid scheidet mit einem Mol Kristallwasser aus, und dieses Monohydrat schmilzt bei 95-115 0, doch verliert es sein Kristallwasser durch Erwärmen, zweckmässig. unter vermindertem Druck, oder durch Umkristallisierung aus einem Alkohol. Das freie N-imid ohne Kristallwasser schmilzt bei 156-1570G. ' ,
Infolge der engen Beziehungen zwischen der neuen Verbindung in freier Form und in Form ihrer Säureadditionssalze,, sind im Vorausgegangenen und nachfolgend unter den freien Basen sinn- und zweckmässig auch die entsprechenden Säureadditionssalze zu verstehen.
Die neue Verbindung der Formel I und ihre Saureadditionssalze besitzen wertvolle pharmazeutische Eigenschaften. Sie weisen eine ausgezeichnete tranquillisieronde
10 9 8 12/1735 bad original
Wirkung auf. Der ED50 per os Wert der freien Base beträgt 45 Tag/kg» wobei derselbe Wert von Meprobamat etwa 2OQ mg/kg und von Trimethoxin etwa 130 -mg/kg beträgt. Der ED,-«-Wert des als intermediären Produkt hergestellten l-(3}4~Di~ -methoxy-phenyl)-4-me thyl-5-äthyl-7>8-dimethoxy-5H-2,3- -benzdiazepins erreicht die Wirkung der erhaltlichen ainor™ tranquillisierenden Verbindungen; sein EDcQ-Wort betragt 160 mg/kg und sein LDtQ-Wert beträgt 1600 mg/kg.
Die erfindungsgemässe n^ue Verbindung sowie ihre Säureadditionssalze können in an sich bekannter Weise in pharmazoutisch verwendbare Produkte, gegebenenfalls zusammen mit anderen pharmazeutisch wirksamen Verbindungen und/oder Träger-, Binde-, Netz-, Füll-, Geschmacks- usw.
Mitteln in Form von Tabletten, Pillen, Kapseln, Lösungen, Emulsionen, Susponsionen, Suppositorien -usw. übergeführt werden.
Dio Herstellungsmethoden der als Ausgangsstoffe vorwdndefcon Verbindungen sind in der technischen Literatur z.B. in don folgenden Stellen beschrieben!
a/ 314»3 ■' 14 '-TQtramethoxy-δ- (χ-acot o-propyl) -benzophononi Bor. 25.» 891 (1942); J.A.O.S. 2S> 111β (1950).
b/ Isobonzpyrilium-Salzet Bor· £Z» Seiton 6 und 12 (1944)} J. Org. Ohc-m. }£, 472 (1954).
c/ l-(3»4>-Dimethoxy-phüuyl)-3-mGthyl-4-äthyl- -6,7-dimethoxy-isochinolini J.A.C.S. 2Ά* 11I8 (1950); J. Org. Chem. 12, 1533 (1954).
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Die erf iodungsgemässen Verfahren werden anhand der nachstehenden Beispiele näher erläutert«
Beispiel 1
Eine Substanz, die das l-Hydrazino-l-(3,4-dimethoay-phenyl) -3-methyl-4-äthyl-6,7-dimetho:sqy-lH-2-benzpyran und das l-(3,4-Dimethoxy-phenyl)-4-methyl-5-äthyl- -7»8->d.imebhoxy-5H-2f3-benzdiazepin in eiaem beliebigen Verhältnis enthalt, wird in '20 ml, mit Chlorwasserstoffgas gesättigtem Methanol gelöst. Die orangenfarbige Lösung wird beinahe bis zur Trockene eingedampft. Nach Zugabe von 20 ml einer 5 j£-igen NaOH-Lösüng scheidet sich das weisse 1- (314**Dimethoxy~phenyl) -5-methyl-4-äthyl-6,7-dimethoxy- -isochinolin-F-imid-monohydrai? aus und die lösung entfärbt sich. Das Produkt wird filtriert und mit 2x2 ml Wasser gewaschen. Das trockene Rohprodukt wird aus 10-fachem Volumen Isopropanol nach Behandlung mit Tiarkohle umkristallisiert. ' - '
Ausbeutel 2,7 g (71 $). Schmelzpunkt: 156-157°Ο·
Analysen-Angaben für ^2^26^2°4 (382,45) Borechnet, fit 0 69,09, H 6,85 N 7,33 Gefunden, #! 0 69,07 H 6,63 N 7,39
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• τ -
Das Ghlorbydrat des Isodaiaolio-ir-imid-Derivates ^ zersetz* slcl1 Dei 217,5aO und das Pikrat 6H3N5O7) bei 2040O.
Die angewendeten Ausgangsstoffe werden in der nachstehenden Weise hergestellt!
a) l-Hydrazino-l~(3»4~dimethoxy~phenyl)-3-- -met hyl-4-äthyl-6,7-dimethoxy-'lH-2-benzpyran
Ein Gemisch von 38,64 g (0,1 Mol) 3,4»3>,4f--Tetramethoxy-6-ÖXi-acetoprepyl)-benzophenon, 15 g (0,5 Mol) 100 56-iges Hydrazinhydrat und 200 ml abs· Aethanol wird 3 Stunden lang unter !Rückflusskühler gekocht. Darauffolgend wird das Reaktionsgemisch eine Nacht im Kühlschrank gehaltene Der ausgeschiedene weisse, körnige Niederschlag wird filtriert, mit 2x20 ml abs· Aethanol gewaschen'und bei Zimmertemperatur .getrocknet»
Ausbeutet 24,8 g (62 #) · Schmelzpunkt: 134-1360C* N #ϊ 6,90, .
Das auf diese Weise erhaltene Rohprodukt wird aus 8«-fachem Volumen Aethanol unter schnellem Erwärmen kristallisiert· Das Gewicht des erhaltenen Produktes beträgt 22,5 g· Schmelzpunkt» 1360O.
Analysen-Angaben für O22H2QN2Oc (400,46)*
Berechnet, #* 0 65,98 H 7,05 N 7,00 Gefunden, $1 C 66,16 H 7,53 N 7,05
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Palls man auf die in der obenbeschriebenen Weise
arbeitet, aber nur 0,1 Mol Hydrazinhydrat anwendet, dann wird das Produkt mit einer Ausbeute von 49 i° und mit einem Schmelzpunkt von 133-1360O erhalten«
Diese Produkte "bestehen nur teilweise aus dem nicht stabilen, basischen lH-2-Benzpyran-Derivatj der andere Teil des Produktes ist das 1—(3,4-Dimethoxy-phenyl)-4HQlethyl-·5-äthyl-7 ,8-dimethoxy-5H-2,3-benzdiazepin, das bei 1360O schmilzt und aus der tautomeren Form des lH-2-Benzpyran-Derivates durch Wasserabspaltung -entstanden ist· Die Wasserabspaltung geht in einer alkoholischen Lösung bei 250C langsam und unter Erwärmen schneller vonstattenj das Ende der Umsetzung kann durch pH-Messung leicht festgestellt werden»
Das Produkt enthält mehr lH-2-Benzpyran-Derivat, falls das Reaktionsgemisch nur 5 Minuten lang gekocht wird.
b) 1-(314-Dimethoxy-phe nyl)-4-methyl-5-äthyl- -7»8-dimethoxy-5H-2,3-benzdiazepin
Ein Gemisch von 38,6 g (0,1 Mol) 3,4,3',4'-Tetramethoxy-6-(t*~acet o-propyl) -benzophenon, 5,5 g (0,11 Mol) 100 ^-iges Hydrazinhydrat oder 3,52 g (0,11 Mol) Hydrazin und 500 ml abs» Aethanol wird 5 Stunden lang gekocht * Nach Zugabe von 100 ml Benzol werden 400 ml Lösungsmittelgemisch unter langsamem Sieden in 3 Stunden aus dem Roaktionsgemisch
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"Ό-
abdestillierfc· Naclv 8~etüadigom Kühiea sciieideji steh 19 S 5H-2,3~Benzdiasepiü~Darivafc aus dom Rückstand in Porm von weissen, feinkörnigen Kristallen aus» Sobmelzpaoktί 133^136*0 <a3.cb Umkristallisieren aus abs·. Aethanol» 136°G) .
Analysen-Angaben für °22H26N204 .(382,45) Berechnet, #» O ?# 69,09 H 6,.85 'N 7,33 Gefunden, $>% 0 68,£8 H 7,01 N 7»74
Dasselbe Produkt wird erhalten, falls die bei der Herstellung des lH-2"-Benzpyran-Derivates erhaltene rohe Substanz durch Erwärmen auf einem 150°0-!-igen ölbad geschmolzen, die erhaltene harzartige Substanz unter ver** . mindertem Druck von etwa 10 mm Hg bis zum vollständigen Entfernen der Wasserdampfblasen gesaugt und darauffolgend das Harz aus Isopropanol umkristallisiert wird«. Das Pikrat schmilzt bei 184-1850C.
Beispiel 2. '
Ein Gemisch von 3>86 g (0,01 Mol) 3,4,3*,4^-Tetramothoxy-S'-COi'-acüto-propyD-benzophenon, 0,011 Mol Hydrazin odor 60-100 jS-iges Hydrazinhydrat, 60 ml Aethylalkohol und 0,005 Mol Schwefelsaure wird 10 Stunden lang gesiedet* Das Heaktionsgomlsch wird eingedampft und der Rückstand wird auf die im Beispiel 1 beschriebene Weise aufgearbeitet. Es v/erdon 2,55 g Isoehinolin-N-imid-Derlvat mit einem Schmelzpunkt von 1560O erhalten·. ^
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Beispiel 3 ■
4,41 g (0,01 Mol) l~<3»4-Dimethoxy-phenyl)-5- -me thyl~4-äthyl-6,7~dime t hoxy-isoben zpyj*il iom-chl ^rId- -hydrochlorid (028Η26θ^2Ο5^ werden ia 35 1^ 40°0-igem
Methanol gelöst· Nach Abkühlen auf 20-250O werden 0,75 g '(0,015 Mol) 100 $-iges Hydrazin-hydrat gelöst in 5 ml Methanol zugegeben, worauf die orangenfarbige Lösung eine hellgelbe Farbe aufnimmt· Das Reaktionsgemisch wird zur. Trockene eingedanfpf 11 Der !Rückstand wird mit 3 ml Wasser digeriert, auf 0§0 gekühlt und filtriert. Das gelbe Iso~ chinolin-N-imid-chlorhydrat zersetzt sioh bei 205*0. Das Produkt zerfällt nach Digestion mit Aethylacetat bei 217,50O.
Analysen-Angaben fü* 022H27^N204 ^418»^2)
Berechnet, #* N 6,69 Ck 8,46 Gefunden, ^i K 6,52 Oi 8,21
2 g des auf diese Weise hergestellten salzsauren Salzes worden in 15 ml Wasser gelöst· Das pH der Lösung wird mit einer konzentrierten Lösung von Ammonia oder NaOH auf einen Wert von 11-12 eingestellt, worauf sich ein voluminöser, weissor Niederschlag ausscheidet· Der Niederschlag wird filtriert, mit Wasser gewaschen und bei 30*0 bis zur Gewichtskonstanz getrocknet· Auf diese Weise erhält man 1,^g Produkt·
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167ÖJ542
Analysen-Angaben füriS^H^gK^O^.HgO (400,46)
Berechnet, $>i O 65,98 H 7,05 N ?T00 Gefunden, $: O .65,59 ' H 7,29 F 6,95
Das Produkt verliert sein Kristallwasser schon während der TJnkristallisierung· 0,5 g Produkt werden in 5 ml heissem Isopropanol gelöst, die Lösung wird auf die Hälfte seines Volumens eingedampft und dann in einen Kühlschrank gelegt. Die ausgeschiedenen cremefarbigen, durchsichtigen, körnigen Kristalle schmelzen bei 156-157°Ο· Das Gewicht des Produktes beträgt 0,45 g·
Dasselbe Endprodukt wird erhalten, falls 1- (3,4-Dimethoxy-phenyl) -3-methyl-4-äthyl-6,7-dimethöxy- -isobenzpyrilium-hydrogensulfat (σ22Η26°9^ a^*s Ausgangsstoff auf die obenbeschriebone Weise behandelt wird*
Beispiel 4
0,01 Mol des einen der nach Beispiel 3 angewendeten Isobenzpyriliun-Salze wird'in 50 ml lauwarmem Methanol gelöst. Es werden 1,25 g (0,025 Mol) 100 5^-iges Hydrazihhydrat der dunkclgolben Lösuag zügesetat, worauf die Farbe der Lösung heller wird· Das Reaktionsgemisch wird beinahe zur Trockene eingedampft. Ss werden 20 ml Wasser zugegeben. Das Kristallwasser enthaltende N-imid wird filtriert und mit 2x2 ml Wasser gewaschen« Da§ trockene Rohprodukt (3,3 g) wird aus 10-fachen Volumen Isopropanol nach Reinigung mit Tierkohle kristallisiert·
1098 12/4 735
Il
Ausbeute* 2,8 g (73*5 #). Schmelzpunkt: 156-157°ö.
Beispiel 5
Zu 9,18 β (0,025 Mol) l~C»4-Dlo©thoacy-pheuyl)- -3-nLethyl-4-äthyl-6t7-diiiiGthox7-isoch.iiiolia C022H25N04^ werden 2f8 g (0,05 Mol) KOlT gelöst in 50 ml Wasser und 2,82 g CO»025 Mol) Hydroxylamin-O-sulphonsäure gelöst in 10 nl Wasser zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 2 Stunden lang auf einen 80 °Ö-igen Wasserbad erwärmt. Danach, wild die Lösung unter vermindertem Druck auf ein Volumen von 20 ml eingeengt und in Kühlschrank gelegt. Das ausgeschiedene, kristallwasserhaltige N-imid wird filtriert, mit 2x5 nl Wasser gewaschen und in Vakuum ^otrooknet· Ausbaute? 70 $* Schmelzpunkt: 155-1570O.
Diese Reaktion kann auch in Gegenwart von K2CQ, oder durch Anwendung des Kaliumsalzes der Hydroxylanin-0- -sulphonsäure zufriedenstellend durchgeführt werden·.
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Claims (1)

  1. Pat ötiija
    It ΒΙθ therapeutisch wirksame neue Verbindung —(314*Dime thoxy-phenyl) -3~
    isochiaoltn-N-imid der
    und seine Sauraadditionssalzc
    109812/1735
    CI)
    BAD ORiGiNAL
    Λ.
    Ζ% Verfahren sur Herstellung der neuen Verbindung l-<3,4-Dimethoxy->phenyl)~:
    methoxy-isochinolin-N-imid der Formel
    H3CO-
    N-NH
    und seiner Additioassalze, dadurch gekennzeichnet, dass
    a) 3|4,5* ,4>-Tetramethoxy-6-(o£»acetoprep3i)
    phenon mit Hydrazin oder Hydrazinhydrat umgesetzt, das erhaltene Produkt mit einer Säure, zweckmässig mit einer anorganischen Saure in ein Salz übergeführt j wohoi die zwei Reaktionen auch gleichzeitig durchgeführt werden können, und gegebenenfalls das N-imid aus dem auf diese Weise erhalten..n Salz mit einem Saurebindungsmittel freigesetzt wird, oder
    b) ein l-(3|4-Diraethoxy-phenyl)-3-methyl-4-äthyl- -6,7-dimothoxy-isQbenzpyrilium-Salz mit Hydrazin oder Hydras&inhydrat umgesebat und, falls das Hydrazin nicht in einem beträchtlichen Überschuss verwandet wurde, das N-imid mit einem Säurobindungsmittel freigesetzt wird, oder
    109812/1735
    Λ5
    c) l-(3
    -^♦T^dtmethoxy-isoohlQolln in alkalischem Medium mit einem Hyd^roxyiamin-O-sulphonsäure-Salz, jrweckmässig Kaliumsalz, der Hydroxylamin-O-sulphonsäure umgesetzt wird,
    und Bchllesslich gegebenenfalls das freie N-imid durch Umsetzung mit einer Säure in ein Säureadditionssalz übergeführt wird.
    3· Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass die Reaktion in einem !lösungsmittel, zweckmässig in einem niederen aliphatischen Alkohol oder in einem Gemisch von solchen Alkoholen durchgeführt wird·
    4· Verfahren nach Anspruch 2 oder 31 dadurch gekennzeichnet, dass die Freisetzung des Säureadditionssaleos in einem wässerigen Medium durchgeführt wird·
    5· Weiterentwicklung des Verfahrens nach Anspruch 2 zur Herstellung von pharmazeutisch verwendbaren Präparaten, dadurch,gekonnzeichnet, dass das l-(3f4-Dimethoxy- -phenyl) »3-iaethyl-4-äfchyl-6,7-dimc-tho3jy-isochinolin-N-imid oder seine Säureadditionssalze*in an sich bekannter Weise in pharmazeutisch verwendbare Produkte, gegebenenfalls zusammen mit anderen pharmazeutisch wirksamen Verbindungen und/oder Trager-, Binde-, Netz-, Füll-, Geschmacks- usw· Mitteln in Form von (Tabletten, Pillen, Kapseln, Lösungen, Emulsionen, Suspensionen, Suppositorien usw· übergeführt
    worden»
    109812/173S
DE1670642A 1966-12-09 1967-12-08 l-(3,4-Dimethoxy-phenyl)-4-methyl-S-äthyl^^-dimethoxy-SH^-benzodiazepin und Verfahren zu seiner Herstellung Expired DE1670642C3 (de)

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